PT88978B - Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas contendo calcitoninas - Google Patents

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Description

presente invento refere-se ao processo de preparação de novas composições farmacêuticas contendo calcitoninas. 0 processo compreende associar uma calcitonina, uma quantidade eficaz de um melhorador da absorção, o qual é um glicirrizinato, e um veículo farmaceuticamente aceitável. 0 glicirrizinato ê glicirrizinato de amónio e está presente numa concentração correspondendo a, pelo menos, 0,1% (p/p) do peso total da composição.
Estas composições proporcionam uma melhor absorção da cal citonina pelas mucosas.
6è 402
1384 - ISP55
-2MEMÓRIA DESCRITIVA presente invento refere-se a processos de preparação de novas composições farmacêuticas contendo calcitoninas e a um novo processo para melhorar a absorção de uma calcitonina atra vés duma membrana mucosa.
Às calcitoninas são uma classe de péptidos farmacologicamente activos, tanto de origem natural como sintética, que con tém aproximadamente trinta e dois aminoácidos e que possuem a capacidade de regular os níveis de cálcio no soro.
Várias calcitoninas, incluindo por exemplo calcitoninas naturais, do homem, do salmão e da enguia, e a elcatonina, análogo sintético da calcitonina da enguia, existem presentemente no comércio e são vulgarmente empregues, p.ex., no tratamento da doença de Paget, da doença de Sudeck e da osteoporose.
Um problema considerável e bem conhecido na administração de péptidos é que eles são susceptíveis de degradação rápida induzida por ácidos e por enzima, quando administrados por via oral. Por esta razão, a administração parentérica tem sido até aqui o mais vastamente usado dos meios de administração e, no caso de péptidos de elevado peso molecular como as calcitoninas, tem sido o único meio de administração significativamente eficaz.
É largamente reconhecido que a administração por injecção pode ser inconveniente e desagradável para o paciente, especialmente quando a administração tem de ser repetida a intervalos regulares durante longos períodos, p.ex. no tratamento da osteoporose post-menopausa com calcitoninas. Assim, tem havido um interesse crescente para que a administração de péptidos seja feita por vias alternativas, não invasivas mais aceitáveis, p.ex. sob a forma de comprimidos sub-linguais, supositórios, pós intrapulmonares, gotas intranasais, nsprays”, pós, geles, unguentos e inserções (ver por exemplo ER 94157 (Takeda), EP 173990 (Teijin), US 4 476 116 (Syntex) e GB 2 042 888 (Teijin)).
402
1384 - ISF55
-3Um problema significativo com muitos péptidos, particular mente com os de elevado peso molecular, é o de serem muito fra camente absorvidos através de membranas biológicas, p.ex. membranas mucosas, e assim a biodisponibilidade do péptido é frequentemente muito baixa. Tem havido portanto um considerável esforço de pesquisa para encontrar processos que melhorem a absorção trans-epitelial dos péptidos. Uma abordagem é o uso de um adjuvante ou melhorador da absorção e há numerosos relatórios publicados de compostos que se reivindica possuírem pro. priedades melhoradoras da absorção de péptidos.
Assim, por exemplo, têm sido propostos como melhoradores da absorção, os ésteres de colina (EP 214898), acilcarnitinas (EP 215697), aldoses e glucosaminas (pedido de patente japonesa Ne 61 126034), ascorbatos e salicilatos (EP 37943),alfa-ciclodextrina (EP 0094157), ésteres piroglutamato (EP 173990), agentes quelantes (US 4 476 116) e vários outros compostos (EP 183527).
Recentemente foi também sugerido (Korimoto et al, Int, J. Pharm. 37, 134-136, 1985) que uma base aquosa de gel de ácido poliacrilico poderia melhorar a absorção de uma calcitonina, a elcatonina, através da mucosa nasal.
Eoi também relatado que um componente de alcaçuz , glicirretinato de sódio pode aumentar a absorção nasal da insulina (Mishima et al., J. Pharmacobio-Byn., 10, s-69 (1987)). Contudo, os autores do relatório demonstraram que o glicirretinato de sódio é mais fraco do que o caprato de sódio como agente melhorador da absorção da insulina.
Há muitos relatórios publicados sobre surfactantes que po dem melhorar a absorção de polipéptidos, veja-se por exemplo a EP 115627 (Armour), GB 2 127 689 (Sandoz), US 4 548 922 (Carey et al) e Hirai et al., Int. J. Pharm., 9, 165-184, 1981.
Contudo, um problema reconhecido respeitante a promotores de absorção surfactantes é que podem causar irritação e histolesSes no local da administração. Ho caso da administração na sal, tem sido proposto (ver Hirai et al., supra) que a capaci68 402
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-4dade de um surfactante de melhorar a absorção resulta em parte da sua capacidade de provocar perturbações ou distúrbios na in tegridade estrutural da mucosa nasal, isto é a irritação e acti vidade histolesiva do surfactante estão directamente ligadas à sua capacidade de activar a absorção.
Os problemas da irritação, histolesão e, por consequência, fraca tolerabilidade pelo paciente, tornam-se de grande importância quando o péptido é administrado regularmente por um período prolongado. É evidente, do elevado grau de pesquisa con tínua de métodos para melhorar a absorção de péptidos que permanece a necessidade de composições que contenham péptidos como as calcitoninas que possam ser administradas por vias diferentes da via parentérica que dêem origem a níveis adequados dos péptidos no sangue, isto é, que tenham boa biodisponibilidade e, o que é importante, que sejam bem tolerados pelo paciente por um período prolongado.
Verificou-se agora que o derivado de ácido glicirretínico ( ácido 3- (2-0-p-D-g3ucopirano-uronosil-alfa-D-glucopirano siduronico) conhecido como ácido glicirrizínico, e os seus sais não só apresentam excelentes propriedades promotoras da absorção das membranas mucosas no que se refere à calcitonina, como além disso não dão origem aos problemas de toxidade local acima mencionados, associados a muitos promotores de absorção quando administrados por um período prolongado.
