PT89554B

PT89554B - Dispositivo para administracao de medicamentos ao rumen de animais

Info

Publication number: PT89554B
Application number: PT89554A
Authority: PT
Inventors: Michael Trevor Shepherd; John Watts
Original assignee: Coopers Animal Health
Priority date: 1988-01-30
Filing date: 1989-01-27
Publication date: 1994-01-31
Also published as: WO1989006943A1; EP0333311A1; HU891045D0; IE890251L; ZA89689B; GB8802099D0; PT89554A; ES2026727T3; ATE69942T1; DK179090A; DK165044C; EP0333311B1; DE68900486D1; PH25081A; DK165044B; HU205846B; HUT55984A; DK179090D0; NZ227772A

Description

DESCRIÇÃO i

j

A presente invenção refere-se a um dispositivo pesado para a administração de um agente activo ao rumen de um animal. Mais especificamente refere-se à utilização de pesos que são de natureza maleável e compatível com o mecanis mo utilizado nas instalações de processamento de came em dispositivos intrarruminais.

Os processos convencionais para evitar que um ruminante regurgite um dispositivo intrarruminal são de fazer com que o dispositivo tenha uma forma no rumen que evite que ele regresse ao esófago (ver por exemplo o Pedido de Patente Europeia 174865) ou torná-lo suficientemente denso tal que ele fique no fundo do rumen (ver por exemplo os Pedidos de Paten te Europeia 149510 e 164241). A densidade do dispositivo pode * ser suficientemente elevada incorporando um material de massa . elevada, normalmente um metal, por exemplo o ferro, que pode esN.

tar ou na forma de um bloco sólido ou na forma de um põ ou grânu los que podem ser contidos num meio de suporte, ou distribuídos na formulação. Quando o peso ê proporcionado na forma de põ ou grânulos ele ê menos denâo e assim conduz à regurgitação ou à ne cessidade de uma formulação maior do que a necessária para uma formulação contendo uma massa sólida do mesmo material . Quando se proporciona um metal como massa sólida, este será normalmente fundido ou extrudido em blocos e em seguida maquinado para a dimensão desejada, ou vazado directamente na forma desejada ou dei tado num molde como põ que ê comprimido para a sua forma não sin terizada na forma desejada e em seguida sinterizada num forno. Infelizmente, as formulações que incorporam o peso como massa sõ lida dura têm a desvantagem que esta massa pode não ser compatível com as máquinas utilizadas no processamento da carne. Em par ticular a massa dura danifiçará frequentemente as máquinas de processamento da carne, por exemplo, lâminas, guilhotinas ou cilindros utilizados para cortarem a carne.

Na metalurgia de pôs, deita-se o metal em põ num molde, frequentemente com um excipiente orgânico ou inorgânico adequado, e em seguida comprime-se para a forma pretendida. O metal comprimido assim obtido ê suficientemente aderente para reter a sua forma mas é frágil e sujeito a desinte gração por impacto. Esta forma de comprimido não sinterizado ou verde ê em seguida sinterizado por aquecimento a alta temperatura num forno. O metal é em seguida utilizado no seu estado sin terizado e, em geral, pouca utilização tem sido feita do metal na sua forma verde ou não sinterizada.

Descobriu-se agora que se se retiver uma formulação no rumen por meio de uma massa sólida de metal não sinterizado ou verde, então pode ser evitada a desvantagem de existirem formulações de massa sólida. Contudo, o peso de metal não sinterizado ainda retem a vantagem de uma densidade supe rlor em relação às formulações em põ ou em grânulos.

Assim, a presente invenção proporciona um dispositivo intra-ruminal que tem uma densidade suficiente para ser retido no rumen, e que o peso em metal dá a densidade pretendida ao dispositivo, caracterizado por o peso metálico com preender um metal compactado nao sinterizado.

Por retido no rumen pretende-se dizer que o dispositivo é detido no rumen de um ruminante normal saudável numa dieta típica.

