PT89304B

PT89304B - Processo de preparacao de derivados oximino do tiazole uteis em terapeutica

Info

Publication number: PT89304B
Application number: PT89304A
Authority: PT
Inventors: Patrick Houziaux; Jean-Pierre Riffaud; Jean-Yves Lacolle; Bernard Danner
Original assignee: Inst Rech Chimiques Biol Appli
Priority date: 1987-12-23
Filing date: 1988-12-22
Publication date: 1995-03-01
Also published as: US4960900A; CA1324132C; PT89304A; DE3879434T2; DK717788A; EP0322296A1; ES2053792T3; EP0322296B1; FR2625199A1; FR2625199B1; DK717788D0; JPH01211575A; DE3879434D1; ATE86988T1

Description

DOMINIO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito, como produtos industriais novos, a derivados oximino de tiazole, a saber os 5-(1-alcoxiimino- e 1-hidroxiimino-eti1 )-4-metiltiazoles com a formula I adiante e os seus sais de adição. Diz também respeito ao processp de preparação e â utilização terapêutica destes produtos, designadamente como agentes anticonvu1sivos.

TÉCNICA ANTERIOR

Sabe-se que já foram descritos, anteriormente, muitos derivados de tiazole, e que um pequeno número destes derivados têm propriedades anticonvu1sivas.

Também se sabe, em particular pe los documentos FR-A-945 198 GB-A-641 e USA-2 654 760, que o 5-(2-hidroxieti1 )-4-meti1-tiazole é um produto intermédio de síntese util na preparação de vitamina B1; e sabe-se ainda, em particular pelo resumo dos Chemical Abstracts 74, 141 617 w, que o seu isomero 1 -(4-meti1-5-tiazDli1 )-1 -etanol tem as propriedades anticonvu1sivas .

Sabe-se designadamente pelo documento FR-A-2 555 583, que O 2-(4-meti1-5-tiazo 1i1)-2-propanol tem propriedades anticonvulsivas e anti-hipóxicas, enquanto que um dos seus homólogos inferiores, o 5-hidroxi-

-5meti1-4-metildiazole, não tem efeitos anticonvu1sivos e que o outro homólogo inferior, o 1 -(4-meti1-5-tiazoli1)-1-etanol mencionado acima, que é anticonvulsiνο, não tem efeitos anti-hipóxidos benéficos.

E também conhecido, pelo artigo de M.SUZUKI et al., J. Pharm. Soc. Japan, 73, 394-396 (1953), o 5-(1-hidroxiiminoeti1)-4-meti1tiazole. No entanto este artigo não descreve nem sugere as eventuais propriedades farmacológicas deste produto, e, por conseguinte, não tem em conta a sua utilização em etrapêutica na qualidade de meio anticonvu1sivo.

Por outro lado, é conhecido o pedido de patente de invenção francesa da Requerente depositado em 29 de Julho de 1987 com o No.87 10 738 dos derivados de 2-piperazinoacetamido-4-metiItiazole úteis como agentes anticonvu1sivos.

FIM E OBJECTO DA INVENÇÃO fim principal da invenção é proporcionar novos derivados de tiazole que são (i) estruturalmente diferentes dos compostos da técnica anterior mencionada acima, e (ii) úteis em terapêutica devido às suas propriedadesanticonvulsivas.

De acordo com a invenção, propoe-se também um processo de preparação destes novos derivados, assim como a sua utilização em etrapêutica relativamente às convulsões, designadamente as convulsões de origem epi1épt ica .

Os novos derivados oximino de tiazole, de acordo com a invenção são caracterizados por serem escolhidos no conjunto que compreende:

(i) os 5-(1-alcoxiimino- e tiazoles que têm a fórmula

1-hidroxiimino-etil )-4-meti 1-

C H .

na qual R^ representa H,

F, Cl, Br ou CHg; e

R2 representa um grupo alquilo em ^C1^C10 ’ um grupo benzilo com a formula CF^C^l·^ ( Rg ) g , em que cada grupo Rg, igual ou diferente, representa H, F, Cl, Br, CFg, um grupo alquilo em ou um grupo alcoxi em C -C₄ . , um grupo CH₂C00R₄, em que cada R^ repersenta' H, um grupo alquilo em C^-C₄ ou 0 o grupo amónio NH₄ ⁺ , um grupo CE^COOl/m Μ , em que M é um metal alcalino ou alcalino-terroso e m é a sua valência, ou um grupo 2-aminoetilo com a fórmula Ch^CE^NRgRg e em que Rg e Rg, que podem ser iguais ou diferentes, represeji tam cada H ou um grupo alquilo em C₁-C₄, podendo Rg e Rg, considerados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formar um grupo N-heterocic1ico com 5 a 7 vértices susceptíveis de compreender um segundo heteroátomo escolhido entre N, 0 e S e susceptível de ser substituído; podendo R₂ também representar o átomo de hidrogénio quando R^ for diferente de H; e (ii) os seus isómeros geométricos de constituição; e (iii) os sais de adição correspondentes.

No seu aspecto mais lato, a invenção diz respeito ainda à utilização como medicamentos anticonvulsivos dos produtos mencionados acima, por um lado, e do composto 5-(1-hidroxi-iminoeti1)-4-metiltiazole com a formula I, em que R^ = R<> = H, que foi descrito como curio sidade de laboratório sem se mencionarem de M.SUZUKI citado anteriormente, e as dos seus isomeros E, Z e dos quais os sais de adição correspondentes, por outro lado.

-8DESCRIÇAO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

A invenção, diz respeito, portar^ to, aos isomeros geométricos E e Z com a formula I e suas misturas, por um lado, e aos sais de adição dos referidos isomeros geométricos e suas misturas, por outro lado.

