HU202229B - Process for producing new pyrazolyl- and indazolyl-pyridin-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing new pyrazolyl- and indazolyl-pyridin-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU202229B HU202229B HU8971A HU7189A HU202229B HU 202229 B HU202229 B HU 202229B HU 8971 A HU8971 A HU 8971A HU 7189 A HU7189 A HU 7189A HU 202229 B HU202229 B HU 202229B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- loweralkyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új pirazolil- és indazolil-piridin-amin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása.
Felismertük, hogy az új (I) általános képletű vegyületek - a képletben
Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy együtt -CH=CH-CH=CH- képletű csoportot alkotnak úgy, hogy a (XXII) képletű csoport indazolgyűrűnek felel meg fájdalomcsillapító és antidepresszáns hatásúak.
Az (I) általános kcplctű vegyületeket két csoportba, és pedig az (la) és (Ib) általános képletű csoportokba sorolhatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szokásos módon gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókká alakíthatók, szervetlen vagy szerves savakkal, például hidrogén-kloriddal, kénsavval, ecetsavval vagy maleinsav val.
Az „1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” egyenes vagy elágazó láncú csoport lehet, ha csak másképpen nem jelezzük. Az ilyen alkilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, η-propil-, izorpopil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil- és az egyenes vagy elágazó láncú pcntilcsoportokat.
A találmány szerinti (I) általános kcplctű vegyületeket a következőkben ismertetett módon állíthatjuk elő (Rh R3 és R4 jelentése a korábban megadott, hacsak másképpen nem jelöljük).
A. lépés
Valamely, Rj helyén hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkílcsoportot hordozó (II) általános kcplctű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Hal jelentése klór- vagy fluoratom reagáltatunk az A reakcióvázlatban bemutatott módon, amikor valamely megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapunk.
A reagáltatást jellegzetesen éter-típusú oldószerben, így például bisz(2-metoxi-clil)-étcrben, dietil-éterben, dimctoxi-élerben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, vagy pedig egy poláris aprotikus oldószerben, így például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, hexametil-foszforsav-triamidban vagy dimetil-szulfoxidban, vagy pedig egy protikus oldószerben, így például etanolban vagy izopropanolban 20 ’C és 150 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
B. lépés
Valamely, a fenti A. lépesben ismertetett módon előállítható (I) általános kcpletű vegyületet egy erős bázissal, így például nátrium-hidriddel vagy kálium-hidriddcl reagáltatunk egy alkalmas oldószerben, így egy poláris aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, vagy éter típusú oldószerben vagy aromás szénhidrogénben, -10 ’C és +50 ’C, előnyösen 0 ’C és 25 ’C közötti hőmérsékleten, majd a kapott aniont valamely (Rg-Cl) általános képletű klórvegyülcttel - a képletben Rg jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - reagáltatunk -10 ’C és +80 ’C, előnyösen 0 “C és 25 ’C közötti hőmérsékleten, egy (V) általános képletű vegyületet kapva. A reagáltatást a B reakcióvázlatban mutatjuk be.
Miként említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek antidepresszáns hatásúak. Antidepresszáns hatásuk kiértékelhető egereken a tetrabenazinnal kiváltott ptózis megelőzésében. A kísérleti módszer és az eredmények a következők.
Tetrabenazin által kiváltott ptózis gátlása egereknél
A tetrabenazin egereknél ptózissal együttjáró olyan viselkedési depressziót okoz, amely hasonló a rezerpin által okozotlhoz. Az antidepresszáns hatású vegyületek - mind a monoamin-oxidáz-inhibitorok, mind a triciklusos vegyületek - ismert módon ezeket a hatásokat megelőzik vagy antagonizálják és az antagonizmus mértéke korrelációban van a klinikai hatékonysággal. A tetrabenazin által kiváltott ptózis megelőzése egereknél tehát egy lehetséges antidepresszáns aktivitás előzetes megállapítására használatos. Közelebbről a következőképpen járunk el:
5-5 egyedből álló kísérleti csoportokban 20-30 g tömegű hím egereken használunk. Mindegyik kísérleti vegyületet feloldjuk vagy szuszpendáljuk felületaktív anyag desztillált vizes oldatából egy cseppben, majd olyan térfogatban adjuk be, hogy az megfeleljen 10 ml/tcsttömcgkg dózistérfogatnak. Metán-szulfonátsójából tetrabenazin (TBZ) oldatot készítünk cl úgy, hogy az oldat koncentrációja lehetővé tegye intraperitoncális injektálással (i.p.) a szabad bázisra vonatkoztatva 60 mg/testlömegkg-os dózis beadását.