Num primeiro aspecto, portanto, o presente invento proporciona um processo de melhorar a absorção de uma calcitonina através de uma membrana mucosa, processo que compreende co-admi nistrar com a calcitonina uma quantidade eficaz de um melhorador da absorção que é um glicirrizinato.
presente invento também proporciona um processo de preparação de uma composição farmacêutica compreendendo uma calcitonina, uma quantidade eficaz de um melhorador da absorção que é um glicirrizinato e um veículo farmaceuticamente aceitá vel.
Além da tolerabilidade fisiológica das composições do pre68 402 ,/zL, .
1384 - ISR55 1
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-5sente invento, uma outra vantagem é que se tem verificado que os glicirrizinatos são melhoradores da absorção nasal mais efi cazes do que agentes conhecidos tais como o cloreto de benzalcónio e o taurocolato de sódio.
termo glicirrizinato aqui usado pretende significar tan to o ácido glicirrizínico como os seus sais carboxilato. São sais de glicirrizinatos particulares o glicirrizinato de amónio e os sais de metais alcalinos, p.ex. o glicirrizinato de sódio e o glicirrizinato de potássio. Um sal preferido é o glicirrizinato de amónio.
termo calcitonina aqui usado pretende referir a classe de polipéptidos farmacologicamente activos que incluem não só as calcitoninas que ocorrem naturalmente mas também vários seus derivados e análogos nos quais p.ex. um ou mais dos resíduos ou de sequências de aminoácidos naturalmente presentes, estão omitidos, substituídos, invertidos ou derivados de outro modo ou nos quais o terminal N ou C está modificado.
termo geral calcitonina aqui usado a seguir pretende en globar todas as referidas calcitoninas quer sintéticas quer o correndo naturalment e.
São exemplos de calcitoninas que ocorrem naturalmente;
a calcitonina humana (Chemical Abstract Service Registry Number (CAS RN) ~ 21215-62-3) com a estrutura;
H-Cys-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Met-Iieu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-lys-Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-NHgj a calcitonina da ratazana (CAS RN = 11118-25-5) que tem a es trutura:
402
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-6H-Cys-Gly-Asn-heu-Ser-Thr-Cys-Met-Ieu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Leu-Asn-Lys-Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ser-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-NH2;
a calcitonina do salmão (CAS RN = 47931-85-1) que tem a estrutura:
H-Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Ihr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Th.r-Pro-NH2;
a calcitonina da enguia (CAS RN = 57014-02-5) que tem a estrutura:
H-Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr-Pro-NH2;
calcitonina I reduzida da galinha (CAS RN = 96157-98-1) que tem a estrutura:
H-Cys-Ala-Ser-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Gly-lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr-Pro-NH2;
a calcitonina II da galinha (GAS RN = 103468-65-1) que tem a estrutura:
H-gamma-Glu-Cys -Gly-OH H- gamma- Glu-Cy s - Gly-0 H
H-Cys-Ala-Ser-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-leu-Gly-lys-Ieu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Iys-Ieu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr-Pro-NH2;
402
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-7- ' 7a calcitonina do boi (CAS RR = 26112-29-8) que tem a estrutura:
H-Cys-Ser-Asn-leu-Ser-Thr-Cys-Val-Iieu-Ser-Ala-Tyr-Trp-lys-Asp-Leu-Asn-Asn-Tyr-His-Arg-Phe-Ser-Gly-Met-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro-NHg;
a calcitonina do porco (CAS RR = 12321-44-7) que tem a estrutura;
H-Cys-Ser-Asn-Iieu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Ser-Ala-Tyr-Trp-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Arg-Phe-Ser-Gly-Met-Gly-Phe-Gly~Pro-Glu-Thr-Pro-RHgí θ a calcitonina do carneiro (CAS RN = 40988-57-6) que tem a estru tura;
H-Cys-Ser-Asn-Iieu-Ser-Thr-Cys-Val-Iieu-Ser-Ala-Tyr-Trp-lys-Asp-Ieu-Asn-Asn-Tyr-His-Arg-Tyr-Ser-Gly-PIet-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro-N^.
São exemplos de calcitoninas onde foram omitidos um ou p pp Q mais aminoácidos, as des-/~Ser , Tyr 7-Gly -calcitoninas des — 2?
critas na US 4 597 900 e a des-/ Tyr -calcitonina do salmão descrita na US 4 304 692.
São exemplos de calcitoninas, onde as sequências que ocor rem naturalmente tenham sido modificadas, as 1,7-dicarba-calci toninas como a 1,7-dicarbacalcitonina da enguia (elcatonina CAS RN = 60731-46-6) que tem a estrutura:
-(ch2)5CO-Ser-Asn-leu-Ser-Thr-NH-CH-CO-Val-Ieu-Gly-Iiys-leu-Ser-Gln-Glu-Ieu-His-Iys-Iieu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr-Pro-NEL·,;
402 f
1584 - ISP55 C
......
-8a 1,7-dicarbacalcitonina do salmão (CAS RN = 60864-57-1) que tem a estrutura;
,-<CH2>5-,
OO-Ser-Asn-leu-Ser-Thr-HH-CH-CO-Val-leu-Gly-ly s -leu-S er-Gln-Glu-leu-Hi s -Ly s -leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-Nl·^; e a 1,7-dicarbacalcitonina humana (OAS RN = 66811-56-1) que tem a estrutura:
GO-Gly-Asn-leu-Ser-Thr-NH-GH-CO-Met-leu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-lys-Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-NH^.
No contexto do presente invento, uma calcitonina particularmente preferida é a elcatonina (CAS RN = 60751-46-6). A preparação e as propriedades da elcatonina e das 1,7-dicarbacal citoninas afins estão descritas na patente inglesa N- 1 516 947 (Toyo Jozo).
Outra oaloitonina preferida é a calcitonina da enguia (CAS RN = 57014-02-5) que ocorre naturalmente. A preparação e as propriedades da calcitonina da enguia estão descritas na US 5 988 509 (Matsuda et al).