A existência de diastereoisómeros E ou Z explica as relações estéricas em relação â ligação não ciclica C = N; para as configurações E (do alemão entgegen, isoto é, oposto) e Z (do alemão zusammen isto é, juntamente), compara-se o grupo prioritário ligado a um dos átomos da dupla ligação ao grupo prioritário ligado ao outro átomo da referida duopla ligação, a saber, no caso em questão o grupo tiazolilo sobre o átomo de carbono, e respectivamente, o grupo 0R₂ sobre o átomo de azoto.

A expressão sais de adição significa, nesta descrição, os sais de adição de acido obtidos por meio de reacção de uma base livre com a formula I, com um ácido mineral ou orgânico. Entre os ácidos utilizáveis para sailificar as bases livres coma formula I, podem mencionar-se, em particular, os ácidos cloridrico, bromídrico, acético, formico, propionico, succinico, cinâmico, citri co, metanossulfonico, p-toluenossulfonico. De maneira geral os cloridratos são na presente sais preferidos para a utilização terapêutica como meios anticonvulsivos.

-9Μ·*·*·*

Os grupos alquilo que Intervêm na definição de R₂» são restos hidrocarbonatos em C^C^, de preferencia um grupo alquilo inferior em C₁-C₄, de cadeia linear ou ramificada. Como exemplo, quando R₂ representa um grupo alquilo, pode ser designadamente um grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo ou 2-propilpentilo. Os grupos alquilo preferidos para R₂ são CHg, C₂H₅, i-C₃H_? e n-C₄H_g.

Analogamente os grupos alquilo que intervêm nas definições de Rg , R₄ , Rg e Rg são restos hidrocarbonados em C^-C₄ de cadeia linear ou ramificada.

Os grupos alquilo preferidos para Rg e R₄ são os grupos etilo e sobretudo metilo, e para Rg e Rg, os grupos t-butj_ lo, i-propilo, etilo e sobretudo metilo.

Os grupos alcoxi que entram na definição de Rg compreendem restos hidrocarbonados em C₁-C₄ de cadeia linear ou ramificada que saõ monovalentes e estão ligados a um átomos de oxigénio. Convêm em particular os grupos metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, s-butiloxi, e n-butiloxi. Os grupos alcoxi preferidos para Rg são os grupos metoxi e sobretudo etoxi.

Os grupos N-heterocíclicos que intervêm na definição de NRgRg são escolhidos de preferencia no conjunto constituído pelos grupos pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino , 4-metilpiperazino, 4-fenilpiperazino , 4-(4-clorofeni1) piperazino, 4-(2-hidroxieti1)piperazino e hexametilenoimino. São grupos N-hetero cíclicos saturados, isto é, sem dupla ligação C=C ou C=N e com 5 a 7 vertices. Os grupos heterocíclicos mais interessantes no plano farmacologico são os grupos piperidino, morfolino e, melhor pirrolidino.

-10Entre os metais M convenientes, podem mencionar-se em particular Na, K e Ca, sendo o sodio aqui o metal preferido.

Os compostos novos, que são preferidos de acordo com a invenção, são tendo em conta o que precede, os compostos com a formula I na qual R₁ é H,

Cl, Br ou CH₃, e R₂ é CH₃, C₂H₅, i-C₃H_y, n-C₄H_g, 0Η₂0θΗ₂(^3)3 (em que cada grupo R₃, igual ou diferente, é H,

F, Cl, Br, CF₃, CH₃, CH₃O ou C^O), CH₃C00Na, CH₃C00K, ch₃cooch₃, ch₃cooc₂h₅, ch₂ch₂n(ch₃)₂, ch₂ch₂n(c₂h₅)₂, 2-pirrolidinoetilo, 2-morfolinoetilo ou 2-piperidinoetilo , podendo R₂ representar H quando R^ for diferente de H.

Entre estes, os mais interessan tes do ponto de vista farmacologico são (i) os compostos com a formula I na qual R₁ é H e R₂ é CH₃, ^C2^H5’ ^i_C3^H7’ n-C^Hg, CH₂CgH₄R₃ (em que R₃ é H, Cl, F, Br, CF₃, CH₃,

CH₃O ou C₂H₅0)., CH₃C00Na ou CH₃COOCH₃ , CH₃C00C₂H₅ ,

CH₂CH₂N(CH₃ )₂, CH₂CH₂N(C₂Hg)₂ , 2-pirrolidinoetilo , (ii) os compostos com a formula I na qual R^ é Cl, Br ou CH₃ e R₂é H ou CH_3>

Tem também interesse do ponto de vista farmacologico; (iii) 0 composto com a formula I na qual R₁=R₂=H, descrito como curiosidade de íaboratorio por M.SUZUKI et al., no artigo citado anteriormente.

Os compostos que têm a formula

I podem ser perpaardos por um processo já conhecido por meio de aplicação de mecanisnos de reacção clásiscos. 0 processo que se preconiza de acordo com a invenção, consiste em fazer reagir um composto 5-aceti1-4-meti1-tiazole com a formula

ο com um derivado de hidroxilamina com a formula:

h₂nor₂ (III) na qual R₁ e R₂ têm a definiç'ao indicada acima.

Esta reacção efectua-se de meneira vantajosa com um excesso de III em relação âs condições estequiométricas . Utilizam-se vantajosamente 1,2 a 1 ,8 moles(e melhor 1,5 moles) de III para 1 mole de II, em preseji ça de acetato de sodio, a uma temperatura da ordem de 10 a 25°C designadamente à temperatura ambiente (15-20°C) durante 3 horas, pelo menos, para efectuar a reacção II + III.