A vizsgálandó vegyületet 60 perccel, míg a tetrabenazint 30 perccel a kísérleti megfigyelés előtt adjuk be. Egy-egy kontrollcsoport ugyanezen a módon oldószert és TBZ-t kap. Elsődleges vizsgálat (sereening) céljából a kísérleti vegyületet i.p. adagoljuk 5 egyedből álló csoportnak. Egy-egy dózistartományra 8 egyedből álló csoportot használunk az ED^ megállapítása céljából.
A TBZ injektálása után 30 perccel az egyedeket egyenként 266,7, 203,2 és 152,4 mm méretű műanyag tartályokba helyezzük, és az elhelyezés után 1 perccel értékeljük őket ptózisra a következő skála alapján: a szemek zártak = 4, a szemek 3/4 részig zártak = 3, a szemek félig zártak = 2, a szemek 1/4 részig zártak = 1 és a szemek nyitottak = 0. Az öt egyedből álló csoportok mindegyike esetén az elsődleges vizsgálatnál az összérték 0 és 20 közötti lesz; ezeket az értékeket használjuk a kísérleti vegyület hatékonyságának jelzéseként.
A csak hordozóanyaggal kezelt kontrollcsoport értékét használjuk fel annak megállapítására, hogy egy kísérletsorozat egyáltalán értékelhető-e. Ha ennek a kontrollcsoportnak az értéke 17-nel kisebb, az eredményeket értékelhetetlennek tekintjük és a kísérletet megismételjük. A ptózis százalékos gátlását a következőképpen számítjuk ki:
kontroll érteke - kísérleti vegyület értéke . jqq% kontroll értéke
Az EDy, meghatározása céljából négy vagy öt dózist adunk be, hogy a becsült értéket körbehatároljuk, és csak 27 és 32 közötti kontrollértékct fogadunk el, hogy biztosítsuk az ED50 értekének pontosságát. Más szavakkal ez azt jelenti, hogy ez az átlagos kontroll-crték állatonként 3,4-4,0 kell legyen, és minthogy az ED50 meghatározásához 8 állatot használunk, az említett értéke 27-32.
Az EDJ0 értékek meghatározása céjlából lineáris reg-23
HU 202 229 Β ressziós analízist alkalmazunk 95%-os megbízhatósági intervallumokkal.
Néhány találmány szerinti vegyülettel kapott eredményt ismertetünk az 1. táblázatban a Desipramine-nal (ismert vegyület) kapott eredményekkel együtt
1. táblázat
Antidepresszáns aktivitás
| Kísérleti vegyület | ED» (mg/kg, p.o.) |
| N-(4-piridinil)-1 H-indazol-1 -amin-maleát | 2,7 |
| N-(j)ropil)-N-(4-piridÍnil)-lH-indazol-l- | |
| -amin-maleát | 8,5 |
| Desipramine (referenciavegyület) | 2,3 |
A találmány szerinti elárással előállítható vegyületek felhasználhatók fájdalomcsillapítóként emlősök fájdalmának enyhítésére. A vegyületek hatékonyságát egereken, a 2-fenil-l,4-benzokinonnal kiváltott rángási tesztben, azaz a Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 95.729. (1957) szakirodalmi helyen ismertetett fájdalomcsillapító hatást vizsgáló szabványos tesztben és az úgynevezett módosított Haffncr-féle, fájdalomcsillapító hatás vizsgálatára szolgáló tesztben állapíthatjuk meg.
Az utóbbi tesztet tehát a fájdalomcsillapító hatás kiértékelésére használjuk úgy, hogy mérjük egerek érzékenységében a kísérleti vegyület átal kiváltott változást nyomás okozta stresszel szemben úgy, hogy az egerek farkára 63,5 mm hosszú ércsipeszt helyezünk. A módszera Haffner által a Dtsch. Med. Wschr.55.731 (1929) szakirodalmi helyen leírt teszt egy módosított változata és a következőképpen hajtjuk végre.
