PT89415B

PT89415B - Processo para a preparacao de pirazol- e indazolpiridinaminas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT89415B
Application number: PT89415A
Authority: PT
Inventors: Joseph Thomas Klein; Richard C Effland
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1988-01-11
Filing date: 1989-01-10
Publication date: 1993-09-30
Also published as: KR890011875A; PH25293A; FI890098A0; IL88909A0; ZA89154B; NO890096D0; PT89415A; AU613137B2; HUT49131A; HU202229B; JPH01224372A; DK8589A; NZ227565A; US4806554A; AU2836689A; FI890098A; EP0324359A1; NO890096L; DK8589D0; IL88909A

Description

Descrição referente à patente de in ; venção de HOECHST-ROUSSEL PHARMACEU TICALS INCORPORATED, norte-american^ industrial e comercial, estabelecida em Route 202-206 North, Somerville, New Jersey 08876, Estados Unidos da América, (inventores: Richard Char- les Effland e Joseph Thomas Klein, residentes nos E.U.A.), para: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PIRAZOL- ! E INDAZOLPIRIDINAMINAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM¹.¹

Descrição

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto com a fórmula I

(I)

J.M = 1 inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alcoxi(inferiorj_ carbonilalquilo inferior, alquil(inferior)aminocarbonilalquilo ! inferior, aminocarbonilalquilo inferior, arilalquilo inferior, ₍i fenilo, nitrofenilo, cianofenilo, trifluorometilfenilo, aminofe nilo, alcanoil(inferior)aminofenilo, alcoxi(inferior)carbonilo, arilalcoxi(inferior)carbonilo, ariloxicarbonilo, alquil(infe- | rior)aminocarbonilo, arilalquil(inferior)aminocarbonilo, arila minocarbonilo, alcanoilo, arilalcanoilo, aroilo, alcenoilo, alcinoilo ou -R_-NR’R em que R_ é alcileno inferior, alcenileno 5 j inferior ou alcinileno inferior e R* e R são cada um indepen hidrogénio ou alquilo inferior, ou alternativamente R^ mados em conjunto formam —CH=CH—CH—CH- de modo a que o dentemente alquilo inferior ou alternativamente o grupo -NR’R globalmente e 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo,

4-alquil inferior-l-piperazinilo ou 4-aril-l-piperazinilo; R₂ é e R^ toradical

se transforme num anel indazole; e X e hidrogénio, nitro, amino, halogénio, alcanoil(inferior)amino, arilalcai noil(inferior)amino, aroilamino, alquilamino, arilalquil(inferior)amino, alquilo inferior, ou ciano; compostos que são úteis como agentes analgésicos e antidepressivos.

Os compostos com a fórmula (i) englobam dois t_i pos de compostos descritos a seguir:

(ο) ^ν 'η

j Ao longo da descrição e das reivindicações anej ί xas, uma dada fórmula ou nome químico engloba todos os seus

H / , , i

I isómeros estereo, ópticos e geométricos quando esses isómeros

1' existam, bem como os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e seus solva tos como por exemplo hidra tos.

Aplicam-se na descrição e reivindicações anexas; as seguintes regras gerais de nomenclatura. '

A menos que se especifique o contrário, o termo alquilo inferior designa um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos desses alquilos inferiores são metilo, etilo, n-propilo, iso—propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo e pentilo e hexilo de cadeia linear e ramificada.

A menos que se especifique o contrário, o termo alcoxi inferior designa um grupo alcoxi linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos desses alcoxi inferiores são metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, t—butoxi e pentoxi e hexoxi de cadeia linear e rami « 3 =

ficada

A menos que se especifique o contrário, o termo halogéneo designa flúor, cloro, bromo ou iodo.

! A menos que se especifique o contrário, o termo arilo designa um grupo fenilo com 1, 2 ou 3 substituintes sendo cada um independentemente alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, CF^, NO^ ou CN.

A menos que se especifique o contrário, o termo alquilo designa um grupo hidrocarboneto saturado com 1 a 20 átomos de carbono, o termo alcenilo designa um grupo hidrocarboneto com 1 a 20 átomos de carbono com uma ou mais duplas ligai ções carbono-carbono, e o termo alcinilo designa um grupo hidrocarboneto com 1 a 20 átomos de carbono com uma ou mais triplas ligações carbono-carbono.

termo ácido alcanóico inferior designa um ácido carboxílico em que o grupo carboxilo está ligado a hidrogénio ou a um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono.

O termo alcanoilo inferior designa um grupo obi tido por remoção de um grupo hidroxi do grupo carboxilo de um ácido alcanóico inferior, e inclui assim por exemplo formilo e i acetilo.

termo arilalcanoilo inferior designa um grupo ! alcanoilo inferior contendo um substituinte arilo, tendo o termo alcanoilo inferior e arilo as significações anteriores.

ί ;

termo aroilo designa arilcarbonilo, por exemplo benzoilo.

termo arilalquilo inferior designa um grupo al quilo inferior contendo um substituinte arilo, tendo os termos alquilo inferior e arilo as mesmas significações anteriores.