-120 acetato de sodio, que entra nesta reacção será utilizado com vantagem em excesso em relação ao composto II. Na prática, utilizar-se-ão 1,2 a 1,8 moles, e melhor 1,5 moles, de CHgCC^Na anidro para 1 mole de II. Noutros termos, uti1izar-se-â uma quantidade molar de CH^CC^Na aproximadamente igual à do derivado de hidroxilamina com a formula III.

Se for necessário, o produto com a fórmula I na qual R₂ = H, obtido de acordo com a referida reacção II + III quando o composto III é hidroxilamina, poderá ser submetido a uma reacção de O-alquilação por meio de um álcool em reacção denominada de MITSUNOBU e descrita por S. BITINER et al., em J. Chem. Soc. Perkin,

I, 1708, (1976) a fim de se obter um composto com a formula I em que R₂ é diferente do átomo de hidrogénio.

mecanismo da reacção é então o seguinte:

(la)

-13no qual e R₂ têm as definições indicadas acima, com a diferença de R₂ ser diferente de H.

A reacção 1' + IV efectua-se vantajosamente com a utilização de uma quantidade de álcool IV em excesso em relação às condições estequiométricas: o álcool R₂0H actua como reagente, por um lado, e como dissolvente ou co-dissolvente, por outro lado.

Na prática, esta reacção realiza-se na presença de uma fosfina (designadamente a trifenH fosfina) e de um azodicarboxilato (designadamente o azodicarboxi1 ato de dietilo, a uma temperatura compreendida entre 10 e 25°C designadamente â temperatura ambiente (15-20°C) durante 5 horas pelo menos.

De maneira ainda mais vantajosa, utilizar-se-ão aproximadamente 1,5 moles de trifenilfosfina e aproximadamente 2 moles de azodicarboxi1 ato de dietilo para 1 mole de composto hidroxiimino I¹, e o álcool será um álcool primário ou secundário.

Em resumo, a eracção II + III =1 é a preconizada de acordo com a invenção no sentido de que se aplica à sintese de todos os compostos com a formula I,

Os compostos alcoxiimino com a fórmula I (na qual R₂ é diferente de H) podem ser preparados por meio de reacção geral II + III = I mencionada acima, por um lado, ou por meio de reacção particular 1' + IV = I , por outro lado.

d

-14Tendo em conta o processo de síntese utilizado, o composto com a formula I de acordo com a invenção é em geral uma mistura dos diastereoisómeros E e Z. Os diastereoisómeros E e Z podem ser isolados da refe rida mistura por um processo já conhecido, designadamente por meio de destilação ou cristalização fraccionadas , ou mais vantajosamente por meio de cromatografia sobre coIij na.

No quadro I adiante, indicaram-se, de maneira não limitativa alguns compostos típicos de acordo com a invenção. Os pontos de fusão mencionados neste quadro são pontos de fusão instantânea determinados no banco de Kofler.

A configuração dos produtos dos exemplos 1-9, 11-14 e 18-29 foi determinada ver para este efeito a proporção ponderai (e molar) da mistura E/Z no referido quadro I. Visto que a configuração dos produtos dos Exemplos 9 e 15-17 não foi estudada, sup6e-se que são mais misturas de isomeros E z E do que isomeros E ou Z puros; muito provavelmente para os referidos produtos dos Exemplos 9 e 15-17, supóe-se que a proporção E/Z é maior ou igual a 80/20, como para os outros produtos do Quadro I.

A análise do produto do exemplo 2 mostra que este é uma mistura E/Z numa proporção ponderai (e molar) de 90/10. 0 produto do Exemplo 3 é o isomero E puro que foi obtido a partir do produto do Exemplo 2, por meio de cromatografia sobre coluna.

ΟΗΛΠΡΟ ί

Η

II / κ / \

S C - c»₅ ( I Ϊ

Prcóu to	Código No .	^R1	r₂	Έ/Z (I)	F(°C) ou n_D
Ex 1 (a)	B-L222	II	CII-j	91/9	n^⁵’⁰ » 1,5528 (e)
Ex 2 (b)	B-1044	II	ch₃	90/10	F - 100-105 (f)
Ex 3 (o,d)	B-1234	II	cn₃	100/0	F = 90-95 (f)
Ex 4 (a)	B-1229	H	cii₂cid	81/19	nj5^l’^C - 1.5395 (g)
Ex 5 (b)	B-1235	11	CIGCH-j	85/15	F ’ 95-100 (f)
Ex 6 (a)	B-1264	II	cii(cir₃)₂	86/14	n^^1<>c - 1,5285

-16OUABRO I (COIIT)

-17QUADRO 1 (COIIT)

Produto	Código No	^R1	r₂	E/Z (X)	F(°C) ou ηθ
Ex 18 (a)	B-1290	ÍI	ch₂cooch₃	91/9	n^2L°^C - 1,5385 (m)
Ex 19 (a,n)	D-1329	H	CII₂C00Na	99,5/0,5	F = 205-207 (o)
Ex 20 (c,n)	B-1296	H	C!I₂CH₂N(C1[₃)₂	98/2	F - 160-165 (p)
Ex 21 (a)	B-1304	II	αι₂αι₂-^ \|	98/2	ng²°^C = 1,5502 (q)
Ex 22 (a)	B-1097	Cl	H	97/3	F - 141-142 (r)
Ex 23 (a)	B-1077	Br	II	85/15	F = 149-150 (a)
Ex 24 (a)	B-1193	Cl	ch₃	90/10	r^^l°^C - 1,5617 (c)
Ex 25 (a)	B-1267	Br	cii₃	80/20	(u)
Ex 26 (a)	B-1061	cii₃	αι₃	98/2	n25,6°C „ i₍54O8
Ex 27 (b)	B-1042	Clt-j	cii₃	98/2	F - 130-135 (0)
Ex 28 (a,v)	B-876	H	II	99/1	F - 142-143 (v)
Ex 29 (b)	B-1026	II	II	99/1	F » 185-180 (x)