O dispositivo é de preferência um bõlus intra-ruminal.

peso metálico pode estar conveniente na forma de uma massa sólida de um metal não sinterizado, por exemplo um peso metálico cilíndrico, ou entre duas e cinquenta massas sólidas, tipicamente entre duas a dez massas sólidas, que aderem umas às outras e formem uma massa sólida única, ou na for ma de um tubo de metal não sinterizado em que o ingrediente acti vo ê introduzido ou na forma de um pistão existente no bolus par expelir o ingrediente activo. Nas realizações práticas preferidas da presente invenção, o peso metálico está na forma de um pe so metálico substancialmente cilíndrico (ou entre duas ou dez massas que formam em conjunto um peso metálico substancialmente cilíndrico), e se desejado o peso cilíndrico pode ser arredondado ou atenuado em uma ou ambas as extremidades, por exemplo, para facilitar a passagem para o esófago de um animal.

peso metálico pode ser escolhido de entre um metal de densidade suficiente, ou misturas de metais co mo por exemplo de ferro, zinco, níquel ou tungsténio ou pode ser uma liga adequada. O metal ê convenientemente o ferro.

O peso metálico pode conter ligantes por exemplo estearato de magnésio, utilizados convenientemente na preparação de produtos de metal não sinterizados e sinterizados. O peso metálico tem convenientemente uma densidade entre —3 -3

5,0 e 13,0 g.cm e normalmente entre 5,5 e 9,0 g.cm .0 dispositivo tem convenientemente uma densidade inicial superior a 2,5 g.cm^-3.

Quando o metal estã na sua forma não sinterizada, as ligações entre o pó metálico obtido pelo processo de compressão são suficientes para reter a sua integridade quando incorporado num bolus mas o metal é friável se manuseado grosseiramente e é susceptível de fracturar se for deixado cair numa superfície dura. Assim, se o peso estiver numa posição exposta no dispositivo, por exemplo se ele for proporcionado como peso final ou como tubo, então ele deve ser preferivelmente introduzido ou parcialmente introduzido num material, como por exen pio um material de plástico, que evita o dano ao peso resultante do manuseamento grosseiro e que contem quaisquer pedaços partidos que possam aparecer devido ao manuseamento grosseiro. Se o peso for proporcionado ccm o dispositivo, por exemplo como descrito no Pedido de Patente Europeia 149510 ou com um pistão no dispositivo, então ê opcional um revestimento externo. A friabilidade do peso metálico depende das forças de compressão e dos ligantes utilizados na preparação do comprimido metálico. Assia a friabilidade do peso metálico pode ser ajustada para estar con forme o objectivo para que se utilize o peso e para o processo utilizado para a sua preparação. Qualquer revestimento do peso metálico será suficienteraente fino, macio ou maleável para permi tir o processamento do dispositivo durante o processamento da carne.

Quando o peso metálico não sinterizado estã no exterior do dispositivo e existe outro peso metálico presente no dispositivo com o qual o peso metálico pode formar um par galvânico, então o peso é convenientemente revestido com um material electricamente condutor como por exemplo ferro, (que ê convenientemente aplicado por pulverização com chama, deposição electroestática, imersão ou pintura), que ajuda a proteger o material não sinterizado de danos e que proporciona um eléctrodo de superfície. Alternativamente o peso metálico não sinterizado é rodeado por um material plástico condutor que é aplicado com a pulverização por chama de ferro. 0 segundo metal ê, convenientemente, uma liga de magnésio e corroí-se de modo a que permita a libertação controlada de um medicamento pelo dispositivo (ver por exemplo o Pedido de Patente Europeia 0205342). O segundo metal degradãvel pode ser substituído por um material alternativo degradável ou solúvel nos fluídos ruminais por exemplo vidro solúvel, se desejado. Nesse caso, existirá normalmente um par galvânico e o revestimento do peso metálico para se obter uma super fície electricamente condutora já não ê necessário.

Os dispositivos da presente invenção

são destinados ã administração oral de ruminantes e as suas di- : mensões devem permitir que passem livremente para o esófago do animal e para o saco rumero-reticular sendo contudo de dimensão

I suficiente para permitir a incorporação de quantidades adequadas | do agente activo. Assim, as dimensões convenientes para os dispo ' sitivos de administração ao gado são de entre 10 e 45 mm de diâmetro, tipicamente 25 mm de diâmetro, e 20 a 150 mm de comprimen I to, tipicamente 100 mm em comprimento, enquanto para ovelhas devem ser de 5 a 30 mm de diâmetro, tipicamente 20 mm, e de 10 a · 100 mm, tipicamente 45 mm de diâmetro. I

I

Os ingredientes activos para incorpo- , ração nos dispositivos da presente invenção podem ser escolhidos ! de entre agentes terapêuticos, promotores de crescimento, formu- I lações de vacina, nutrientes, agentes que afectam a fertilidade ! e outras substâncias necessárias para o bem estar físico do ruml ί nante. !