As composições do presente invento podem ser convenientemente administradas por métodos já conhecidos na arte por distribuição trans-mucosa das substancias farmacologicamente acti vas. As composições podem ser administradas à mucosa p.ex. nasal, sublingual, bucal, rectal, vaginal e do cólon, e podem ser tomadas sob a forma de gotas, aerossóis, comprimidos, cápsulas, pós, geles, unguentos, inserções, supositórios, pessários,pensos e membranas. As composições podem também tomar a forma de composições orais, sólidas, com revestimento entérico, como es tá descrito, p.ex., na EP 127555 (Hadassah Medicai Organization).
São composições particulares as destinadas à administração
6*8 402
1384 - ISF55 . 'Ί //
â mucosa nasal
Quando a composição se destina à administração à mucosa nasal, são formas particulares de dosagem os aerossóis, gotas, geles e pós. As formulações de aerossol normalmente compreendem uma solução ou uma suspensão fina da substância activa num solvente aquoso ou não aquoso, fisiologioamente aceitável e apresentam-se usualmente em quantidades simples ou em multidoses, sob forma estéril, num recipiente selado. 0 recipiente selado pode tomar a forma de um cartucho ou recarga para uso num dispositivo atomizador ou pode tomar a forma de um dispositivo distribuidor unitário tal como um inalador nasal de uma só dose(ver pedido de patente francesa FR 2578426) ou a de uma bomba de aerossol equipada com uma válvula medidora que se pode deitar fora quando acabar o conteúdo do recipiente. Quando a forma de dosagem compreende uma bomba de aerossol, esta conterá um propulsor que pode ser um gás comprimido como o ar com primido ou um propulsor orgânico como um fluorocloro-hidrocarboneto. Estas bombas de aerossol são bem conhecidas na arte.
As formas de dosagem de aerossol podem também tomar a forma de uma atomizadora-bomba, sendo estas formas também bem conhecidas na arte.
Os dispositivos atomizadores ou de bomba para fornecimento de pulverizações em aerossol visam fornecer partículas de tamanho superior a 10 micra, Le modo a assegurar que quantida des significativas da composição fiquem em contacto com a mucosa oral ou nasal e não sejam inaladas, as partículas devem ter um tamanho de aproximadamente, 10 a 160 micra.
Quando se pretende que a composição seja administrada por pulverização de um líquido, a viscosidade da composição líquida será ajustada conforme necessário e de acordo com métodos conhecidos para assegurar que a composição ê pulverizável.
Os solventes ou veículos líquidos usados nas presentes formulações são de preferencia aquosos mas podem também ser es colhidos entre solventes não-aquosos fisiologioamente aceitáveis. São exemplos de solventes ou veículos não-aquosos, os álcoois, particularmente os álcoois poli-hidroxílicos como o
402 /?
1384 - ISF55 €7'
-10propileno-glicol e glicerol, e óleos vegetais e minerais. Estes solventes on veículos não-aquosos podem ser adicionados, em várias concentrações, a água, para formar soluções, emulsões de óleo-em-água e emulsões de água-em-óleo. De preferência o solvente é água.
Além do solvente ou veículo, as formulações líquidas do presente invento podem conter excipientes tal como antioxidantes, estabilizantes, conservantes, agentes para ajustar a viscosidade e tonicidade, e agentes de tamponamento.
Quando se emprega um conservante, este é escolhido de modo tal que, nas quantidades necessárias para preservar a formulação, não provoque irritação na mucosa nasal. Isto ê particularmente importante quando a formulação se destina a ser administrada por longo tempo, por exemplo quando se usa no tra tamento da osteoporose post-menopausa. São conservantes adequados os p-hidroxibenzoatos de alquilo (parabenos)como o p-hidroxibenzoato de metilo e o p-hidroxibenzoato de propilo. De preferência o conservante não contém cloreto de benzalcónio.
São formas particulares de dosagem para administração bucal e sublingual os geles, suspensões, comprimidos, pensos, pós, unguentos e soluções. Formas particulares de dosagem para administração vaginal e rectal incluem pessários, supositórios, soluções, espumas, suspensões, geles, unguentos e comprimidos.
As composições acima mencionadas podem ser preparadas por procedimentos farmacêuticos bem conhecidos; ver por exemplo a
Remington’s Fharmaceutical Sciences, 17 edição, Mack Fublishing Company, 1985.
Quando a composição é revestida entericamente e se destina a administração oral, tipicamente pode tomar a forma de com primido ou cápsula revestidos com um agente de revestimento que assegure a passagem da calcitonina através do estomago e intestino delgado e a sua posterior libertação no cólon. São agentes de revestimento adequados os polímeros aniónicos tal como os copolimeros de ácido acrílico/éster do ácido metacrílico (p.ex. Eudragit S).
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-11As composições podem também conter inibidores de proteases, de preferencia um inibidor não surfactante de protease, como p. ex. se descreve na EP 127535.
As composições do presente invento podem ser usadas no tra tamento de doenças como a doença de Paget (osteíte deformante), osteoporose, doença de Sudeck e vários estados hipercalcémicos (ver p.ex., Physician's Lesk Reference, 42“ edição, 1988, pag. 1796 e 1797).
As composições serão administradas ao paciente em doses que contenham uma quantidade eficaz de calcitonina para tratar a doença em questão.
A quantidade de substancia farmacologicamente activa numa dose unitária das composições do presente invento, varia de acor do com a concentração da calcitonina e a natureza da composição. Contudo, geralmente uma dose unitária de uma composição destinada a uso humano contém tipicamente entre 5 e 200 Unidades In temacionais (U.I.) de uma calcitonina. Para a elcatonina, a dose unitária contém de preferencia de 20 a 100 U.I..
termo Unidade Internacional refere-se à International Reference Preparation” (I.R.P.) adequada de calcitoninas humana, do salmão ou porcina, ou de elcatonina, estabelecida pelo National Institute for Biological Standards and Control, Blanche lane, South Mimms, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 3QG, Reino Unido.