GUADROI (CONT)

Notas:

(a) (b) (c) (d) (e) (f) (g) (h) base livre monoclcridrato dicloridrato isómero E puro ^Eb0.33-l_S = ⁷²-⁷“°^Cdissolvente de recristalização ^Eb0 ,30muiHg = ^5Q-⁶²°^Cdissolvente de recristalização Ebg ^mmHg = 130-132°C

AcOEt mistura hexano/AcOEt (1/1)v/v (j) (k) (D (m) (n) dissolvente ^Eb0,15mmHg” ^Eb0,lOmmHg^- ^Eb0,15mmHgmonohidrato de recristalizaçãD:AcBEt

110-115°C

125—130°C

98°C aproximadamente dissolvente de recristalização AcOEt/isopropanol (1/1) v/v

QUADRO I (CONT) (p) dissolvente de recrsitalização AcOEt/EtOH (1/1 )v/v ^Eb0,20 nrtg= ’⁸-⁰⁰ (r) dissolvente de recristalização: n-butanol (s) dissolvente de recristalização : tolueno ^{(t) Eb}0,15 minHg = 70-72°C <^u’ ^Eb0,13 «Hg = ⁸²-⁸³°^C (v) descrito como produto por M. SUZUKI et Al., (w) dissolvente de recristalização: MeOH (x) dissolvente de recristalização : isopropanol

W ^Eb0,1inniHg = ^,28-’³⁴°^{C Eb}0,15 ™,Hg= °-'^,5°^C <^aa>^{: Eb}0,1 mmHg^{= ,34}-'³⁸°^C

ODSERVAÇOES

Os valores de pressão 0,10 mmHg, 0,12mmHg, 0,15mmHg, 0,20mmHg e 0,22mmHg correspondem respectivamente a aproximadamente 13,3 Pa,

15,9 Pa, 26,6 Pa e 29,3 Pa.

-20A melhor forma de realização da invenção consiste em utilizar- 5-(-1-metoxiiminoeti1)-4-(met iltiazole, 5-(1-benziloxiiminoetil)-4-met i11 i azole e os seus sais de adição não tóxicos como produtos industriais novos úteis em terapêutica; sendo os produtos com mais interesse a) a mistura E/Z =91/9 do derivado de metoxiimino mencionado acima (base livre do exemplo 1; No. de codj_ go: B- 1 222 ), b) a mistura E/Z = 90/10 do cloridrato corre_s pondente (monocloridrato do exemplo 2; No. de codigo:

B-1 044); c) a mistura de E/Z = 89/11 do derivado benzilox^ imino mencionado acima (base livre do Exemplo 11; No. de codigo: B-1 255) e d) a mistura de E/Z = 98/2 do cloridrato correspondente (monocloridrato do exemplo 12; No. de codigo B-1 262). 0 isomero E puro (proporção E/Z =100/0) do referido derivado metoxiimino (base livre do exmeplo 3 No. de codigo :B-1 234) é também interessante, mas é menos activo como agente anticonvu1sivo do que a mistura E/Z =91/9 correspondente.

Os compostos de acordo com a invenção, isto é, os isomeros E e Z e as suas misturas com a formula I bis, abaixo, por um lado, e os seus sais de adição, por outro lado, são uteis em terapêutica. Actuam como ingredientes activos anticonvu1sivos e estão recomendados, portanto, para o tratamento das convulsões e designadamente as convulsões de origem epiléptica do homem.

-21De acordo com a invenção, preconiza-se, portanto, uma composição terapêutica caracterizada por conter, em associação com excipiente fisiologicamente aceitável, pelo menos um composto escolhido entre (a) os diastereoisómeros e E e Z e as suas misturas com a fórmu 1 a

na qual R^ representa H, F, Cl, Br ou CHg, e R₂ representa H, um grupo alquilo em C^C^ des i gnadamente um grupo alquilo inferior em C.j-C₄ , um grupo benzilo com a formula CH₂CgH₂(Rg)₂ , em que cada Rg, igual ou diferente, represeq ta H, F, Cl, Br, CFg, um grupo alquilo em ou um grupo alcoxi em C^C^, um grupo CH₂C00R₄, em que R₄representa H, um grupo alquilo em C.j-C₄ ou o grupo amónio NH₄ ⁺., um grupo CH2COO¹/m M, em que M é um metal alcalino ou alcalino-terroso e m é a sua valência, ou um grupo 2-aminoetilo com a formula CH2CH₂NRgRg em que Rg e Rg, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um H, ou um grupo alquilo em C^-C₄, podendo Rg e Rg, considerados conjuntamente com o átomo de azoro ao qual estão ligados, formar um grupo N-heterocíclico com 5 a 7 vertices susceptível de compreender um segundo heteroátomo escolhido entre N, 0, e S e susceptível de ser substituído; e

-22(b) os seus sais de adição não tóxicos.

Evidentemente, nesta composição o principio activo entra em quantidade terapeuticamente eficaz .

De acordo com a invenção, preconiza-se tamebm uma utilização terapêutica de acordo com a qual se prepara, a partir de uma substancia escolhida entre os isomeros E e Z 5 1-alcoxiimino- e 1-hidroxiimino-etil)-4-meti1-tiazoles com a formula I bis e as suas misturas, por um lado, e os seus sais de adição não toxicos, por outro lado, um medicamento anticonvu1sivo , destinado a uma utilização terapêutica relacionada com convulsões, em particular convulsões de origem epiléptica.