Os termos alcanoilo, alcenoilo e alcinoilo designam grupos obtidos por remoção do grupo hidroxi do grupo car boxilo de um ácido alcanóico, alcenóico e alcinóico, respectivaJ ι mente. Assim, por exemplo, o grupo linoleilo derivado do ácido | linoleico é um exemplo do termo alcenoilo acima definido.

termo acilo designa alcanoilo inferior ou arilalcanoilo inferior como acima definido.

Os compostos com a fórmula (i) desta invenção podem ser sintetizados seguindo ou combinando uma ou mais das fases a seguir descritas, não necessariamente na ordem apresentada. Ao longo da descrição das fases de síntese, as definições de R^ menos

R^M, X e n são como anteriormente definidos a que seja indicado o contrário, e outras nomenclaturas que apareçam a seguir devem ter as mesmas significações definidas na primeira vez que apareceram a menos que se indique o contrário.

FASE A

Faz-se reagir um composto com a fórmula (li) em que R^ é H ou alquilo inferior com um composto com a fórmula (ill) em que Hal é cloro ou flúor alquilo inferior para se obter um e R? é Η, NO2, halogéneo ou composto com a fórmula (iv)

A referida reacção é tipicamente conduzida num solvente etéreo tal como o éter de bis(2-metoxietilo), éter dietílico, éter de dimetoxi, dioxano ou tetrahidrofurano ou um solvente polar apr£ tico tal como a dimetilformamida, dimetilacetamida, hexametil-

fosforamida ou sulfóxido de dimetilo ou solvente prótico tal como o etanol ou isopropanol a uma temperatura entre cerca de 20° C e 150° C.

FASE B

Trata-se um composto com a fórmula IVa obtido da FASE A com uma base forte como o hidreto de sódio ou hidreto de potássio num solvente adequado tal como um solvente polar aprótico incluindo a dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo ou solventes etéreos ou um hidrocarboneto aromático a uma temperatura entre cerca de -10° C e 5θ° θ, preferivelmente 0-25° C pa ra se obter o anião de IVa, que se faz reagir com um composto de tipo cloreto com a fórmula ^R8 -Cl, em que Rg é alquilo inferior, alcoxi inferior carbonilalquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, arilalquilo inferior, alcoxi inferior carbonilo, arilalcoxi inferior carbonilo ou ariloxicarbonilo a entre cerca de -10° C e 80° C, preferivelmente um composto com a fórmula V uma temperatura entre 0 para se obter

Faz-se reagir o anião do composto IVa preparado como na FASE B com fluoro-nitrobenzeno, ciano-fluorobenzeno ou

I =

fluorotrifluorometilbenzeno com a fórmula

em que Y é nitro, ciano ou trifluorometilo para se obter um com posto com a fórmula VI a seguir apresentada. A referida reacção é conduzida de forma substancialmente igual à da FASE B.

Faz-se reagir o composto IVa com um de alquilo inferior, isocianato de arilo com a fórmula R^NCO em que Rg é alquilo inferior, arilalquilo inferior ou arilo para se obter um composto com a fórmula isocianato (IVa) + RgNCO

VII

(o)_n (VII) j A referida reacção e tipicamente conduzida num solvente adequaI do tal como um hidrocarboneto aromático incluindo benzeno, to= 7 = lueno e semelhantes, hidrocarboneto halogenado ou solvente etéreo a uma temperatura entre cerca de 0° C e 80° C, preferivelmente 30-60° C.

FASE E

Faz-se reagir o composto TVa com um cloreto de cloreto de arilalcanoilo inferior, cloreto de aroilo, alcenoilo ou cloreto de alcinoilo com a fórmula é alquilo, alcanoilo, cloreto de (VIII) em que R^q é alquilo, arilalquilo inferior, arilo, alcenilo ou alcinilo para se obter um composto com a fórmula (iX).

A referida reacção é tipicamente conduzida de forma substancial mente igual à da FASE D.

(iVa) + R COCl· (VIII)

(O) ' 'n

(IX)

Quando o composto R^qCDDI não preparado a partir do ácido carboxílico ele se puder adquirir, correspondente j R COOH e cloreto de tionilo num solvente adequado, por exemplo, ¹⁰ x !

em benzeno a temperatura de refluxo.

FASE F

Como alternativa para a FASE A ou B, pode preparar-se um composto com a fórmula (iVb) em que R^ é alquilo inferior fazendo reagir um composto IVa com uma base forte como hidreto de sódio ou hidreto de potássio e em seguida fazer-se reagir o produto com um sulfato de dialquilo inferior com a fór mula (^r ₁₁)₂ ^SO4

As referidas duas fases são conduzidas em condi= 8 = ções substancialmente iguais (iVa) + NaH

FASE G

Submete-se um composto com a formula Va i , , j j em que- R- e um grupo alcileno com 1 a 3 átomos de carbono obtiI do na FASE B a uma reacção de Mannich com formaldeído e uma amiI na secundária com a fórmula HNR’R’', em que R’ e R” são independentemente alquilo inferior ou alternativamente -NR’R tomado em conjunto é 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, ou 4-arxl—1—pxperazxnilo para

4se

-alquil inferior-l-piperazinilo

A reacção de cima pode ser conduzida em = 9 =

condições habitualmente utilizadas na técnica das reacções de Mannich. Tipicamente, conduz-se a reacção preparando uma mistura do composto Va paraformaldeído, HNR’Rⁿ, cloreto cuproso (uti lizado como catalisador) e um meio adequado incluindo solventes etéreos tal como o dioxano, e aquecendo a mistura a 25-100° C.