Quando a formulação é uma formulação líquida, em particular um pulverizador, o volume de uma dose unitária está tipica mente na gama de 50 a 130 ynl.
pH das composições do presente invento pode variar numa gama larga de acordo com as propriedades fisico-químicas dos diferentes ingredientes nas composições. Contudo, o pH adequa do da composição encontra-se na gama de 3 e 8, particularmente de pH aproximadamente 4,5 a pH de aproximadamente 6.
Podem ser usados agentes tampão para manter um certo valor de pH.
São exemplos de agentes tampão os citratos, fosfatos ou
402
1384 - ISE55
-12acetatos, constituindo a mistura de ácido cítrico e citrato de sódio um agente tampão particular.
A concentração de melhorador da absorção, glicirrizinato, é tipicamente de pelo menos 0,1% (p/p), adequadamente de 0,5 a 10% (p/p) e, de preferência, de 0,5 a 5% (p/p) do peso total da composição.
Quando a composição for uma composição líquida ou em gel, o glicirrizinato está presente, adequadamente, numa quantidade correspondente a 0,5g - 5g por 100 ml de composição. Le preferência o glicirrizinato está presente numa quantidade cor respondente a cerca de 2g/l00 ml.
Para composições aquosas a forma farmacêutica final, isto é solução líquida ou gel, dependerá do pH, da força iónica da solução e da concentração do glicirrizinato. Em geral as composições com um pH de cerca de 5,5 e mais, existirão como líquidos, enquanto que as composições com um pH mais baixo tenderão a ser mais viscosas e, à volta do pH 4,5, existirão sob a forma de gel.
invento será agora ilustrado em maior pormenor através dos seguintes exemplos.
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1584 - ISE55
-14As formulações dos Exemplos 1 a 9 foram preparadas misturando em conjunto o glicirrizinato de amónio, ácido cítrico, citrato de sódio di-hidratado, p-hidroxihenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, água destilada e hidróxido de sódio, em banho de água regulado a uma temperatura de cerca de 60°C. Deixou-se a solução resultante arrefecer à temperatura ambiente e juntou-se a elcatonina.
As formulações dos Exemplos 8 e 9 são geles.
Exemplo 10
Pesaram-se exactamente 1415 /xg de elcatonina (6500 U.I./mg, de potência) e dissolveram-se em lOOml de um veículo preparado com os seguintes ingredientes:
-glicirrizinato de amónio, como melhorador da absorção lg;
-ácido acético, 200 mg e acetato de sódio tri-hidratado,
200 mg, como ingredientes-tampão;
-p-hidroxibenzoato de metilo, 150 mg, e p-hidroxibenzoato de propilo, 20 mg, como agentes conservantes;
-água destilada q.b.p. 100 ml;
-o pH do veículo foi ajustado atê 5,5 pela adição de HCl IN.
A preparação do veículo realizou-se em banho de água regulado a uma temperatura de cerca de 60°C.
Deixou-se então arrefecer o gel obtido até à temperatura ambiente antes da adição do ingrediente activo.
Exemplo 11
Pesaram-se exactamente 1670 pg de calcitonina de salmão (5500 U.I./mg, de potência) e dissolveram-se em 100 ml de um veículo preparado com os seguintes ingredientes;
-glicirrizinato de amónio como melhorador da absorção, 2g;
-ácido cítrico, 57 mg, e citrato de sódio di-hidratado,
465 mg, como ingredientes tampão;
-p-hidroxibenzoato de metilo, 150 mg, e p-hidroxibenzoato de propilo, 20 mg, como agentes conservantes;
-água destilada q.b.p. 100 ml;
-o pH do veículo foi ajustado até 6 pela adição de NaOH IN.
402
1384 - ISP55 aÍ>
-15A preparaçSo do veículo realizou-se em banho de água regulado a uma temperatura de cerca de 60°0.
Leixou-se então arrefecer a solução obtida até à temperatura ambiente antes da adição do ingrediente activo.
Exemplo 12
Pesaram-se exactamente 1840 /tg de calcitonina de enguia (5000 U.I./mg, de potência) e dissolveram-se em 100 ml de um veículo preparado com os seguintes ingredientes:
-glicirrizinato de aménio, como melhorador da absorção, 2g;
-ácido cítrico, 37 mg, e citrato de sédio di-hidratado,
463 mg, como ingredientes tampão;
-p-hidroxibenzoato de metilo, 130 mg, e p-hidroxibenzoato de propilo, 20 mg, como agentes conservantes;
-água destilada q.b.p. 100 ml;
-o pH do veículo foi ajustado até 6 pela adição de NaOH IN.
A preparação do veículo realizou-se em banho de água regulado a uma temperatura de cerca de 60°0.
Deixou-se então arrefecer a solução obtida até à temperatura ambiente, antes da adição do ingrediente activo.
Exemplos 15 e 14
As seguintes composições foram preparadas de acordo com o método descrito nos Exemplos 1 a 9,
402
1584 - ISE55
-16Qu.ad.ro 2
Exemplo Ν2
15 14
Elcatonina (/tg) (potência 6500 TJ.I./mg) 7580 5690
Glicirrizinato de amónio 2 2
(g)
Ácido cítrico (mg) 57 57
Citrato de sódio di-hidratado 465 465
(mg)
p-hidroxibenzoato de metilo 150 150
(mg)
p-hidroxibenzoato de propilo 20 20
(mg)
Água destilada q.b.p. 100 ml
NaOH IN q.b.p. pH 6
Exemplo 15
Experiência A
A preparação referida no Exemplo 2 contendo 2% de glicirrizinato de amónio como melhorador da absorção, foi comparada, num ensaio de actividade farmacodinâmica, isto é, baixando a concentração de cálcio no soro, com as seguintes preparações:
uma formulação contendo a mesma concentração de elcatonina e os mesmos excipientes com excepção do glicirrizinato de amónio (preparação de referencia A); uma formulação contendo a mesma concentração de elcatonina, 0,01% de cloreto de benzalcónio e citratos como excipientes (preparação de referencia B); uma formulação contendo a mesma concentração de elcatonina, 1% de taurocolato de sódio, 0,15% de parabenos e citratos (preparação de referência C).