Outras vantagens e caracteristj_ cas da invenção serão compreendidas de melhor maneira com a leitura da descrição que se segue, de exemplos de preparação e de resultados de experiencias toxicologicas e farmacológicas. 0 conjunto destes elementos é apresentado como descrito e não é de modo nenhum limitativo.

-23Preparação I

Obtenção de 5-(1-metoxiiminoeti1)-4-meti11iazole (Exemplo 1; No. de Código : B-1222).

Num balão de tres tubuladuras com a capacidade de quatro litros, equipado com refrigerador, termómetro, ampola de introdução e agitação pneumática, introduzem-se 141,18 g (1 mole) de 5-aceti1-4-meti1 -tiazole e 1 410 ml de metanol. A solução assim obtida adicionam-se gota a gota 125,28 g (1,5 moles) de cloridrato de metoxilamina dissolvida em 250 ml de água. A agitação mantem-se durante 0,5 horas, e em seguida adicionam-se em porções â mistura resultante 123,06 g (1,5 moles) de acetato de sodio anidro.

meio de reacção assim obtido é mantido em agitação à temperatura ambiente (15-20°C) durante 12 horas, em seguida é filtrado sobre vidro calcinado para eliminar o cloreto de sodio formado. 0 filtrado recolhi_ do é concentrado a seco sob vacuo; o residuo de evacuação assim obtido é retomado pro cloreto de metileno. Separa-se o insolúvel por filtração sobre vidro calcionado (eliminação dos sais restantes). Concentra-se o filtrado a seco sob vacuo para se obterem 170 g de um produto bruto que purj_ fica por meio de destilação fraccionada sob vacuo. Obtêm-se assim 157,4 g (rencfrnento :92,5%) do produto indicado que tem a forma de óleo amarelo.

25°C ⁿD ,5528 ^Eb0,22mmHg =72-74°C (Observação: 0,2mmHg correspondem aproximadamente a 29,3Pa)

As análises (i) por cromatografia sobre camada delgada (c.c.d) por meio de gel de silica e de uma fase móvel constituída por uma mistura cidohexano-acetato de etilo 80/20 v/v, e (ii) por cromatografia em fase vapor (C.F.V.) permitiram mostrar que o produto do Exemplo 1 (No. de Codigo : B-1222) é constituído por uma mistura de isomeros geométricos E/Z na proporção ponderai e molar de 91/9).

Preparação II

Obtenção de cloridrato de 5-(1-metoxiiminoeti1 )-4-meti11ia zole

CH.

(Exemplo 2; No. de codigo ; B-1044)

Dissolveram-se 17,02 g (0,1 moles) de B-1222 obtido pelo processo da preparação I acima, em 200 ml de éter dietílico anidro. A solução resultante arrefecida é saturada por uma corrente gasosa de HCl seco. Os cristais formados são filtrados sobre vidro calcinado, lavados com éter dietílico anidro, em seguida secos sob vacuo a 60°C. Por meio de recrsita1ização em acetato de etilo, obtêm-se 18g (rendiemnto : 87%) do produto esperado que tem a forma de cristais brancos.

^Fi nst

100

105°C

Espectro I.V . ;	de acordo com a estrutura	proposta
Espectro R.M.N:	de acordo com a estrutura	proposta
C .0.M. : 2 spots	(isomeros E e Z)
C.Ρ.V.: 2 pi cos	(isomeros E e Z)

-26As análises (i) por cromatografia sobre camada delgada (C.C.D.) por meio de gel de silica e de uma fase móvel constituída por uma mistura ciclohexano-acetato de etilo 80/20 v/v, e (ii) por cromatografia em fase vapor (C.F.V) permitiram mostrar que o produto do Exemplo 2 (No. de codigo: B-1 044) é constituído por uma mistura dos isomeros geométricos E/Z na proporção molar 90/10.

Preparação III

Obtenção de 5-(1-n-butoxiiminoeti1)-4-meti1-tiazole

N \

O \

( CH (Exemplo 8; No. de codigo : B-1266)

Num balão com tres tubuladuras de 500 ml, equipado com refrigerador, ampola de introdução, termómetro e agitação magnética, introduzem-se 15,61 g (0,1 moles) de 5-(1-hidroxiiminoeti1)-4-metiltiazole e 115 ml de 1-butanol. A mistura resultante adicionam-se 39,38g (0,15 moles) de trifenilfosfina em solução em 45 ml de tetrahidrofurano e 34,86 g (0,2 moles) de azodicarboxilato de dietilo em solução em 65 ml de 1-butanol. 0 meio de reacção resultante é mantido em agitação à temperatura ambiente (15-20°C) durante 36 horas.

Depois de se separar o insolúvel por filtração sobre vidro calcinado, evapora-se o filtrado sob vacuo e a seco. 0 resiudo de evaporação é retomado varias vezes com hexano. As fases organicas são reunidas e concentradas sob vacuo e a seco. Obtem-se 20,2 g (rendimento:

95,1%) do produto esperado que tem a forma de óleo amarelo.

espectro I.V. está de acordo com a estrutura proposta.

E uma mistura de isómeros E e Z na proporção ponderai e molar E/Z = 89/11 .

,21°C ,5275

-28Preparação IV

Obtenção de cloridrato de 5-(1-n-butoxiiminoeti1)-4-meti1 t i azole.

(Exemplo 9; No. de código: B-1233).

A base livre obtida de acordo com a preparação III é transformada em sal de adição, no caso em questão em cloridrato, pelo processo descriti na preparação II. Por meio de recristalização na mistura hexano/ acetato de etilo (1/1) v/v, obtem-se o B-1233 esperado com um rendimento de aproximadamente 85%.