FASE H

Hidrogena—se cataliticamente o composto

X para se obter um composto com a fórmula XI ou XIZ fazendo uma escolha adequada das condições de reacção de forma conhecida

FASE I

Hidrogena—se cataliticamente um composto com a fórmula XIII que se prepararutilizando uma ou mais fases | i de reacção anteriores com hidrogénio gasoso · um catalisador adequado como paládio em carbono para se obter um composto com a fórmula XTV.

= 10

referida hidrogenaçâe catalítica é tipicamente conduzida num

A solvente adequado como um alcanol inferior ou éster de alquilo inferior de um 20° C e 50° C.

ácido alcanóico inferior a uma temperatura entre

FASE J de fenilo para se obter

Faz—se reagir o composto XIV com formato um composto com a fórmula XV

com· = 11

posto XIV em excesso de formato de fenilo a uma temperatura de cerca de 20—50° C. A mesma reacção pode também ser conduzida com formato de alquilo inferior em condições essencialmente iguais.

FASE K

Faz-se reagir o composto XIV com um clorje to de acilo com a fórmula R^COCl ou anidrido acético com a fór mula R^₂C0-0-C0R^2 ^em Q^ue * alquilo inferior, arilalquil© inferior ou arilo para se obter um composto com a fórmula XVI xiv + r₁₂coci

A referida reacção é conduzida em condições essencialmente lhantes às utilizadas na FASE E.

seme

FASE L

Como alternativa para as fases anteriores,! pode preparar-se um composto c©m a fórmula XVII em que e alquilo nilo, posto com a fórmula TVc com um alquil inferior litio com a fór ¹³inferior e é alquilo inferior, arilalquilo inferior, f£ nitrofenil© ou trifluorometilfenilo fazendo reagir um commula

(Ο) ' η (IVc)

Α referida reacção é habitualmente quado tal como um solvente etéreo, rano a uma temperatura entre cerca conduzida num solvente adepreferivelmente tetrahidrofuI de -10° C e 50° C. |

FASE M

Pede ser utilizada essencialmente a mesma técnica de hidrogenação descrita na FASE I para hidrogenar um composto com a fórmula XVIII a seguir apresentada que é obtido a partir de uma das fórmula XIX a fases anteriores para se obter um composto com a seguir apresentada

(0) ' 'n (XVIII)

= 13 =

FASE N

Pode ser utilizada essencialmente a mesma técnica de reacção descrita na FASE J para converter um composto com a fórmula XIX num composto com a fórmula XX a seguir apresentada.

(XIX)

(XX)

FASE O

Pode ser utilizada essencialmente a mesma técnica de reacção descrita na FASE K para converter o composto com a fórmula XIX num composto com a fórmula XXI a seguir apresentada .

=

FASE P

Com o objectivo de preparar um composto com a fórmula I em que é aminocarbonilalquilo inferior, faz-se reagir um composto com a fórmula I em que é alcoxi inferior carbonilalquilo inferior (preferivelmente etoxicarbonilalquilo inferior) com amoníaco por um processo conhecido.

Os compostos com a fórmula I da presente invenção apresentam actividades anti-depressivas. As actividades anti-depressivas foram avaliadas nesta invenção com base na prevenção da ptose induzida por tetrabenazina em ratos. O método de ensaio e os resultados obtidos são descritos a seguir. Prevenção da Ptose Induzida por Tetrabenazina em Ratos i ;

I

A tetrabenazina (TBZ) induz a depressão do comportamento com a consequente ptose em ratos de modo semelhante à reserpina. Sabe—se que os compostos anti-depressivos, inibidores da monoaminooxidase e tricíclicos, evitam ou antago-I nizam esses efeitos e o grau de antagonismo está relacionado ccm a eficiência clínica. A prevenção da ptose induzida por TBZ em ratos é utilizada como um processo preliminar para avaliar a a.ç tividade anti-depressiva possível. 0 método utilizado desta invenção é o seguinte:

Utilizam-se ratos macho com 20 a 30 gramas 1 de peso nos grupos de ensaio com cinco indivíduos. Todos os com postos são dissolvidos ou suspensos com um tensoactivo adequado em água destilada e administrados em volume de 10 ml/kg de peso corpóreo. Prepara—se a solução de TBZ a partir do sal de metanos sulfonato e ajusta-se a concentração para permitir a administração de 60 mg/kg de base por injecção intraperitoneal (i.p·).