A kísérlethez 18—30 g tömegű hím egereket használunk, amelyek a Charles River, CD-I törzsbe tartoznak. Az egér farkának tövénél, mintegy 17,7 mm-re a testtől elhelyezünk egy ércsipeszt fájdalom kiváltása céljából. Az állatok gyorsan válaszolnak erre a fájdalmas ingerre úgy, hogy harapdálják a csipeszt vagy a csipesz környékét. Ez a reakcióidő, azaz az inger kiváltása és a válasz közötti idő feljegyzésre kerül stopperórával 0,1 másodperc pontossággal.
A kísérlet megkezdése előtt táplálékot és vizet tetszés szerint fogyasztható állatnak szubkután 10 ml/kg dózisban beadunk egy előzetes tesztelő dózist 25 mg/kg nagyságrendben. A hatóanyag beadását megelőző 18-24 órában a kísérleti vegyUletet orálisan kapó állatokat éheztetjük. A vizsgálandó vegyületet desztillált vízben oldjuk, és ha oldhatatlan, egy csepp felületaktív anyagot adagolunk.
állatnak (csoportonként 7 állat) a tesztelés előtt 15, 30,45 és 60 perccel adjuk be a kísérleti vegyületet.
Az úgynevezeu alapidőt (CO) úgy határozzuk meg, hogy mindegyik időpcriódusnál a kontroll egereknél a kombinált válasz látenciákat figyelembe vesszük, vagyis az áglaghoz (x) hozzáadunk háromszoros standard deviációt (SD). így tehát a következő egyenlet alapján számolunk:
CO = x + SD (másodpercek)
Az ezután következő, kísérleti vegyületekkel végzett tesztekben ugyanazon időszakasznál a CO értékét meghaladó bármely reakcióidő meghaladja a normál Gausseloszlás 99%-át és ezt a fájdalomcsillapító aktivitás vonatkozásában pozitív válasznak tekintjük. A kísérleti vegyület beadása utáni legnagyobb fájdalomcsillapító hatás időtartamát tehát egy időbeli válasz jelzi. Az ED% értéket a hatóanyag aktivitásának csúcsideje alapján számítjuk ki. Legalább három dóziscsoportot használunk. Az ED50-értékeket számítógépes analízis alapján számítjuk ki.
2. táblázat
Fájdalomcsillapító hatás
| Kísérleti | Rángási | Módosított |
| vegyület | teszt | Haflher-teszt |
| (a rángás %-os | (EDjo, | |
| gátlása) | mg/kg, s.c.) |
| N-(4-piridinil)-lH- | ||
| -indazol-1-amin-malcát | 50% (0,7 mg/kg, s.c.) | 10,4 |
| N-(propil)-N-(4-piridinil)-lH-inda-zol-1-amin-maleát | 62% (20 mg/kg, s.c.) | |
| Pentazocin (rcferenciavegyülct) | 50% (1,3 mg/kg, s.c.) | 3,9 |
A találmány szerinti eljárással előállított vegyülete- két tartalmazó gyógyászati készítmények tetszőleges formájúak lehetnek, így orális beadásra például kapszulákat vagy tablettákat, parenterális beadásra például steril oldatokat vagy szuszpenziókat és egyes esetekben intravénás beadásra steril oldatokat használhatunk. Bár maguk is hatásosak, a szabad bázis formájú végtermékeket célszerű gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítani és ilyen formában gyógyászati készítményben hasznosítani, illetve beadni a stabilitás, a kristályosítás könnyűsége és a megnövelt oldékonyság figyelembevételével.
A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók előállításához használható savak közé tartoznak szervetlen savak, például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav és a perklórsav, továbbá szerves savak, például a borkősav, citromsav, ecetsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav és az oxálsav.