Exemplos de agentes terapêuticos para utilização in vivo incluem anti-infecciosos, por exemplo, um ager te antiviral como por exemplo aclclovir, idoxviridina ou vidarabina; agentes anti-bacterianos como por exemplo penicilinas, tetraciclinas, eritromicina, neomicina, polimixina B, gentamlclna, | nlstatina, benzilpirlmldinas como por exemplo trimetoprima ou ba · quiloprima opcionalmente em combinação com uma sulfonamida como ¹por exemplo sulfadiazina, sulfadlmidina, sulfadoxina ou sulfadi- ι metoxina, ou bacitracina; e antl-protozoârlos como por exemplo anti-cocidials. I

Os ingredientes activos para utilização no bolus da presente invenção também incluem agentes anti-pa ; rasitas como por exemplo anti-helmínticos, por exemplo oxfenda- ! zole (isto é 2-metoxicarbonilamino-5-fenllsulfinilbenzimidazole), oxibendazole, parbendazole, nirldazole, mebendazole, fenbendazo- | le, cambendazole, albendazole, metronidazole, tiabendazole, leva misole, tetramisole, closantel, bromoxanido, rafoxanido, clioxa- ! nido, oxiclozanido, salantel, morantel, resorantel, pirantel, praziquantel, febantel, oxantel, carbantel, piperazina, nicolosa mido, brotianido, tiofanato, befênio, pirvínio, dietilcarbamazina, suramina, diclorofeno, paromonicina, estibofeno, dimercapto succinato de sódio e antimónio, nicantona, metrifonato, tartarato de bário e antimónio, tartarato de potássio e antimónio, cioroquina, emetina, bitionol, hexilresorcinol, tetracloroetileno, mirasano, miracil, lucantona, furapromídio, oxamniquina, tuberci. dina, amfotalida, nicarbazina, Hetol (Marca Registada), Hetolin (Marca Registada), nitroxinil, disofenol, Bitin-S (Marca Regista da), bromofenofos, meniclopolano, tiosalicilanilido, diamfenetido, buramidina, bitoscanato, nitroscanato, amoscanato, diuredosa no, arsenamida, tiazotienol, tiazotielite, haloxon, iodeto de di^ tiazanido, iodeto de bidimazio, metiridina dimantina triclabenza dole, clorsulano e avermectinas como por exemplo ivermectina.

Os nutrientes ou outras substâncias que conduzem ao bem-estar físico, para utilização do bolus de acordo com a presente invenção, incluem vitaminas e agentes que têm um papel fisiológico semelhante a vitaminas. Podem incluir-se misturas de vitaminas, particularmente contendo um ou mais vitaminas B, para tratamento de envenenamento dos alimentos ou toxemia bacteriana aguda em animais. Para auxiliar a rehidratação em perda de fluídos electrôlitos associados com doenças em vacas, cordeiros e porcos, o material biologicamente activo no bolus da invenção pode compreender uma composição de electrôlitos adequados incluindo cloreto de sódio, e/ou um ou mais açúcares adequados, por exemplo glicose. Particularmente quando se pretende a administração a animais de pasto, esses nutrientes de vem incluir elementos traço, por exemplo escolhidos de entre maç[ nésio, zinco, cobre, cobalto e selénio.

Quando o dispositivo contem um materi_ al degradãvel este ê convenientemente escolhido de entre magnésio, alumínio, zinco, titânio e as suas ligas, preferindo-se uma liga de magnésio e de um ou mais de outros metais, escolhido por exemplo de entre as seguintes (todas as percentagens em peso): silício até 1,5%, níquel até 1%, zinco até 15% (por exemplo 12%), manganês até 2%, cobre até 4% (por exemplo cerca de 2% a cerca de 3%), alumínio até 15% (por exemplo cerca de 12%), e zircônio até 0,8%. Deve notar-se pelos especialistas que nem todos os metais acima referidos são mutuamente compatíveis. Outros ingredientes activos para uso no dispositivo da presente invenção inclu era promotores do crescimento, como por exemplo tetronasina, lasa locida, monensina, virginiamicina, bacitracina de zinco, flavomi cina, avoparcina, nitrovina, tiopeptina, halquinol, carbadox, ti losina e ácido arsanílico (incluindo carbarsona) ou as combinações deles. Alguns destes agentes (por exeraplo bacitracina de zinco) são também agentes antibacterianos.