^Fi nst

68-73°C

E uma mistura de isomeros E e Z na proporção ponderai e molar E/Z = 98/2.

Experiencias Farmacológicas

Resumiram-se a seguir algumas experiencias que foram realizadas com os compostos de acordo com a invenção, por comparação com dois produtos anticonvulsivos de referencia, isto é, valproato de sodio (abreviatura VALP) e trimetadiona (abreviatura TRIM).

I - Toxicidade

Investigou-se a toxicidade dos produtos a estrudar por meio de administração oral, efe£ tuada com uma sonda esofagiana, de cada um dos referidos produtos a ratinhos machos com peso corporal de 18 a 22 g e repartidos em lotes de 10 a 20 animais cada um. Registou-se a mortalidade durante um periodo de 14 dias.

Os resultados obtidos, expressos na forma de DL-50 em mg/kg, estão mencionados no quadro II adiante.

-30II - Propriedades AnticonvuIsivas

Investigaram-se as propriedades anticonvu1sivas em ratinhos machos trinta minutos depois da administração oral das substancias em estudo, por meio de indução em crises convulsivas.

Estas crises são, provocadas quer por meio de injecção intraperitonea1 de pentatrazol (125 mg/ /kg) quer por meio de estímulo electrico da córnea (electrochoque supra-máxima; abreviatura E.C.M.).

Os resultados expressos na forma de dose eficaz 50 (DE-50) por via oral (dose que protege 50% dos animais) estão mencionados no quadro III adiante. Os quadros mostram que os produtos de acordo com a invenção exercem um efeito protector contra as convulsões pelo menos tão importante como o dos dois produtos de referencia (VALP e TRIM) quando se consideram os valores das DE-50.

-31QUADRO II

TOXICIDADE POR VIA ORAL NO RATINHO*

Produto	No. de Código	DL-50 mg/kg
Ex 1	B-1222	740
Ex 2	B-1044	1000
Ex 3	B-1234	570
Ex A	B-1229	1000
Ex 5	B-1235	1000
Ex 6	B-1264	>1000
Ex 7	B-1265	>1000
Ex 8	B-1266	750
Ex 9	B-1233	>1000
Ex 11	B-1255	>1000
Ex 12	B-1262	>1000
Ex 13	B-1375	>1000
Ex 14	B-1376	>1000
Ex 15	B-1379	>1000
Ex 16	B-1377	>1000
Ex 17	B-1378	>1000
Ex 18	B-1290	>1000
Ex 19	B-1329	>1000
Ex 20	B-1296	>1000
Ex 21	B-1304	360
Ex 22	B-1097	>1000
Ex 23	B-1077	>1000
Ex 24	B-1193	>1000
Ex 25	B-1267	>1000
Ex 26	B-1061	>1000
Ex 27	B-1042	1000
Ex 28	B-876	1000
Ex 29	B-1026	1000
VALP	-	977
TRIM		2182
Nota
* toxicidade determinada em lotes de
10 a 20	ratinhos machos cada um.

-32QUADRO III

PROPRIEDADES ΑΝΤΙCONVULSIVAS NO RATINHO*

Produto	No. de Código	DE-50 relativa às convulsões induzidas por
PTZ mg/kg	C.C.M. mg/kg
Ex 1	B-1222	62	84
Ex 2	B-1044	72	100
Ex 3	B-1234	91	97
Ex 4	B-1229	120	150
Ex 5	B-1235	100	120
Ex 6	B-1264	112	>200
Ex 7	B-1265	140	>200
Ex 8	B-1266	>200	>200
Ex 9	B-1233	138	150
Ex 11	B-1255	46	78
Ex 12	B-1262	100	157
Ex 13	B-1375	105	184
Ex 14	B-1376	140	>200
Ex 15	B-1379	60	-
Ex 16	B-1377	96	>200
Ex 17	B-1378	>200	>200
Ex 18	B-1290	>200	>200
Ex 19	B-1329	>200	>200
Ex 20	B-1296	>200	>200
Ex 21	B-1304	>200	>200
Ex 22	B-109 7	>200	>200
Ex 23	B-1077	>200	>200
Ex 24	B-1193	>200	>200
Ex 25	B-1267	>200	>200
Ex 26	B-1061	>200	>200
Ex 27	B-1042	>200	>200
Ex 28	B-876	126	>200
Ex 29	B-1026	200	>200
VALP	-	244	242
TRZM	—	251	500

Notas:

PTZ : pentetrazol;

E.C.M. :electrochoque supra-máximo;

*

DE-50 em mg/kg determinadas por via oral em lotes de 10 ratinhos machos cada um.

-33III - Propriedades Neurotóxicas

As prophedades neurotóxicas foram investigadas no ratinho macho segundo a experiencia denominada a haste giratória (Rota-rod) efectuada trinta minutos depois da administração das substancias em estudo por via oral.

Observa-se a queda dos animais (repartidos em lotes de dez ratinhos machos cada um por dose e por produto) durante os dois minutos que se seguem à sua instalação sobre a haste.

Os resultados obtidos estão expressos em forma de dose neurotóxica 50 (DT-50) por via oral dose que provoca a queda de 50% dos animais. Estes resultados estão mencionados no quadro IV adiante, no qual, para comparar os compostos de acordo com a invenção com os produtos de referencia indicados anteriormente (VALP e TRIM) se atribuíram também os valores das proproçóes DT-50/DE-50 indice de protecção) e DL-50/DE-50 (indice terapêutico) nos quais os DE-50 são as doses eficazes 50 relativamente âs convulsóes induzidas pelo pentetrazol (PTZ) e o electrochoque supra-máximo (E.C.M.) determinadas conforme indicado acima (cf. em particular o Quadro III).

