PT89415A

PT89415A - Processo para a preparacao de pirazol- e indazolpiridinaminas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT89415A
Application number: PT89415A
Authority: PT
Inventors: Joseph Thomas Klein; Richard C Effland
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1988-01-11
Filing date: 1989-01-10
Publication date: 1990-02-08
Also published as: KR890011875A; NZ227565A; PT89415B; JPH01224372A; IL88909A0; US4806554A; AU613137B2; EP0324359A1; PH25293A; NO890096L; IL88909A; DK8589A; HU202229B; HUT49131A; FI890098A0; NO890096D0; AU2836689A; ZA89154B; DK8589D0; FI890098A

Description

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V5A

Descrição referente à patente de in ; venção de HOECHST-ROUSSEL PHARMACEU j TICALS INCORPORATED, norte-american^ industrial e comercial, estabelecida; em Route 202—206 North, Somerville, New Jersey 08876, Estados Unidos da América, (inventores: Richard Char- j les Effland e Joseph Thomas Klein, residentes nos E.U.A.), para: wPROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PIRAZOL- ! E INDAZOLPIRIDINAMINAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM”

Descrição

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto com a fórmula I

alquilo a 1 I inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alcoxi(inferiorj[ carbonilalquilo inferior, alquil(inferior)aminocarbonilalquilo ! inferior, aminocarbonilalquilo inferior, arilalquilo inferior, j fenilo, nitrofenilo, cianofenllo, trifluorometilfenilo, aminofe j | ! I nilo, alcanoil(inferior)aminofenilo, alcoxi(inferior)carbonilo,, I : ; arilalcoxi(inferior)carbonilo, ariloxicarbonilo, alquil(infe- j rior)aminocarbonilo, arilalquil(inferior)aminocarbonilo, arila- : minocarbonilo, alcanoilo, arilalcanoilo, aroilo, alcenoilo, al- i' , ! cinoilo ou -R^-NR'RW em que R_ é alcileno inferior, alcenileno i i 5 5 ; | inferior ou alcinileno inferior e R* e R" são cada um indepen-j dentemente alquilo inferior ou alternativamente o grupo -NR'R" globalmente e 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, j 4-alquil inferior-l-piperazinilo ou 4-aril-l-piperazinilo; R^ é ! hidrogénio ou alquilo inferior, ou alternativamente R^ e R^ ιοί mados em conjunto formam -CH=CH-CH=CH- de modo a que o radical

se transforme num anel indazole; e X e hidrogé-| nio, nitro, amino, halogénio, alcanoil(inferior)amino, arilalcaj noil(inferior)amino, aroilamino, alquilamino, arilalquil(infe-rior)amino, alquilo inferior, ou ciano; compostos que são úteis como agentes analgésicos e antidepressivos. englobam dois ti^

Os compostos com a fórmula (i) pos de compostos descritos a seguir:

( Ao longo da descrição e das reivindicações ane- j ! xas, uma dada fórmula ou nome químico engloba todos os seus ! I isómeros estereo, ópticos e geométricos quando esses isómeros i' existam, bem como os seus sais de adição de ácido farmaceutica-!j mente aceitáveis e seus solvatos como por exemplo hidra tos.

Aplicam-se na descrição e reivindicações anexas

as seguintes regras gerais de nomenclatura, I j A menos que se especifique o contrário, o termo alquilo inferior designa um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos desses alquilos inferiores são metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso--butilo, sec-butilo, t-butllo e pentilo e hexilo de cadeia li-J near e ramificada. j ! A menos que se especifique o contrário, o termo j alcoxi inferior designa um grupo alcoxi linear ou ramificado | com 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos desses alcoxi inferiores 1 são metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi e pentoxi e hexoxi de cadeia linear e rami « 3 = s

ficada. A menos que se especifique o contrário, o termo halogéneo designa flúor, cloro, bromo ou iodo. A menos que se especifique o contrário, o termo arilo designa um grupo fenilo com 1, 2 ou 3 substituintes sendo cada um independentemente alquilo inferior, alcoxi inferior, ha-I logéneo, CF^, NC^ ou CN. A menos que se especifique o contrário, o termo alquilo designa um grupo hidrocarboneto saturado com 1 a 20 | átomos de carbono, o termo alcenilo designa um grupo hidrocarbo-í neto com 1 a 20 átomos de carbono com uma ou mais duplas liga- i ções carbono-carbono, e o termo alcinilo designa um grupo hidro- I carboneto com 1 a 20 átomos de carbono com uma ou mais triplas ligações carbono-carbono. 0 termo ácido alcanóico inferior designa um ácido carboxílico em que o grupo carboxilo está ligado a hidrogénio ou a um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono. ! 0 termo alcanoilo inferior designa um grupo ob- II tido por remoção de um grupo hidroxi do grupo carboxilo de um ácido alcanóico inferior, e inclui assim por exemplo formilo e acetilo. 0 termo arilalcanoilo inferior designa um grupo

I ! alcanoilo inferior contendo um substituinte arilo, tendo o ter-I mo alcanoilo inferior e arilo as significações anteriores. 0 termo aroilo designa arilcarbonilo, por exem- j I pio benzoilo. ! ' i 0 termo arilalquilo inferior designa um grupo al quilo inferior contendo um substituinte arilo, tendo os termos alquilo inferior e arilo as mesmas significações anteriores. j j Os termos alcanoilo, alcenoilo e alcinoilo de- I signam grupos obtidos por remoção do grupo hidroxi do grupo car ; 1 boxilo de um ácido alcanóico, alcenóico e alcinóico, respectivaJ i mente. Assim, por exemplo, o grupo linoleilo derivado do ácido j linoleico é um exemplo do termo alcenoilo acima definido. * k m

0 termo acilo designa alcanoilo inferior ou arilalcanoilo inferior como acima definido.