Para aumentar a fertilidade de animais ou para induzir a ovulação, podem incluir-se um ou mais produtos adequados como por exemplo harmonas ou miméticos de harmonas, co mo por exemplo prostaleno, opcionalmente em combinação com vitamina E.

Em particular, podem proporcionar-se agentes terapêuticos em unidades discretas como por exemplo cápsulas, hóstias ou comprimidos, contendo cada um uma quantidade predeterminada de um agente, ou como pó ou grânulos. Essas formu lações podem ser preparadas por qualquer dos processos farmacêuticos e podem incluir a fase de se associarem o ingrediente com um ligante e/ou veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral elas são preparadas misturando-lhe uniforme mente e intimamente o agente com veículos ou líquidos ou sólidos finamente divididos ou ambos, e em seguida, se necessário, conformar-se o produto para a apresentação pretendida. Por exemplo, pode preparar-se um comprimido por prensagem ou moldagem de um pó ou grânulos do agente, opcionalmente com um ou mais ingredien tes acessórios. Os comprimidos podem ser preparados por prensagem, numa máquina adequada, com o agente numa forma fluída como por exemplo pó ou grânulos, opcionalmente misturado com o ligante, lubrificante, diluente inerte, agente tensio activo ou agentes dispersantes. Os comprimidos moldados podem ser obtidos por moldagem, numa máquina adequada, sendo o agente em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Alternativamente, essa formulação pode ser preparada misturando o agente com um ou mais veículos sólidos convencionais, por exemplo manteiga de cacau, e conformar-se a mistura resultante.

Quando se formula o agente terapêutico como comprimido, o comprimido pode ter, por exemplo, especial mente para administração a vacas, um peso na gama dos 0,5 a 5 g, por exemplo 0,75 a 2 g, tipicamente cerca de 1 g. Quando o comprimido possui um furo central que se estende para um tubo central, este pode ter tipicamente um diâmetro na gama de 4 a 15 mm. O peso do ingrediente activo no comprimido pode por exemplo ser de 50 a 95% p/p, tipicamente cerca de 75% p/p. Os ligantes, veículos e outros diluentes adequados incluem desintegrantes como por exemplo amido, por exemplo 5 a 15%, tipicamente 10% p/p, como por exemplo polivinilpirrolidona (PVP) , por exemplo 0,5 a 5% p/p tipicamente 2.5% p/p, e lubrificantes como por exemplo estearato de magnésio, por exemplo 0,2 a 2,5% p/p, tipicamente 1,0% p/p. Em qualquer formulação de comprimidos, se desejado, o restante do comprimido pode ser obtido de um material como por exem pio lactose. Deve notar-se que essas composições de agentes tera pêuticos podem também ser formuladas como cilindros quando se pretende a utilização bum bolus possuindo segmentos únicos ou múltiplos do agente terapêutico. Esse cilindro pode ter um peso de por exemplo de 5 a 100 g, tipicamente cerca de 80 g, um diâme tro de 4 a 35 mm, tipicamente cerca de 22 mm e um comprimento global de por exemplo 20 a 150 mm, tipicamente de cerca de 100 mm. 0 peso pode também ser incorporado com massa discreta dentro da matriz do medicamento. Essa matriz pode compreender convenien temente monoestearina, cera de carnaúba e barite e pode ter um peso de por exemplo de 10 a 300 g, tipicamente cerca de 100 g pa ra vacas, um diâmetro de 10 a 45 mm, tipicamente cerca de 22 mm para vacas, e um comprimento global de por exemplo de 10 a 150 mm, tipicamente 100 mm para vacas.

Os bolus da presente invenção serão montados por técnicas de produção convencionais, por exemplo con formando a embalagem por técnicas convencionais, como por exemplo termoconformação, e introduzindo o peso de agentes terapêuti^ cos e selando o bolus por processos convencionais, por exemplo moldagem por transferência, moldagem de inserção ou moldagem por injecção.

A presente invenção será agora descri ta com maior detalhe com os exemplos de realização práticos seguintes com referência aos desenhos anexos em que:

A Figura 1 mostra uma secção longltu-

dinal de um bolus de acordo com a presente invenção para a liber tação pulsada de um ingrediente activo.

As Fig. 2, 3 e 4 mostram em secção longitudinal outras variantes de um bolus de acordo com a presen te invenção para a libertação substancialmente constante de um agente activo.

A Fig. 5 mostra em secção longitudinal outra variante de um bolus de acordo com a presente invenção para quantidades de libertação crescentes de um agente activo.