Os resultados do quadro IV mostram de maneira clara que os compostos de acordo com a invenção Ex.1 (B-1222), Ex.5 (B-1235), Ex.11 (B-1255) ,

Ex.12 (B-1262), Ex.13 (B-1375) e Ex.16 (B-1377) têm designa damente índices de protecção e índices terapêuticos melhores que os dos produtos de referência, valproato de sodio e trimetadiona. Os produtos mais eficazes de acordo com a in-34venção são o produto do Exemplo 11 (B-1255) e o cloridrato correspondente, o produto do Exemplo 12 (B-1262).

-35QUADRO IV

ΛΟΓΗΙΡΛΟΕ tlEIIROrOX ICA

Produto	No .de Cód igo.	DT-50* mg/kg	Índice de pro tecç ão	DL-50 mg/kg	índice terapêutico
PTZ	E . C . M	PTZ	E. C . M .
Ex 1	B-1222	3/.7	5,6	4,1	740	11,9	8,8
Ex 2	B-1044	270	3,8	2,7	1000	13,9	10,0
Ex 3	B-1234	290	3,2	3,0	570	6,3	5,9
Ex 5	B-1235	750	7,5	6,3	1000	10,0	8,3
Ex 9	B-1233	600	4,4	4,0	>1000	>7,3	>6,7
Ex 11	B-1255	1000	21,7	12,8	>1000	>21,7	>12,8
Ex 12	B-1262	1353	13,5	8,6	>1000	>10,0	‘ >6,4
Ex 13	B-1375	750	7,1	4,0	>1000	>9,5	>5,4
Ex 14	»-1376	750	5,4	-	>1000	>7,1	-
Ex 16	D-1377	1500	15,6	-	>1000	>10,4	- .
VALP	-	670	2,7	2,8	977	4,0	4,0
TRÍÍf		1000	4,0 _______	2,0	2182	0,7	4,4

Notas

Índice de protecção : DT-50 por via oral/DE-50 por via oral índice terapêutico : DL-50 por via oral/DE-50 por via oral *dose determinada por via oral em lotes de dez ratinhos machos cada um .

Claims

REIVINDICAÇOES

1-.· Processo de preparação de um compsoto oximino de tiazole, escolhido entre o conjunto que compreende (i) os 5-(1-a 1coximino- e 1-hidroximino-eti1)-4-metiltiazole com a formula

N a

/ \ / \ s^Z c - cu (i>

II na qual R^ representa H, F, Cl, Br ou CHg; e

R₂ representa um grupo alquilo em C^C^, um grupo benzilo com a formula ^20^2^3)3 onde cada Rg, igual ou diferente, representa H,

F, Cl, Br, CFg um grupo alquilo em C₁~C₄ ou um grupo alcoxi em C₁-C₄, um grupo CH₂C00R₄, em que R₄ representa H, um grupo alquilo em C₁-C₄ ou 0 grupo amonio NH₄ ⁺, um grupo CH₂C001/m M em que M é um metal alcalino ou alcalino-terroso em a sua va1ênc i a .

ou um grupo 2-aminoetllo com a formula CH₂CH₂NR₅Rg em que Rg e Rg que podem ser iguais ou diferentes, representam H cada um ou um grupo alquilo em C^-C^, podendo Rg e Rg , considerados conjuntamente com o 'átomo de azoto ao qual estão ligados, formar um grupo N-heterocíc1ico com 5 a 7 vértices capaz de comperender um segundo heteroátomo escolhido entre N, 0 e S, e susceptível de ser substituído, podemdo R₂ representar também o átomo de hidrogénio quando R^ é diferente de H;

(ii) os seus diastereoisómeros E e Z;

(iii) os sais de adição correspondentes;

(iv) os diastereoisómeros E e Z e suas misturas com a formula s C - CH.

(I bis) na qual

R^ representa H, F, Cl, Br ou CHg, e R₂ representa H, um grupo alquilo em ^C1 ~^C10 ’

-38um grupo benzilo com a formula CH₂CgH₂(Rg)g em que cada Rg , igual ou diferente, representa H, F, Cl, Br, CFg, um grupo alquilo em C₁-C₄ ou um grupo alcoxi em C₁~C₄, um grupo CHgCOOR^, em que R^ representa H, um grupo alquilo em C^-C₄ou um grupo amonio NH₄ ⁺ , um grupo CHgCOOl/m M em que M é um metal alcalino ou alcalino-terroso e m é a sua valência, ou um grupo 2-aminoetilo com a formula CHgCHgNRgRg em que Rg e Rg, que podem ser iguais ou diferentes,, repersentam H cada um ou um grupo alquilo em C₁-C₄, podendo Rg e Rg considerados conjuntamente com o átomo de azoto com o qual estão ligados, formar um grupo N-heterocíclico com 5 a 7 vertices capaz de compreender um seguii do heteroátomo escolhido entre N, 0 e S e susceptivel de ser substituído; e (v) os seus sais de adição não tóxicos, caracterizado por (a) se fazer reagir, designadamente em presença de acetato de sódio, um composto 5-aceti1-4-metiltiazole de formula

II ^z\/\ S c

II com um derivado de hidroxilamina com a formula:

h₂nor₂ (III) em que R^ e R₂ têm as definições indicadas atrás; ou

b) para a preparação de um composto oximino do tiazole com a formula I, naqual R₂ é diferente do átomo de hidrogénio se fazer reagir, designadamente em presença de trifenilfosfina e azodicarboxi1 ato de dietilo, um composto hidroximino do tiazole com a formula z \ /‘x « S C - C H ¹ II

N

X

OH < I >

em que R^ tem a definição indicada atrás, com um álcool

R₂0H (IV) em que R₂ tem a definição indicada para a formula (I) mas diferente de H.
2-.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ ser H, Cl, Br ou CHg.