tempo de pre-tratamento e medido a partir do tempo de dosagem para observação. Assim, quando se utili za um pré-tratamento de 30 minutos, dão-se simultaneamente o me dicamento, e TBZ. Um grupo de controlo recebeu solvente e TBZ em intervalos idênticos ao grupo de medicamento. Para uma avaliação preliminar, administra-se o medicamento i.p. e utiliza- i I -se um grupo com cinco indivíduos. Utilizam-se oito animais por = 15 = grupo para uma gama de doses

Passados trinta minutos da administração de TBZ, os indivíduos são colocados em recipientes de plástico individuais (268 x 203 X 152 mm ) na presença de ruido branco e passado um minuto da transferência, eles são avaliados para a determinação da ptose na seguinte escala: Olhos fechados = 4, olhos 3/4 fechados = 3, olhos meio fechados = 2, olhos 1/4 fechados = 1, olhos abertos e O. O resultado total para cada grupo de cinco numa avaliação primária será, assim, de 0 a 20 e e_s tes resultados são utilizados como indicações da actividade do medicamento.

= 16 =

TABELA 1

ACTIVIDADE ANTIDEPRESSTVA ι Composto ι maleato de N-(4-piridinil)-lH-inda zol-1-amina

Maleato de N-(propil)-N-(4-piridinil)-lH-indazol-l-amina (Composto de Referência)

Desipramina

ED^Çmg/kg, p.o.)

2,7 ®,5

2,3 | Os compostos da presente invenção são também úteis como agentes analgésicos devido à sua capacidade para aliviar a dor nos mamíferos, A actividade dos compostos é demonstra da com o ensaio de contorçSes induzidas por 2-f enil-1,4-benzoquiJ nona (PQW) em ratos, que constitui um ensaio convencional para a determinação da analgesia /Proc. SOC. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (195717 ^e com o ensaio modificado de Haffner's para analge- ^{* 1}sia. i

Este último ensaio é utilizado para avaliar a j

I actividade analgésica por medição das alterações induzidas pelo ¹ | medicamento na sensibilidade de ratos à tensão de pressão colocando um clip arterial (com o comprimento de 63,5 mm) na sua cau da. O procedimento utilizado é uma modificação do ensaio desen- | i volvido por Haffner. Dtsch. Med. Wschr. 55» 731 (1929), e ® des-í | crito a seguir:

MÉTODO: ' i

p Utilizam—se no ensaio ratos macho (Charles Ri- ver, CD—1) com 18-30 gramas. Aplica-se um clip arterial na raiz da cauda de um rato (aproximadamente a 12,7 mm do corpo) para provocar a dor. Os animais respondem rapidamente a este estímulo mordendo o clip ou o local da sua aplicação. Regista-se este =» 17 = tempo ; mulos de um

de reacção, o intervalo entre e da resposta, em incrementos cronómetro.

o estabelecimento dos estíde 1/10 segundos por meio

Para uma resposta se de ensaio (25 mg/kg) subcutaneamente (10 ml/k recebe alimento e água à vontade antes do ensaio recebem o composto oralmente são obrigados a jej -29 horas antes da administração do medicamento, medicamento a ser ensaiado com água destilada e, adiciona-se uma gota de um tensoactivo.

Administram-se a vinte e oito animais (sete/ /grupo) o medicamento 15, 30, 9-5 e 60 minutos antes do ensaio.

Determina-se o tempo de corte (θ) tomando o valor médio (x) + 3 vezes o desvio padrão (DP) da resposta combinada dos ratos de controlo em todos os períodos de tempo.

CO = X + 3 DP (segundos)

Qualquer tempo de reacção, nos ensaios posteriores dos medicamentos ó superior ao valor CO (para o mesmo período de tempo) e assim excede 99% da distribuição normal Gaussiana e é chamada resposta positiva indicadora de actividade i: analgésica. Uma resposta em tempo indica o período de maior efel ,| to analgésico após a dosagem. 0 valor de ED^^ é determinado no ι tempo de pico da actividade do medicamento. Utiliza-se um de três grupos de dose. Os valores de são calculados zando uma análise por computador.

mínimo utilide alApresentam—se na Tabela 2 os resultados guns dos compostos da invenção juntamente com os compostos da técnica anterior.

I =

TABELA 2

ACTIVIDADE ANALGÉSICA

Composto

Analgesia de

Haffner modifi cada (^ed ₅₀’ ^ms/k&s.cQ maleato de N-(4-piridinil)-lH-in dazol-l-amina

50%

0,7 mg/kg, s.c.

10,4 maleato de N-(pro^ pil)-N-(4-piridinil)-lH-indazol-1-amina

62% mg/kg, s.c.

(Composto de Referência)

Pentazocina

50%

1,3 mg/kg, s.c.