Os compostos com a fórmula (i) desta invenção podem ser sintetizados seguindo ou combinando uma ou mais das fases a seguir descritas, não necessariamente na ordem apresentada. Ao longo da descrição das fases de síntese, as definiçSes de R^ a R^, R’, RM, X e n são como anteriormente definidos a menos que seja indicado o contrário, e outras nomenclaturas que apareçam a seguir devem ter as mesmas significações definidas na primeira vez que apareceram a menos que se indique o contrário.

FASE A

Faz-se reagir um composto com a fórmula (li) em que Rg é H ou alquilo inferior com um composto com a fórmula (ill) em que Hal é cloro ou fluor e R^ é H, NC^, halogéneo ou alquilo inferior para se obter um composto com a fórmula (iv)

(II)

(IV) A referida reacção é tipicamente conduzida num solvente etéreo tal como o éter de bis(2-metoxietilo), éter dietílico, éter de dimetoxi, dioxano ou tetrahidrofurano ou um solvente polar apró tico tal como a dimetilformamida, dimetilacetamida, hexametil- « 5 =

fosforamida ou sulfóxido de dimetilo ou solvente prótico tal como o etanol ou isopropanol a uma temperatura entre cerca de 20° C e 150° C.

FASE B

Trata-se um composto com a fórmula XVa obtido da FASE A com uma base forte como o hidreto de sódio ou hidreto ; de potássio num solvente adequado tal como um solvente polar aprótico incluindo a dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo ou solventes etéreos ou um hidrocarboneto aromático a uma temperatura entre cerca de -10° C e 50° C, preferivelmente 0-25° C para se obter o anião de IVa, que se faz reagir com vim composto ; de tipo cloreto com a fórmula Rg-Cl, em que Rg é alquilo infe-: rior, alcoxi inferior carbonilalquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, arilalquilo inferior, alcoxi inferior carbonilo, arilalcoxi inferior carbonilo ou ariloxicarbonilo a uma temperatura entre cerca de -10° C e 80° C, preferivelmente entre 0 e 25° C para se obter um composto com a fórmula V

j FASE C

Faz-se reagir o aniSo do composto XVa preparado como na FASE B com fluoro-nitrobenzeno, ciano-fluorobenzeno ou 1

f/ \

fluorotrifluorometilbenzeno com a fórmula F ϊ. em que Y é nitro, ciano ou trifluorometilo para se obter um com posto com a fórmula VI a seguir apresentada. A referida reacçâo é conduzida de forma substancialmente igual a da FASE B.

Faz—se reagir o composto IVa com um isocianato j de alquilo inferior, isocianato de arilo com a fórmula R^NCO em i que é alquilo inferior, arilalquilo inferior ou arilo para se obter um composto com a fórmula VII í i I i |

A referida reacção ó tipicamente conduzida num solvente adequado tal como um hidrocarboneto aromático incluindo benzeno, to- ! = 7 = i

lueno e semelhantes, hidrocarboneto halogenado ou solvente etéreo a tuna temperatura entre cerca de 0° C e 80° C, preferivelmente 30-60° C.

FASE E

Faz-se reagir o composto IVa com um cloreto de alcanoilo, cloreto de arilalcanoilo inferior, cloreto de aroilo, cloreto de alcenoilo ou cloreto de alcinoilo com a formula (VIII) em que R^ é alquilo, arilalquilo inferior, arilo, alce-nilo ou alcinilo para se obter um composto com a fórmula (iX). A referida reacção é tipicamente conduzida de forma substancialmente igual à da FASE D.

Quando o composto R^CDOl não se puder adquirir,! ele é preparado a partir do ácido carboxílico correspondente RinC00H e cloreto de tionilo num solvente adequado, por exemplo,| em benzeno à temperatura de refluxo*

FASE F

Como alternativa para a FASE A ou B, pode preparar-se um composto com a fórmula (iVb) em que R^ é alquilo in-, ferior fazendo reagir um composto IVa com uma base forte como hidreto de sódio ou hidreto de potássio e em seguida fazer-se í reagir o produto com um sulfato de dialquilo inferior com a fór : mula (R As re:^eridae <R*as fases são conduzidas em condi-j = 8 =

ç3es substancialmente iguais às utilizadas na FASE B.

Submete-se um composto com a fórmula Va ! em que- R- e um grupo alcileno com 1 a 3 átomos de carbono obtido na FASE B a uma reacção de Mannich com formaldeído e uma ami-J na secundária com a fórmula HNR'R", em que R' e R" são indepen— j dentemente alquilo inferior ou alternativamente -NR,Rn tomado em conjunto e 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4—morfolinilo, 4--alquil inferior-1-piperazinilo ou 4-aril-l-piperazinilo para se obter um composto com a fórmula X.