-403³.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R₂ ser um grupo C^Ci^NRgRg no qual o grupo NR^Rg representa um grupo N-heterocíclico escolhido no conjunto constituído pelos grupos pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfo 1ino , 4metiIpiperazino, 4-feni1piperazino , 4-(4-clorofeni1) piperazino, 4-(2-hidroxieti1)piperazino e hexametilenoimino.
4^?.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R₂ ser CHg, C₂Hg, i-C^Hy, n-C^Hg, CH₂CgH₂ (Rj)^ (em que cada R^, igual ou diferente, é H, F, Cl, Br, CF^, CHg, CH^O ou C₂HgO), CH₂C00Na, CH₂C00K, CH₂COOH₃, CH₂C00C₂H₅, CH₂CH₂N(CHg) ₂, CH₂CH₂N(C₂Hg) , 2-pirrolidinoetilo , 2-morfo 1inoeti1 o ou 2-pj_ peridinoetilo, podendo R₂ representar H quando R^ é diferente de H.
5^?.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R₂ ser CH₃, C₂Hg, i-CgHy, n-C^Hg, CI^CgH^Rg (em que R^ é H, F, Cl, Br,

CF₃, CH₃, CH₃0 ou C₂H₅O), CH₂COONa, CH₂C00CH₃, CH₂C00C₂H₅, CH₂CH₂N(CH₃ )₂ , CH₂CH₂N(C₂Hg)₂, 2-pirrolidinoetilo.
6^â.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto oximino do tia zole ser escolhido entre o conjunto que compreende:

(a) o isómero E e o isomero Z de 5-(1-metoxiiminoeti1)-4meti1-tiazole e as misturas dos referidos isomeros E e Z; e (b) os sais de adição dos referidos isômeros E e Z e das suas referidas misturas.
7^ã.- Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o composto oximino do tiazole ser constituído pela mistura dos isômeros E e Z de

5-(1-metoxiiminoeti1)-4-metiltiazole numa proporção ponderai E/Z =91/9.
8-.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composti ser escolhido no conjunto que compreende:

(a) o isomero E e o Isomero Z de 5-(1-benzi1oxiiminoeti1)-4-metiltiazole e as suas misturas dos referidos isômeros

E e Z; e (b) os sais de adição dos referidos isomeros E e Z e das suas referidas misturas.
9-.- Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o composto oximino do tiazole ser constituído pela mistura dos isômeros E e Z de 5-(1-benziloxiiminoeti1)-4-metiltiazole numa proporção ponderai E/Z = 89/11 .

-4210⁵.- Processo para a preparação de uma composição terapêutica caracterizado por se incluir na referida composição juntamente com um excipiente fisiolo gicamente aceitável, pelo menos um composto escolhido no conjunto constituído por (a) diastereoisómeros E e Z e suas misturas com a formula c», (I bis) na qual R^ representa H, F, Cl, Br, ou CHg, e R₂ representa H, um grupo alquilo em C^C^, um grupo benzilo com a formula CH₂CgH₂(Rg)3, em que cada Rg, igual ou diferente, repre senta H, F, Cl, Br, CFg, um grupo alquilo em C^C^ ou um grupo alcoxi em C^C^, um grupo CH₂C00R₄, em que R^ representa H, um grupo alquilo em C^C^ ou um grupo amónio NH₄ ⁺, um grupo CH₂C001/m M em que M é um metal alcalino ou alcalino-terroso e m é a sua valência, ou um grupo 2-aminoetilo tom a formula CH₂CH₂NRgR₆

-43em que Rg e Rg, que podem ser iguais ou diferentes, representam H cada um ou um grupoalquilo em podendo Rg e Rg, considerados conjuntamente com o átomo de azoto com o qual estão ligados, formar um grupo N-heterociclico com 5 a 7 vertices capaz de compreender um segundo heteroátomo escolhido entre N, 0, e S capaz de ser substituído; e (b) seus sais de adição não tóxicos.
11-.- Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por se incluir na referida composição pelo menos um oximino do tiazole de formula (I bis escolhido no conjunto constituído pelos:

(i) isómeros E e Z e suas misturas com a formula (I bis) em que R₁ é H e R₂ é CH₃ , C₂Hg, i-C₃H_y, n-C₄H_g , CH₂CgH₄R₃(em que R₃ é H, F, Cl, Br, CF₃, CH₃, CH₃O ou C₂HgO),

CH₂C00Na , CH₂C00CH₃, CH₂C00C₂Hg , CH₂CH₂N(CH₃)₂ ,

CH₂CH₂N(C₂Hg) ou 2-pirrolidinoetilo , e seus sais de adição não tóxicos;

(ii) isómeros E e Z e suas misturas de formula (I bis) na qual R^ é Cl, Br ou CH₃ e R₂ é Η, ou CH₃, e seus sais de adição não toxicos; e (iii) isómeros E e Z e suas misturas de formula (I bis) em que R₁ = R₂ = H.
12³.- Processo para a preparação de um medicamento anticonvu1sivo destinado a uma utilização terapêutica relativa a convulsões e epilepsia, caracterizado por se incluir no referido medicamento uma substância escolhida entre os isõmeros E e Z de 5-(1-alcoxiimino- e 1-hidroxiimino-eti1)-4-metiltiazoles de formula (I bis) e suas misturas, por um lado, e os seus sais de adição não tóxicos, por outro lado.