Az orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagon kívül közömbös hígítóanyagot vagy emészthető hordozóanyagot tartalmazhatnak, illetve zsclalinkapszulákba lehetnek zárva vagy tablettákká lehetnek sajtolva. Az orális gyógyászati beadás céljából a hatóanyagok különböző segédanyagokkal például tablettákká, kapszulákká, pilulákká, clixírekké, szuszpenziókká, szirupokká, ostyás készítményekké vagy rágógumikká alakíthatók. Ezek a készítmények legalább 0,5 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, de a hatóanyag konkrét mennyisége az adott készítmény konkrét formájától függ és például célszerűen 4 tömeg% és 70 tömeg% között változhat dózisegységenként. Az ilyen készítményekben a hatóanyag mennyiségét értelemszerűen úgy választjuk meg, hogy a megfelelő mennyiség jusson a beadáskor a szervezetbe. Előnyösek azok az orálisan beadható készítmények, amelyek dózisegységenként 1300 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A tabletták, pilulák és kapszulák segédanyagként tartalmazhatnak például kötőanyagok így például mikrokristályos cellulózt, tragantgyantát vagy zselatint;
HU 202 229 Β gyógyszerkcszítmény-kötőanyagot, például keményítőt vagy laktózt; szétesést elősegítő szert, például alginsavat, Primogélt vagy kukoricakeményítőt; csúsztatóanyagot, például magnézium-sztearátot vagy Sterotexet; síkosító anyagot, például kolloid szilícium-dioxidot; édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint vagy ízesítőszert, például metil-szalicilátot vagy mentavagy narancsízanyagot. Ha dízisegységenként kapszulát használunk, a felsorolt típusú segédanyagokon túlmenően tartalmazhat folyékony hordozóanyagot, például zsírolajat. Más dózisegységek tartalmazhatnak különböző olyan további anyagokat, amelyek a dózisegység fizikai formáját módosítják, például bevonatot alkotnak, így tehát például a tabletták vagy pilulák be lehetnek vonva cukorral, sellakkal vagy más emészthető bevonóanyaggal. A szirupok a hatóanyag mellett édesítőszerként például szacharózt, továbbá konzerválószereket, színezékeket cs ízesítőszereket tartalmazhatnak. A különböző gyógyászati készítmények előállításához használt anyagoknak gyógyászatilag tisztának és nem mérgezőnek kell lennie á felhasznált mennyiségekben.
Parenterális gyógyászati beadás céljából a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat oldattá vagy szuszpenzióvá dolgozzuk fel. Ezekben a készítményekben a hatóanyag mennyisége legalább 0,1 tömeg%, célszerűen 0,5 tömeg% és 30 tömeg% közötti mennyiségű. Ezeknél a készítményeknél is a hatóanyag mennyiségét úgy választjuk meg, hogy elegendő mennyiségű hatóanyag jusson a szervezetbe beadáskor. Előnyösen ezek a készítmények dózisegysegenként 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyagon túlmenően tartalmazhatnak steril hígítószert, például injektálásra alkalmas vizet, fiziológiás sóoldatot, úgynevezett fixált olajokat, poli(etilén-glikol)-okat, glicerint, propilcn-glikolt vagy más szintetikus oldószert; antibakteriális ágenseket, például benzil-alkoholt vagy metil-parabént; antioxidánsokat, például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogcn-szulfitot; kelatizálószerekct, például etilén-diamin-tctraecetsavat; puffereket, például acetátokat, cihátokat vagy foszfátokat cs a tonicitás beáll ítására alkalmas szereket, például nátrium-kloridot vagy dextrózL A többszörös parenterális dózist tartalmazó fiolákat készíthetjük üvegből vagy műanyagból.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekre példaképpen a következőket nevezhetjük meg:
N-( 1 Η-pirazol-1 -il)-4-piridin-amin, N-(propil)-N-(lH-pirazol-l-il)-4-piridin-amin,
N -(4-piridin i 1) -1 H-indazol-1 -amin, N-(4-piridinil)-2H-indazol-2-amin, N-(propil)-N-(4-piridinil)-1 H-indazol- 1-amin és N-(propil)-N-(4-piridinil)-2H-indazol-2-amin.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
N-( l/í-Pirazol-l-il)-4-piridin-amin-maleátsó előállítása g ΙΗ-pirazol-1-amin, 26 g 4-ldór-piridin-hidroklorid és 13 g piridin 125 ml izopropanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 30 percen át keverjük, majd további ekvivalens mennyiségű piridint- és 4-klór-piridin-hidrokloridot adagolunk, ezt követően pedig a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást addig folytatjuk, amíg a kiindulási anyag teljes mennyisége elfogy. Egy óra elteltével a reakcióelegyet lehűtjük, jeges vízzel elkeverjük, nátrium-karbonáttal meglúgositjuk és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott 20 g olajat flash-kromatografálásnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként etilacetátot használva. így 8,3 g mennyiségben gyantás maradékot kapunk. Ezt azután maleátsóvá alakítjuk etanol és dietil-éter elegyében. így 11 g mennyiségben 145 ’C olvadáspontú szilárd anyagot kapunk. Ebből egy 3 g tömegű mintát metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítunk. így 2,9 g mennyiségben 147-148 ’C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a CgH„N4 x G4H4O4 képlet alapján:
számított: C% = 52,17; H%=4,38; N% = 20,29; talált: C% = 51,95; H% = 4,28; N% = 20,15.