A reacção de cima pode ser conduzida em = 9 =

condições habitualmente utilizadas na técnica das reacções de Mannich. Tipicamente, conduz-se a reacção preparando uma mistura do composto Va paraformaldeído, ΙΜΉ", cloreto cuproso (uti^ lizado como catalisador) e um meio adequado incluindo solventes etéreos tal como o dioxano, e aquecendo a mistura a 25-100° C.

FASE H

Hidrogena—se cataliticamente o composto X para se obter um composto com a fórmula XI ou XII fazendo uma escolha adequada das condições de reacção de forma conhecida

I FASE I

Hidrogena—se cataliticamente um composto com a fórmula XIII que se prepararutilizando uma ou mais fases de reacção anteriores com hidrogénio gasoso e um catalisador adequado como paládio em carbono para se obter um composto com a fórmula XIV. = 10 = i ·\

(Ο)η (XIII)

I A referida hidrogenação catalítica β tipicamente conduzida num solvente adequado como um alcanol inferior ou éster de alquilo inferior de um ácido alcanóico inferior a uma temperatura entre ! 20° C e 50° C.

FASE J

Faz-se reagir o composto XIV com formato de fenilo para se obter um composto com a fórmula XV i XIV +

A reacção é tipicamente conduzida agitando uma solução do com-m 11

posto XIV em excesso de formato de fenilo a uma temperatura de cerca de 20-50° C. A mesma reacção pode também ser conduzida com formato de alquilo inferior em condições essencialmente iguais.

FASE K

Faz-se reagir o composto XIV com um clore to de acilo com a fórmula R^gCOCl ou anidrido acético com a fór mula R^2C0-0-C0R^2 em que R^2 é alquilo inferior, arilalquile inferior ou arilo para se obter um composto com a formula XVI

A referida reacçSo é conduzida em condições essencialmente seme lhantes às utilizadas na FASE E.

FASE L

Como alternativa para as fases anteriores,| pode preparar-se um composto cem a fórmula XVII em que R^^ é al-i quilo inferior e R^ é alquilo inferior, arilalquilo inferior, nilo, nitrofenile ou trifluorometilfenilo fazendo reagir um composto com a fórmula XVc com um alquil inferior litio com a fór- ; mula Rj^Li. 12 • i

I

J

Ν —Ν

Ν (iVc) ^ X Η<«η (XVII) 13 A referida reacção e habitualmente conduzida num solvente ade- j quado tal como um solvente etereo, preferivelmente tetrahidrofuí rano a uma temperatura entre cerca de —10° C e 50° C. j

FASE M

Pede ser utilizada essencialmente a mesma técnica de hidrogenação descrita na FASE 1 para hidrogenar um composto com a fórmula XVIII a seguir apresentada que é obtido a partir de uma das fases anteriores para se obter um composto com a formula XIX a seguir apresentada.

n

NH, 13 = (XVIII) (0)

FASE N

Pode ser utilizada essencialmente a mesma técnica de reacção descrita na FASE J para converter um composto com a formula XXX num composto com a formula XX a seguir a-presentada.

(XIX) (XX)

FASE O

Pode ser utilizada essencialmente a mesma técnica de reacção descrita na FASE K para converter o composto com a fórmula XIX num composto com a fórmula XXI a seguir apresentada.

Ik =

; FASE Ρ

Com ο objectivo de preparar um composto com a fórmula I em que é aminocarbonilalquilo inferior, faz--se reagir um composto com a fórmula I em que é alcoxi inferior carbonilalquilo inferior (preferivelmente etoxicarbonilal-quilo inferior) com amoníaco por um processo conhecido.

Os compostos com a fórmula I da presente invenção apresentam actividades anti-depressivas. As activida-des anti-depressivas foram avaliadas nesta invenção com base na prevenção da ptose induzida por tetrabenazina em ratos. O método de ensaio e os resultados obtidos são descritos a seguir.

Prevenção da Ptose Induzida por Tetrabenazina em Ratos i ; ! ! A tetrabenazina (TBZ) induz a depressão do comportamento com a consequente ptose em ratos de modo semelhante à reserpina. Sabe—se que os compostos anti-depressivos, inibidores da monoaminooxidase e tricíclicos, evitam ou antago-! nizam esses efeitos e o grau de antagonismo está relacionado can a eficiência clínica. A prevenção da ptose induzida por TBZ em ,| ratos é utilizada como um processo preliminar para avaliar a a£ tividade anti-depressiva possível. 0 método utilizado desta invenção é o seguinte:

Utilizam-se ratos macho com 20 a 30 gramas i de peso nos grupos de ensaio com cinco indivíduos. Todos os com postos são dissolvidos ou suspensos com um tensoactivo adequado em água destilada e administrados em volume de 10 ml/kg de peso corpóreo. Prepara—se a solução de TBZ a partir do sal de metanos sulfonato e ajusta-se a concentração para permitir a administração de 6o mg/kg de base por injecção intraperitoneal (i.p.). + Φ l 0 tempo de pre-tratamento e medido a par-i tir do tempo de dosagem para observação. Assim, quando se util£ za um pré-tratamento de 30 minutos, dão-se simultaneamente o m£ dicamento, e TBZ. Um grupo de controlo recebeu solvente e TBZ em intervalos idênticos ao grupo de medicamento. Para uma avaliação preliminar, administra-se o medicamento i.p. e utiliza- j -se um grupo com cinco indivíduos. Utilizam-se oito amimais por = 15 =

=J

grupo para uma gama de doses.