As Fig. 6 e 8 mostram em secção long/ tudinal outras variantes de um bolus de acordo com a presente in venção para a libertação pulsada de um agente activo.

As Fig. 7 e 9 mostram em secção recta ao longo de A-A e B-B os bolus apresentados nas Figuras 6 e 8 respectivamente.

As Fig. 10, 11 e 12 mostram em secção longitudinal outras variantes do bolus de acordo com a invenção para uma libertação substancialmente constante de um agente acti vo.

A Figura 1 mostra um bolus 1 compreen dendo vãrios segmentos de UPVC 2 montados por fixação de interfe rência num varão central 3 de um material biodegradável, por exen pio liga de magnésio ou vidro solúvel, passando através de aberturas no centro dos segmentos. Ê criada uma selagem entre segmen tos adjacentes por anilhas de borracha de silicone 4. Existem ca vidades anelares respectivas 5 em cada um dos segmentos para ter comprimidos anelares 6 contendo o agente activo.

Na parte frontal do dispositivo localiza-se um segmento branco UPVC 7 por montagem de interferência sobre o varão que se estende através de uma abertura no centro do segmento branco. Na parte posterior do dispositivo, uma massa cilíndrica de metal compacto não sinterizado 8 estã ligada a um disco de polipropileno 9 que engloba uma extremidade do varão, sendo a face externa do disco e a massa metálica envolvidas por uma folha de polipropileno condutor 10 que estã ligada ao disco de polipropileno, por exemplo por soldadura ou adesivo. A folha de polipropileno contem um revestimento superficial de ferro 11

quando o varão ê construído de liga de magnésio.

Durante a utilização, quando se administra o dispositivo a um animal e o varão é construído de liga de magnésio, estabelece-se um por galvãnico entre o varão de maj nêslo e a superfície de revestimento de ferro que promove a corrosão do varão até que o segmento branco e a anilha adjacente se libertam eventualmente. O primeiro comprimido do bolus ê assim exposto e libertado. A corrosão do varão continua com libertação sucessiva de segmentos e anilhas e a posterior libertação dos comprimidos até que todos os comprimidos são libertados. Dado que o par galvãnico é constante enquanto o varão se corroí a uma taxa uniforme os comprimidos libertam-se em intervalos de tempo constantes. Os segmentos e anilhas libertados não são suficiente mente densos para serem retidos no rumen e são assim regurgitados ou libertados nos excrementos.

A massa de metal não sinterizado permanece na sua embalagem no rumen mas devido à natureza do metal não sinterizado não interfere com a maquinaria da instalação do processamento de carne quando o animal é esquartejado, isto é quando as lâminas ou guilhotinas rompem o material não sinteriza do enquanto os laminadores o esmagam. Quando o varão é construído de vidro solúvel este dissolve-se a uma taxa constante libertando os comprimidos da forma anteriormente descrita.

Numa concretização alternativa do bolus da Figura 1 o segmento do comprimido adjacente ao peso metálico, o disco de polipropileno e a folha de polipropileno formam uma única unidade 9A ã volta do peso e da base do comprimido por moldagem por inserção. Esta concretização ê ilustrada na Figura 2 Numa outra alternativa dos bolus apre sentados nas figuras 1 e 2 substituem-se um ou mais dos comprimi dos do ingrediente activo por um comprimido (ou comprimidos) de material verde.

A Figura 3 mostra um bolus 12 com uma embalagem de polipropileno cilíndrica 13 com um fecho de polipro pileno 14 encaixado e fechado na extremidade posterior. A embala gem contem parcialmente a extremidade frontal para dar origem a um furo circular 15 através do qual o agente activo pode ser ex10

pelido do bolus. 0 agente activo está contido nos comprimidos 16 que se degradam por exposição do rúmen. Para uma libertação cons tante do ingrediente activo, o agente activo ê uniformemente dijj tribuldo em cada comprimido e entre os comprimidos. A face frontal dos comprimidos e mantida sob pressão contra o furo ciecular por meio de um pistão de polipropileno 17 que está em contacto com a face posterior do comprimido 18 e tem uma mola de compressão 19 que actua sobre ela. Existe uma massa cilíndrica de metal não sinterizado 20 por trás da mola e que preenche a parte restante do bolus. A parede interior da embalagem tem um diâmetro interno ligeiramente superior à volta da massa metálica do nas outras partes formando um batente para a massa metálica. O metal forma uma ligação deslizãvel com a parede da embalagem. Assim, mesmo quando a mola de compressão está na sua maior extensão den tro do bolus, a massa metálica não se moverá dentro do bolus.