3,9

As quantidades eficazes dos compostos da inveri , ι ção podem ser administrados a um paciente por qualquer dos meto—! dos, por exemplo, oralmente em cápsulas ou comprimidos, parentericamente na forma de soluçSes ou suspensões estéreis, e cados intravenosamente na forma de soluções estéreis. Os tos finais de base livre, embora eles próprios eficazes, ser formulados e administrados na forma dos seus sais de de ácido farmaceuticamente aceitáveis com o objectivo de guir estabilidade, conveniência de cristalização, solubilidade superior e propriedades semelhantes.

nalguns produpodem adição | conse- ^:

Os ácidos úteis para preparar os sais de adi- j ção de ácido farmaceuticamente aceitáveis da invenção incluem ί

ácidos inorgânicos como por exemplo o ácido clorídrico, bromídrij co, sulfúrico, nítrico, fosfórico e perclórico, bem como ácidos =

orgânicos como por exemplo o ácido tartárico, cítrico, acético, succínico, maleico, fumárico e oxálico.

Os compostos activos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo alimentar, ou podem ser introduzidos em cápsula de gelatina, ou podem ser comprimidos. Com o objecti^ vo de administração terapêutica oral, os compostos activos da invenção podem ser incorporados com excipientes e utilizados na forma de comprimidos, hóstias, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar e produtos semelhantes. Estas preparações devem conter pelo menos 0,5% dos compostos acti vos, mas esse valor variará dependendo da forma particular e p<j | dem convenientemente ser de 4% a cerca de 70% em peso da unidai de. A quantidade do composto activo nestas condições é tal que )

se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de · ί modo a que a unidade de dosagem oral contenha entre 1,0-300 miligramas do composto activo. i

Os comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias ' e produtos semelhantes podem também conter os seguintes ingreί dientes: um ligante como por exemplo celulose micro-cristalina,| 1 goma tragacanto ou gelatina; um excipiente como amido ou lacto-;

se, um agente desintegrante como por exemplo ácido algínico,

Primogel, amido de milho e semelhantes; um lubrificante como estearato de magnésio ou Sterotex; um deslizante como por exemplo dióxido de sílicio coloidal; e um agente edulcorante como sacarose ou sacarina ou um agente aromatizante como hortelã pimenta, salicilato de metilo, ou aroma de laranja. Quando a forma de unidade de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, para além( do material acima citado, um veículo líquido como por exemplo um óleo gordo. Outras formas de unidades de dosagem podem conter outros materiais que modifiquem a forma física da unidade de dosagem, por exemplo revestimentos. Assim os comprimidos ou ί pílulas podem ser revestidos com açúcar, laca ou outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter, para além dos compostos activos, sacarose como agente edulcorante e certos | ί ! I s 20 —

conservantes, corantes e aromas. Os materiais utilizados para preparar estas várias composições devem ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizáveis.

Com o objectivo de administração terapêutica parentérica, os compostos activos da invenção podem ser in corporados numa solução ou suspensão. Estas preparações devem conter pelo menos 0,1$ do composto activo, mas podem variar entre 0,5 e cerca de 3θ$ do seu peso. A quantidade do composto ac tivo nestas composições é tal que se obtenha uma dosagem adequa da. As composições e preparações preferidas de acordo com a pre sente invenção são preparadas de forma a que uma unidade de dosagem parentérica contenha entre 0,5 · 100 miligramas do compos to activo.

As soluções ou suspensões podem também conter os seguintes componentes: um diluente estéril como por exemplo água para injecções, solução salina, óleos fixados, polietileno glicóis, agentes antibacterianos como por exemplo ál-ί cool benzílico ou metil parabéns; antioxidantes como por exemplo ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes como por exemplo ácido etilenodiaminotetracético; tampões como por exemplo acetatos , citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste da tonicidade como por exemplo cloreto de sódio ou dextro se. As preparações parentéricas podem ser introduzidas em se ringas descartáveis ou frascos de dose múltipla feitos de vidro ou de plástico.

Exemplos dos compostos da presente inven—' ção incluem:

N-(lH-Pirazol-l-il)-4-piridinamina;

N-(Propil)-N-(lH-pirazol-l-il)-4-piridinamina;

N-(4-Piridinil)-lH-indazol-l-amina;

N—(4—Piridinil)—2H—indazol—2—amina;i

N-(Propil)-N-(4-piridinil)-lH-indazol-l-amina; ej

N—(Propil)—N—(4-piridinil)-2H-indazol-2-amina.j

Os seguintes exemplos são apresentados pa ra ilustrarem a invenção.

xs 21

j i

I EXEMPLO 1

Maleato de N-(lH-pirazol-l-il)-4-piridinamina

Agitou-se sob refluxo durante 30 minutos uma solução de lH-pirazol-l-amina (14 g) , cloridrato de 4-cloi ropiridina (26 g) e piridina (13 g) em 12 5 ml de isopropanol.

Adicionou-se uma quantidade equivalente de piridina e cloridrato de 4-cloropiridina e continuou-se o refluxo até que todo o material de partida fosse consumido. Passada uma hora arrefeceu -se a mistura reacciánal, agitou-se com gelo-água, tornou-se bá sica com carbonato de sódio e extraíu-se com diclorometano. Lavou-se o extracto orgânico com água e solução saturada de cloj reto de sódio, secou-se em sulfato de magnésio anidro, filtrou-| -se e concentrou-se para 20 g do óleo. Purificou-se este produto por cromatografia rápida (sílica, acetato de etilo) para se i obterem 8,3 g do resíduo de tipo cera. Converteu-se este produi f f · to no sal maleato em etanol—eter para se obterem 11 g do soli- i do, pf 145° C. Recristalizou-se uma amostra de 3 g de metanol-eter para se obterem 2,9 g de cristais brancos, pf 147-148° C.