, /Ζ
402 / '/
1384 - ISF55 '
-17As preparações foram administradas intranasalmente com um pequeno catéter, no volume de 10 /A, a grupos de 10 ratazanas macho Sprague Dawley pesando 16O±1O g. Os animais jejuaram durante a noite, foram anestesiados com tribromoetanol (THE) a 2% (0,9 ml/100 g numa base em peso administrados i.p.) 15 minutos antes de receberem elcatonina.
A concentração de cálcio no soro foi medida (com um espectrofotómetro de absorção atómica Varian 30/40) em amostras de sangue obtidas de cada animal, a partir do seio orbitário, 60 e 120 min após a administração do produto.
Os valores basais foram obtidos ao mesmo tempo em animais em jejum, anestesiados, como acima se descreveram mas sem rece ber tratamento.
Os resultados estão indicados no Quadro 3.
Quadro 3
Redução percentual de cálcio no soro por comparação com os valores basais
Dosagem administrada--------------------
U.I./kg 1 h ! 2 h
Preparação do invento referida no exemplo 2 4 1 • 1 • 18,1 ; • 21,3
Preparação de referência A 4 ι 12,8 ! 1 * 4,5
Preparação de referência B 4 1 14,1 ! ι 5,2
Preparação de referência G 4 1 15,5 ! 15,8
402
1384 - ISE55
-18Experiência Β
A preparação referida no Exemplo 1 contendo 1$ de glicirrizinato de amónio como melhorador da absorção, foi comparada num ensaio de actividade farmacodinâmica, isto é baixando a con centraç&o de cálcio no soro, com as seguintes preparações:
uma formulação contendo a mesma concentração de elcatonina e os mesmos excipientes com excepção do glicirrizinato de amónio (preparação de referência A); uma formulação contendo a mesma concentração de elcatonina, 0,01% de cloreto de benzalcónio e citratos como excipientes (preparação de referência B).
As metodologias de ensaio foram as mesmas descritas para a Experiência A.
Os resultados estão indicados no Quadro 4·
Quadro 4
Redução percentual de cálcio no soro por comparação com os valores basais
Dosagem administrada-------------------TJ.I./kg 1 h ! 2 h
Preparação do invento referida no exemplo 1 4 15,6 ! 13,3
Preparação de referência A 4 12,0 ; 3,6
Preparação de referência B 4 13,5 ! 2,3
Experiência C
A preparação referida no Exemplo 3, contendo 5% de glicirrizinato de amónio como melhorador da absorção, foi comparada, num ensaio de actividade farmacodinâmica, isto é, fazendo baixar a concentração de cálcio no soro, com as seguintes preparações :
402
1384 - ISP55
-19-uma formulação contendo a mesma concentração de elcatonina e os mesmos excipientes com excepção do glicirrizinato de amónio (preparação de referência A); uma formulação contendo a mesma concentração de elcatonina, 0,01% de cloreto de benzalcónío e citratos como excipientes (preparação de referência B); uma formulação contendo a mesma concentração de elcatonina, 1% de taurocolato de sódio, 0,15% de parabenos e citratos (preparação de referência C).
As metodologias de ensaio foram as mesmas descritas para a experiência A, excepto pelo facto das amostras de sangue terem sido obtidas 60, 120 e 240 min. depois do tratamento.
Os resultados estão indicados no Quadro 5.
Quadro 5
Redução percentual de cálcio no soro por comparação com os valores basais
Dosagem administrada--------------------
U.I./kg 1 h ! 2 h ! 4 h
Preparação referida no do invento exemplo 3 4 • J 18,4 ! 1 • J 21,9 ! 9,0
Preparação de referência A 4 io,4 ; • • -0,5
Preparação de referência B 4 ! 12,1 ’. 5,2 ! 0,7
Preparação de referência C 4 1 14,2 ! j 20,4 i 2,2
Exemplo 16
Experiência D
A preparação referida no Exemplo 13, contendo elcatonina como ingrediente activo e 2% de glicirrizinato de amónio como melhorador da absorção, foi comparada num ensaio de bio-dispo68 402
1384 - ISR55 -//-/ ,<//'
-20- ’ nibilidade (isto ê, a cinética cia elcatonina no soro) com as seguintes preparações:
uma formulação contendo a mesma concentração de elcatonina e os mesmos excipientes com excepção do glicirrizinato de amónio (preparação de referencia A); uma formulação contendo a mesma concentração de elcatonina, 0,01% de cloreto de benzalcó nio e citratos como excipientes (preparação de referência B).
As preparações foram administradas intranasalmente (com uma bomba medidora fornecendo um volume de 100 /xl) a dois cães macho Bigle pesando 10 kg. Cada animal recebeu um jacto em ca da narina, isto é, um total de 80 U.I..
A concentração de elcatonina no soro foi medida por RIA em amostras de sangue obtidas de cada animal (da veia safena), a intervalos de 5 min., após a administração do produto (do tempo 0 até 60 min.).
Os resultados estão indicados no Quadro 6.
Quadro 6
Dosagem adminis-JConcentrações nos picos de trada U.I./kg !elcatonina e valores de AUC
1 • 1 • 1 • 1 • 1 • jConcentra•ção no pico í pg/ml • Tempo do pico minutos ; AUC • •minuto > Jx pg/ml «
Preparação do 1 • invento ! 1 • I • 1 • 1 •
referida no exemplo 13 J « 8 í 515 • 10 ; 7587 •
Preparação cia A de A 1 referen- J t • _ ........ .. 1 . 8 1 • J ! 95 1 10 1 • 1 ! 1270 1
Preparação cia B de • referen- J • 1 * 8 « 1 • 1 ! 217 20 * l • 1 ! 2869
7 /
402
1384 - ISE55
-21Exemplos 17, 18 e 19
As seguintes composições foram preparadas de acordo com o método descrito nos Exemplos 1 a 9.