Durante o serviço, o bolus ê administrado ao animal e permanece no saco rumeno-reticular. A face da frente exposta dos comprimidos embebe o liquido, faz a extrusão, sofre a erosão e liberta o ingrediente activo. Ã medida que os comprimidos são erudidos, a força proporcionada pelo pistão de mola mantém a face frontal em contacto com o furo da embalagem até, que em ultima analise, todos os comprimidos se tenham erod_i do. Assim, no dispositivo ilustrado na Figura 1, o bolus é retido no rumen mas não se danifica na maquinaria de processamento de carne quando o animal ê esquartejado.

A Figura 4 mostra uma variante do bolus apresentado na Figura 3 em que a extremidade da massa de metal não sinterizado 21 na parte posterior do dispositivo tem uma forma redonda. A massa metálica tem um furo anelar 22 que se abre na extremidade arredondada e a massa metálica é retida em po sição por meio de um varão integral de polipropileno moldado com a embalagem 23 do bolus 24. Neste caso, a massa metálica não tem de estar totalmente contida na embalagem embora alguma protecção da massa metálica pela embalagem seja preferida e seja mostrada na figura.

Durante o serviço, o bolus liberta o ingrediente activo ccmo descrito para o dispositivo mostrado na

Figura 2.

A Figura 5 mostra uma outra variante do bolus apresentado na Figura 2 em que a caixa de polipropileno cilíndrica 25 tem duas secções ligada em conjunto ccm um anel O” 26 construído de um material plástico, como poliox, PLA, PCA, Biopol, etc. que é biodegradável nos fluídos ruminais. Uma selagem de borracha 27 evita a ingressão prematura dos fluídos ruminais. Existe um pistão 28 com uma abertura 29 para permitir o in gresso dos fluídos ruminais no dispositivo quando o agente activo 30 é expelido. 0 peso de metal verde estã na forma de dois segmentos 31 e 32 que se encostam à parede de retenção interna 33 contra a qual se comprime uma mola 34. A parede interna de re teçção está provida com uma ou mais aberturas para permitir que os fluídos ruminais entrem em contacto o anel O quando eles passam através do pistão.

Durante o serviço, o agente activo so fre erosão como no dispositivo da figura 3 até que seja expelido, e o pistão bate na parte frontal do dispositivo. Os fluídos ruminais entram no dispositivo através da abertura no pistão e passam através da parede de retenção interna. 0 anel-0 degrada -se nos fluídos ruminais, a caixa de polipropileno divide-se nas suas duas secções e os dois segmentos do peso do metal verde caem da embalagem. As duas secções da embalagem que contém o pistão e mola em conjunto com a selagem de borracha são regurgitados pelo animal devido à sua baixa densidade enquanto os segmentos do peso do metal verde permanecem no rúmen ou são erodidos no rúmen, que a acção abrasiva combinada dos segmentos ajuda a este processo. Os bolus das figuras 1,2,4,6,7 e 9 podem de modo semelhante ter uma caixa em duas partes separada por uma embalagem de borracha e um anel-O de modo a que se desintegre do rúmen corno descrito no bolus da figura 5.

A Figura 6 mostra um bolus 35 compreendendo um tubo frusto-cõnico 36 fabricado de liga de magnésio ou vidro solúvel cuja extremidade posterior está localizada e fjL xada por interferência no peso do metal verde 37. 0 peso do metal verde estã encaixado numa caixa de plástico 38 de material condutor quando o tubo é construído de magnésio, e em que uma

anilha de borracha 39 faz a selagem entre o tubo e a caixa. Um núcleo 40 contem o ingrediente activo disperso num excipiente adequado ccm um ligante adequado. O núcleo é cónico de modo a en caixar-se exactamente na cavidade definida pelo peso do metal verde e a superfície interior do tubo.

A face exterior do tubo, diferente da sua extremidade anterior, é revestida com revestimento impermeável a líquidos, por exemplo óxido de alumínio ou resina epoxi, enquanto a caixa de plástico condutora contem um revestimento de ferro pulverizado quando o tubo é construído de magnésio.

O bolus é construído conformando o tu bo, aplicando o revestimento superficial e em seguida inserindo o núcleo. O peso do metal verde ê metido no tubo com a anilha de selagem de borracha em posição e a caixa de plástico ê moldada à roda do metal. O revestimento plástico é em seguida aplicado com uma camada de união de zinco e em seguida com ferro.