ANÁLISE:

------------------------------------------------------------------------------------------------------------ !

Calculada para CgHgN^.C^H^O^ 52,17$C 4,38$H 20,29$N Determinada: 51,95%C 4,28%H 20,15%N

EXEMPLO 2 j

Maleato de N-(Propil)-N-(ΙΗ-pirazol-l-il)-4-piridinamina

I i j Adicionou-se lentamente uma solução de N-(lH-pirazol-l-il)-4-piridinamina (4,6 g) em 25 ml de dimetilformamida a uma suspensão refrigerada com gelo de hidreto de só. dio preparada lavando 1,4 g de uma dispersão a 60% de NaH em óleo com hexano e fazendo uma suspensão do resíduo em 5 ml de dimetilformamida. Após a formação do anião adicionou-se uma so lução de 1-bromopropano (4,2 g) em 5 ml de dimetilformamida. j

Passada uma hora agitou—se a mistura reaccional com gelo-água :

e extraíu-se com diclorometano. Lavou-se o extracto orgânico com água e solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se para 5,4g

I ca, acetato de etilo) para se obterem 4,8 g de óleo amarelo. Converteu-se este óleo no sal maleato com etanol-éter e recristalizou-se de metanol-éter para se obterem 5,9 g de cristais brancos, pf 145-146° C.

ANÁLISE:

I Calculada para C 5ó,59$C 5,7O$H 17,6O^N

Encontrada: 56,45$C 5,85$H 17,570í

EXEMPLO 3

Maleato deN-(4-piridinil)-lH-indazol-l -amina j i

Agitou—se sob refluxo durante uma hora uma solução de lH-indazol-l-amina (10,5 g) , cloridrato de 4-cloropiridina (23,6 g) e piridina (12,6 g) em 110 ml de isopropanol e em seguida arrefeceu-se, agitou-se com gelo-água, ! tornou-se básica com carbonato de sódio e extraiu-se com diclo’ Λ z ' ! rometano. Lavou-se o extracto orgânico com agua e solução saturada de cloreto de sódio, secou-se em sulfato de magnésio ani- j dro, filtrou-se e concentrou-se para 19 g de um óleo escuro.

Purificou-se este óleo por cromatografia rápida (sílica, acetato de etilo) para se obterem 3,8 g de um óleo vermelho. Conver-j teu-se este óleo no maleato em etanol-éter e recristalizou-se j de metanol-éter para se obterem 3,3 g de cristais, d 148-15O°CJ | ANÁLISE:

| Calculada para C _£Η .C^H^O^: 58,89%C 4,32$H 17,17$N | j Encontrada: 58,71%C 4,45$H 16,98%N í EXEMPLO 4

Maleato de N-(4-piridinil)—2H—indazol—2-amina

Agitou-se sob refluxo durante 1,5 horas [ uma solução de 2H-indazol-2—amina (16 g), cloridrato de 4-cloropiridina (36 g) e piridina (19 g) ^em 200 ml de isopropanol e em seguida arrefeceu-se, agitou-se com gelo-água e tornou-se básica com carbonato de sódio e extraiu-se com diclorometano.

Lavou-se o extrato orgânico com água e solução saturada de cl<>

= 23 = r_s reto de sódio, secou—se em sulfato de magnésio anidro, filtrou -se e concentrou-se para 30 g de um óleo escuro. Purificou-se este óleo por cromatografia rápida (sílica, acetato de etilo) para se obterem 9 g de um óleo cor de laranja. Converteu-se este óleo no sal maleato em etanol-éter para se obterem 11 g de sólido, d 179-175° C· Recristalizou-se uma amostra de 3 S de me tanol-éter para se obterem 2,5 g de um sólido amarelo pálido.

ANÁLISE:

Calculada para ^^2^10^9’θ9^9θ9^:

58,89%C

9,32$h

17,17%N

Encontrada:

58,78%C

9,27$h

17,06$N

EXEMPLO 5

Maleato de N-(Propil)—N-( 9-pd.ridinil )-lH-indazol-l-amina

Adicionou-se lentamente uma solução de

N-(9-piridinil)-lH-indazol-l-amina (9 g) em 20 ml de dimetilformamida a uma suspensão refrigerada com gelo de hidreto de sódio preparada lavando 0,9 g d® uma dispersão a 60% de NaH em óleo com hexano e suspendendo o resíduo em 5 ml de dimetilfor- mamida. Após a formação do anião adicionou-se uma solução de 1-bromopropano (2,8 g) em 5 ml de dimetilformamida. Passada uma j hora agitou-se a mistura reaccional com gelo-água e extraiu-se com diclorometano. Lavou—se o extrato com água e solução satura da de cloreto de sódio, secou—se em sulfato de magnésio anidro filtrou-se e concentrou—se para 5 g de óleo. Purificou-se este óleo por cromatografia rápida para se obterem 9 g de óleo. Converteu-se este óleo no sal maleato em etanol-éter e recristalizou-se de etanol—eter para se obterem 3,2 tais pf 119-120° C.