Passados trinta minutos da administração de TBZ, os indivíduos são colocados em recipientes de plástico individuais (268 x 203 x 152 mm"*) na presença de ruido branco e passado um minuto da transferência, eles são avaliados para a determinação da ptose na seguinte escala: Olhos fechados = 4, olhos 3/4 fechados = 3» olhos meio fechados = 2, olhos l/4 fechados = 1, olhos abertos * 0. O resultado total para cada grupo de cinco numa avaliação primária sera, assim, de 0 a 20 e e_s tes resultados são utilizados como indicações da actividade do medicamento. 0 resultado do grupo de controlo do veícu lo e utilizado como determinante da validade de cada ensaio. Se o resultado do controlo á inferior a 17* os resultados são des-j prezados e o ensaio é repetido. 0 cálculo da percentagem de ini bição da ptose á efectuado do modo seguinte: j (Resultado do controlo - Resultado do Medicamento)x!00^j

Resultado do controlo

Para avaliação dos valores de ED^^, administram—se quatro ou cinco doses de modo a obter o valor estima; do e apenas os resultados do controlo com veículo de 27 a 32 ' 50* são aceites para assegurar a precisão dos valores estimados de ED.

Utiliza- se a análise de regressão linear para avaliar os valores de ED com um intervalo de confiança ! 5° 1 de 95

Os resultados de alguns compostos da presente invenção são apresentados na Tabela X juntamente com os resultados obtidos com a desipramina (composto da técnica anterior) . 16 =

TABELA 1

ACTIVIDADE ANTIDEPRESSXVA j Composto ED^gCrog/kg, p.o.) j i maleato de N-(4-piridinil)-lH-inda zol-l-amina 2,7

Maleato de N-(propil)-N-(4-piridi- 8,5 nil)-lH-lndazol-1-amina (Composto de Referência) í

Desipramina 2,3 =* 17 = tempo de reacçâo, o intervalo entre o estabelecimento dos estímulos e da resposta, em incrementos de l/lO segundos por meio de um cronómetro.

Para uma resposta em tempo, administra-se a do^ se de ensaio (25 mg/kg) subcutaneamente (lO ml/kg) ao animal que recebe alimento e água a vontade antes do ensaio. Os animais que recebem o composto oralmente são obrigados a jejum durante l8--Zh horas antes da administração do medicamento. Prepara-se o medicamento a ser ensaiado com água destilada e, se insolúvel, j adiciona-se uma gota de um tensoactivo.

Administram-se a vinte e oito animais (sete/ /grupo) o medicamento 15» 30, U5 β 6θ minutos antes do ensaio.

Determina-se o tempo de corte (o) tomando o valor médio (x) + 3 vezes o desvio padrão (DP) da resposta combinada dos ratos de controlo em todos os períodos de tempo. C0 » X + 3 DP (segundos)

Qualquer tempo de reacçâo, nos ensaios poste- ! riores dos medicamentos é superior ao valor C0 (para o mesmo período de tempo) e assim excede 99^ da distribuição normal Gaus-siana e é chamada "resposta positiva" indicadora de actividade analgésica. Uma resposta em tempo indica o período de maior efedL to analgésico após a dosagem. O valor de ED^ ® determinado no tempo de pico da actividade do medicamento. Utiliza-se um mínimo de três grupos de dose. Os valores de ED^ calculados utili zando tuna análise por computador. 2 os resultados de al com os compostos da

Apresentam—se na Tabela guns dos compostos da invenção juntamente técnica anterior. = 18 = I Λ <

TABELA 2

ACTIVIDADE ANALGÉSICA

Composto PQV Analgesia de {% da Inibição de contorções) Haffner modiff cada (ed50» rogA&s.^ maleato de N- A- 50% a 0,7 mg/kg, s.c. 10,4 -piridinil)-1H -in ! dazol-l-amina j maleato de N-(prt) 62^4 a 20 mg/kg, s.c. | pil)-N-(4-piridi- | nil)-lH-indazol--1-amina (Composto de Referência)

Pentazocina 50% a 1*3 mg/kg, s.c. 3,9

As quantidades eficazes dos compostos da inveni , | ção podem ser administrados a um paciente por qualquer dos meto—: j dos, por exemplo, oralmente em cápsulas ou comprimidos, parente— ricamente na forma de soluçSee ou suspensões estéreis, e nalguns cados intravenosamente na forma de soluções estéreis. Os produtos finais de base livre, embora eles próprios eficazes, podem j ser formulados e administrados na forma dos seus sais de adição j de ácido farmaceuticamente aceitáveis com o objectivo de conse- ! | guir estabilidade, conveniência de cristalização, solubilidade j| superior e propriedades semelhantes. || Os ácidos úteis para preparar os sais de adi- j ção de ácido farmaceuticamente aceitáveis da invenção incluem i ácidos inorgânicos como por exemplo o ácido clorídrico, bromídrij co, sulfúrico, nítrico, fosfórico e perclórico, bem como ácidos 19 = ^'-1 - ν' orgânicos como por exemplo o ácido tartárico, cítrico, acético, succínico, maleíco, fumárico e oxálico. ] i