Durante o serviço, o bolus ê administrado a uma vaca por um dispositivo de introdução no esófago após o que ele permanece no saco rumeno-reticular do animal. A superfície do núcleo exposta é submetida a ataque pelos fluídos ruminais e começa a libertar o agente activo. O núcleo começa assim a erodir-se ou dissolver-se de forma a que a superfície exposta se retraia para o peso final. Ao mesmo tempo a face terminal do tubo também exposta aos fluídos ruminais se dissolve. Quando o tubo ê construído de magnésio o contacto eléctrico directo entre o tubo e o revestimento de ferro do peso do metal verde constitui um par galvânico. Dado que o magnésio é menos nobre do que o ferro, a liga de magnésio também começa a corroer-se no fluído ruminai. Â medida que o tubo se corroe progressivamente ou se dissolve desde a sua extremidade final, uma parte do revestimento superficial permanece sem suporte mas é suficientemente fina e frágil de modo a que se fragmente do modo relativamente fácil e rápido e assim se rompa e o revestimento não se extende demasiado para lá do tubo e da face. Além disso, as composições do núcleo e do tubo são escolhidas de modo a que a superfície expo£ ta do núcleo e a face terminal do tubo se retraiam para o peso • final com aproximadamente a mesma taxa, permanecendo assim as

duas superfícies mais ou menos co-planares.

A caixa ao longo do comprimento do nu cleo, isto é, o tubo com os seus revestimentos que estão fora do peso final, corrõem-se progressivamente apenas na extremidade frontal aberta, A medida que a degradação do bolus progride, o diâmetro da superfície do núcleo exposta aumenta de modo a que a quantidade do agente activo libertada num dado tempo também aumenta.

As Figuras 7 e 8 mostram um bolus 41 para a libertação pulsada de um agente activo compreendendo uma caixa cilíndrica de plástico 42 (por exemplo de polipropileno condutor) separada em duas secções por uma parede de divisão 43.

Introduz-se um peso de metal verde 44 numa secção e ele é retido por uma placa terminal de plástico 45 soldada por ultrasons à caixa. Dm ou mais agentes activos disper sos no excipiente adequado estão contidos em compartimentos discretos 46, 47, 48 na outra secção, sendo os compartimentos separados por uma parede de plástico 49 selada â secção, por exemplo por resina epoxi. Uma cápsula cilíndrica 50 construída por material degradãvel pelos fluídos ruminais sela a extremidade do bolus. A cápsula está provida com recessos 51, 52 na sua superfície interna, sendo cada recesso de profundidade diferente e sendo colocados de modo que seja alinhado com um compartimento (a cápsula não necessita ter um recesso em relação a um compartimen to). Quando a cápsula é construída de liga de magnésio, o revestimento de plástico será construído de um polímero condutor e se rã aplicado por pulverização com uma ligação de zinco e ferro co mo descrito nos bolus anteriores, para criar um par galvânico no rumen. Se a cãpsula for construída de um material degradãvel não metálico, por exemplo vidro solúvel, então a necessidade da caixa ser construída por um polímero condutor que é aplicado por pulverização, ê eliminada.

Durante o serviço, o bolus ê administrado ao ruminante de modo a que permaneça no saco rumeno-reticu lar do amimai. A cãpsula degrada-se progressivamente nos fluídos ruminais de modo a que os compartimentos sejam expostos sequenci almente aos fluídos do rúmen libertando o agente activo do rúmen

O tempo entre a exposição de cada compartimento e a posterior libertação pulsada do ingrediente activo é dependente da espes sura da capsula que cobre o compartimento ou, alternativamente, a profundidade do recesso da cápsula alinhada sobre esse compartimento.

As Figuras 9 e 10 mostram um bolus 53, uma variante do búlus apresentado nas Figuras 6 e 7 em que a cai xa, parede do compartimento e tampa final são obtidas de um bloco de magnésio cilíndrico de uma peça só 54 em que foram abertas cavidades 55, 56 e 57 com várias profundidades. As cavidades con têm o agente activo disperso num excipiente adequado e estão revestidas com material de plástico 58, que pode ser um revestimen to de resina epoxi ou uma série de componentes de plástico e de borracha que se aplicam uns contra os outros, e estão providas ccm tampas de plástico 59, 60 em cada extremidade. A superfície curva do bloco de magnésio está provida com um revestimento de protecção do óxido de alumínio. Faz-se a retenção do peso final do metal verde (ou pesos 61, 62) numa folha de plástico condutor 63 provida com um revestimento de ferro pulverizado. Este peso está ligado ao bloco de magnésio por ligação de interferência. Monta-se uma selagem de borracha 64 entre o bloco e a folha. Como nos bolus descritos nas figuras 1, 2, 6 e 7, o bloco de magné sio pode ser substituído por um bloco de vidro solúvel.