Quadro 7
Exemplo N2
17 18 19
Elcatonina (^g) (potência 6500 U.I./mg) 7380 3690 3690
Glicirrizinato de amónio 0,5 0,5 1
(s)
Ácido citrico (mg) 37 37 37
Oitrato de sódio di-hidratado 463 463 463
(mg)
p-hidroxihenzoato de metilo 130 130 130
(mg)
p-hidroxihenzoato de propilo 20 20 20
(mg)
Água destilada çL.b.p. 100 ml
q.b.p. pH 6
NaOH IN
68 402
1384 - ISE55
-22- (r·-
Exemplos 20-25 Quadro 8
Exemplo N2
20 21 22 23 24 25
Elcatonina (yug) (potência 6500 U.I./mg 7580 3690 7580 3690 7580 3690
Glicirrizinato de amónio (g) 0, ,5 0,5 1 1 2 2
Ácido cítrico (mg) 57 57 57 57 57 57
Citrato de sódio di-hidratado (mg) 463 463 463 463 463 463
p-hidroxibenzoato de metilo (mg) 130 130 130 130 130 130
p-hidroxibenzoato de propilo (mg) 20 20 20 20 20 20
Oloreto de sódio (mg) 600 600 600 600 600 600
Poli-sorbato 80 (mg) 5 5 5 5 5 5
Água destilada q.b.p. 100 ml
NaOH IN q.b.p. pH 6
As formulações dos Exemplos 20 a 25 foram preparadas misturando em conjunto glicirrizinato de amónio, ácido cítrico, citrato de sódio di-hidratado, p-hidroxihenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, cloreto de sódio, poli-sorbato 80, água destilada e hidróxido de sódio, num banho de água regulado a uma temperatura de cerca de 60°C, Deixou-se a mistura resultante arrefecer até à temperatura ambiente e juntou-se então a elcatonina.
402
1384 - ISE55
-23Exemplos 26-51
Quadro 9
Exemplo N-
26 27 28 29 30 31
Elcatonina (^ctg) (potência 6500 U.I./mg) 7380 3690 7380 3690 7380 3690
Glicirrizinato de amónio (g) 0, 5 0,5 1 1 2 2
Ácido cítrico (mg) 37 37 37 37 37 37
Citrato de sódio di-hidratado (mg) 463 463 463 463 463 463
p-hidroxibenzoato de metilo (mg) 130 130 130 130 130 130
p-hidroxibenzoato de propilo (mg) 20 20 20 20 20 20
Cloreto de sódio (mg) 600 600 600 600 600 600
Poli-sorbato 80 (mg) 10 10 10 10 10 10
Água destilada q.b. p. 100 ml
NaOH IN q.b. p. pH 6
As formulações dos Exemplos 26 a 31 foram preparadas misturando em conjunto o glicirrizinato de amónio,ácido cítrico, citrato de sódio di-hidratado, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, cloreto de sódio, poli-sorbato 80, água destilada e hidróxido de sódio, num banho de água regulado para uma temperatura de cerca de 60°C. Deixou-se a solução resultante arrefecer até à temperatura ambiente e juntou-se então a elcatonina.
68 402 1584 - ISE55 .....
-24- I
Exemplos 32-57 Quadro 10
Exemplo Ns
32 33 34 35 36 37
Elcatonina (/ig) (potência 6500 U.I./mg) 7380 3690 7380 3690 7380 3690
Glicirrizinato de amónio (g) 0,! 5 0,5 1 1 2 2
Acido cítrico (mg) 37 37 37 37 37 37
Citrato de sódio di-hidratado (mg) 463 463 463 463 463 463
p-hidroxibenzoato de metilo (mg) 130 130 130 130 130 130
p-hidroxibenzoato de propilo (mg) 20 20 20 20 20 20
Cloreto de sódio (mg) 600 600 600 600 600 600
Agua destilada q.b.p. 100 ml
NaOH IN q.b.p. pH 6
As formulações dos Exemplos 52 a 57 foram preparadas misturando o glicirrizinato de amónio, ácido cítrico, citrato de sódio di-hidratado, p-hidroxihenzoato de metilo, p-hidroxihenzoato de propilo, cloreto de sódio, água destilada e hidróxido de sódio, num banho de água regulado para uma temperatura de cerca de 60°0. Deixou-se a solução resultante arrefecer até à temperatura ambiente e juntou-se então a elcatonina.
Exemplo 58
Experiência E
As preparações referidas nos Exemplos 56 e 57, contendo elcatonina como ingrediente activo (respectivamente 40 XJ.I./ 100 /xl e 20 U.I./100 //1 e 2% de glicirrizinato de amónio como melhorador da absorção, foram comparadas num ensaio de bio-dis ponibilidade (i.e.a cinética da elcatonina no soro) com as se68 402
1384 - ISE55
-25guintes preparações:
uma formulação contendo a mesma concentração de elcatonina do Exemplo 36 e os mesmos excipientes com excepção do glicirrizinato de amónio (preparação de referência A); uma formulação contendo a mesma concentração de elcatonina do Exemplo 37 e os mesmos excipientes com a excepção do glicirrizinato de amónio (preparação de referência B); uma formulação contendo 40 U.I./ml de elcatonina em tampão iso-osmótico de acetato, pH 4,25 (preparação de referência C).
As preparações dos Exemplos 36 e 37 e as preparações de referência A e B foram administradas intranasalmente (com uma bomba medidora que fornecia um volume de 100 ^.1) a seis voluntários do sexo masculino. Cada voluntário recebeu um jacto em cada narina, isto é, um total de 80 U.I. para preparação do Exemplo 36 e para a preparação de referência A, ou de 40 U.I. para a preparação do Exemplo 37 e para a preparação de referência B.
A preparação de referência C foi administrada intramuscularmente num volume de 1 ml (40 U.I.) aos mesmos seis voluntários num padrão cruzado.