em seguida de crisANÁLISE:

Calculada para :

61,99%C

5,97%H

15,21$N

Encontrada:

61,77%C

5,91%H

15,10%N = 29 =

EXEMPLO 6

Maleato de N-(Propil)-N-(4-pxrxdxnil)-2H-indazol-2-amxna

Adicionou-se lentamente uma solução de N-(4-pxrxdxnxl)-2H-indazol-2—amina (5,2 g) em 30 ml de dimetil formamida a uma suspensão refrigerada com gelo de hidreto de sódio preparada lavando 1,2 g de uma dispersão a 6θ% de NaH em óleo com hexano e suspendendo o resíduo em 10 ml de dimetilfor mamida. Após a formação de anião adicionou-se uma solução de 1-bromopropano (3,7 g) em 5 “1 de dimetilformamida. Passada uma hora agitou-se a mistura reaccional com gelo-água e extraiu —se com diclorometano. Lavou—se o extracto com água e solução de cloreto de sódio saturada, secou—se em sulfato de magnésio ; anidro, filtrou-se e concentrou-se para 6 g de óleo. Purificoui -se este óleo por cromatografia de flasch (sílica, acetato de etilo) para se obterem 5,2 g de óleo amarelo. Converteu-se este óleo no sal maleato em etanol-éter e recristalizou-se de me

tanol-éter para se obterem 5,^ g de cristais brancos, pf 168-169° d. ANÁLISE:
Calculada para :	61,94%C 5,47%H	15,21%N
Encontrada:	61,88%C 5,71%H	15,42%N

REIVINDICAÇÕES

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 1* Processo para a preparação de um composto com a formula I na qual é independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alcoxi( inf erior) carbonil. alquilo inferior, alquil(inferior)aminocarbonilalquilo infericr;

aminocarbonilalquilo inferior, arilalquilo inferior, fenilo, nitrofenilo, cianofenilo, trifluorometilfenilo, aminofenilo, j alcanoil(inferior)aminofenilo inferior, alcoxi(inferior)carbo- | nilo, arilalcoxi(inferior)carbonilo, ariloxicarbonilo, alquil-¹( inferior)aminocarbonilo, arilalquil(inferior)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcanoilo, arilalcanoilo inferior, aroilo, alcenoilo, alcenileno um independentemente alquilo inferior ou alternativamente o grupo -NR’R·' globalmente é 1-pirrolidinilo, l-piperidinilo, 4

-morfolinilo, 4-alquilinferior-l-piperazinilo ou 4-aril-l-piperazinilo: R^ é hidrogénio ou alquilo inferior, e são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo inferior, ou alternativamente R^ e conjunto formam -CH=CH-CH= se transforme num anel indazole, e X é hidrogénio, nitro, amino, halogéneo, alcanoil = 26 = ( inferior)amino, arilalcanoil(inferior)amino, aroilamino, alquilamino, arilalquil(inferior)amino, alquilo inferior, ou cia no, ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceii f I tavel, caracterizado por

a) fazer-se reagir um composto com a fórmula II na

II como acima definidos e Rg e hidrogénio ou qual R alquilo inferior, com um composto com a fórmula III (0)

III na ou qual Hal é cloro ou flúor e X é hidrogénio, NOg, halogéneo alquilo inferior, para se obter um composto com a fórmula

I em que Rg, R^, R^ e n são como acima definidos, e hidrogénio ou alquilo inferior e X é hidrogénio, NOg, halogéneo ou alquilo inferior,

b) fazer-se reagir opcionalmente um composto com a fórmula I, em que Rg, R^, R^ e η ·5ο como acima definidos, X é hidrogénio, nitro, halogéneo ou alquilo inferior e R^ e hidrogénio, com um composto com a fórmula RgCl, em que Rg é alquilo inferior, alcoxi(inferior)carbonilalquilo inferior, alce » 27 =

I em

c) nilo inferior, _ arilalquilo inferior, xi(inferior)carbonilo, arilalcoxi(inferior)carbonilo ou riloxicarbonilo para se obter um composto com a fórmula que R^ é como acima definido para Rg, ou fazer-se reagir opcionalmente um composto com a fórmula que R₂, R , e - ...... ' ’ ’ nitro, halogéneo n são como acima definidos, ou alquilo inferior e R^ é em

X é hidrogénio, hidrogénio, com um fluorobenzeno com a fórmula F—^ tro, ciano ou trifluorometilo para se obter um composto com a fórmula I em que R no qual Y é como acima definido, fazer-se reagir opcionalmente um composto com a fórmula I, em que R₂, , R^ e n são como acima definidos, X é hidrogé-| nio, nitro, halogéneo ou alquilo inferior e R^ é hidrogénio,I com um isocianato de alquilo inferior, isocianato de arilalquilo inferior ou isocianato de arilo com a fórmula R^NCO em ou arilo, paé o grupo que é alquilo inferior, arilalquilo inferior ra se obter um composto com a fórmula I, em que