Os compostos activos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo alimentar, ou podem ser introduzidos em cápsula de gelatina, ou podem ser comprimidos. Com o objecti^ vo de administração terapêutica oral, os compostos activos da invenção podem ser incorporados com excipientes e utilizados na forma de comprimidos, hóstias, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar e produtos semelhantes. Es- | tas preparações devem conter pelo menos 0,5$ dos compostos acti. vos, mas esse valor variará dependendo da forma particular e pç> dem convenientemente ser de 4$ a cerca de 70$ em peso da unidade. A quantidade do composto activo nestas condições e tal que 1 se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de j modo a que a unidade de dosagem oral contenha entre 1,0-300 mi-; ligramas do composto activo. j

Os comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias ! e produtos semelhantes podem também conter os seguintes ingre-j dientes: um ligante como por exemplo celulose micro-cristalina,! I goma tragacanto ou gelatina; um excipiente como amido ou lacto-! se, um agente desintegrante como por exemplo ácido algínico, | Primogel, amido de milhe e semelhantes; um lubrificante como es-tearato de magnésio ou Sterotex; um deslizante como por exemplo I dióxido de sílicio coloidal; e um agente edulcorante como sacarose ou sacarina ou um agente aromatizante como hortelã pimenta, salicilato de metilo, ou aroma de laranja. Quando a forma de unidade de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, para além' do material acima citado, um veículo líquido como por exemplo um óleo gordo. Outras formas de unidades de dosagem podem conter outros materiais que modifiquem a forma física da unidade de dosagem, por exemplo revestimentos. Assim os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com açúcar, laca ou outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter, para além dos compostos activos, sacarose como agente edulcorante e certos ] s 20 —

conservantes, corantes e aromas. Os materiais utilizados para J preparar estas várias composições devem ser farraaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizáveis.

Com o objectivo de administração terapeu^ tica parentérica, os compostos activos da invenção podem ser in corporados numa solução ou suspensão. Estas preparações devem conter pelo menos 0,1$ do composto activo, mas podem variar entre 0,5 e cerca de 30$ do seu peso. A quantidade do composto ac tivo nestas composições é tal que se obtenha uma dosagem adequa da. As composições e preparações preferidas de acordo com a pré sente invenção são preparadas de forma a que uma unidade de do-i sagem parentérica contenha entre 0,5 · 100 miligramas do compos to activo. I :

As soluções ou suspensões podem também conter os seguintes componentes: um diluente estéril como por exemplo água para injecções, solução salina, óleos fixados, po— lietileno glicóis, agentes antibacterianos como por exemplo ál-j cool benzílico ou metil parabéns; antioxidantes como por exemplo ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes II como por exemplo ácido etilenodiaminotetracético; tampões como ; ί por exemplo acetatos , citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste da tonicidade como por exemplo cloreto de sódio ou dextro se. As preparações parentéricas podem ser introduzidas em se ringas descartáveis ou frascos de dose múltipla feitos de vidro ou de plástico. |. :

Exemplos dos compostos da presente inven-j ção incluem: N-(lH-Pirazol-l-il)-4-piridinamina; N-(Propil)-N-(lH-pirazol-l-il)-4-piridinamina; 1 N-(4-Piridinil)-ΙΗ-indazol—1—amina; i N-(4-Piridinil)-2H-indazol-2-amina; j N-(Propil)-N-(4-piridinil)-lH-indazol-l-amina; e j N-(Propil)—N-(4-piridinil)—2H—indazol-2-amina.

Os seguintes exemplos são apresentados pa ra ilustrarem a invenção. 21 =

EXEMPLO 1

Maleato de N-(lH-pirazol-l-il)-4-piridinamina

Agitou-se sob refluxo durante 30 minutos uma solução de lH-pirazol-1—amina (l4 g) , cloridrato de 4-clo-ropiridina (26 g) e piridina (13 g) em 125 ml de isopropanol. Adicionou-se uma quantidade equivalente de piridina e cloridrato de 4-cloropiridina e continuou-se o refluxo até que todo o material de partida fosse consumido. Passada uma hora arrefeceu -se a mistura reacciénal, agitou-se com gelo-água, tornou-se bá sica com carbonato de sódio e extraiu-se com diclorometano. Lavou-se o extracto orgânico com água e solução saturada de cio- i reto de sodio, secou-se em sulfato de magnésio anidro, filtrou—j i -se e concentrou-se para 20 g do oleo. Purificou—se este produto por cromatografia rápida (sílica, acetato de etilo) para se , obterem 8,3 g do resíduo de tipo cera. Converteu-se este produto no sal maleato em etanol—éter para se obterem 11 g do sóli- do, pf 145° C. Recristalizou-se uma amostra de 3 g de metanol--éter para se obterem 2,9 g de cristais brancos, pf 147-148° C.: ANÁLISE: !