Mediu-se a concentração de elcatonina no soro por radio-imunoensaio (RIA) de amostras de sangue obtidas de cada sujeito, em intervalos de cinco minutos após administração do produto (do tempo zero até 60 minutos).
Os resultados estão indicados no Quadro 11.
-'A
402
1584 - ISP55
1 1 1 1 z-x 1 1 O 1 1 Η 1 1 1 z-x 1 1 1 z~x I 1 1 1 1
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o ΦΙ o Φ 1 Al fil A
402
1384 - ISE55
-27Exemplos 39 e 40
Quadro 12
Exemplo N2
39 40
Oalcitonina do salmão (/íg) (potência 5500 U.I./mg) 9090 18180
Glicirrizinato de amónio (g) 2 2
Ácido citrico (mg) 37 37
Citrato de sódio di-hidratado (mg) 463 463
p-hidroxibenzoato de metilo (mg) 130 130
p-hidroxibenzoato de propilo (mg) 20 20
Oloreto de sódio (mg) 600 600
Água destilada q.b.p. 100 ml
NaOH IN q.b.p. pH 6
As formulações dos Exemplos 39 e 40 foram preparadas misturando em conjunto o glicirrizinato de amónio, ácido cítrico, citrato de sódio di-hidratado, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, cloreto de sódio, água destilada e hidróxido de sódio, num banho de água regulado para uma temperatura de cerca de 60°0. Leixou-se a solução resultante arrefecer até à temperatura ambiente e juntou-se então a calcito nina de salmão.
68 402 1384 - ISE55 -28-
Exemplos 41 e 42 Quadro 13
Exemplo Ne
41 42
Oalcitonina da enguia 0g) (potência 5000 U.I./mg) 10000 20000
Glicirrizinato de amónio (g) 2 2
Ácido cítrico (mg) 37 37
Citrato de sódio di-hidratado (mg) 4-63 463
p-hidroxibenzoato de metilo (mg) 130 130
p-hidroxibenzoato de propilo (mg) 20 20
Cloreto de sódio (mg) 600 600
Água destilada q.b.p. 100 ml
NaOH IN q.b.p. pH 6
As formulações dos Exemplos 41 θ 42 foram preparadas misturando em conjunto o glicirrizinato de amónio, ácido citrico, citrato de sódio di-hidratado, p-hidroxihenzoato de metilo, p-hidroxihenzoato de propilo, cloreto de sódio, água destilada e hidróxido de sódio, num banho de água regulado para uma temperatura de cerca de 60°C. Deixou-se a solução resultante arrefecer até à temperatura ambiente e juntou-se então a calcito nina de enguia.
402
1384 - ISE55 c
-29- /,
Exemplos 45 e 44
Quadro 14
Exemplo N2
43 44
Calcitonina II dó frango (^yg) (potência 5000 U.I./mg) 10000 20000
Glicirrizinato de amónio (g) 2 2
Ácido cítrico (mg) 37 37
Citrato de sódio di-hidratado (mg) 463 463
p-hidroxibenzoato de metilo (mg) 130 130
p-hidroxibenzoato de propilo (mg) 20 20
Cloreto de sódio (mg) 600 600
Água destilada q.b.p. 100 ml
NaOH IN q.b.p. pH 6
As formulações dos Exemplos 43 e 44 foram preparadas misturando em conjunto 0 glicirrizinato de amónio, ácido cítrico, citrato de sódio di-hidratado, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, cloreto de sódio, água destilada e hidróxido de sódio, num banho de água regulado para uma temperatura de cerca de 60°C. Deixou-se a solução resultante arrefecer até à temperatura ambiente e juntou-se então a calcito nina II de galinha.
68 402 1384 - ISE55 -30-
Exemplos 45 e 46 Quadro 15
Exemplo
45 46
Calcitonina humana (mg) (potência 200 U.I./mg) 250 500
Glicirrizinato de amónio (g) 2 2
Ácido citrico (mg) 37 37
Citrato de sódio di-hidratado (mg) 463 463
p-hidroxihenzoato de metilo (mg) 130 130
p-hidroxihenzoato de propilo (mg) 20 20
Cloreto de sódio (mg) 600 600
Água destilada q.b.p. 100 ml
NaOH IN q.h.p. pH 6
As formulações dos Exemplos 45 e 46 foram preparadas misturando em conjunto o glicirrizinato de amónio, ácido cítrico, citrato de sódio di-hidratado, p-hidroxihenzoato de metilo, p-hidroxihenzoato de propilo, cloreto de sódio, água destilada e hidróxido de sódio, num banho de água regulado para uma temperatura de cerca de 60°C. Leixa-se a solução resultante arrefecer até à temperatura ambiente e junta-se então a oalcitonina humana.
68 402 1384 - ISE55
-31- / r
Exemplos 47 e 48 Quadro 16
Exemplo N2
47 48
Calcitonina do porco (mg) (potência 60 U.I./mg) 834 1668
Glicirrizinato de amónio (g) 2 2
Ácido cítrico (mg) 37 37
Citrato de sódio di-hidratado (mg) 463 463
p-hidroxibenzoato de metilo (mg) 130 130
p-hidroxibenzoato de propilo (mg) 20 20
Oloreto de sódio (mg) 600 600
Água destilada q.b.p. 100 ml
NaOH IN q.b.p. pH 6
As formulações dos Exemplos 47 e 48 foram preparadas misturando em conjunto o glicirrizinato de amónio, ácido cítrico, citrato de sódio di-hidratado, p-hidroxihenzoato de metilo, p-hidroxihenzoato de propilo, cloreto de sódio, água destilada e hidróxido de sódio, num banho de água regulado para uma temperatura de cerca de 60°C. Deixou-se a solução resultante arrefecer até à temperatura ambiente e juntou-se então a calcito nina de porco.