Π

-C-NHR^ em que é como acima definido, ou fórmula I,

X é hidrogéé hidrogénio, i

10 θ alcinilo é o rafazer-se reagir opcionalmente um composto com a em que R₂, R^, R^ e n são como acima definidos, nio, nitro, halogéneo ou alquilo inferior e com um cloreto de acilo com a fórmula R^COCl em que R alquilo, arilalquilo inferior, arilo, alcenilo ou para se obter um composto com a fórmula 1, em que _r dical -C-R.^ em que Rjq e como acima definido, fazer—se reagir opcionalmente um composto com a fórmula I emi que R₂, e n são como acima definidos, X é hidrogénio, nitro, halogéneo ou alquilo inferior e R^ é hidrogénio, com um sulfato de dialquilo inferior com a fórmula P— ra se obter um composto com a fórmula I em que é alquilo inferior,

28 =

h) vamente -NR’R tomado em conjunto é 1-pirrolidinilo, -1-pip^ ridinilo, 4-morfolinilo, 4-alquil inferior-l-piperazinilo ou 4-aril-l-piperazinilo para se obter um composto com a fórmula I em que é o radical R-C=CCH₂NR‘R, hidrogenar-se cataliticamente opcionalmente um composto com a fórmula I como obtido na fase g) para se obter um composto com a fórmula I em que R^ ó o radical R-CH=CHCH₂NR*R” ou R-(CH₂)^-NR*R em que R, R’ e R tem as significações dadas na fase g),

i) hidrogenar-se cataliticamente a fórmula I em que X é nitro, a fórmula 1 em que X e amino, fazer-se reagir opcionalmente que X é amino, com formato de to com a fórmula I em que X e opcionalmente um composto com para se obter um composto com um composto com a fórmula I em I fenilo para se obter um compoe! o radical -NHCHO, ou, '

1) i m) fazer-se reagir opcionalmente um composto com a fórmula I emi , X í que X e amino, com um cloreto de acilo com a formula R^COCl I ou um anidrido de ácido com a fórmula R^CO-O—COR^_Q em que R^₂ ® alquilo inferior, arilalquilo inferior ou arilo para se obter um composto com a fórmula I em que X é o grupo j

NHCOR,₉, ¹² ! fazer-se reagir opcionalmente um composto com a fórmula X em que R, é alquilo inferior, arilalquilo inferior, fenilo, ni-j trofenilo ou trifluorometilfenilo e X é hidrogénio, com um alquilo inferior-lítio com a fórmula R^^Li para se obter um , composto com a fórmula I em que X e alquilo inferior, hidrogenar-se cataliticamente opcionalmente um composto com I a fórmula I em que R₂, dos e R^ e nitrofenilo

R^, R^, X e n são como acima defini— , para se obter um composto com a fór—

29 = mula I em que é aminofenilo,

η) fazer-se reagir opcionalmente um composto com a fórmula em que Rg, R^, R^, X e n são como acima definidos e R^ é aminofenilo, com formato de fenilo para se obter um corapo^ to com a fórmula I em que R^ é o radical

NHCHO

ο) fazer-se reagir opcionalmente um composto com a formula I em que Rg, R^, R^, X e n são como acima definidos, e é aminofenilo, com um cloreto de acilo com a fórmula R^gCOCl ou anidrido ácido com a fórmula R^gCO-O-COR^g em que R^g arilalquilo inferior ou arilo, para se em que R^ é o radical alquilo inferior, ter um composto com a fórmula I, ob

ρ) nhcor₁₂ em que R^g ^{θ cotno} acima definido, composto com a fórmula I z

fazer-se reagir opcionalmente um em que Rg, R^, R^, X e n são como acima definidos e é aj. coxi(inferior)carbonilalquilo inferior com amoníaco para se obter um composto com a fórmula I em que R^ é aminocarbonil alquilo inferior.

- 2» Processo de acordo com a reivindicação 1, ser hidrogénio ou alquilo inferior serem ambos hidrogénio -CH=CH-CH=CH-, e n ser , Rg ou tomados em conjunto caracterizado por ser hidrogénio, e formarem o grupo

3*

Processo de acordo com caracterizado por -CH=CH-CH=CH-.

^R3 *

R^ tomados em conjunto a reivindicação 3, se obter caracterizado por nil)—1H—indazol—1—amina ou ceuticamente aceitável.

Processo de acordo com nomeadamente o composto N-(4-piridium seu sal de adição de ácido farmas 30 —

5*

Processo de acordo com a reivindicação 3» caracterizado por se obter nomeadamente o composto N-(propil)— I -N-(4-piridinil)-lH-indazol-l-amina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

- 6» Processo para a preparação de um medicamento com actividade antidepressiva e/ou analgésica caracteriza do por se incorporar como princípio activo um composto com a fórmula I quando preparado de acordo com a reivindicação 1.

A requerente declara que o primeiro pedi/ do desta patente foi apresentado nos Estados Unidos da América | em 11 de Janeiro de 1988, sob o número de série 141,852.