Calculada para CgHgN^.C^H^O^ 52,17$C Determinada: 5I»95$C EXEMPLO 2

4,38#H 20,29#N

4,28$H 20,15#N ;

Maleato de N-(Propil)-N-(lH-pirazol-l-il)-4-piridinamina

Adicionou-se lentamente uma solução de N-I -(lH-pirazol-l-il)-4-piridinamina (4,6 g) em 25 ml de dimetil-formamida a uma suspensão refrigerada com gelo de hidreto de eo dio preparada lavando 1,4 g de uma dispersão a 60$ de NaH em óleo com hexano e fazendo uma suspensão do resíduo em 5 rol de dimetilformamida. Após a formação do anião adicionou-se uma solução de 1—bromopropano (4,2 g) em 5 rol de dimetilformamida. i Passada uma hora agitou—se a mistura reaccional com gelo—água | e extraiu—se com diclorometano. Lavou—se o extracto orgânico com água e solução saturada de cloreto de sodio, secou—se com sulfato de magnésio anidro, filtrou—se e concentrou-se para 5»4g 22 1 de óleo. Purificou-se este óleo por cromatografia rápida (sílica, acetato de etilo) para se obterem 4,8 g de óleo amarelo. Converteu-se este óleo no sal maleato com etanol-éter e recris-talizou-se de metanol-éter para se obterem 5» 9 g de cristais brancos, pf 145-146° C. ANÁLISE{

ί Calculada para 56,595,70#H 17,60#N

Encontrada: 5ó,45#C 5,85#H 17,57^N EXEMPLO 3

Maleato de N-(4-piridinil)-lH-indazol-l-amina | i

Agitou—se sob refluxo durante uma hora uma solução de lH-indazol-l-amina (10,5 g)» cloridrato de 4--cloropiridina (23,6 g) e piridina (12,6 g) era 110 ml de iso-propanol e em seguida arrefeceu-se, agitou-se com gelo-água, i tornou-se básica com carbonato de sódio e extraiu-se com diclo-; | i ! rometano. Lavou-se o extracto orgânico com agua e solução saturada de cloreto de sódio, secou-se em sulfato de magnésio ani- ! dro, filtrou-se e concentrou-se para 19 g de um óleo escuro. Purificou-se este óleo por cromatografia rapida (sílica, acetato de etilo) para se obterem 3*8 g de um óleo vermelho. Converteu-se este óleo no maleato em etanol-éter e recristalizou-se j de metanol-eter para se obterem 3*3 g de cristais, d l48-150°C.! | ANÁLISE: j Calculada para C-^^0^4*^4**4^4S 58,89^0 4,32$H 17»17$N j

1 I

j Encontrada: 58,71$C 4,45$H l6,98$N EXEMPLO 4

Maleato de N-(4-piridinil)—2H—indazol-2-amina

Agitou-se sob refluxo durante 1,5 horas j uma solução de 2H-indazol-2—amina (l6 g), cloridrato de 4-clo-ropiridina (36 g) e piridina (19 g) em 200 ml de isopropanol e em seguida arrefeceu-se, agitou-se com gelo-água e tornou-se básica com carbonato de sódio e extraiu—se com diclorometano. Lavou-se o extrato orgânico com água e solução saturada de clç> = 23 = .)

reto de sódio, secou-se em sulfato de magnésio anidro, filtrou i -se e concentrou-se para 30 g de um óleo escuro. Purificou-se este óleo por cromatografia rápida (sílica, acetato de etilo) para se obterem 9 g de um óleo cor de laranja. Converteu-se este óleo no sal maleato em etanol-éter para se obterem 11 g de | sólido, d 174-175 C. Recristalizou-se uma amostra de 3 g de metanol-éter para se obterem 2,5 g de um sólido amarelo pálido. ANÁLISE:

Calculada para C2.2H10N4*C4H4°4: 58,8996c 4,32#H 17,17#N

Encontrada: 58,7896c 4,2796h 17,06#N

EXEMPLO 5 I !

Maleato de N-(Propil)—N-(4-piridinil)-iH-indazol-l-amina

Adicionou-se lentamente uma solução de N—· -(4-piridinil)-lH-indazol-l-amina (4 g) em 20 ml de dimetilfor-mamida a uma suspensão refrigerada com gelo de hidreto de sódio preparada lavando 0,9 g de uma dispersão a 6096 de NaH em óleo com hexano e suspendendo o resíduo em 5 ml de dimetilfor- j mamida. Após a formação do anião adicionou-se uma solução de 1--bromopropano (2,8 g) em 5 ml de dimetilformamida. Passada uma j hora agitou-se a mistura reaccional com gelo-água e extraiu-se com diclorometano· Lavou-se o extrato com água e solução satura da de cloreto de sódio, secou-se em sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se para 5 g de óleo. Purificou-se este óleo por cromatografia rápida para se obterem 4 g de óleo. Converteu-se este óleo no sal maleato em etanol-éter e em seguida j recristalizou-se de etanol-éter para se obterem 3*2 g de cristais pf 119-120° C. ANÁLISE:

Calculada para C^H^gN^.C^H^O^i Encontrada: 61,9496c 5,4796h 15,2196n 61,7796c 5,4196η 15,10#Ν 24 =