Durante o serviço, o magnésio degrada -se no rúmen desde a sua extremidade exposta, sendo o agente activo libertado de cada cavidade em sequência ã medida que a face terminal desta ê exposta. 0 revestimento do material de plástico retrai-se com a face exposta do bloco de magnésio.

A Figura 11 mostra um bolus 65 possuir do um núcleo de metal verde 66 rodeado por agente activo disperso num excipiente 67 que foi moldado por transferência à volta do núcleo. O excipiente compreende tipicamente uma mistura de mo noestearina, cera de carnaúba e sulfato de bário. O bolus é admi nistrado ao ruminante e é retido no rúmen pela sua elevada dendi dade (densidade inicial do dispositivo apresentado de 2,7 g.cm V 0 excipiente corroi-se no rúmen libertando o ingrediente activo até que fique apenas o núcleo metálico (densidade 6,5 g.cm ).

A Figura 12 mostra um bolus 68 com um peso de metal não sinterizado anelar 69 retido na extremidade aberta de uma caixa de plástico 70 semi-permeãvel aos fluídos ru minais, por exemplo acilato de celulose. O peso metálico está provido com uma protecção de plástico que mantém a integridade do peso metálico. Utiliza-se um material entumescível com a agua 71, por exemplo hidrogel, na outra extremidade da caixa e uma composição termosensível 72 contendo o agente activo é colocada como sanduiche entre o peso e o material intumescível com a água. Uma parede divisória 73 construída por exemplo de uma material de cera como por exemplo cera com base em petróleo de quali dade alimentar, separa a composição termosensível do material in tumescível com a água.

A composição termosensível ê sólida à temperatura ambiente mas torna-se fluída à temperatura do rumen. Durante o serviço, os fluídos ruminais permeiam a caixa de plástico do bolus e provocam a expansão do material intumescível com a água. O material intumescível com a água exerce assim pressão através da parede divisória na composição termosensível a fluídos expelindo estes do dispositivo. A cinética da expulsão da composição termosensível depende inter alia da viscosidade da com posição, da dimensão do orifício e da natureza do material intumescível com a água e a permeabilidade da caixa (ver por exemplo a Patente US 4717718).

Claims

Dispositivo intra-ruminal que tem den sidade suficiente para ser retido no rúmen, contendo um peso metálico para comunicar a densidade pretendida ao dispositivo, caracterizado por o peso metálico compreender metal compactado não -sinterizado.

Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o peso metálico ser um peso metálico essencialmente cilíndrico formado por uma massa sólida de metal não-sinterizado ou por entre duas e dez dessas massas.

Dispositivo de acordo cora a relvindicação 1, caracterizado por o peso metálico ter a forma

Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o peso metálico estar no exterior do dispositivo e existir outro metal presente dentro do dispositivo com o qual o peso metálico pode formar um • par galvânico sendo o peso metálico revestido com um material electricamente condutor ou Inserido num material plástico condutor revestido com um material electricamente condutor.

cação sio.
4, caracterizado por

Dispositivo de acordo com a reivindio peso metálico ser uma liga de magné
6cação com a

1, caracterizado forma anelar.

por

Dispositivo de acordo com a o peso metálico ser um peso reivindimetãlico
7reivindicação

1, caracterizado incorporado como

Dispositivo de acordo com a o peso metálico não-sinterizado ser massa por discreta na matriz do medicamento.

reivindicações 1 bertação pulsada

Dispositivo de acordo com qualquer das a 7, caracterizado por estar adaptado para a li de um agente activo.

Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por estar adaptado para a libertação constante de um agente activo.

- 10- Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por estar adaptado para a administração de um ou mais agentes activos escolhidos no grupo compreendendo anti-helmintas e promotores do crescimento.

Dispositivo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o agente activo ser oxfendazole e/ou tetronasina.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado no Reino Unido em 30 de Janeiro de 1988, sob o n9. 8802099.