402
1384 - ISF55
Pó para administração nasal
Exemplos 49 e 50 Quadro 17
Exemplo N2
49 50
Elcatonina (mg) (potência 6500 U.I./mg) 3,69 7,38
Glicirrizinato de amónio (g) 2,0 2,0
Lactose q.b.p. (g) 25,0 25,0
As formulações dos Exemplos 49 e 50 foram preparadas molhando a lactose com uma solução aquosa de elcatonina e secando sob vácuo. Misturou-se o pó seco com glicirrizinato de amó nio e colocou-se a mistura final em cápsulas de gelatina dura (25 mg em cada cápsula).
pó é administrado, depois de perfurar a cápsula, usando um insuflador nasal.
Comprimidos sublinguais
Exemplos 51 e 52
Quadro 18
Exemplo N-
51 52
Elcatonina (mg) (potência 6500 U.I./mg) 7,7 15,4
Glicirrizinato de amónio (g) 4,0 4,0
Sacarose (g) 35,0 35,0
Manitol (g) 35,0 35,0
Polietileno-glicol 6000 (g) 10,0 10,0
Lactose q.b.p. (g) 120,0 120,0
402
1384 - ISF55
-33As formulações dos Exemplos 51 e 52 foram preparadas misturando em conjunto a sacarose, o manitol e a lactose. A mistura resultante foi molhada com uma solução aquosa de elcatoni na, foi granulada através de um crivo de aço inoxidável e seca no vácuo. Os grânulos secos foram misturados com polietileno-glicol e glicirrizinato de amónio e depois prensados em comprimidos de 120 mg cada.
Comprimidos bucais
Exemplos 53 e 54
Quadro 19
Exemplo N2
54
Elcatonina (mg) (potência 6500 U.I./mg) 7,7 15,4
Glicirrizinato de amónio (g) 4,0 4,0
Sacarose (g) 30,0 30,0
Manitol (g) 35,0 35,0
Polietileno-glicol 6000 (g) 15,0 15,0
Carbopol 934 (g) 15,0 15,0
lactose q.b.p. (g) 150,0 150,0
As formulações dos Exemplos 53 θ 54 foram preparadas misturando em conjunto a sacarose, o manitol e a lactose. A mistura resultante foi molhada com uma solução aquosa de elcatoni na, foi granulada através de um crivo de aço inoxidável e seca sob vácuo. Os grânulos secos foram misturados com glicirrizinato de amónio, carbopol e polietileno-glicol e depois prensados em comprimidos de 150 mg cada.
402
1384 - ISP55
-34/,
Gomprimidos orais para libertação no cólon Exemplos 55 e 56
Quadro 20
Exemplo N-
55 56
Elcatonina (mg) (potência 6500 U.I./mg) 15,4 50,8
Glicirrizinato de amónio (g) 6,0 6,0
Amido pré-gelatinizado (g) 80,0 80,0
Estearato de magnésio (g) 2,0 . 2,0
lactose q.b.p. (g) 210,0 210,0
Eudragit S (g) 20,0 20,0
Polietileno-glicol 6000 (g) 2,0 2,0
As formulações dos Exemplos 55 e 56 são preparadas misturando em conjunto o amido.pré-gelatinizado e a lactose. A mistura resultante é molhada com uma solução aquosa de elcatonina, granulada através de um crivo de aço inoxidável e seca sob vácuo. Os grânulos secos são misturados com glicirrizinato de amónio e estearato de magnésio e depois prensados em com primidos de 210 mg cada.
Os comprimidos são revestidos com uma suspensão aquosa de polietileno-glicol e Eudragit, até um peso final de 232 mg/com primido.
402
1384 - ISE55
Comprimidos vaginais -55-
Exemplos 57 e 58 Quadro 21
Exemplo Ne
57 58
Elcatonina (mg) (potência 6500 U.I./mg) 15,4 50,8
Glicirrizinato de amónio (g) 8,0 8,0
Amido de milho (g) 180,0 180,0
Ácido adípico (g) 140,0 140,0
Bicarbonato de sódio (g) 110,0 110,0
Estearato de magnésio (g) 20,0 20,0
Lactose q.b.p. (g) 1600,0 1600,0
As formulações dos Exemplos 57 e 58 são preparadas misturando em conjunto o glicirrizinato de amónio, o amido de milho o ácido adípico e a lactose. A mistura resultante é molhada com uma solução aquosa de elcatonina, granulada através de um crivo de aço inoxidável e seca sob vácuo. Os grânulos secos são misturados com bicarbonato de sódio e estearato de magnésio, e depois prensados em comprimidos de 1,6 g cada.

Claims (10)

  1. KEIVINDICACÕES
    1 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica que compreende uma calcitonina, uma quantidade eficaz de um melhorador da absorção o qual é um glicirrizinato e um veículo farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se associar a calcitonina e o glicirrizinato com o veículo.
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o glicirrizinato ser o glicirrizinato de amónio.
  3. 3 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o glicirrizinato estar presente numa concentração correspondente a, pelo menos, 0,1% (p/p) do peso total da composição,
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a concentração do glicirrizinato ser de 0,5% a 5% (p/p).
  5. 5 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a calcitonina ser a elcatonina.
  6. 6 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a calcitonina ser a calcitonina da enguia.
  7. 7 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a
    6, caracterizado por o glicirrizinato estar presente numa quantidade correspondente a, aproximadamente, 2 g por 100 ml da composição.
  8. 8 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a
    7, caracterizado por a composição ter um pH na gama de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 6.
  9. 9 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição compreender, como veículo uma solução salina aquosa, tamponada a aproximadamente pH 6; uma quantidade eficaz, não tóxica, de um conservante e, por 100 ml
    68 402
    1384 - ISF55
    -37de composição, 20 000 a 100 000 Unidades Internacionais de elcatonina e aproximadamente 2 g de glicirrizinato de amónio.
  10. 10 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 7 a 9, caracterizado por compreender as operações de misturar o glicirrizinato e opcionalmente quaisquer excipientes, com água, a aproximadamente 60“C, de ajustar o pH quando necessário, deixar a solução resultante arrefecer até, aproximadamente, à temperatura ambiente e depois juntar a calcitonina.
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