I

Claims

EXEMPLO 6 j ! Maleato de N-(Propil)-N-(4-piridinil)—2H-indazol-2-amina Adicionou-se lentamente uma solução de N-(4-piridinil)—2H—indazol—2—amina (5»2 g) em 3° “1 de dimetil formamida a uma suspensão refrigerada com gelo de hidreto de sódio preparada lavando 1,2 g de uma dispersão a 60$ de NaH em i | óleo com hexano e suspendendo o resíduo em 10 ml de dimetilfor1 ' mamida. Após a formação de anião adicionou-se uma solução de 1-bromopropano (3*7 g) em 5 «nl de dimetilformamida. Passada uma hora agitou-se a mistura reaccional com gelo-água e extraiu -se com diclorometano. Lavou-se o extracto com água e solução i de cloreto de sódio saturada, secou—se em sulfato de magnésio ; i anidro, filtrou-se e concentrou-se para 6 g de óleo. Purificou-· i -se este óleo por cromatografia de flasch (sílica, acetato de etilo) para se obterem 5*2 g de óleo amarelo. Converteu-se este óleo no sal maleato em etanol-eter e recristalizou-se de nm ! tanol-éter para se obterem 5»^ g de cristais brancos, pf 168- ; -169° d. ! i ! ANÁLISE; í h Calculada para C^H^N^.C^H^O^: 61,9^0 5,*+7#Η 15,21#N Encontrada: 6l,88#C 5,71#H 15,42#N REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação de um composto com a fórmula I = 25 =

(Ο), na qual R^ e independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alcoxi(inf erior) carbonil^ alquilo inferior, alquil(inferior)aminocarbonilalquilo inferitx; aminocarbonilalquilo inferior, arilalquilo inferior, fenilo, nitrofenilo, cianofenilo, trifluorometilfenilo, aminofenilo, j alcanoil(inferior)aminofenilo inferior, alcoxi(inferior)carbo-; i

nilo, arilalcoxi(inferior)carbonilo, ariloxicarbonilo, alquil-; (inferior)aminocarbonilo, arilalquil(inferior)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcanoilo, arilalcanoilo inferior, aroilo, alcenoilo, alcinoilo ou -R^-NR^" em que é alcileno inferioq alcenileno inferior ou alcinileno inferior e R' e R” são cada um independentemente alquilo inferior ou alternativamente o j grupo -NR'R" globalmente é 1-pirrolidinilo, l-piperidinilo, k--morfolinilo, 4-alquilinferior-l-piperazinilo ou U-aril-l-pi-perazinilo: R^ é hidrogénio ou alquilo inferior, R^ e R^ são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo inferior, ou j alternativamente R^ e R^ tomados em conjunto formam -CH=CH-CH= =CH— de modo a que o radical R„ se transforme num anel R indazole, e X é hidrogénio, nitro, amino, halogéneo, alcanoil = 26 =

(inferior)amino, arilalcanoil(inferior)amino, aroilamino, al-quilamino, arilalquil(inferior)amino, alquilo inferior, ou cia no, ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente acei ! tável, caracterizado por a) fazer-se reagir um composto com a fórmula IX

II na qual R2, e R^ são como acima definidos e R^ ó hidrogénioj ou alquilo inferior, com um composto com a fórmula III Hal I <°>n na qual Hal é cloro ou flúor β X é hidrogénio, N02, halogeneo ou alquilo inferior, para se obter um composto com a fórmula I em que R2, R^, R^ e n são como acima definidos, R^ ó hidrogénio ou alquilo inferior e X e hidrogénio, N02, halogeneo ou alquilo inferior, b) fazer-se reagir opcionalmente um composto com a fórmula I, em que R2, R^, R^ e n são como acima definidos, X é hidrogénio, nitro, halogéneo ou alquilo inferior e R^ é hidrogénio, com um composto com a fórmula RgCl, em que Rg é alquilo inferior, alcoxi(inferior)carbonilalquilo inferior, alce » 27 = nilo inferior, alcinilo inferior, arilalquilo inferior, alcc> xi(inferior)carbonilo, arilalcoxi(inferior)carbonilo ou a-riloxicarbonilo para se obter um composto com a fórmula I em que R^ é como acima definido para Rg, ou fazer-se reagir opcionalmente um composto com a fórmula I em que Rg, R^, R^ ® n s®° como acima definidos, X é hidrogénio,i nitro, halogéneo ou alquilo inferior e e hidrogénio, com I um fluorobenzeno com a fórmula F—^ ^ , em que Y é ni-; tro, ciano ou trifluorometilo para se obter um composto com no qual Y é a fórmula I em que R^ é o radical <y como acima definido, fazer-se reagir opcionalmente um composto com a fórmula I, em que Rg, R^, R^ e n são como acima definidos, X é hidrogé-j nio, nitro, halogéneo ou alquilo inferior e R^ é hidrogénio,! com um isocianato de alquilo inferior, isocianato de arilal-i quilo inferior ou isocianato de arilo com a fórmula R^NCO em; que R^ é alquilo inferior, arilalquilo inferior ou arilo, para se obter um composto com a fórmula I, em que R^ é o grupo fl ou -C-NHRg em que R^ como acima definido, fazer—se reagir opcionalmente um composto com a fórmula X, em que Rg, R^, R^ e n sSo como acima definidos, X é hidrogénio, nitro, halogéneo ou alquilo inferior e R^ é hidrogénio, com um cloreto de acilo com a fórmula R^COCl em que R^o ® alquilo, arilalquilo inferior, arilo, alcenilo ou alcinilo para se obter um composto com a fórmula I, em que R.. é o ra- 0 1 dical —C-R^q em que R^ e como acima definido, fazer-se reagir opcionalmente um composto com a fórmula X emi ✓ , i que Rg, R^, R^ e n são como acima definidos, X e hidrogénio, j nitro, halogéneo ou alquilo inferior e R^ é hidrogénio, com um sulfato de dialquilo inferior com a fórmula Pâ. ra se obter um composto com a fórmula X em que R^ é alquilo j inferior, 28 =