2. példa
N-(Propil)-N-(]ll-pirazol-l-il)-4-piridin-amin-maleát 1,4 g 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzióból hexánnal végzett mosás útján kapott nátrium-hidrid 5 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben lassan hozzáadjuk 4,6 g N-(lH-pirazol-l-il)-4-piridin-amin 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az anion-képzést követően 4,2 g 1-bróm-propán 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adagoljuk. Egy óra elteltével a reakcióelegyet jeges vízzel keverjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott 5,4 g olajat flashkromatografálásnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként etil-acetátot használva. Az így kapott 4,8 g sárga olajat maleátsóvá alakítjuk etanol és dietil-éter elegyében. Metanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 5,9 g mennyiségben 145-146 ’C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a CnH14N4 x C4H4O4 képlet alapján:
számított: C% = 56,59; H% = 5,70; N% = 17,60; talált: C% = 56,45; H% = 5,85; N% = 17,57.
3. példa
N-(4-Piridinil)-l íl-indazol-1 -amin-maleátsó
10,5 g 1 H-indazol-1-amin, 23,6 g 4-klór-piridin-hidroklorid és 12,6 g piridin 110 ml izopropanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük, jeges vízzel keveijük, nátrium-karbonáttal meglúgositjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott 19 g sötét színű olajat flash-kromatografálásnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként etil-acetátot használva. Az ekkor kapott 3,8 g vörös olajat maleátsóvá alakítjuk etanol és dietil-éter elegyében. Metanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályositás után 3,3 g mennyiségben 148-150 °C olvadáspontú kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a Ci2H10N4 x C4H4O4 képlet alapján;
számított: C% = 58,89, H% = 4,32, N% = 17,17; talált: C% = 58,71, H% = 4,45, N% = 16,98.
HU 202 229 Β
4. példa
N-(4-Piridinil)-2H-indazol-2-amin-maleátsó g 2H-indazol-2-amin, 36 g 4-klór-piridin-hidroklorid és 19 g piridin 200 ml izopropanollal készült oldatát visszafolyató hűtó alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk keverés közben, majd lehűtjük, jeges vízzel keverjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 30 g sötét színű olajat flash-kromatografálásnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként etil-acetátot használva. Az így kapott 9 g narancsszínű olajat maleátsóvá alakítjuk etanol és dietil-éter elegyében. így 11 g mennyiségben 174-175 ’C olvadásponté szilárd anyagot kapunk. Ebből egy 3 g tömegű mintát metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítunk, amikor 2,5 g mennyiségben halványsárga szilárd anyagot kapunk.
Elemzési eredmények a C12HioN4 x C4H4O4 képlet alapján:
számított: C% = 58,89, H% = 4,32, N% = 17,17; talált: C% = 58,78, H% = 4,27, N% = 17,06.
5. példa
N-(Propil)-N-(4-piridinil)-lH-indazol-l-amin-maleát só
0,9 g 60%-os olajosnátrium-hidrid-diszperzió hexánnal végzett mosása útján kapott nátrium-hidridből 5 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenzióhoz jeges hűtés közben lassan hozzáadjuk 4 g N-(4-piridinil)-1 H-indazol-l-amin 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az anion képződése után 2,8 g 1-bróm-propán 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adagoljuk. Egy óra elteltével a reakcióelegyet jeges vízzol keverjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 5 g olajat flash-kromatografálásnak vetjük alá, és az ekkor kapott 4 g olajat maleátsóvá alakítjuk etanol és dietil-éter elegyében. Metanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 3,2 g mennyiségben 119120 ’C olvadáspontú kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a Cj jH16N4 x C4H4O4 képlet alapján:
számított: C% = 61,94 H% = 5,47, N% = 15,21; talált: C% = 61,77, H% = 5,41, N% = 15,10.
6. példa
N-(Propil)-N-(4-pirídinil)-2H-indazol-2-amin-maleátsó
1,2 g 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzióból hexánnal végzett mosás útján kapott nátrium-hidrid 10 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben lassan hozzáadjuk 5,2 g N-(4-piridinil)-2H-indazol-2-amin 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az anion-képződés befejeződését követően
3,7 g 1-bróm-propán 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adagoljuk. Egy óra elteltével a reakcióelegyet jeges vízzel keverjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 6 g olajat flash-kromatografálásnak vetjük alá szilikagélen, cluálószerként etil-acetátot használva. A kapott 5,2 g sárga olajat maleátsóvá alakítjuk etanol és dietil-éter elegyében. Metanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 5,4 g mennyiségben 168-169 C olvadásponté fehér kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a Ci5H16N4 x képlet alapján:
számított: C% = 61,94, H% = 5,47, N% = 15,21; talált: C% = 61,88, H% = 5,71, N% = 15,42.
Claims (5)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,
R3 és Rí egymástól függetlenül hidrogénatomot jelent, vagy együtt -CH=CH-CH=CH- képletű csoportot alkotnak valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rlt R3 és R4 jelentése a tárgyi körben magadott - valamely (III) általános képleté vegyülettel - a képletben Hal jelentése klór- vagy fluoratom - reagáltatunk, és kívánt esetben
i) R, helyén 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (I) általános képleté vegyületek - a képletben R3 és R, és n jelentése a tárgyi körben magadott előállítására egy megfelelő Rí helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet valamely RgCl általános képleté vegyülettel - a képletben Rg jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - reagáltatunk és/vagy ii) savaddiciós sót képzünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R3 és R4 helyén együttesen -CH=CH-CH=CH- képleté csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás N-(4-piridinil)-lH- indazol- 1-amin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás N-(propil)-N-(4-piridinil)-lH-indazol-l-amin és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képleté vegyületet - a képletben
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,
R3 és R, egymástól függetlenül hidrogénatomot jelent, vagy együtt -CH=CH-CH=CH- képleté csoportot alkotnak úgy, hogy a (XXII) képleté csoport indazolgyűrűnck felel meg vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/141,852 US4806554A (en) | 1988-01-11 | 1988-01-11 | Pyrazol and indazolpyridinamines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT49131A HUT49131A (en) | 1989-08-28 |
| HU202229B true HU202229B (en) | 1991-02-28 |
Family
ID=22497554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU8971A HU202229B (en) | 1988-01-11 | 1989-01-10 | Process for producing new pyrazolyl- and indazolyl-pyridin-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4806554A (hu) |
| EP (1) | EP0324359A1 (hu) |
| JP (1) | JPH01224372A (hu) |
| KR (1) | KR890011875A (hu) |
| AU (1) | AU613137B2 (hu) |
| DK (1) | DK8589A (hu) |
| FI (1) | FI890098A (hu) |
| HU (1) | HU202229B (hu) |
| IL (1) | IL88909A (hu) |
| NO (1) | NO890096L (hu) |
| NZ (1) | NZ227565A (hu) |
| PH (1) | PH25293A (hu) |
| PT (1) | PT89415B (hu) |
| ZA (1) | ZA89154B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4806554A (en) * | 1988-01-11 | 1989-02-21 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazol and indazolpyridinamines |
| US4868190A (en) * | 1988-12-27 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-pyridinyl-9H-carbazol-9-amines |
| US4916135A (en) * | 1989-05-08 | 1990-04-10 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-heteroaryl-4-quinolinamines |
| US4983615A (en) * | 1989-06-28 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders |
| US4983608A (en) * | 1989-09-05 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines |
| US5177088A (en) * | 1991-04-17 | 1993-01-05 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles |
| RO114129B1 (ro) * | 1991-09-02 | 1999-01-29 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivaţi aminici terţiari substituiţi cu triazolil |
| JPH08277287A (ja) * | 1995-02-09 | 1996-10-22 | Mitsubishi Chem Corp | インダゾール類およびその用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7006750A (hu) * | 1969-05-13 | 1970-11-17 | ||
| FR2479219A1 (fr) * | 1980-04-01 | 1981-10-02 | Nativelle Sa Ets | Amino-alcoxy pyrazoles, procede pour leur preparation, et medicaments les contenant |