i'g) fazer-se reagir opcionalmente um composto com a formula I em J que Rg, R-j* R^ e n s^° como acima definidos, X é hidrogénio, 1 nitro, halogéneo ou alquilo inferior e R^ é alcinilo infe- I rior com a fórmula R-C=CH em que R é alcileno-C^-C^ com for-j maldexdo e uma amina secundária com a fórmula HM^R", em que R' e R" são independentemente alquilo inferior ou alteraati-! vamente —NR1R" tomado em conjunto é 1—pirrolidinilo, —l-pip_e ridinilo, 4-raorfolinilo, 4—alquil inferior-l-piperazinilo ou 4-aril-l-piperazinilo para se obter um composto com a fórmula X em que R^ e o radical R-CsCCHgNR^", ! h) hidroganar-se cataliticamente opcionalmente um composto com a fórmula I como obtido na fase g) para se obter um composto I com a fórmula I em que R^ é o radical R-CHsCHC^NR' R” ou R-(CH2)^-NR*R" em que R, R' e R" tem as significações dadas | ' na fase g), i) hidrogenar-se cataliticamente opcionalmente um composto com a fórmula I em que X e nitro, para se obter um composto com a fórmula X em que X e amino, I I j) fazer-se reagir opcionalmente um composto com a fórmula X em| | que X é amino, com formato de fenilo para se obter um compo^j to com a fórmula X em que X é o radical -NHCHO, ou, ^k) fazer-se reagir opcionalmente um composto com a fórmula X emi , ✓ i | que X e amino, com um cloreto de acilo com a formula R^COCl | ou um anidrido de ácido com a fórmula R^GO—O— COR^ em que R^2 © alquilo inferior, arilalquilo inferior ou arilo para se obter um composto com a fórmula I em que X e o grupo [ nhcor12, j !l) fazer-se reagir opcionalmente um composto com a fórmula I em que R, é alquilo inferior, arilalquilo inferior, fenilo, ni-| I trofenilo ou trifluorometilfenilo e X e hidrogénio, com um alquilo inferior-lítio com a fórmula R^Li para se obter um j composto com a fórmula X em que X é alquilo inferior, i m) hidrogenar-se cataliticamente opcionalmente um composto com ! a fórmula I em que R^, R^, R^, X e n são como acima definidos e R^ e nitrofenilo, para se obter um composto com a fór- 29 = — 11 * ' —>i

I mula I em que é aminofenilo, ! fazer-se reagir opcionalmente um composto com a fórmula I em que R2, ^4» X θ n são como acima definidos e R^ e j aminof enilo, com formato de fenilo para se obter um corapo_s to com a fórmula X em que R^ é o radical U — NHCHO o) fazer-se reagir opcionalmente um composto com a fórmula X j em que R2, R^» R^, X e n são como acima definidos, e R^ é aminof enilo, com um cloreto de acilo com a fórmula R^2C0C1 ou anidrido ácido com a fórmula R12C0-0-C0R12 em que R^2 é : alquilo inferior, arilalquilo inferior ou arilo, para se ob ter um composto com a fórmula X, em que R^ é o radical NHCOR 12 em que R^2 ® como acima definido, p) fazer-se reagir opcionalmente um composto com a fórmula X em que R2, R^, R^, X e n são como acima definidos e R^ é a.1 coxi(inferior)carbonilalquilo inferior com amoníaco para se obter um composto com a fórmula X em que R^ é aminocarbonil alquilo inferior. i - 2« - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ ser hidrogénio ou alquilo inferior, Rg ser hidrogénio, R^ e ! serem ambos hidrogénio ou tomados em conjunto formarem o grupo I -CH=CH-CH=CH-, e n ser O. - 3* - caracterizado por R^ —CH=CH—CH=CH-. Processo de acordo com a reivindicação 2, e R^ tomados em conjunto formarem o grupo j I . 4* - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se obter nomeadamente o composto N-(4-piridi-| nil)—1H—indazol—1-amina ou um seu sal de adição de acido farma-\ ceuticamente aceitável. 30 = 5* Processo de acordo com a reivindicação % | caracterizado por se obter nomeadamente o composto N-(propil)- | -N-(4-piridinil)-lH-indazol-l-amina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. - 6* - Processo para a preparação de um medica-i mento com actividade antidepressiva e/ou analgésica caracteriza do por se incorporar como princípio activo um composto com a fórmula 1 quando preparado de acordo com a reivindicação 1. A requerente declara que o primeiro peddj do desta patente foi apresentado nos Estados Unidos da América em 11 de Janeiro de 1988, sob o número de série 1^1,852. Lisboa, 10 de Janeiro de 1989· Π AGENTE eFlClAt *A ΙΆβΡΛίΕΟΑΒί iNDUS7rt>*.

I « 31 = RESUMO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PIRAZOL- E INDAZOLPIRIDINAMINAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM” A invenção refere—se a um processo para a preparação de um composto com a fórmula I

ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, que compreende nomeadamente a) fazer—se reagir um composto com a fórmula II

com um composto com a fórmula III

Hal III (0) n para se obter um composto com a fórmula I em que R^, R^* R^ e têm significações idênticas às anteriores, R^ é hidrogénio ou n alquilo inferior e X é hidrogénio, NC>2, halogéneo ou alquilo in ferior.