| WO1982000401A1 (en) * | 1980-07-30 | 1982-02-18 | Tobol H | Certain 2-(4-((5-trifluoromethyl)-2-pyridinyl)oxy)phenoxy)-n-pyridinyl propanamide and derivatives thereof and a method for selectively controlling grassy weeds in rice |
| US4792562A (en) * | 1985-12-04 | 1988-12-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-(pyrrol-1-yl)pyridinamines having memory enhancing activity |
| US4806554A (en) * | 1988-01-11 | 1989-02-21 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazol and indazolpyridinamines |
-
1988
- 1988-01-11 US US07/141,852 patent/US4806554A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-04 EP EP89100074A patent/EP0324359A1/en not_active Withdrawn
- 1989-01-09 NZ NZ227565A patent/NZ227565A/en unknown
- 1989-01-09 IL IL88909A patent/IL88909A/xx unknown
- 1989-01-09 PH PH8938021A patent/PH25293A/en unknown
- 1989-01-09 ZA ZA89154A patent/ZA89154B/xx unknown
- 1989-01-09 FI FI890098A patent/FI890098A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-01-10 PT PT89415A patent/PT89415B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-01-10 DK DK008589A patent/DK8589A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-01-10 NO NO89890096A patent/NO890096L/no unknown
- 1989-01-10 KR KR1019890000183A patent/KR890011875A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-01-10 JP JP1002156A patent/JPH01224372A/ja active Pending
- 1989-01-10 HU HU8971A patent/HU202229B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-11 AU AU28366/89A patent/AU613137B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR890011875A (ko) | 1989-08-23 |
| NZ227565A (en) | 1991-09-25 |
| PT89415B (pt) | 1993-09-30 |
| JPH01224372A (ja) | 1989-09-07 |
| IL88909A0 (en) | 1989-08-15 |
| US4806554A (en) | 1989-02-21 |
| AU613137B2 (en) | 1991-07-25 |
| EP0324359A1 (en) | 1989-07-19 |
| PH25293A (en) | 1991-04-30 |
| NO890096L (no) | 1989-07-12 |
| IL88909A (en) | 1993-01-31 |
| DK8589A (da) | 1989-07-12 |
| HUT49131A (en) | 1989-08-28 |
| PT89415A (pt) | 1990-02-08 |
| FI890098A0 (fi) | 1989-01-09 |
| NO890096D0 (no) | 1989-01-10 |
| AU2836689A (en) | 1989-07-13 |
| ZA89154B (en) | 1989-09-27 |
| DK8589D0 (da) | 1989-01-10 |
| FI890098A (fi) | 1989-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2052457C1 (ru) | Производные индола | |
| EP0891978B1 (en) | 5H-Thiazolo (3,2-a) pyrimidine derivatives | |
| KR20010022877A (ko) | 신경계 장애를 치료하기 위한 헤테로사이클릭 비닐에테르 | |
| EP0258755A1 (en) | Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4675403A (en) | 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity | |
| US6048862A (en) | Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity | |
| CA2570046A1 (en) | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists | |
| SK40396A3 (en) | Benzonitrile and benzofluoride derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its | |
| US5726197A (en) | Isoindolinyl derivatives | |
| US5599815A (en) | Antipsychotic benzoisothiazolyl piperazine derivatives | |
| HU202229B (en) | Process for producing new pyrazolyl- and indazolyl-pyridin-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4868190A (en) | N-pyridinyl-9H-carbazol-9-amines | |
| JPH061787A (ja) | 置換ピリジニルアミノ−１Ｈ−インドール、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよび１，２−ベンズイソチアゾール | |
| US5008264A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| AU631982B2 (en) | 5-aryl-4-alkyl-3h-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers | |
| US5153194A (en) | Thienocycloheptapyridazine compounds and their pharmaceutical use | |
| RU2164795C2 (ru) | Применение n-(пиридинил)-1h-индол-1-аминов для получения медикамента для лечения обсессивно-компульсивных расстройств | |
| SK6772001A3 (en) | Benzoxazole derivatives and drugs containing the same as the active ingredient | |
| EP0725776B1 (en) | 3-aryl-4-alkyl and 4,5-dialkyl-4h-1,2,4-triazoles useful as memory enhancers | |
| US4709027A (en) | Bicyclic spirosulfonimides with psychotropic activity | |
| US4826840A (en) | Cerebral protecting agent | |
| US5760050A (en) | Antipsychotic method utilizing certain tetrahydrochromeno 3,4-c!pyridin-5-ones | |
| JPS58148883A (ja) | ピリドベンゾジアゼピノン化合物 | |
| CZ658590A3 (en) | Aminopyridinylmethanols, aminomethylpyridinamines and their derivatives, process of their preparation, pharmaceutical composition containing such compounds and use thereof | |
| HU207520B (en) | Process for producing pyrido/3,4-b/pyrrolo/1,2-e//1,4,5/oxadiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |