PT88580B - Processo para a preparacao de derivados de 1,3-ditio(oxatio ou dioxo)lano uteis como antagonistas de leucotrieno ltd4 e ltb4 - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 1,3-DITI0(0XATI0 OU DIOXO)LANO UTEIS COMO ANTAGONISTAS DE LEUCOTRIENO LTD₄ E LTB₄

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e os seus isómeros geométricos e ópticOs, na qual X, Y e Z são cada um indepen dentemente 0 ou S com S opcionalmente oxidado atê S = 0; Alk ê alquileno ou hidroxialquileno de cadeia linear ou ramificada que contêm 1 a 6 átomos de carbono; ê hidrogénio ou alquilo inferior; n é 0 a 5; R₂ é hidrogénio, alquilo inferior cicloalquilo, - (CH^,) -COg R , fenilo, fenilo substituido por h£ lo, alquilo inferior ou alcoxi inferior; e Ar ê 5,6,7,8-tetra -hidro-1-naftalenilo, fenilo Ou fenilo substituido por alquilo inferior, hidroxi, alcOxi inferior Ou alcanOilO inferior.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção pertencem ao domínio de agentes farmacêuticos que actuam como antagonistas de leucotrieno (LTD^) e incluem formas de realização que actuam como antagonistas de leucotrieno (LTB^).

« processo de preparação dos referidos compostos consiste em se fazer reagir um composto de fórmula

com um composto de fórmula ArOAlkBr.

-3ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Domínio da Invenção

A presente invenção diz respeito a agentes farmacêuticos que actuam como antagonistas de leucotrieno D^ (LTD^) e inclui formas de realização que actuam como antagonistas de leucotrieno B^ (LTD^).

Técnica Anterior

A técnica anterior, em geral, de_s creve os antagonistas de LTD^ como compostos antialêrgicos e Os antagonistas de LTB^ como agentes anti-inflamatórios.

leucotrieno D^ e (LTD^/LTC^) e o leucotrieno (LTB^) são produtos da linha metabólica do ácido araquiddnico. O LTD^ e O LTC^ estão associados com a contracção do músculo liso e contraem o íleo de cobaia, os brônquios humanos e de cobaia e a artéria e veia pulmonar humana. 0 LTB^ estã associado com estimulação neutrófila e ê caracterizado por quimiotáxis, agregação e desgranulação. Crê -se que O LTB^ ê um mediador importante de inflamação. Detectam-se níveis elevados de LTB^ em artrite reumatôide, gota, psoríase e doença intestinal inflamatória. Desta maneira, os antagonistas de LTB^ sãó:úteis na terapêutica dessas doenças.

Os ácidos diOxolanO-2-carboxí1ico com a fórmula

na qual R^ e Rg, iguais Ou diferentes, representam H·, halogê neio, alquilo Ou alcoxi,

Rg é H, alquilo, arilo ou alquilo opcionalmen te substituido por halogéneo, alquilo in ferior, ou alcoxi inferior;

X ê ^_o^^H2 ^ern q^{ue 0 est}ã unido ao fe ni 10;

n é 0-3, são descritos como agentes sedativos ou colerêticos na Paten te Francesa 1.448.340.

-5SUMARIO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos compostos com a Fórmula I descrita adiante, preparações farmacêuticas que contêm esses compostos, e a utilização destas preparações como agentes antialêrgicos e agentes anti-inflamatórios. A invenção abrange compostos com a Fórmula II que são antagonistas de LTD^, composições farmacêuticas destes compostos e utilização dessas preparações como agentes antialêrgicos. A invenção abrange também compostos com a Fórmula III que são antagonistas de LTB^, suas preparações farmacêuticas e utilização dessas preparações no tratamento do doenças anti-inflamatórias.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA

A presente invenção abrange compostos com a Fórmula I

ArO-Aiq -z

(CH₂)_nCO₂Ri

Y r₂

I

e Os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e isómeros geométricos e ópticos, na qual:

X, Y e Z são cada um independentemente 0 Ou S com S OpciOnalmente Oxidado para S = 0;

Alq ê alquileno de cadeia linear ou ramificada ou hidróxialquileno que contêm 1-6 átomos de carbono;

R₁ ê hidrogénio Ou alquilo inferior; n é 0 a 5;

R₂ ê hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo,

-(CHg) -COgRp fenilo, fenilo substituído por halo, alquilo inferior ou alcoxi inferior; e

Ar ê 5,6,7,8-tetraidro-1-naftalenilo, fenilo Ou fenilo substituído por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior ou alcanoilo inferior,

Uma forma de realização preferida ê um composto com a fórmula II

II

-7na qual Alq, Z, X, Y, R₂, n e R^ têm a significação anterior. Estes compostos são caracterizados por terem actividade antagonista de LTD^. Uma forma de realização muitíssimo preferida ê constituida por compostos com a fórmula II na qual R₂ é alquilo inferior e R^ ê hidrogénio conforme representado pelos Exemplos 61, 84 e 128(c). Estes compostos são partieularmente preferidos, devido à sua potência e disponibilidade Oral.

A presente invenção abrange tam bém compostos com a Fórmula III

III na qual Rg ê alquilo inferior e Alq, Z, X, Y, n, Rp e R₂ têm a significação anterior. Es tes compostos são antagonistas de LTB^ e são úteis como agentes anti-inflamatôrios.

Os compostos dioxolano podem ser preparados conforme indicado no Esquema A. 0 compostos de par tida

HO °K /^ίΟΗ2)ηΟΟ₂ΡΙι

O ^r2

-8pode ser preparado pelo processo descrito em C.R. ACAD. SC. PARIS, t.271 (20 de Julho de 1970) p.218-220 ou R. Bohm, PHARMAZIE, 36:329 (1981).

ESQUEMA A

O. y(CH₂)_nCO₂R,

HO'

R_Z

Processo do Exemplo 62

Processo do Exemplo 63

HS

O. /(CH^COí-R,

O. /(CHánCOjR,

R₂

Processo do Exemplo 64 —o r₂

ArO Alq Br Processo do

Exemplo 65

ArO-Alk-S

O /(CHánCO^,

R₂ i

-9ArO, Alq, , R₂ e n têm a significação ‘indicada na FOrmula I

O termo alquilo inferior significa alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo metilo, etilo, propilo, butilo, pen tilo, hexilo e os seus isómeros de cadeia ramificada.

termo alcoxi inferior signi fica alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo metoxi, etoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi e Os seus isómeros de cadeia ramificada.

termo alcanoilo inferior si gnifica alcanoilo de cadeia linear Ou ramificada cóm 2 a 6 átomos de carbono, por exemplo acetilo, propanoilo, butanoi lo, pentanoilo, hexanoilo e os seus isómeros de cadeia rami ficada.

termo halo significa fluoro, cloro, bromo Ou iodo.

termo sais farmaceuticamente aceitáveis significa sais não tóxicos dos ácidos dos compostos da presente invenção em que o catião ê sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, ainco, ferroso, alumínio, amónio, tetraalquilamónio, etc.

Os compostos da presente invenção são preparadosrem geral de acordo com o esquema seguinte:

ί

R₂ γΖ (CH₂)_nCO₂R, Ο

ArO Alk Br

Formula I nO qual Ar, X, Y, Z, teriOr. Os isómeros por meio de técnicas n, Alq, R.] e R₂ têm a significação an ópticos são resolvidos em enantiómeros convencionais.

Os exemplos apresentados adiante descrevem mais pormenorizadamente processos para a prepara ção de compostos de acordo com a presente invenção.

Os compostos com utilidade antagonista LTD^ são descritos por actividade numa ou mais das seguintes experiências.

Antagonismo LTD^ em Íleo de Cobaia

Fez-se uma suspensão de segmen tos frescos de íleo de cobaia em banhos de tecido de 2 ml que continham solução Tyrodes modificada Oxigenada. Depois de um período de equilibração, gerou-se uma curva de resposta-dose agonista por meio da exposição de cada tecido a 4 doses diferentes de LTD^ e da medição das alturas contrácteis subse quentes. Lavaram-se os segmentos de íleo e deixaram-se em re-

11pouso entre exposições a agonista. A seguir, incubaram-se os tecidos com uma sô concentração de composto de experiência e repetiu-se o processo de resposta-dose agonista. A proporção de dose é uma medida da capacidade do antagonista para deslocar a curva resposta-dose agonista para a direita. E determinada pela concentração de agonista necessária para atingir um nível de resposta dado na presença (A¹) contra a ausência A de antagonista. Por exemplo, se a concentração de experiência de composto não teve efeito na resposta induzida-agonista (A¹ = A), a proporção deve ser aproximadamente 1. As propor ções de dose aumentam se O composto inibir a resposta induzida-agonista. Um valor de proporção de dose ê determinado para cada tira de íleo usada para experimentar antagonista. Se as proporções de dose aumentarem em função de concentração antagonista crescente, estes dados podem ser avaliados por análise de Schild para determinar se a inibição ê Ou não competi tiva, e, se for, qual ê O valor pA₂ para aquele composto. A análise de Schild examina a linearidade da função descrita pe las prOpõrções de dose escritas como log I(A'/A)-1I contra con centração antagonista. Se a linearidade for limitada e a in clinação for aproximadamente 1, a inibição ê considerada competitiva. 0 pA₂ ê o log negativo da concentração antagonista necessária para produzir uma proporção de dose de 2. Este valor ê considerado uma medida da afinidade do antagonista competitivo.

Experiência In Vivo

Os compostos são experimentados in vivo como segue. Cobaias Hartly adultas machos com O peso 300-350 g, são tratadas previamente com pirilamina e indometacina para bloquear Os efeitos broncoconstrição de histamina endõgena e a síntese de tromboxano A2 respectivamente. Administram-se compostos da invenção por vias IV ou IG, aproxj.

-12madamente antes da administração IV de 2000 unidades de LTD^. Observa-se a pressão intratraqueana antes e depois de LTD^ em animais anestesiados com pentobarbital e ligados a um respirados para roedores, os compostos que antagonizam a acção do componente directo de LTD^ sobre 0 músculo liso respiratório, inibem aumentos de pressão de insuflação Intratraqueana (P>Ou = 0,05) causados por LTD^. Utiliza-se FPL 55712 como controlo.

Experiência de Ligação de Receptor de Leucotrieno (12c01)

A experiência de ligação de receptor de LTD^ in vitro efectua-se como segue.

A ligação específica de LTD^ titu^ lado a um número fixo de receptores de pulmão de cobaia, isolados de membrana de pulmão de cobaia, ê medida na presença e na ausência do composto de experiência. A dose de selecção inicial (1 χ 10 M) ê considerada aetiva se a ligação espe cífica do LTD₄ for reduzida em 45% ou mais. Experimentam-se compostos activos de modo resposta-dose para determinar valoA actividade LTB^ de compostos da presente invenção é indicada pelas experiências seguintes.

Preparação de Neutrófilos Humanos

Purificaram-se neutrófilos pro venientes de sangue venoso de dadores humanos normais, utili-13-X* zando técnicas padrão de sedimentação de dextranO, centrifugação sobre solução esterilizada HistOpaque (Sigma) e lise hipotónica de eritrôcitos (Boyum, A., Isolation of Leukocytes From Human Blood: Further Observations. Scand. J. Lab. Clin. Invest. 21 (Suppl. 97): 31, 1968). A pureza de neutrófilos isolados foi 7/ 95%.

Experiência de Ligação de Receptor de LTB^

Incubaram-se neutrófilos (4 6χ10θ) em 1 ml de solução de sal equilibrada de Hanks que cOii tinha 10 mM tampão HEPES (HBSS), pH 7,4 e 30 mM de ácido norp diidroguaiarêtico com 0,6 nano Μ ( H) LTB^ na presença ou na ausência de compostos de experiência. A incubação foi efec tuada a 0⁹C durante 45 minutos e terminada pela adição de 5 ml de HBSS gelado, seguida por filtração rápida de mistura de incubação sob vácuo através de filtros de fibra de vidro GF/C.

Os filtros foram depois lavados com 10 ml de HBSS e determi nou-se a radiactividade. Definiu-se a ligação especifica como a diferença entre ligação total e ligação não específica que não foi deslocada por 10⁷ M de LTB^ não marcado. Todos os dados dizem respeito a ligação específica.

Experiência de Desgranulação de Neutrófilo Humano

Determinou-se a desgranulação de neutrófilo por meio da medição da libertação de actividade mieloperoxidase no meio de incubação. Incubaram-se previamen/7 te neutrófilos (3 χ 10 ) em 10 ml de solução HBSS com citocalasina B(5ug) a 37²C durante 5 minutos, seguindo-se incubação prévia com compostos de experiência durante 7 minutos. Incu -6,

-14baram-se depois neutrôfilos durante 2 a 20 minutos com LTEL 8 (5 χ 10“ M) ou com o peptídeo quimiotáctico f-met-leu-phe (5 χ 10“ M) para induzir desgranulação. Depois de incubação centrifugaram-se amostras e extraiu-se pieloperoxidase das pílulas de células por meio de sonicação em tampão fosfato que continha 0,4% Triton X-100. Também se adicionou Triton X-100 aos sobrenadantes até uma concentração de 0,4%. Os sobrenadantes e Os extractos - pílulas foram depois experimentados espectrofotometricamente quanto à actividade pieloperoxidase, fazendo a determinação da velocidade de decomposição de H₂0₂ com o-dianisidina como dador de hidrogénio, conforme descrito por Renlund et al. (Renlund, D.G., MacFarlane, J.L. Christensen, R.D., Lynch, R.E., e Rothstein, G., A Quantitatitative and Sensitive Method for Measurement Qf Myeloperoxidase, Clinicai Research 28:75A, 1980). A actividade mieloperox/ dase liberta no sobrenadante foi expressa na percentagem da actividade total média (pílula mais sobrenadante).

Quimiotáxis Dérmica LTB^-Induzida em Cobaia

Administrou-se composto de experiência por via intravenosa ou intragástrica diversas vezes antes da injecção de leueotrieno (LTB₄). Dilui-se LTB^ em solução saturada de cloreto de sódio com tampão fosfato (PBS) e injectaram-se 35 ng em 0,2 ml intradermicamente nos dorsos rapados de cobaias anestesiadas. Injectou-se PBS como controlo. Decorridas horas, sacrificaram-se Os animais, tiraram-se-lhes as peles e estas foram armazenadas em congeladores (-70⁹C). Retiraram-se os lugares de injecção com um punção de pele e homogeneizaram-se mecanicamente (Politron, Brinkmann Instruments). Extraiu-se mieloperoxidase (MPO), uma enzima marcadora para neutrôfilos, por meio de 0,5% de brometo de hexadeciltrimetilamónio em 50 mM de tampão fosfato de potássio (pH 6,0), utilizando processos de sonicação e congelação-15-descOngelaçãO. Depois de centrifugação (40.000 χ g, 30 minutos), as actividades da enzima nos sobrenadantes foram experj_ mentadas espectrofotometricamente (Α^θθ) medindo a decomposição de perôxido de hidrogénio com orto-dianisidina depois de decorridos 15 minutos. VerificOu-se que a actividade MPO era proporcional ao número de neutrôfilos. Em cobaias, o nível de actividade MPO aumentou com a quantidade de LTB^ injectada.

Quimiotáxis de Câmara BQyden Modificada

Isolaram-se neutrôfilos humanos de sangue periférico citrado sedimentado em 5% de dextrano, se guindo-se centrifugação sobre solução esterilizada Histopaque (Sigma) e lise hipotônica de eritrôcitos. AdiciOnOu-se uma suspensão de células final de 3-4 χ 10 neutrôfilos/ml de solução de sal equilibrada de Haks com tampão HEPES (HBSS, pH 7,3) ao poço superior (0,8 ml) de uma câmara Boyden modificada (poço cego). 0 poço inferior (0,2 ml), separado por uma membrana de policarbonato (Nuleopore Corp.) continha HBSS ou 3 χ 10 LTB₄ na presença ou na ausência de composto de ex periência. Depois de incubação durante 90 minutos a 37⁹C em 5% C0₂-95% ar, as células provenientes do poço inferior fo ram lisadas e Os núcleos contados num contador COulter Modelo S-Plus-IV. A percentagem de inibição foi calculada a partir de contagens de células corrigidas de migração aleatória por subtracção da média do controlo HBSS.

Quadro I indica a actividade de LTD^ e LTB^ de compostos representativos da presente invenção.

-16QUADRO I

ANTAGONISMO ί.ΤΡ_η

Exemplo	Experiência Ligação Receptor (ΙΟ^θ)	Experiência IleO Cobaia (PA2)	Experiência BrOncOcOnstriçãO In VivO (% Inibição a 5mpk. IV)
35	0,591 uM	8,05	93
38	9,37 pM	7,84	87,2
61	5,02 pM	8,02	95,6
50	9,47 pM	7,84	91,2
84	7,10 pM	7,77	85,1
3	3,56 pM	7,67	96,9
70	6,24 pM	7,57	59,2

ANTAGONISMO LTB^

Experiência

Ligação

Exemplo Receptor (IC_g0)

0,06 uM

I

Os compostos podem ser administra^ dos em formas de dosagem Oral como comprimidos, cápsulas, geles macios, pílulas, pôs, grânulos, elixires ou xaropes. Os compostos também podem ser administrados intravascularmente, intraperitonealmente, subcutaneamente ou intramuscularmente, utilizando formas conhecidas na técnica farmacêutica. Em geral a forma de administração preferida ê a oral. Para as com-

-17posições farmacêuticas administradas pOr via oral e para os processos de acordo com a presente invenção, os ingredien tes activos mencionados anteriormente serão administrados em geral em mistura com diluentes, excipientes farmacêuticos apropriados, ou portadores (colectivamente designados na pre_ sente por materiais portadores) escolhidos apropriadamen te em relação à forma de administração pretendida, isto ê, comprimidos Orais, cápsulas, geles macios, elixires, xaropes rebuçados, etc., e de cordo com práticas farmacêuticas con vencionais.

Por exemplo, para administração oral na forma de comprimidos ou cápsulas, os componentes do medicamento activo podem ser combinados com qualquer portador inerte farmaceuticamente aceitável não tóxico oral, por exemplo lactose, amido, sacarose, celulose, estearato de ro gnésio, fosfato dicálcio, mannitol sulfato de cálcio, etc.,

Ou várias combinações dOs mesmOs. Para administração oral em formas líquidas, por exemplo geles macios, elixires, xaropes, rebuçados, etc., os componentes do medicamento activo podem ser combinados com qualquer portador inerte farmaceutj_ camente aceitável não tóxico oral, por exemplo água, solução saturada de cloreto de cálcio, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, gergelim, álcool benzílico, diversos tampões, etc., Ou várias combinações dos mesmos. Alêm disso, quando se desejar Ou for necessário, também se podem incorporar na mistura ligantes, lubrificantes, agentes desinte grantes e agentes corantes apropriados. Os ligantes apro priados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, edulcorantes de milho, gomas naturais ou sintéticas como acácia, alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol e ceras, ou combinações dos mesmos. Os lubrificantes para utilização nestas formas de dosagem incluem ãcido bórico, benzOatO de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, etc., Ou combinações dos mesmos. Os desintegrantes incluem, sem limitação, amido, meti1-celulOse, ágar, bentonite, goma guar,

-18etc., Ou combinações dos mesmos. Também se podem incluir, sem pre que apropriado, agentes edulcorantes e aromatizantes e preservantes.

Para administração intravascular, intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular, os componentes do medicamento activo podem ser combinados com um portador apropriado, por exemplo ãgua, solução saturada de cloreto de sódio, dextrOse aquosa, etc. Independentemente da via de administração escolhida, Os compostos da presente invenção são preparados em formas de dosagem farmaceuticamente aceitjí veis por processos convencionais conhecidos pelos técnicos da especialidade. Os compostos também podem ser prepardos com utilização de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, os compostos Ou Os seus sais podem ser utilizados numa forma hidratada apropriada.

As preparações típicas de unguen tos e pomadas são úteis em condições de tratamento como psoríase.

Independentemente da via de admi_ nistração escolhida, emprega-se em qualquer tratamento uma quantidade não tóxica mas terapeuticamente eficaz de um Ou mais compostos da presente invenção. 0 regime de dosagem para a prevenção ou tratamento de estados inflamatórios com os compostos da presente invenção ê escolhido tendo em consideração diversos factores, incluindo o tipo, idade, peso, sexo e estado médico do paciente, a gravidade do estado inflamató rio, a via de administração e O composto utilizado em particular no tratamento. Um médico ou veterinário com qualificações normais pode determinar e receitar com facilidade a quantidade eficaz do medicamento necessário para prevenir ou deter o progresso do estado. Ao fazer isto, o médico ou veterinário pode empregar doses relativamente pequenas a principio, e, subsequentemente, aumentar a dose atê obter uma resposta máxima. As doses diárias dos compostos da presente

invenção que estão geralmente na gama de cerca de 1 até cerca de 50 mg/kg são geralmente apropriadas.

Os exemplos que se seguem descre vem os processos seguidos para preparar os compostos de acor do com a presente invenção. Estes exemplos são apresentados apenas como descrição e não devem de modo alguém ser cOnside rados limitação da invenção no espírito Ou no âmbito da mesma, visto que com esta descrição se vão tomar evidentes, para os técnicos da especialidade, muitas modificações em ma teriais e processos.

-20DESCRIÇAO DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS

EXEMPLO 1

4-(Mercaptometi1)-1,3-oxatiQlano-2,2-dipropanQato de dietilQ

HS

CO₂C₂Hs

CO₂C₂Hj

Dissolveram-se 4-oxo pimelato de dietilo (37 g, 0,16 moles) e 2,3-dimercaptO-1-propanol (20 g, 0,16 moles) em cloreto de metileno (600 ml). Adicionou-se trifluoreto eterato de boro destilado (5 ml) e manteve-se a mistura de reacção em agitação durante três dias à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto.

Efectuou-se têmpera da reacção, juntando solução de bicarbonato de potássio aquosa a 5% (200 ml). Separaram-se as camadas e lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. FiltrOu-se o age£ te de secagem e concentrou-se 0 filtrado no evaporador rotativo. CrOmatografGu-se o Oleo residual sobre gel de sílica, empregando 3% acetato de etilo/tolueno como eluente para se obterem 27,5 g (51%) do composto em título acima na forma de óleo.

Análise calculada para C

14^H24°5^S2^:

-21Calc.: C, 49,99; H, 7,19; S, 19,03.

Encontrado: C, 49,92; H, 7,23; S, 19,11.

EXEMPLO 2

4-/773 - (4-aceti 1 - 3-hidrOxi- 2-propi Ifenoxi)-propi l_7tiojmet i 1_7

1,3-oxatiolano-2,2-diprQpanQatO de dietilo

COjCjHg

COjCgHj

DissOlveu-se 3-(2-n-prOpil-3-hidrQxi-4-acetilfenoxi)-1-bromopropano (2,0 g, 0,006 moles), preparado pelo processo descrito na Patente E.U. 4.565.882, Exemplo 14, incorporada na presente por referência, em metil etil cetona (20 ml). A esta solução adicionou-se o tiol do Exemplo 1 (2,0 g, 0,006 moles) e carbonato de potãssio ani dro (2,5 g) e a mistura da reacção foi mantida em refluxo com agitação sob atmosfera de azoto durante 24 horas. Arrefeceu-se a reacção atê à temperatura ambiente, filtrou-se e con centrou-se o filtrado no evaporador rotativo. Cromatografou-se O resíduo sobre gel de sílica, utilizando 25% acetato de etilo/hexano cõmO eluente para se Obterem 3,3 g (95%) do com posto em título na forma de óleo.

Análise calculada para ^ε28^42θ8^2^:

-22C, 58,75; H, 7,41 ; S, 11,21.

Encontrado: C, 58,55; H, 7,40; S, 11,51.

EXEMPLO 3

Acido 4-/773-(4-aceti1-3-hidroxi-2-propi1fenoxi)propiI7tiometi 1,7-1,3-oxatiQlano-2,2-di propanO ico

Dissolveu-se o produto do Exem plO 2 (3 g, 0,0052 moles) em etanol (50 ml). Adicionou-se so lução aquosa de hidróxido de lítio ( 2 M, 9,2 ml) e manteve-se a solução de reacção em agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. Separou-se etanol, utilizando o evaporador rotativo e acidificou-se 0 resíduo aquoso para pH2, utilizan do solução aquosa de bissulfato de sdio 0,5 N. Extraiu-se o óleo que se separou por meio de acetato de etilo e secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro. 0 agente de secagem foi filtrado, e o filtrado foi concentrado no eva porador rotativo para se Obterem 2,53 g de um óleo incolor que foi seco a 70⁹ (0,1 mm Hg) durante 5 horas para se obter o composto em título.

Anãlise calculada para C2₄H2₄0gS2:

Cale.: C, 56,02; H, 6,67; S, 12,43.

Encontrado: C, 56,07; H, 6,85; S, 12,79.

4-/'/’/5-Acet i 1-3-hidroxi-2-prOpi lf enoxi) pen ti L/t iojmeti 17-1,3-oxatiolano-2,2-dipropanQatQ de dietilo

-23EXEMPLO 4

A reacção do mercaptano do Exemplo 1 (2,0 g, 0,006 moles) e 5-(2-n-propi1-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)-1-bromopentano (descrito na Patente E.U. 4.565.882, Exemplo 1) (2,1 g, 0,06 moles) em metil etil cetona (20 ml) foi efectuada e reforçada da maneira já descrita no Exemplo

2. Depois de cromatografia sobre gel de sílica, empregando 25% acetato de etilo/hexano como eluente, obtiveram-se 3,3 g (93%) do composto em título na forma de Oleo

Análise calculada para ^C3o^H46°8^S2^:

Calculado: C, 60,18; H, 7,75; S, 10,69.

Encontrado: C, 60,01; H, 7,80; S, 10,79.

EXEMPLO 5

-24Acido 4-/775-(4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi)pentiΓ/tiojmetilj-1,3-oxatiQlano-2,2-dipropanóicQ

Prepararou-se O composto em títu lo pelo processo do Exemplo 3, utilizando 0 éster produzido no Exemplo 4 (1,0 g, 0,0016 moles) e solução aquosa de hidró xido de litio (2 M, 3,0 ml). A seguir ao processo do Exemplo 3, obtiveram-se 0,99 g (96%) do produto na forma de óleo incolor.

Análise calculada para ^C26^H38°8^S2^:

Cale.: C, 57,55; H, 7,09; S, 11,79.

Encontrado: C, 57,33; H, 7,35; S, 11,68.

EXEMPLO 6 / V

Υ · ' = :

-254-/Y(3-Fenoxipropi 1) tiojmet i lj-1,3-oxat iolano-2,2-dipropanOa^ to de dietilo

COgCj Hj

CO₂C₂H₅

Dissolveram-se 0 produto do Exemplo 1 (2,0 g, 0,006 moles) e 3-fenOxi-1-bromopropano (1,3 g, 0,006 moles) em metil etil cetona (20 ml). Acicionou-se carbonato de potássio anidro (2,5 g) e a reacção foi realizada e reforçada conforme descrito no processo do Exemplo 2. Cromatografia do óleo resultante sobre gel de sílica, utilizando 15% acetato de etilo/hexano como eluente, deu 2,70 g (96%) do composto em título na forma de óleo.

Análise calculada para

Cale.: C,

Encontrado: C,

C23H34	°6S2:
58,70;	H, 7,28;	s,	13,60
58,20;	H, 7,33;	s,	13,24

¥ 'i

-26EXEMPLO 7

5-(4-Bromobutoxi)-1,2,3,4-tetraidronaftaleno

MisturOu-se uma solução de .

5,6,7,8-tetraidrOnaftalenO-1-Ol (4,2 g, 0,028 moles) em cloreto de metileno (50 ml) com uma solução de hidróxido de sódio (2,3 g, 0,0575 moles) em água (50 ml). Depois de adicionar bissulfato de tetra-n-buti1amónio (9,6 g, 0,028 moles) e

1,4-dibromobutano (31 g, 0,14 moles), a mistura de reacção foi posta em refluxo com agitação forte durante 2 horas. Arre_ feceu-se a reacção até á temperatura ambiente, separam-se as camadas e lavou-se a fase Orgânica com solução saturada de cloreto de sódio. Depois de secagem sobre sulfato de sódio, concentrou-se a fase orgânica no evaporador rotativo e aqueceu-se O óleo residual sob vácuo (0,1 mm Hg) para separar

1,4-dibromobutano remanescente. Cromatografóu-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando 100% hexano como eluente para se obterem 8,1 g (71%) do composto em título na forma de óleo

Análise calculada para C₁₄H_ig0Br:

Cale.: Encontrado:

C, 59,35; H, 6,70; Br, 28,23. C, 59,11; H, 6,60; Br, 28,71.

EXEMPLO 8

-274-7775-(2-propilfenoxi)penti ljtiojmeti lJ-1,3-oxatiolano-2,2-dipropanoato de dietilo .

Misturou-se carbonato de potássio (2,5 g) com uma solução de 5-(2-n-prOpilfenOxi)-1-bromopentano (1,7 g, 0,006 moles) e com O produto do Exemplo 1 (2,0 g, 0,006 moles) em metil etil cetona (20 ml). A mistura de reacção foi mantida em agitação e em refluxo numa atmosfe ra de azoto durante 4 horas, e, em seguida, reforçada de acordo com o processo descrito no Exemplo 2. Cromatografou-se O resíduo sobre gel de sílica, utilizando 4% acetona/ben zeno como eluente para se Obterem 1,8 g (80%) do composto em título na forma de óleo.

Análise calculada para ^28^44θ6$2^:

C, 62,20; H, 8,20; S, 11,84

Encontrado: C, 62,10; H, 8,35; S, 11,56.

EXEMPLO 9

-28Acido 4-^//5-(2-propi1fenoxi)pentiIJtio^meti1-1,3-oxatiOlanO-2,2-diprOpanôicO

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 3, utilizando o éster produzido no Exemplo 8 (0,80 g, 0,0015 moles) e solução aquosa de hidróxi do de lítio (2 M, 3,0 ml). Obtiveram-se 0,78 g (89%) do produto na forma de óleo.

Análise calculada para ^C24^H36°6^S2^:

Cale.: C, 59,28; H, 7,48; S, 13,20.

Encontrado: C, 59,00; H, 7,60; S, 12,90.

S‘. *

-29EXEMPLO 10

4-/'/Z4-f(5,6,7,8-tetraidro-1 - η afta leni 1 joxijbut i Ijtiojmeti 17 1,3-oxatiQlanO-2,2-diprQpanQatO

COgCjHj

COjCj Hg

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 2, utilizando o mercaptano produzido no Exemplo 1 (2,0 g, 0,006 moles) e o brometo produzido no Exemplo 7 (1,7 g, 0,006 moles). Cromatografou-se 0 produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 20% acetato de eti lo/hexano como eluente para se obterem 2,5 g (77%) do produto na forma de óleo.

Análise calculada para ^C28^H42^6^2^:

Cale.: C, 61,43; H, 7,86; S, 11,88.

Encontrado: C, 61,31; H, 7,81; S, 11,73.

EXEMPLO 11

--V

-30Acido 4-Z'/'Z4-(5,6,7,8-tetraidro-1-naftalenil )0xi7buti meti lJ-1, 3-QxatiQlanO-2,2-dipropan0icQ

Preparou-se 0 composto em título pelo processo do Exemplo 3, utilizando o éster produzido no Exemplo 10 (2,0 g, 0,0037 moles) e solução aquosa de hidroxido de litio (2 M, 6,5 ml). Obtiveram-se 1,78 g (91%) do produto na forma de OleO.

Analise calculada para (^Hg^O^^:

Cale.: C, 59,73; H, 7,10; S, 13,26.

Encontrado: C, 59,89; H, 7,35; S, 13,49.

-31EXEMPLO 12

1-(3-BrQmQpropOxi)-2-propilbenzeno

PreparOu-se 0 composto em título pelo processo do Exemplo 7, utilizando 2-n-propilfenol (30 g, 0,22 moles) em cloreto de metileno (400 ml), hidróxido de sódio (18,8 g, 0,44 moles) em água (400 ml), 1,3-dibro mopropano (100 g, 1 mole) e bissulfato de tetra-n-butilamúnio (80 g, 0,22 moles). A destilação do produto impuro proporcionou 55 g (75%) de material puro, p.e. 85-87⁹ (0,1 mm Hg).

Análise calculada para	Ci2 Η17BrO
Cale.: C,	56,02; H,	6,66;	Br, 31,10.
Encontrado: C,	56,00; H,	6,79;	Br, 31,42.

-32EXEMPLO 13

4-/Ζ/3-(2-propi1fenoxi)propi f/tiojmeti lJ-1,3-Oxatiolano-2,2dipropanoato de dietilo

CO2C2H5

CO2C2 Hg

Preparou-se 0 composto em título pelo processo do Exemplo 2, utilizando O mereaptanO produ zido no Exemplo 1 (2,0 g, 0,006 moles), O brometo produzido no Exemplo 12 (1,54 g, 0,006 moles) e carbonato de potássio anidro (2,5 g). CrOmatOgrafOu-se 0 produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 15% acetato de etilo/hexano como eluente para se obterem 2,96 g (96%) do produto na forma de óleo.

Análise calculada para ^C26^H40°6^S2^:

Cale.: C, 60,91; H, 7,86; S, 12,48.

Encontrado: C, 60,88; H, 7,86; S, 12,86.

EXEMPLO 14

Acido 4-/7T3 - (2-propi lfenoxi )propi ljtiojmeti 1J-1,3-oxatiola nO-2,2-diprQpanóicO

Preparou-se o composto em títu lo pelo processo do Exemplo 3, utilizando 0 éster produzido no Exemplo 13 (2,58 g, 0,005 moles) e solução aquosa de hidrogénio de lítio (2 M, 10 ml). Obtiveram-se 2,3 g (92%) do produto na forma de óleo.

Análise calculada para ^C22^H32°6^S2^:

Cale.: C, 57,88; H, 7,07; S, 14,02.

Encontrado: C, 57,47; H, 7,20; S, 13,91.

-34EXEMPLO 15

Acido 4-Z’Z(3-fenOxipropi 1 JtioJmeti 1_7-1, 3-oxatiolano-2,2-dipropanOico

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 3, utilizando o éster produzido no Exemplo 6 (2,44 g, 0,0052 moles) e solução aquosa de hidróxi do de litio (2 M, 9 ml). Obtiveram-se 1,86 (82%) do produto na forma de Oleo.

Análise calculada para ^C-!9^H26°6^S2^:

Cale.: C, 55,06; H, 6,32; S, 15,44.

Encontrado: C, 54,78; H, 6,43; S, 15,30.

EXEMPLO 16

-351-/4-(4-BrOmObutOxi) - 2-hidrOxi-3-prOpi lfen i Ijet anOna

PreparOu-se O composto em título pelo processo do Exemplo 7, utilizando 2,4-diidroxi-3-n-propilacetofenona (10 g, 0,051 moles) em cloreto de metileno (100 ml), hidróxido de sódio (4,1 g, 0,102 moles) em âgua (100 ml), 1,4-dibromobutanO (38 g, 0,18 moles) e bissulfato de tetra-n-butilamónio (17,6g, 0,051 moles). Cromatografia do produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 15% acetato de etilo/hexano como eluente, proporcionou 13,5 g (79%) do composto em título na forma de óleo.

Análise calculada para θ·]5^Η21^ΒΓθ3^:

Cale.: C, 54,70; H, 6,43; Br, 24,29.

Encontrado: C, 54,50; H, 6,29; Br, 24,60.

EXEMPLO 17

-364-/Ζ/4- (4-Aceti 1 -3-hidroxi-2-prop i If enoxi )but i ljtiojmeti 17-1,3-QxatiolanQ-2,2-diprQpanQatQ de dietilo

CO2C2 Hc

CO2C2H5

PreparOu-se O composto em título pelo processo do Exemplo 2, utilizando 0 mercaptano produ zido no Exemplo 1 (2,0 g, 0,006 moles), 0 brometo produzido no Exemplo 16 (2,35 g, 0,006 moles) e carbonato de potássio anidro (2,5 g). Cromatografou-se O produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 20% acetato de etilo/hexano como eluen te, para se obterem 3,51 g (98%) do produto na forma de óleo

Análise calculada para θ29Η44°8	S2:	s,	10,94.
Cale.: C,	59,57;	H,	7,	58;
Encontrado: C,	59,37;	H,	7,	56;	s,	10,57.

EXEMPLO 18

Acido 4-/'7^r/4-aceti 1-3-hidroxi-2-prOpilfenoxi) but i l^t io7metil7-1, 3-Oxatiolano-2,2-dipropanóico

PreparOu-se 0 composto em título pelo processo do Exemplo 3, utilizando o éster produzido no Exemplo 17 (3,23 g, 0,0055 moles) e solução aquosa de hidrOxido de lítio (2 M, 10 ml). Recristalizou-se o produto impuro a partir de cicloexano para se Obterem 2,5 g (91%) do composto em título, p.f. 108-109⁹C.

Análise calculada	para	C25H36	°8S2:
Cale.:	c,	56,80;	H, 6,87;	s,	12,10.
Encontrado:	c,	56,78;	H, 7,09;	s,	11,80.

EXEMPLO 19

-385-/l5-Bromopent i 1) Ox i_7-1,2,3,4-tetraidrQnaftaleno

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 7, utilizando 5,6,7,8-tetraidronaftaleno-1-ol (8 g, 0,054 moles) em cloreto de metileno (100 ml), hidróxido de sódio (4,32 g, 0,108 moles) em água (100 ml), 1,5-dibromopentano (37 g, 0,19 moles) e bissulfato de tetra-n-butilamónio (18,3 g, 0,054 moles). Cromatografou-se O produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 20% acetato de etilo/hexano como eluente, para se obterem 12 g (69%) do composto em título na forma de Óleo.

Análise calculada	para C15H21BrO:
Cale.:	CL 60,59; H, 7,12; Br, 26,90.
Encontrado:	C, 60,12; K, 7,06; Br, 26,42.

-39EXEMPLO 20

4-///5-/(5,6,7,8-tetraidro-1 -naftaleni 1 )oxiJ7penti l_7tio.7meti 1.7-1,3-oxatiQlanQ-2,2-dipropanoatQ de dietilo

CO₂C₂ Hg

CO₂C₂H₃

Preparou-se O composto em título pelo processo do Exemplo 2, utilizando o mercaptano produzido no Exemplo 1 (2,0 g, 0,006 moles), 0 brometo produzido nO Exemplo 19 (1,78 g, 0,006 moles) e carbonato de potássio anidro (2,5 g). Cromatografou-se o produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 15% acetato de etilo/hexano como eluente para se Obterem 3,1 g (88%) do produto na forma de óleo.

Análise calculada para C2gH^₄0g02:

Cale.: C, 63,02; H, 8,02; S, 11,58.

Encontrado: C, 62,80; H, 8,08; S, 11,61.

EXEMPLO 21

-40Acido 4-/’/75-£(5,6,7,8-tetraidro-1 -nafta 1 enil )OxiJpenti 17tiojmeti17-1,3-oxatiQlanQ-2_>2-dipropan6ico

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 3, utilizando o éster produzido no Exemplo 20 (2,8 g, 0,005 moles) e solução aquosa de hidróxido de litio (2 M, 9 ml). 0 produto impuro cristalizou-se lentamen te e foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para se Obterem 2,01 g (92%) do composto em título, p.f. 87-892 .

Análise calculada para ^C25^H36°6^S2^:

Cale.: C, 60,46; H, 7,30; S, 12,89.

Encontrado: C, 60,08; H, 7,21; S, 12,70.

-41EXEMPLO 22

-(4-Bromobutoxi) - 2- pro pi 1 benzeno

Preparou-se 0 composto em título pelo processo do Exemplo 7, utilizando 2-n-prOpilfenol (10 g, 0,073 moles) em cloreto de metileno (100 ml), hidróxido de sódio (6,0 g, 0,146 moles) em água (100 ml), 1,4-dibromobutano (55 g, 0,255 moles) e bissulfato de tetra-n-butilamónio (26 g, 0,073 moles). Destilou-se o produto impuro (p.e. 110112²/0,25 mm Hg) para se Obterem 20 g (80%) do composto em título.

Análise calculada para C^H^BrO:
Cale.: C, 57,55; H, 7,06;	Br,	29,49.
Encontrado: C, 57,58; H, 7,06;	Br,	29,47.

X

X

-42EXEMPLO 23

4-ΖΖΖ4-(2-Propilfenoxi )buti lj7tio_7met i 1-1, 3-oxatiOlanO-2,2-dipropanoato de dietilo

CO₂C₂K₅

CO^GjHs

PreparOu-se O composto em título pelo processo do Exemplo 2, utilizando O mercaptano produzido no Exemplo 1 (2,0 g, 0,006 moles), 0 brometo produzido no Exemplo 22 (1,63 g, 0,006 moles) e carbonato de potássio ani dro (2,5 g). Cromatografou-se O produto sobre gel de sílica, utilizando 15% acetato de etilo/hexano como eluente para se Obterem 2,78 g (87%) do produto na forma de óleo.

Análise calculada para ^ε27^Η42θ6^2^:

Cale.: C, 61,57; H, 8,03; S, 12,15.

Encontrado: C, 61,39; H, 8,00; S, 11,93.

-43EXEMPLO 24

Acido 4-/7/4-(2-propilfenoxi)buti l/tio/meti 1.7-1, 3-OxatiolanO -2,2-diprQpanóicQ

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 3, utilizando 0 éster produzido no Exemplo 23 (2,0 g, 0,0038 moles) e solução aquOsa de hidróxi do de lítio (2 M, 6,7 ml). Obtiveram-se 1,8 g (90%) do produto na forma de óleo.

Anãlise calculada para ^C23^H34°e^S2^:

Cale.: . C, 58,70; H, 7,28; S, 13,60.

Encontrado: C, 58,43; H, 7,36; S, 13,58.

EXEMPLO 25

1-7~4-( 2-Bromoetoxi)-2-hidroxi-3-propiIfeni t?etanona

Preparou-se O composto em título pelo processo do Exemplo 7, utilizando 2,4-diidroxi-3-n-propi1-acetofenona (5 g, 0,025 moles) em cloreto de metileno (50 ml), hidróxido de sódio (2 g, 0,05 moles) em âgua (50 ml), 1,2-dibromOetanO (17 g, 0,088 moles) e bissulfato de tetra-n-butilamónio (8,7 g, 0,025 moles). Cromatografou-se o produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 15% acetato de etilo/hexano como eluente para se Obterem 13,5 g (79%) do composto em título na forma de óleo.

Análise calculada para C^gHpBrOg:

Cale.: C, 51,82; H, 5,69; Br, 26,55.

Encontrado: C, 51,86; H, 5,81; Br, 26,44.

-45EXEMPLO 26

4-/77*2-(4-aceti 1 - 3-hidroxi - 2-propi lf enoxi )et i ljt iojmet i 1J7-1,3-oxatiolanQ-2,2-dipropanOato de dietilo

CO₂ct

CO₂Et

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 2, utilizando 0 mercaptano produzido nO Exemplo 1 (2,0 g, 0,006 moles), o brometo produzido no Exemplo 25 (1,80 g, 0,006 moles) e carbonato de potássio ani dro (2,5 g). Cromatografou-se o produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 20% acetato de etilo/hexano como eluente para se obterem 3,25 g (91%) do produto na forma de óleo.

Análise calculada para C27H4o°8S2:
Cale.:	c,	58,26; N, 7,24; S, 11,49.
Encontrado:	c,	57,91; H, 7,28; S, 11,49.

-46EXEMPLO 27

Acido 4-///2-(4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi) etoxi/tio/me ti1/-1, 3-oxatiQlano-2,2-diprQpanõicQ

co₂h co₂h

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 3, utilizando O éster produzido no Exemplo 26 (2,75 g, 0,005 moles) e solução aquosa de hidróxi do de lítio (2M, 8,5 ml). Recristalizou-se o produto impuro a partir de acetato de etilo/hexano para se obterem 2,3 g (92%) do composto em título, p.f. 109-111⁹C.

Análise calculada para CggHggOgSg:

Encontrado

C, 55,13; H, 6,44; S, 12,77. C, 54,99; H, 6,73; S, 12,31.

-47EXEMPLO 28

5-(3-Bromopropoxi)-1,2,3,4-tetraidrónaftaleno

Preparou-se O composto em título pelo processo do Exemplo 7, utilizando 5,6,7,8-tetraidronafta_ leno-1-ol (10 g, 0,067 moles) em cloreto de metileno (100 ml), hidróxido de sódio (5,5 g, 0,134 moles) em ãgua (100 ml), 1,3-dibromopropano (47 g, 0,23 moles) e bissulfató de tetra-n-butilamónio (23 g, 0,067 moles). Cromatografóu-se O produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 1% acetato de etilo/ hexano como eluente para se obterem 12 g (60%) do composto em título na forma de óleo.

Análise calculada	para C^H^BrO:
Cale.:	C, 57,98; H, 6,36; Br, 29,70.
Encontrado:	C, 58,22; H, 6,47; Br, 29,83.

-48EXEMPLO 29

4-///3-/(5,6,7,8-tetraidrO-1 -naftalemi 1 )OxiJpropi 1/t iq/met i 1J -1,3-oxatiolano-2,2-dipropanQato de dietilo

Preparou-se O composto em título pelo processo do Exemplo 2, utilizando O mercaptano produzido no Exemplo 1 (2,1 g, 0,006 moles), O brometo produzido no Exemplo 28 (1,89 g, 0,0065 moles) e carbonato de potássio anidro (2,5 g). Cromatografou-se o produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 20% acetato de etilo/hexano como eluente para se obterem 3,1 g (91%) do produto na forma de óleo.

Análise calculada para θ27^Η40θ6⁸2^:

Cale.: C, 61,81; H, 7,69; S, 12,20.

Encontrado: C, 61,52; H, 7,77; S, 11,88.

-- V ν

-49EXEMPLO 30

Acido 4-//73-/(5,6,7,8-1 etr ai dro-1 -nafta leni1 )OxiJprOpi l^t i ©7 metilJ-1,3-0xati0lanQ-2,2-dipr0panóic0

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 3, utilizando o éster produzido no Exemplo 29 (2,6 g, 0,005 moles) e solução aquosa de hidróxido de litio (2 M, 8,5 ml). Obtiveram-se 2,45 g (94%) do produto na forma de Óleo.

Análise calculada para
Cale.: C, 57,96; H, 6,88; Encontrado: C, 57,99; H, 7,15;	S, 13,62. S, 13,62.

ζ-

-50EXEMPLO 31

4-(MercaptOmetiI)-1,3-ditiQlanQ-2,2-dipropanoato de dietilo

COoEt

C0₂Et

Tratou-se uma solução mantida em agitação de 1,2,3-trimercaptopropano (10,0 g, 0,071 moles) e 4-oxQpimelatO de dietilo (16,43 g, 0,071 moles) em cloreto de metileno (300 ml) sob atmosfera de azoto, com eterato tri fluoreto de boro (2 ml). Depois de ter sido mantida em agita ção durante 3 dias â temperatura ambiente, a reacção foi sujeita a têmpera por meio da adição de 200 ml de solução de bicarbonato de sódio a 5%. A fase Orgânica foi separada e seca sobre sulfato de sódio anidro. Filtrou-se O agente secante e concentrou-se o filtrado no evaporador rotativo. Cro matografou-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando 5% acetato de etilo/hexano como eluente para se obterem 10 g (40%) do composto em título na forma de óleo.

Análise calculada para	4S3
Cale.: C, 47,72;	H,	6,87;	s,	27,25.
Encontrado: C, 47,89;	H,	6,92;	s,	27,69.

-51EXEMPLO 32

4-/Z/5-(4-aceti 1 -3-hidroxi-2-propi lfenoxi )penti l/tioj/meti lj-1,3-ditiOlanQ-2,2-diprQpanOatQ de dietilo

CO₂Et

CO₂Et

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 2, utilizando 0 mercaptano produzido no Exemplo 31 (0,5 g, 0,0014 moles), 5-(2-n-prOpil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)-1-bromopentano (descrito na Patente E.U. 4.565.882, Exemplo 1) (0,484 g, 0,0014 moles) e carbonato de potássio anidro (0,70 g) em metil etil cetona (5 ml). CrOmatOgrafOu-se O produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 30% acetato de etilo/hexano como eluente para se obterem 0,52 g (75%) do produto na forma de Oleo.

Análise calculada para ^C3q^H46°7^S3^:

Cale.: C, 58,61;.H, 7,54; S, 15,62 .

Encontrado: C, 58,22; H, 7,66; S, 15,90.

-52EXEMPLO 33

Acido 4-2275-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)pentil7tio7metil7-1, 3-ditiQlanQ-2,2-dipropanóicQ

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 3, utilizando O éster produzido no Exemplo 32 (0,48 g, 0,00078 moles) e solução aquosa de hidróxido de lítio (2 M, 1,5 ml). 0 produto impuro foi crOmatografado sobre gel de sílica, utilizando 3% acetato de etilo/tolueno (que continha ácido acético a 0,5%). Obtiveram-se 0,40 g do produto, na forma de óleo viscoso que continha dois equ^ valentes molares de ácido acético.

Análise calculada para ^C26^H38°7^S3^e2H0Ac:

Cale.: C, 53,08; H, 6,83; S, 14,14.

Encontrado: C, 52,87; H, 6,98; S, 14,33.

EXEMPLO 34

4-/y/3-(4-aceti l-3-hidroxi-2-propi lfenoxijpropi ljtiojmeti 17-1,3-ditiolanO-2,2-dipropanQatQ de dietilo

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 2, utilizando o mercaptano produzido no Exemplo 31 (2,0 g, 0,0055 moles), 3-(2-n-prOpil-3-hidrOxi-4-acetiIfenOxi)-1-bromopropano (preparado conforme descrito na Patente E.U. 4.565.882, Exemplo 14) (2,0 g, 0,006 moles) e carbonato de potássio anidro (3,5 g) em metil etil cetona (25 ml) em refluxo até ao dia seguinte. Cromatografou-se o produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 20% acetato de etilo/hexano como eluente para se obterem 2,1 g (70%) do produto na forma de Óleo.

Análise Calculada para C^H^O^Sg:

Cale.: C, 57,32; H, 7·,21; S, 16,43.

Encontrado: C, 57,18; H, 7,30; S, 16,68.

EXEMPLO 35

-54Acido 4-//73-(4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiljtiojmetil7-1, 3-ditiQlano-2,2-dipropanÓico

CO₂H co₂h

PreparOu-se o composto em título pelo processo do Exemplo 3, utilizando o éster produzido no Exemplo 34 (1,5 g, 0,0025 moles) e solução aquosa de hidróxi do de lítio (2 M, 5 ml). Cromatografou-se 0 produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 40% acetato de etilo/hexano/ 0,5% ácido acético cOmO eluente, para se Obterem 1,1 g de produto na fôrma de óleó. 0 produto oleoso foi azeotropado duas vezes com tolueno para se obter o composto em título, que continha 0,5 moles de tolueno. Separou-se 0 tolueno por aquecimento a 100^sC sob vãcuo (0,1 mm Hg) durante 4 horas.

Análise calculada para ^C24^H34°7^S3^:

C, 54,33; H, 6,46; S, 18,09. 'C, 54,64; H, 6,51; S, 18,01.

Cale.:

Encontrado:

EXEMPLO 36

4-(Mercaptometi1)-2-meti 1-1, 3-oxatiolano-2-propanoatG de etilo

HS

-55Tratou-se uma solução mantida em agitação de 2,3-dimercaptO-1-propanol (20,0 g, 0,161 moles) e levulinato de etilo (22 g, 0,161 moles) em cloreto de metileno (600 ml) sob uma atmosfera de azoto, com eterato trifluoreto de boro (5 ml). Depois de se manter em agitação durante 3 dias, à temperatura ambiente, a reacção foi submetida a têmpera por meio da adição de 250 ml de solução de bicarbonato de potássio a 5%. Separou-se a fase orgânica e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Filtrou-se o agente secante e concentrou-se o filtrado no evaporador rotativo. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando 6% acetato de etilo/ hexano como eluente para se obterem 17 g (43%) do composto em título na forma de óleo.

Análise calculada para 0_ιηΗ_1β5₉0ο:

101823*

Cale.:

Encontrado:

C, 47,99; H, 7,25; S, 25,57.

X

C, 48,01; H, 7,40; S, 25,89.

EXEMPLO 37

-564-///3-(4-Acetil-3-hidroxi-2-propi lfenoxi )propil_7tio7nieti 17-2-metil-1,3-oxatiolano-2-propanQato de etilo

Preparou-se O composto em título pelo processo do Exemplo 2, utilizando o mercaptano produzido no Exemplo 36 (1,5 g, 0,006 moles), 3-(2-n-prOpil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)-1-bromopropano (1,9 g, 0,006 moles) e carbonato de potássio anidro (2,5 g). Cromatografou-se o produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 20% acetato de etilo/ hexano como eluente para se obterem 2,7 g (93%) do produto na forma de óleo.

Análise calculada para	C24H36°	6S2	•
Cale.: C,	59,26;	H,	7,49;	s,	13,20.
Encontrado: C,	59,26;	H,	7,61;	s,	13,03.

*

EXEMPLO 38

-57Acido 4-//Z3-(4-aceti1-3-hidroxi-2-prOpilfenoxi)propi1fenoxi)propi ljtiojmeti lj-2-meti 1-1,3-oxatiolano-2-propanóico

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 3, utilizando 0 éster produzido no Exemplo 37 (2,2 g, 0,0043 moles) e solução aquosa de hidróxido de lítio (2 M, 6 ml). Obtiveram-se 2,05 g (90%) do produto naforma de óleo.

Análise calculada para C22H320gS2:
Cale.: C,	57,88;	H, 7,07; S,	14,02.
Encontrado: C,	57,62;	H, 7,20; S,	13,92.

EXEMPLO 39

-584-/7/3-(4-Aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-hidroxi-propi 17tiojmeti L7-1,3-Qxatiolano-2,2-dipropanoatQ de dietilo

CO₂Et

Preparou-se 0 composto em título pelo processo do Exemplo 2, utilizando 0 mercaptano produzido no Exemplo 1 (2,0 g, 0,0066 moles), 3-(2-n-prOpi1-3-hidrQxi-4-acetilfenoxi)-1,2-epOxiprOpanO (descrito na Patente E.U. 4.565.882) (1,5 g, 0,006) e carbonato de potássio anidro (3,0

g). Cromatografou-se 0 produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 40% acetato de etilo/hexano como eluente para se obterem 3,22 g (92%) do produto na forma de óleo.

Análise calculada para C₉nH,,₉0_QS₉:

2842^υ9°2·

C, 57,32; H, 7,21; S, 10,90.

Encontrado: C, 57,25; H, 7,28; S, 10,53.

EXEMPLO 40

-59Acido 4-7773-(4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-hidrOxi-propi ljt io/met i 1J7-1,3-QxatiolanQ-2,2-dipropanóicQ

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 3, utilizando o éster produzido no Exemplo 39 (2,67 g, 0,0045 moles) e solução aquosa de hidróxido de lítio (2 M, 8,5 ml). Obtiveram-se 2,2 g (91%) do produto na forma de óleo.

Análise calculada	para C24H34°9	S2:
Cale.:	C, 54,33;	H,	6,46;	s,	12,06.
Encontrado:	C, 54,61;	H,	6,86;	s,	11,62.

EXEMPLO 41

-604-///4-(4-Aceti1-3-hidrOxi-2-prOpilfenoxi)buti ljtiojmeti 1,7 -2-meti 1-1,3-oxatiolano-2-propanoato de etilo

CO„Ei

PreparOu-se 0 composto em título pelo processo do Exemplo 2, utilizando o mercaptano produzidc no Exemplo 36 (1,5 g, 0,006 moles), 0 brometo produzido no no Exemplo 16 (2,0 g, 0,006 moles) e carbonato de potássio anidro (2,5 g). Cromatografou-se o produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 20% acetato de etilo/hexano como eluente para se obterem 2,73 g (91%) do produto na forma de Oleo.

Análise calculada para	C25H38°	6S2:
Cale.: C,	60,22;	H,	7,68;	s,	12,84.
Encontrado: C,	60,19;	H,	7,83;	s,	13,04.

EXEMPLO 42

Acido 4-/7Y4-(4-aceti 1 -3-hidróxi-2-propi lfenoxi )buti meti 1/-2-meti1-1,3-oxatiQlanO-2-propanúicQ

PreparOu-se 0 composto em título pelo processo do Exemplo 3, utilizando o éster produzido no Exemplo 41 (2,7 g, 0,0052 moles) e solução aquosa de hidróxido de lítio (2 M, 8,5 ml). Obtiveram-se 2,23 g (91%) do produto na forma de óleo.

Anãlise calculada para	C23H34°6S2:	s,	13,60.
Gale.:	C,	58,70;	H, 7,28;
Encontrado:	c,	58,44;	H, 7,30;	s,	13,40.

62EXEMPLO 43

X

5-(Hidroximetil)-1,3-oxatiQlanQ-2,2-dipropanQatQ de dietilo

HO

CO₂Et

CO₂Et

Preparou-se 0 composto em título pelo processo do Exemplo 1, utilizando 3-mercapto-1,2-prOpanodiol (10,8 g, 0,1 moles), 4-oxopimelatO de dietilo (23 g, 0,1 moles) e eterato trifluoreto de boro (2,5 ml) em cloreto de metileno (300 ml). Cromatografou-se O produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 40% acetato de etilo/hexano como eluente para se obterem 14,5 g (45%) de produto.

Análise calculada para C^F^O^S:

Cale.: C, 52,49; H, 7,55; S, 9,99.

Encontrado: C, 52,61; H, 7,71; S, 10,10.

EXEMPLO 44

4-/ZZ4-(4-Aceti I-3-hidrOxi-2-prOpi lf enoxi )buti l/7tiq7meti Γ7-1 , 3-ditiolanQ-2,2-dipropanQatQ

CO₂Et

CO₂B

PreparOu-se O composto em título pelo processo do Exemplo 2, utilizando o mercaptano produzido nO Exemplo 31 (2,0 g, 0,0056 moles), O brometo produzido no Exemplo 16 (2,0 g, 0,0056 moles) e carbonato de potássio anidro (2,5 g). Cromatografou-se o produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 20% acetato de etilo/hexano como eluente para se obterem 1,56 g (60%) do produto na forma de óleo.

Análise calculada para	C29H44	°7	S3:
Cale.: C,	57,98;	H,	7,38;	s,	15,98.
Encontrado: C,	57,95;	H,	7,48;	s,	15,59.

-64EXEMPLO 45

Acido 4-Z'/'/4-(4-acetil-3-hidrOxi-2-propi lf enoxi )butiljtio7metilJ-1,3-ditiolano-2,2-diprQpanóicQ, sal acetato de etilo

co₂h co₂h

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 3, utilizando o éster produzido no Exemplo 44 (1,0 g, 0,00167 moles) e solução aquosa de hidróxido de litio (2 M, 3,5 ml). Obtiveram-se 0,90 g (85%) de produto na forma de óleo viscOsO que continha um equivalente molar de acetato de etilo.

Análise calculada para ^C25^H36°7^S3*^C4^H8°2^:

Encontrado:

C, 53,53; H, 6,84; S, 16,32. C, 53,67; H, 6,72; S, 16,14.

ν'

-65EXEMPLO 46

Acido 4-///3-(4-acetil-3-hidrOxi-2-propi1fenoxi)propiIjsulfonilJ7metilJ7-1,3-ditiQlanQ-2,2-diprOpanóico

A uma solução fria (O^C), mantida em agitação, do sulfureto proveniente do Exemplo 35 (0,25 g, 0,00047 moles) em cloreto de metileno (5 ml), adicionou-se ácido m-cloro-prebenzóico a 85% (0,081 g, 0,00047 moles). Depois de manter em agitação durante 2 horas a 0^sC, evaporou-se o dissolvente utilizando uma corrente de azoto e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica empregando acetato de etilo que contêm ácido acético como eluente. Obteve-se o composto em título (0,20 g, 75%) na forma de Oleo.

Análise calculada para	C24H34	°8S3:
Cale.: C,	51,57;	H, 6,27;	S, 17,16.
Encontrado: C,	51,24;	Η, 6,35;	S, 16,83.

EXEMPLO 47

4-(Mercaptometi1)-2-metil-2-meti1-1,3-ditifllano-2-propanoato de etilo

CO₂Et ^s CH,

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 1, utilizando 1,2,3-trimereaptopropanO (5,6 g, 0,04 moles), levulinato de etilo (5,8 g, 0,04 moles) e eterato trifluoreto de boro (1,25 ml) em cloreto de metileno (150 ml). CrOmatOgrafOu-se 0 produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 5% acetato de etilo/hexano como eluente para se obterem 3,35 g (31%) de produto.

Análise calculada para C^qH^qO	2S3
Cale.: C, 45,11;	H,	6,81;	s,	36,06.
Encontrado: C, 45,56;	H,	6,82;	s,	36,42.

EXEMPLO 48

-674-/7/'3-(4-Aceti l-3-hidroxi-2-propi lfenOxi )propi I7tio7meti 17-2-metil-1,3-ditiQlanQ-2-prQpanoatQ de etilo

Preparou-se 0 composto em título pelo processo do Exemplo 2, utilizando 0 mercaptano produzido no Exemplo 47 (1,5 g, 0,0056 moles), 3-(2-n-propi1 -3-hidroxi-4-aeetilfenOxi)-1-bromopropano (descrito na Patente E.U. 4.565.882, Exemplo 14) (1,8 g, 0,006 moles) e carbonato de potássio anidro (2,5 g). Cromatografou-se 0 produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 15% acetato de etilo/hexano como eluente para se Obterem 1,85 g (60%) do produto na forma de Oleo.

Análise calculada para ^ε24^Η36θ5^3^:

Cale.: C, 56,54; H, 7,42; S, 19,65.

Encontrado: C, 56,94; H, 7,41; S, 19,39.

EXEMPLO 49

-684-///3-(4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-hidrOxipropi 17tiojmeti 17-2-meti1-1,3-ditiolanQ-2-propanoatQ

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 2, utilizando o mercaptano produzido no Exemplo 47 (1,5 g, 0,006 moles), 3-(2-n-prOpi1-3-hidróxi-4-acetilfenoxi)-1,2-epoxipropano (descrito na Patente E.d. 4.565.882) (1,4 g, 0,006 moles) e carbonato de potássio anidro (2,5 g). Cromatografou-se o produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 35% acetato de etilo/hexano como eluente para se obterem 1,7 g (65%) do produto na forma de óleo.

Análise calculada para ^C24^H36°6^S3*

C, 54,75; H, 7,19; S, 19,01. C, 55,07; H, 7,29; S, 18,98.

Encontrado

EXEMPLO 50

-69?

Acido 4-/7/3-(4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi )propil7tio,7metil.7-2-metil-1 , 3-ditiolano-2-propanÓicQ

Preparou-se 0 composto em título pelo processo do Exemplo 3, utilizando o éster produzido no Exemplo 48 (1,5 g, 0,003 moles) e solução aquosa de hidróxido de lítio (2 M, 3,5 ml). Obtiveram-se 1,4 g (90%) do produ to na forma de óleo viscoso que continha 0,33 equivalentes molares de acetato de etilo.

Análise calculada para ^C22^H32°5^S3®°·³³ C₄HgO₂:

Cale.: C, 55,83; H, 6,96; S, 19,12.

Encontrado: C, 55,55; H, 6,88; S, 18,99.

EXEMPLO 51

-70íassM®·⁵²⁵*·*^

Acido 4-///3-(4-aceti1-3-hidrOxi-2-propilfenoxi)-2-hidrGxiprOpi íytiojmeti 17-2-meti1-1,3-ditiolano-2-propanóicO

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 3, utilizando o éster produzido no Exemplo 49 (1,3 g, 0,0025 moles) e solução aquosa de hidróxido de litio (2 M, 10 ml). Obtiveram-se 1,27 g (97%) do produto na forma de óleo viscoso.

Análise calculada para ^C22^H32°6^S3^:

Cale.: C, 54,00; H, 6,60; S, 19,65.

Encontrado: C, 53,68; H, 6,90; S, 19,89.

Acido 4-/773-(4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiljsulfoni ljmeti1/-2-meti1-1, 3-oxatiolano-2-propanóicQ

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 46, utilizando O sulfureto obtido no Exemplo 38 (0,30 g, 0,00066 moles) e ácido m-cloroperbenzóico (0,113, 0,00066 moles). Cromatografou-se o produto impuro sobre gel de sílica, utilizando acetato de etilo que continha ácido acético a 0,5% para se obterem 0,157 g (50%) do produto desejado na forma de óleo.

Análise calculada para

Cale.:

Encontrado:

^C22^H32°7^S2^:

C, 55,88; H, 6,82; S, 13,53 C, 55,52; H, 6,87; S, 13,07

EXEMPLO 53

-72•χ .

Separação de Racematos do Exemplo 37

Separaram-se os racematos do Exem pio 37 por meio de CLGP (cromatografia líquida de grande potência), utilizando uma coluna de 500 x 9 mm de Cyclobond B e metanol/água 55/45 como eluente. Injecções repetitivas pro poreionaram 68 mg de racemato A e 84 mg de racemato B.

EXEMPLO 54

Saponificação de racemato A para ácido racêmico.

Preparou-se ácido racêmico pelo processo do Exemplo 3, utilizando o racemato A produzido no Exemplo 53 (0,068, 0,00014 moles) e solução aquosa de hidróxido de lítio (2 M, 0,2 ml). 0 produto (0,054 g, 85%), um dos dois racematos obtidos no Exemplo 38, foi obtido na forma de óleo.

Análise calculada para ^C22^H32°6^S2^:

Cale.:

Encontrado:

C, 57,88; H, 7,07; S, 14,02. C, 57,71; H, 7,05; S, 13,99.

EXEMPLO 55

-73Saponificação de racemato B para ácido racêmico.

Preparou-se ácido racêmico pelo processo do Exemplo 3, utilizando racemato B produzido no Exemplo 53 (0,084, 0,0002 moles) e solução aquosa de hidrOxido de lítio (2 M, 0,3 ml). 0 produto (0,072 g, 90%), um dos dois racematos obtidos no Exemplo 38, foi obtido na for ma de Oleo.

Análise calculada para

Cale.:

Encontrado:

C_ooHn_O0_cS_o:

32 6 2

C, 57,88; H, 7,07; S, 14,02. C, 57,81; H, 7,03; S, 13,89.

EXEMPLO 56

4-ZZZ3-(4-acet i 1-3-h idroxi-2-propi lfenoxi)-2-hidroxi propi 1J7 tiojmeti 1J-1,3-ditiOlanO-2,2-diprOpanOatO de dietilo

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 2, utilizando o mercaptano‘produzido no Exemplo 31 (1,5 g, 0,004 moles), 3-(2-n-propi1-3-hidro xi-4-acetilfenGxi)-1,2-epoxipropanO (descrito na Patente E.U 4.565.882) (1,1 g, 0,004 moles) e carbonato de potássio anidro (1,75 g) em metil etil cetona (15 ml). Cromatografou-se o produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 30% acetato de etilo/hexano como eluente para se obterem 1,9 g (60%) do produto na forma de óleo.

Anãlise calculada para C2qH	42°8S3:
Cale.: C,	55,80;	H,	7,02;	s,	15,	93.
Encontrado: C,	55,42;	H,	6,87;	s,	15,	63.

Acido 4-/773-(4-aceti1-3-hidroxi-2-propi1fenoxi)-2-hidroxipropi 17tio7meti 17-1,3-dítiolano-2,2-dipropanOico

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 3, utilizando o éster produzido no Exemplo 56 (1,9 g, 0,0031 moles) e solução aquosa de hidróxido de litio (2 M, 7,8 ml). 0 produto, 1,4 g (85%), foi obtido na forma de óleo que continha 0,33 equivalentes molares de acetato de etilo.

Análise calculada para C^Hg^OgSgOO.SS 0₄Ηθ0₂:

Cale.: C, 52,74; H, 6,41; S, 16,67.

Encontrado: C, 52,53; H, 6,60; S, 16,39.

'AEXEMPLO 58

-76«pSSS³??

4-Acetilbutirato de metilo

Adicionou-se iodeto de metilo (47 g) a uma pasta de bicarbonato de sódio (25 g) mantida «

em agitação rápida numa solução de ácido 4-acetilbutírLco (13 g, 0,1 moles) em dimetilformamida (150 ml). Depois de manter em agitação atê ao dia seguinte â temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto, dilui-se a mistura de reacção com âgua (300 ml) e extraiu-se com éter etílico (250 ml). Lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre sulfato de sódio. Filtrou-se o agente de secagem e concentrou-se o filtrado no evaporador rotativo, para se obterem 12 g do com posto em título na forma de óleo amarelo claro. 0 produto pode ser purificado por destilação, p.e. 59-60^s (0,1 mm Hg).

EXEMPLO 59

4-(Mercaptometi1)-2-metil-1,3-ditiolanQ-2-butanoatQ de metilo ,,HS

co₂ch₃ s ch₃

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 1, utilizando 1,2,3-trimercaptopropano (5 g,0,0355 moles), 4-acetilbutirato de metilo (5,1 g, 0,0355 moles) e eterato trifluoreto de boro (1 ml) em cloreto de metileno (125 ml). Cromatografou-se O produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 5% acetato de etilo/hexano como eluente para se Obterem 6,5 g (69%) do produto.

Análise calculada para ^c<]q^hi8°2^S3*

Cale.:

C, 45,11; H, 6,81; S, 36,05. C, 45,01; H, 7,03; S, 36,38.

Encontrado:

EXEMPLO 60

-784-/Γ/3-(4-Aceti1-3-hidroxi-2-prOpilfenoxi)propi ljtioJZmeti Γ7-2-metil-1,3-ditiOlanO-2-butanOatO de metilo

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 2, utilizando o mercaptano produzido no Exemplo 59 (1,2 g, 0,0045 moles), 3-(2-n-propi1-3-hidroxi -4-acetilfenoxi)-1-bromopropano (descrito na Patente E.U: 4.565.882, Exemplo 14) (1,4 g, 0,006 moles) e carbonato de potássio anidro (2,5 g). Cromatografou-se 0 produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 15% acetato de etilo/hexa no cOmO eluente para se Obterem 2,15 g (96%) do produto na forma de Oleo.

Análise calculada para ^C24^H36°5^S3^:

Cale.:

Encontrado:

C, 57,58; H; 7,25; S, 19,18. C, 57,56; H; 7,38; S, 19,54.

EXEMPLO 61 /:

</

-79Acido 4-///3-(4-aceti1-3-hidroxi-2-prOpilfenoxi)propi ljt ioj meti 17-2-meti 1-1,3-ditiolano-2-butanOico

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 3, utilizando 0 éster produzido no Exemplo 60 (2,0 g, 0,004 moles) e solução aquosa de hidróxi do de lítio (2 M, 5 ml). Obtiveram-se 1,87 g (96%) de produ to na forma de óleo que continha 0,33 equivalentes molares de acetato de etilo. Separou-se o acetato de etilo por meio de secagem a 100^QC durante 4 horas, sob vácuo (0,1 mm Hg).

Anãlise calculada para ^C23^H34°5^S3^:

C, 56,77; H, 7,04; S, 19,73. C, 56,64; H, 7,14; S, 19,88.

Encontrado

EXEMPLO 62

-805-/7( 4-Metilfeni1)sulfoni IJoxiJ-l,3-oxatiolano-2,2-dipropanoato de dietilo

TsO

CO₂Et

CO₂Et

A uma solução fria (0⁹C), mantida em agitação, do álcool produzido no Exemplo 43 (3,0 g, 0,0093 moles) em piridina (30 ml), adicionou-se cloreto de p-toluenosulfonilo (2,5 g) em porções durante 15 minutos. Quando se completou a adição, manteve-se a reacção em agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com êter e lavou-se com água, solução aquosa de bissulfato de sódio 0,5 N, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5% e água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se O filtrado no evaporador rotativo para se obterem 4,4 g (97%) do composto em títu lo na forma de óleo amarelo claro.

Análise calculada para C21H30°8S2'	H,	6,37;	S, 13,49.
Cale.: C,	53,16;
Encontrado: C,	53,41;	H,	6,11;	S, 13,49.

-81EXEMPLO 63

5-/(AcetiltiO)metilJ-1,3-oxatiolanO-2,2-dipropanoatO de dietilo

CPtjCOS^Y'-⁰ S

COjEi

CO,Et

Uma pasta mantida em agitação de tioacetato de potássio (0,50 g) numa solução de tosilato produzido no Exemplo 62 (2,0 g, 0,0042 moles) em acetona (20 ml) foi mantida em refluxo numa atmosfera de azoto durante 5 horas. FiltrOu-se a mistura de reacção e concentrou-se o filtrado no evaporador rotativo. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se com água e secou-se sobre sulfato de sódio. Filtrou-se 0 agente de secagem, separOu-se o dissolvente por meio do evaporador rotativo e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando 10% acetato de etilo/hexano como eluente para se Obterem 1,1 g (72%) do composto em título na forma de óleo amarelo claro.

Análise calculada para ^Cj5^H26°6^S2

C, 50,78; K, 6,92; S, 16,91.

Encontrado:

-82C, 50,71; Η, 7,05; S, 17,10.

EXEMPLO 64

5-(Mercaptometi1)-1,3-oxatiolano-2,3-dipropanoato de dietilo

CO₂Et

CO₂Et

Uma solução de etóxido de sódio em etanol (20 ml) /preparada a partir 0,16 g (0,006 g - átomo) de metal sódioj e do tioacetato produzido no Exemplo 63 (2,1 g, 0,0055 moles) foi mantida em agitação durante uma hora à temperatura ambiente numa atmosfera de azoto. Separou -se etanol· em vácuo no evaporador rotativo e dissolveu-se O resíduo em acetato de etilo. Lavou-se esta fase orgânica com solução de bissulfato de sódio 0,5 N e secou-se sobre sulfato de sódio. Filtrou-se o agente de secagem e concentrou-se o filtrado no evaporador rotativo para se obterem 1,97 g (95%) do composto em título na forma de óleo.

-83Análise calculada para ^C14^H24°5^S2^:

Cale.: C, 48,99; H, 7,19; S, 19,03.

Encontrado: C, 48,99; H, 7,12; S, 19,52.

EXEMPLO 65

5-77/3-(4-Aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi) propi ljt iojmeti 17 -1,3-QxatiQlano-2,2-dipropanQatQ de dietilo/

Preparou-se o composto em título pelo processo dõ Exemplo 2, utilizando o mercaptano produzi do no Exemplo 64 (1,0 g, 0,003 moles), (2-(2-n-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)-1-bromopropano (descrito na Patente E.U. 4.565.882, Exemplo 14) (1,1 g, 0,0033 moles) e carbona to de potássio anidro (1^6 g) em metil etil cetona (15 ml). Cromatografou-se o produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 20% acetato de etilo/hexano como eluente para se ob

-84terem 1,54 g (90%) do produto na forma de óleo.

Análise calculada para C₂₈H₄₂QgS₂:

Cale.: C, 58,93; H, 7,42; S, 10,21.

Encontrado: C, 58,68; H, 7,49; S, 9,94.

EXEMPLO 66 /

Acido 5-///3-(4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi )propi Ijtiojmeti 17-1,3-oxatiQlanQ-2,2-dipropanóicQ

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 3, utilizando 0 éster produzido no Exemplo 65 (1,3 g, 0,0023 moles) e solução aquosa de hidróxido de litio (2 M, 4 ml). Obtiveram-se 0,923 g (78%) de pro ' Μ-

-85duto na fornia de Oleo que continha 0,33 equivalentes molares de acetato de etilo.

Análise calculada para	C24H34	°8S2	9 1/3	EtOAc:
Cale.: C,	55,93;	H,	6,80;	s,	11,76.
Encontrado: C,	55,59;	H,	6,87;	s,	11,88.

EXEMPLO 67

3-Benzoil Propanoato de Metilo

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 58, utilizando ácido 3-benzoilpropiOnicO (20,0 g, 0,112 moles), iodeto de metilo (47,0 g) e bicarbonato de súdio (33 g) em dimetilformamida (150 ml). Obtiveram-se 19,6 g (91%) do produto na forma de Oleo.

V

Análise calculada para ^cii^Hi2°3^:

Cale.: C, 68,73; H, 6,30.

Encontrado: C, 68,57; H, 6,49.

EXEMPLO 68

4-(Mercaptometil)-2-fenil-1,3-oxatiolanO-2-propanOato de me tilo /

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 1, utilizando 2,3-dimercapto-1-propanol (2,3 g, 0,019 moles), 3-benzoilpropionato de metilo pro veniente do Exemplo 67 (3,7 g, 0,019 moles) e eterato trifluo reto de boro (0,5 ml) em cloreto de metileno (50 ml). Cromatografou-se o produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 1% acetona/tolueno como eluente para se obterem 1,0 g (31%) de produto.

Análise calculada	para	C14H18	°3S2:
Cale.:	c,	56,37;	H, 6,08;	s,	21,45.
Encontrado:	c,	56,71;	H, 6,21;	s,	21,85·.

EXEMPLO 69

4-ZZ/3- (4-Acet i 1 -3-hidroxi -2-prOpi 1 fenoxi) pro pi Γ/t io?met i 1J-2-fenil-1,3-oxatiolano-2-propanoato de metilo;

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 2, utilizando o mercaptano produzido no Exemplo 68 (0,586 g, 0,002 moles), 3-(2-n-prQpil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)-1-bromopropano (descrito na Patente E.U. 4.565.882, Exemplo 14) (0, 70 g, 0,0025 moles) e carbona to de potássio anidro (0,95 g) em metil etil cetona (10 ml). CrOmatOgrafOu-se 0 produto „impuro sobre gel se sílica, utilizando 20% acetato de etilo/hexano como eluente para se obte-

-88rem 0,896 g (84%) do produto na forma de óleo.

Análise calculada	para	C28H36	θ6^2'
Cale.:	c,	63,14;	H, 6,18;	s,	12,01.
Encontrado:	C,	63,01;	H, 6,75;	s,	11,89.

EXEMPLO 70

Acido 4-/JZ3-(4-Aceti 1 -3-hidroxi-2-prOpi 1 fenoxi 1)propi ijtio7meti lj-2-feni 1-1,3-QxatiOlanO-2-prOpanóicQ

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 3, utilizando o éster produzido no Exemplo 69 (0,75 g, 0,0014 moles) e solução aquosa de hidróxido de litio (2 M, 1,75 ml). Obtiveram-se 0,686 g (90%) do produto na forma de óleo que continha 0,5 equivalentes molares de acetato de etilo.

-89Análise calculada para β 0,5 EtOAc:

Cale.: C, 61,91; H, 6,80; S, 11,38.

Encontrado: C, 61,96; H, 6,88; S, 11,18.

EXEMPLO 71

Acido 4-///3-(4-aceti1-3-hidroxi-2-propi1fenoxi)propi1fenoxi)propi l/sulf in i l,7met i 1,7-2-met i 1 -1,3-d itiOlanO-2-butan6icO

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 48, utilizando 0 sulfureto obtido no Exemplo 61 (0,15 g, 0,0003 moles) e ãcido m-cloroperbenzOico (0,063 g, 0,0003 moles) em cloreto de metileno (3 ml). Cromatografou-se o produto impuro sobre gel de sílica, utilizando acetato de que continha ãcido acético a 1% para se obterem 0,063 g (45%) do produto desejado na forma de óleo que contêm um equivalente molar de ãcido acético.

Análise calculada para θ23^Η34θ6$3 * CHgCOgH:

Cale.: C, 53,37| H, 6,80; S, 16,33.

Encontrado: C, 53,31; H, 6,81; S, 16,16.

-/?, -. 'L

-90EXEMPLO 72

Acido 4-/723-(4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiljsulfiniljmeti17-1,3-oxatiolano-2,2-dipropanóico

PreparOu-se 0 composto em título pelo processo do Exemplo 46, utilizando o sulfureto obtido no Exemplo 3 (0,15 g, 0,0003 moles) e ãcido m-cloroperbenzóico (0,062 g, 0,0003 moles) em cloreto de metileno (3 ml). Cro matografou-se o produto impuro sobre gel de sílica, utilizando acetato de etilo que continha ãcido acético a 0,5% para se obterem 0,070 g (45%) do produto desejado na forma de óleo

Análise calculada para	C24H34°9	S2:
Cale.: C,	54,33; H,	6,46;	S 12,06.
Encontrado: C,	54,58; H,	6,41;	S 11,70.

>

-91EXEMPLO 73

4-OxQbutanOatQ de metilo

ΟΗΟ^⁰⁰^ * 1

Preparou-se o composto em.título pelo processo de hidrogenação de cloreto de 3-carbOmétoxipropionilo (25,0 g, 0,166 moles) em tetraidrofurano (250 ml) que continha 2,6-dimetilpiridina (1 eq), utilizando 10% Pd/C (2,5

g) como catalisador à pressão de 0,35 Kg/cm² (5 psi). Filtro-se a mistura de reacção e separou-se o dissolvente utilizando O evaporador rotativo. Destilou-se o Oleo resultante para se Obterem 14,5 g (79%), p.e. 63-65⁹ (10 mm Hg).

Análise calculada para ε^ΗθΟ^:

Cale.: C, 51,72; H, 6,89.

Encontrado:C, 51,89; H, 7,15.

-92EXEMPLO 74

4-(mercaptometil)-1,3-ditiolano-2-propanQatQ de metilo

,co₂ch₃

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 1, utilizando 1,2,3-trime.rcaptopropano (4,21 g, 0,03 moles), 4-oxobutanoato de metilo provenien te do Exemplo 73 (3,5 g, 0,03 moles) e eterato trifluOretO de boro (1 ml) em cloreto de metileno (75 ml). CrOmatOgrafOu-se O produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 5% acetato de etilo/hexano como eluente para se Obterem 2,5 g (35%) de produto.

Análise calculada para 0θΗ₁₂θ2⁵3^:

Cale.: C, 40,34; H, 5,92; S, 40,30.

Encontrado: C, 40,01; H, 6,10; S, 40,61.

-93EXEMPLO 75

4-///3-(4-Aceti 1 -3-hidrt?xi -2-propi lf enoxi Jpropi ljtio/meti 1_71,3-ditiQlanQ-2-propanQatfl de metilo

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 2, utilizando o mercaptano produzido no Exemplo 74 (1,0 g, 0,004 moles), 3-(2-n-propi1-3-hidro xi-4-acetilfenoxi)-1-bromopropano (descrito na Patente E.U. 4.565.882, Exemplo 14) (1,4 g, 0,004 moles) e carbonato de potássio anidro (2,0 g). Cromatografou-se o produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 15% acetato de etilo/hexano cOmO eluente para se obterem 1,60 g (81%) do produto na forma de Oleo.

Análise calculada para ^C22^H32°5$3^:

Cale.: C, 55,92; H, 6,82; S, 20,31.

Encontrado: C, 55,87; H, 6,78; S, 20,02.

y-y

-94EXEMPLO 76

Acido 4-///3-(4-aceti1-3-hidroxi-2-propi 1 fenoxi)propi V7timeti 17-1,3-ditiQlano-2-propanóico

Preparou-se 0 composto em título pelo processo do Exemplo 3, utilizando o éster produzido no Exemplo 75 (1,30 g, 0,00275 moles) e solução aquosa de hidróxido de litio (2 M, 3,5 ml). Obtiveram-se 1,06 g (85%) do pro duto na forma de óleo que continha 0,33 equivalentes molares de acetato de etilo.

Análise calculada para ^C21^H30°5^S3 * ^0,33 EtOAC:

Cale.: C, 54,98; H, 6,75; S, 19,67.

Encontrado: C, 55,30; H, 6,58; S, 19,26.

-95EXEMPLO 77

4-///3-(4-Aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-hidroxipropi \Jtio/meti 1/-2-meti 1-1,3-ditiQlano-2-butanQato

PreparOu-se O composto em título pelo processo do Exemplo 2, utilizando o mercaptano produzido no Exemplo 59 (1,12 g, 0,00425 moles), 3-(2-n-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)-1,2-epoxipropano (descrito na Patente E.U. 4.565.882, Exemplo 18) (1,05 g, 0,00425 moles) e carbonato de potássio anidro (1,5 g). Cromatografou-se o produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 25% acetato de etilo/hexano como eluente para se Obterem 2,10 g (96%) do produto na forma de óleo.

Análise calculada para ^C24^H36°6^S3^:

C, 55,80; H, 7,02; S, 18,73. C, 55,73; H, 7,15; S, 18,64.

Cale.:

Encontrado

EXEMPLO 78

Acido 4-//73-(4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-hidroxipropi 1,7tiQ.7meti 17-2-meti l-1,3-ditiOlanO-2-butanóicQ

Preparou-se 0 composto em título pelo processo do Exemplo 3, utilizando o éster produzido no Exemplo 77 (1,75 g, 0,0034 moles) e solução aquosa de hidróxido de lítio (2 M, 6 ml). Obtiveram-se 1,55 g (91%) do produto na forma de óleo que continha 0,33 equivalentes molares de êter etílico.

Análise calculada para C₂₃H₃₄0₆S₃t0,33 C₄H_1Q0:

C, 55,43; H, 7,13; S, 18,21. C, 55,55; H, 7,05; S, 17,86.

Cale.:

Encontrado

EXEMPLO 79

3-(2-n-PrQpi1-3-metQxi-4-acetilfenoxi)-1-bromopropano

Dissolveram-se 3,15 g (0,01 moles) de 3-(2-n-propil-3-hidrOxi-4-acetilfenoxi)-1-bromopropano em 50 ml de acetona seca. A esta solução adicionaram-se 2,75 g (0,02 moles) de carbonato de potássio anidro e 3 g (0,02 moles) de iodeto de metilo. Depois de mantida em refluxo durante 4 dias numa atmosfera de árgon, a mistura de reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado no evaporador rotativo. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica, eluindo com 2% acetato de etilo/tolueno para se obterem 3,1 g (94%) do composto em título na forma de óleo.

Análise calculada para C^H^-jOgBr:

Cale.: C, 54,70; H, 6,43; Br, 24,29.

Encontrado: C, 54,65; H, 6,57, Br, 24,03.

-98EXEMPLO 80

4-/273- (4-acet i 1-3-metoxi -2-propi lfenoxi) pro pi ljt iojmeti 1_7-2-meti1-1,3-ditiOlano-2-butanoatO de metilo

DissOlveram-se 1,24 (0,0037 moles) de brometo descrito no Exemplo 79 em 15 ml de metil etil cetona que continha 1 g (0,0037 moles) de material descrito no Exemplo 59. A esta solução adicionou-se 1 g (7,24 mmoles) de carbonato de potássio anidro e a mistura foi mantida em refl]£ xQ durante 14 horas em atmosfera de árgon. Arrefeceu-se e filtrou-se a reacção e evaporou-se O filtrado. Cromatografou-se O resíduo sobre gel de sílica, utilizando 4% acetato de etilo/ tolueno como eluente para se obterem 1,8 g (95%) de produto na forma de óleo.

Análise calculada para ^C25^H38°5^S3*

Cale.: C, 58,35; H, 7,44; S, 18,65.

Encontrado: C, 58,28; H, 7,56; S, 18,51.

-99EXEMPLO 81

Acido 4-///3-(4-90611 l-3-metoxi-2-propi lfenoxi)propi lj/tioJ7metil/-2-meti1-1,3-ditiolanQ-2-butanóico

Dissolveram-se 1,8 g (0,035 moles) do composto descrito no Exemplo 80 em 30 ml de metanol. A esta mistura adicionaram-se 5 ml de solução aquosa de hidróxido de lítio 2 M. Manteve-se a mistura em agitação à temperatura ambiente durante 4 horas, e aqueceu-se a 40⁹C durante 1 hora. Concentrou-se a mistura de reacção no evaporador rotativo e dissolveu-se o resíduo em água. Acidificou-se para pH 3,5 com utilização de KHSO^ 0,5 N e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa de cloreto de sódio e seeóu-se sobre sulfato de sódio. Filtrou-se o agente de secagem e concentrou-se o filtrado no evaporador rotativo para se obter um ôleo viscoso. 0 óleo foi depois seco a 100^sC (0,05 mm Hg) durante 3 horas, para se obterem 1,56 g (89%) do composto em título na forma de óelo.

Análise calculada para ^C24^H36°5^S3^:

Cale.: C, 57,58; H, 7,25; S, 19,17.

Encontrado: C, 57,20; H, 7,38; S, 19,14.

100EXEMPLO 82

4-(Mercaptometi1)-2-meti1-1,3-QxatiQlanQ-2-butanQatQ de metilo ^SV^X\^'CO₂CH₃ Ό CH₃

PreparOu-se O composto em título pelo processo do Exemplo 1, utilizando 2,3-dimercaptopropanol (2,8 g, 0,022 moles), 4-acetiIbutirato de metilo (3,2 g,

0,022 moles) e eterato trifluoreto de boro (0,62 ml) em cloreto de metileno (70 ml). Cromatografou-se O produto impuro sobre gel de sílica, utillizando 10% acetato de etilo/hexano como eluente, para se obterem 0,91 g (16,5%) de produto.

Análise calculada para C.j_QH₈0₃S₂:

Cale.: C, 47,99; H, 7,25; S, 25,57.

Encontrado: C, 48,07; H, 7,31; S, 25,74.

-101

EXEMPLO 83

4-//73-(4-Aceti1-3-hidroxi-2-propi1fenoxi)propil/tiojmeti17-2-metil-1,3-oxatiolano-2-butanoato de metilo

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 2, utilizando o mercaptano produzido no Exemplo 82 (0,90 g, 0,0036 moles), 3-(2-n-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)-1-bromopropano (descrito na Patente E.U. 4.565.882, Exemplo 14) (1,2 g, 0,0036 moles) e carbonato de potássio anidro (1,5 g) em metil etil cetona (15 ml). Cromatografou-se o produto impuro sobre gel de sílica, utilizando 5% acetato de etilo/hexano como eluente para se obterem 1,3 g (75%) do produto na forma de Oleo.

Análise calculada para ^C24^H36°6^S2^:

Cale.: C, 59,49; H, 7,49; S, 13,20.

Encontrado: C, 58,98; H, 7,30; S, 12,90.

102-

EXEMPLO.84

Acido 4-///3-(4-acetil-3-hidrOxi-2-propilfenoxi )propi lJtiflL?meti 17-2-meti 1 -1,3-0x a tiolan 0-2-bu t anóicO

Preparou-se o composto em título pelo processo do Exemplo 3, utilizando 0 éster produzido no Exemplo 83 (1,05 g, 0,002 moles) e solução aquosa de hidróxi do de litio (2 M, 2,5 ml). Obtiveram-se 0,90 g (96%) do produto na forma de óleo.

Análise calculada para ^C23^H34°6^S2^:

C, 58,70; H, 7,28; S, 13,60. C, 58,38; H, 7,37; S, 13,71.

Encontrado:

-103são preparados segundo

EXEMPLO 85 À 94

Os compostos 1 (a-d) e 2 (a-d) O esquema de reacção seguinte.

Exemplo

NS.	Composto	n	R1	r2
85	j_a	3	Et	Me
86	1b	3	cicloexi1	Me
87	1c	1	Me	Et
88	íd	2	Et	Me

CC^Me

HS'

CO₂Me ^xemplo89 if ci£)

Exemplo 90 ícim

Exemplo
Ns	Composto	n	R1	R2
91	2a	3	Et	Me
92	2b	3	cícloexi1	Me
93	2c	1	Me	Et
94	2d	2	Et	Me

Os compostos oxa e ditiolano dos Exemplos 85 a 94 foram preparados de acordo com o processo seguinte.

Processo Geral para a Síntese de Sistemas de Anel Oxa e Ditiolano 1 e 2

Dissolveram-se uma proporção equimolar do ceto éster apropriado e 2,3-dimercaptO-1-propanol em benzeno (0,68-1,3 mmoles/ml) e adicionou-se uma quantidade mínima de ãcido clorídrico concentrado (85-300 mg). Manteve-se a reacção em agitação â temperatura ambiente durante 3-4 dias. No caso de 1c, a reacção foi mantida em refluxo durante mais 2 dias. DespejOu-se a reacção em solução de K₂C0₃ a 5%, separaram-se as camadas e lavOu-se a camada orgânica uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Depois de se secar a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se o agente de secagem e separou-se 0 filtrado no evaporador rotativo. Purificou-se o óleo residual por cromatografia sobre gel desílica, utilizando misturas de acetato de etilo e hexano.

Os oxa e ditiolanos foram isolados puros.

1a: 37% de rendimento

2a: 25% de rendimento

-105

Cromatografia cuidadosa de 6,4 g de 1d em CLGP (cromatografia líquida de grande potência), utilizando 2 colunas de gel de sílica em série e 5% acetato de etilo/hexano como eluente, proporcionou 1,5 g do racemato um pouco menos polar (1e) e 3,8 g do racemato um pouco mais polar (1f) na forma de óleos. 0 racemato 1e tem a estrutura representada para O Exemplo 89 ou a estrutura representada para o Exemplo 90. 0 racemato 1f tem a outra destas duas estruturas.

EXEMPLOS 95 A 126

Os compostos 3a-f e 4a-f são preparados de acordo com o seguinte esquema de reacção.

HO-106-

Exemplo
N9	Composto	n	R,	R2
95	3a	3	Et	Me
96	3b	3	Cicloexi1	Me
97	3c	1	Me	Et
98	3d	2	Et	Me
99	3é	2	Et	Me
100	3f	2	Et	Me
101	4a	3	Et	--'ácido 4-///3-(4-acetil-3-hidrOxi- • -2-propilfenoxi)prOp i171itf/met i17-2-eti1-1,3-oxa- tiOlanO-2-butanôicO
102	4b	3	Cicloexi1	-- ácido 4-///3-(4- acetil-3-hidrOxi- -2-propilfenoxi)propi ljt iojmeti 17-2-ciclOexil-1,3- -oxatiolano-2-bu- tanóico
103	4c	1	Me	-- ácido 4-///3-(4-

aceti1-3-hidrOxi-2-propilfenoxi)propi Ijtio7metil7-2-metil-1,3-oxatiolano-2-acêtico

104

4d 2 Et

105

4e 2 Et

106

4f 2 Et

-107ácido 4-7773-(4-acetil-3-hidrOxi-2-propilfenoxijpropiljtiojmetilj-2-eti1-1,3-oxatiolano-2-propanóico ácido (í)trans(ou cis)-4-/773-(4-aceti 1-3-hidroxi-2-propiIfenoxi )propi ljtio/meti1/-2-etil-1,3-oxatiolano-2-propanóico ácido (-)cis(Ou trans)-4-/773-(4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi) prOpi ljtiojmeti 17-2-etil-1,3-oxatiolano-2-propanôico

3e e 3f são estereoisómeros

4e e 4f são estereoisómeros

Os compostos 7 (a-d) > 6 (a-d), 7_ (a-d), 8 (a-d) e 2 (a-d) foram preparados de acordo com o esquema de reacção seguinte.

-108-4 V\

Exemplo

NS.		Composto	n	R1	R2
107		5a	3	Et	ME
108		5b	1	Me	Et
109		5c	2	Et	Me
110		5d	2	Et	Me
111		6a	3	Et	Me
112		6b	1	Me	Et
113		6c	2	Et	Me
114		6d	2	Et	Me
	5c	e 5d são	estereoisómeros
	6c	e 6d são	estereoisómeros

/

-109-

115	7a	3	Et	Me
116	7b	1	Me	Et
117	7c	2	Et	Me
118	7d	2	Et	Me
119	8a	3	Et	Me
120	8b	1	Me	Et
121	8c	2	Et	Me
122	8d	2	Et	Me
123	9a	3	Et
124	9b	1	Me

125	9c	2	Et
126	9d	2	Et

ácido 4-///3-(4-acetil-3-hidroxi-2-prOpilfenoxi)propi Ijtiojmeti 1_7 - 2-et i 1 -1,3-ditiolano-2-butanóico ácido 4-/7Z3-{4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propi l7tio7meti 17-2-meti 1-1,3-ditiolanO-2-acêtico ácido (-)trans(ou cis)-4-///3-(4-aceti1-3-hidrOxi-2-propilfenoxi)propi ljtioj meti 17-2-eti1-2,3-ditiolano -2-propanóicO ácido (í)cis(ou trans)-4-7/7*3- (4-acet i 1 -3-hidroxi-2-propi lfenoxi)propi I7tio7 meti 17-2-etil-1,3-di tio lano -2-propanóico

7c e 7d são estereoisômeros

8c a 8d são estereoisômeros

-110.X .

s?

Os compostos dos Exemplo 95 a 100 (34-3fj e 119 a 122 (8a-8d) foram preparados de acordo com o processo seguinte.

Processo Geral para Ligação de Cadeia Secundária a 1 e 1_ para Dar Compostos 3a-f e 8a-d

A uma solução equimolar do mercaptano (1a-f e 7a-d) e do mesmo brometo utilizado nQ Exemplo 2 em metil etil cetona (0,16-0,40 mmoles/ml) adicionou-se carbo nato de potássio (2,5 equivalentes molares) e manteve-se a mistura de reacção em refluxo, com agitação, durante 6-15 horas numa atmosfera de azoto. Filtrou-se a reacção e separou-se 0 filtrado no evaporador rotativo. Purificou-se 0 óleo residual por meio de cromatografia sobre gel de sílica, utili zando misturas de acetato de etilo e hexano como eluentes.

3a: H,	89% 7,68;	rendimento; Anâl. Calcd. para C25^388682: θ’	60,02; 12,39.
S, 12,83. Encontrado: C,	59,84; H,	7,75; S,
3b:	92%	rendimento; Anâl. Calcd.	para C2gH	44θ6$2: θ’	63,02;
H,	8,02;	S, 11,58. Encontrado: C,	62,61; H,	8,06; S,	11,12.
3c:	92%	rendimento
3d:	60%	rendimento; Anal. Calcd.	para C24H	36°6S2: θ’	59,49;
H,	7,48;	S, 13,20. Encontrado: C,	59,21; H,	7,63; S,	13,21.
3e:	80%	rendimento
3f:	65%	rendimento
8a:	95%	rendimento; Anâl. Calcd.	para C25H	38°5S3: θ’	58,35;
H,	7,44;	S, 18,65. Encontrado: C,	57,80; H,	7,64; S,	18,21.
8b:	60%	rendimento; Anâl. Calcd..	para C23H	34°5S3: θ’	56,78;
H,	7,04;	S, 19,73. Encontrado: C,	56,60; H,	7,21; S,	19,67.
8c:	92%	rendimento
8d:	95%	rendimento

-6 .

7.\

-111Os compostos dos exemplos 101 a 106 (4a-4f) e 123 a 126 (9a-9d) foram preparados de acôrdo com o processo seguinte.

Processo Geral para Saponificação para Ácidos Alvo 4a-f e 9a-d

A uma solução de éster puro 2 ^0LI 8 no álcool do radical éster (etanol ou metanol) (0,07-0,19 mmoles/ml) adicionou-se solução aquosa de hidróxido de lítio 2 M (2,5 eq). Depois de manter em agitação â temperatura ambiente sob N₂ durante 15-24 horas, concentrou-se a mistura de reacção no evaporador rotativo, diluiu-se com água e acidificou-se para pH 2,5 com KHSO^ 0,5N. Extraiu-se a mistura aquosa com acetato de etilo e secou-se a camada orgânica sobre MgSO^. Filtrou-se o agente de secagem e concentrou-se o filtrado no evaporador rotativo para se Obter um óleo. Secou-se O Óleo na bomba de óleo a 65-75² durante 4-6 horas para se Obter 0 ácido alvo.

Os compostos 4e e 4f foram purificados por cromatografia sobre gel de sílica, utilizando 30% acetato de etilo/hexano que continha 0,5% HOAc como eluente. Evaporou-se O material cromatografado com metanol e secou-se durante 4 horas a 70⁹ sob vácuo (0,1 mm Hg).

4a: 88% rendimento; RMN (ppm em solução CDClg): 1·,0, multípleto, 6H (2 C-CHg); 2,56, s, 3H (acetilo); 3,56-3,68, multípleto, IH (hidrogénio de anel); 7,60, 1H, d, J = 10 Hz (H aromático); 6,44, 1H, d, J = 10 Hz (H aromático). Anal Calcd. para ^24^36θ6^2’ ^C’ 59,50; H, 7,49; S, 13,12. Encontrado C, 59,28; H, 7,58; S, 12,76.

/7- \

4b: 89% rendimento; RMN (ppm em solução CDClg): 0,94, t, J =

Hz 3H (CH₃); 2,56, s, 3H (acetilo); 3,50 - 3,60, mult., 1H (hidrogénio de anel); 3,92 - 4,0, mult., 1H, d, J = 10Hz (H aromático) 7,60, IH, d, ΰ = 10Hz (H aromático); 12,74, IH, s (H fenol).

Anâl. Calcd. para ^C28^H42°6^S2^: C, 62,43; H, 7,86; S, 11,88. Encontrado; C, 62,81; H, 7,93; S, 12,06.

4c: 89% rendimento; RMN (ppm em solução CDClg): 0,94, t, J 3 7 Hz, 3H (CH₃); 1,62, 3H, s (metilo de anel de um racemato diastereomêrico);=2,56, 3H, s (metilo de anel de Outro diastereomêrico), 2,56, 3H, s (acetilo); 3,62-3,72, 1H, mult. (H on C-2); 6,44, 1H, d, J=10Hz (H aromatico); 7,60, IH, d, 0= 10Hz (H aromatico); 12,74, 1H, s (H fenolicd).

Anâl. Calcd. para C₂₁H_3Q0gS₂: C, 57,00; H, 6,83; S, 14,46. Encontrado: C, 56,90; H, 6,88; S, 14,76.

4d: 91% rendimento; RMN (ppm em solução CDC1₃): 0,90-1,00,

6H, mult. (dois C-CH₃'s); 2,56, 3H, s (acetilo); 3,56 - 3,70, 1H, mult. (hidrogénio de anel); 4,03, IH, d de d, J = 4 e 5 Hz (H de anel); 6,44, 1H, d, J = 10Hz (H aromático); 7,60 (1H, d, J = 10Hz (H aromático); 12,74, IH, s (H fenol).

Anâl calcd. para ^C23^H34°6^S2^{: C}’ ⁵⁸’⁷¹’ ⁷>28; S, 13,60.

Encontrado: C, 58,72; H, 7,40; S, 13,79.

Λ

-1134e: 93% rendimento; RMN (ppm em solução CDClg): 0,90-1,00,

6H, mult., (sinais sobrepostos para dois C-CH₃'s),; 4,06-4,18, 4H, mult. (dois H de anel e -OCH^-); restantes sinais são idênticos a 4d.

Anal. Calcd. para ⁸23^H34°6^S2^{: C}’ ⁵⁸’⁷¹’ ⁷’^{28; S} 13}>⁶⁰·

Encontrado: C, 58,46; H, 7,27; S, 13,51.

4f: 94% rendimento; RMN (ppm em solução CDCl^): 0,95, 3H, t, J=7Hz (C-CHg); 0,99, 3H, t, J=7Hz (C-CHg); restantes sinais sao idênticos a 4d.

Anal, calcd. para ^C23^H34°6^S2^{: C}’ ⁵⁸’^{71; 7},28; ^s> 13,60. Encontrado: C, 58,48; H, 7,36; S, 13,71.

9a: 97% rendimento; RMN (ppm em solução CDClg): 0,94, 3H, t, J=7Hz (C-CH^); 1,04, 3H, t, J=7Hz (CH₃ no grupo etilo); 2,56, 3H, t, 7Hz (acetilo); 3,20-3,28, 2H, mult. (H de anel); 3,82-3,91, 1H, mult. (H de anel); 6,44, IH, d, J=10Hz (H aromatico); 7,60/ 1H, d, J=10Hz (H aromatico); 12,74, IH singleto (fenol).

Anal. Calcd. para ^C24^H36°5^S3^{: C}’ ⁵⁷>^5θ; 7,25; S, 19,17.

Encontrado: C, 57,24; H, 7,25; S, 19,17.

9b: 89% rendimento; RNM (ppm em solução CDClg): 0,94, 3H, t, J=7Hz (C-CH₃); 1,90, 3H, s (CH₃ de anel de um diastereômero); 1,95, 3H, s (CH₃ de anel de GutrQ diastereômero); 2,56, 3H, s (acetilo); 3,88-4,20, IH, mult. (H de anel); 6,44, IH, d, J=10Hz (H aromatico); 7,60, 1H, d, ΰ=10Ηζ (H aromatico); 12,74, IH, s (H fenol).

Anal. Calcd. para ^C21^H30°5^S3’ ^C’ ⁵⁵’⁰¹’ 6,60; S, 20,94.

Encontrado C, 54,96; H, 6,65; S, 20,96.

. ’Χ.'

Cv \'

9c: 91% rendimento; RMN (ppm em solução CDCÍg): 0,94, 3H, t, J=7Hz (C-CH₃); 1,06, 3H, t, J=7Hz (CHg do grupo etilo); 2,54, 3H, s (acetilo); 3,84-3,92, 1H, mult. (H de anel); 6,44, 1H, d, J=10Hz (H aromatico); 7,58, 1H, d, J=10Hz (aromatico H) 12,74, 1H, s (H fenol).

Anal. Calcd. para ^C23^H34°5^S3^{: C}’ ⁵⁶’⁷⁷’ ⁷>°4; S, 19,73.

Encontrado C, 56,58; H, 7,14; S, 19,48.

9d: 82% rendimento; RMN (ppm em solução CDClg): 0,94, 3H, t, J=7Hz (C-GH₃); 1,06, 3H, t, J=7Hz (CHg do grupo etilo); 2,54, 3H, s (acetilo); 3,84-3,92, 1H, mult. (H de anel); 6,44, 1H, d, J=10Hz (H aromatico); 7,58, IH, d, J=10Hz (H aromatico); 12,74, 1H, s (H fenol).

Anal. Calcd. para ^C23^H34°5^S3^{: c}> 56,77; H, 7,04; S, 19,73. Encontrado: C, 56,67; H, 7,04; S, 19,85.

Processo Geral para a transformação de Álcoois 2a-d em cloretos 5a-d

A uma solução do álcool em benze no (0,6-0,7 mmOles/ml) adicionou-se um equivalente molar de cloreto de tionilo. Manteve-se a mistura de reacção em reflu xo, cOm agitação, durante 1 hora. A reacção foi completament quer por Reforço A quer por Reforço B.

115855335⁵³³¹

Reforço Α: Despejou-se a mistura de reacçãosObre solução de NaHCOg diluída, e separaram-se as camadas. Lavou-se a camada orgânica com solução saturada de NaCl e secou-se sobre Na₂S0₄

FiltrOu-se O agente de secagem e concentrou-se o filtrado no evaporador rotativo. Cromatografou-se O óleo residual sobre gel de sílica, utilizando misturas de acetato de etilo e hexano como eluentes. Obteve-se o produto puro na forma de óleo.

Reforço B: Separou-se a mistura de reacção no evaporador rotativo e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando misturas de acetato dé etilo e hexano como eluentes. Obteve-se 0 produto puro na forma de óleo.

5a: Reforço B; 97% rendimento

5b: Reforço A; 76% rendimento produto da reacção de ditiolano (8,9 g, 35,5 mmoles) com cloreto de tionilo (4,7 g) obtido de acordo com o Reforço A, foi cromatografado cuidadosamente sobre gel de sílica, utilizando 5% acetato de etilo/hexano para se obterem 1,7 g (17,9%) de um racemato um puoco menos polar (5c) e 1,4 g (14,7%) de um racemato um pouco mais polar (5d). Obtiveram-se também 4,5 g de uma fracção sobreposta (rendimento total 80%).

Os compostos dos Exemplos 111 a 114 (6a-6d) foram preparados de acordo com o processo seguinte.

Processo Geral para a Síntese de Tioacetatos 6a-d a Partir de Cloretos 5a-d

A uma solução mantida em agitação de cloreto 5 em dimetilfOrmamida (0,3-0,5 mmoles/ml) adiciona ííssasi

-116<

ram-se 3-3,5 equivalentes molares de tioacetato de potássio. Manteve-se a mistura de reacção em agitação durante 2-3 dias, à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto. Despejou-se a mistura de reacção em água e extraiu-se com acetato de etilo Lavou-se a camada orgânica com solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio. Filtrou-se o agente de secagem e separou-se o filtrado no evaporador rotativo para se obter o produto impuro oleoso, Cromatografou-se o produto impuro sobre gel de sílica, utilizando misturas de acetato de etilo e hexano como eluentes para se obter o produto puro na forma de óleo.

6a:	75%	rendimento
6b:	63%	rendimento
6C:	87%	rendimento
6D:	75%	rendimento

Os compostos dos exemplos 115 a 118 (7_a-7_d^) foram preparados de acordo com o processo seguinte.

Processo Geral para a Síntese de Mercaptanos 7a-d a Partir de Tioacetatos 6a-d

Preparou-se a solução de alcôxido de sódio a partir de 1,2 equivalentes molares de metal sódio (com base na quantidade de tioacetato) e do álcool correspondente ao radical de 6 (etanol Ou metanol). Adicionou-se tioacetato 6 (concentração final de 6 foi 0,20-0,37 mmoles/ml) e a reacção foi mantida em agitação, à temperatura ambiente, sob N₂ durante 1-2 horas. Despejou-se a reacção em KHSO^ 0,5N, extraiu-se com acetato de etilo e secou-se sobre Na₂S0₄. Filtrou-se o agente de secagem, concentrou-se o filtrado sob vácuo e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando misturas de acetato de etilo e hexano como eluentes para

-117se obter o mercaptano

na forma de óleo

7a: 82% rendimento

7b: 63% rendimento

7c: 89% rendimento

7d: 84% rendimento

EXEMPLO 127

Ãcido 4-///3-(4-acet i 1-3-hidroxi -2-propi 1 fenoxi )prop-i 1_7 tiojmeti lJ-2-meti1-1,3-ditiolanQ-2-butanóico, sal de sódio '

A uma solução mantida em agitação do produto dõ Exemplo 61 (458 mg, 0,94 mmoles) em metanol (10 ml) adicionou-se 1,00 ml de solução de NaOH 0,996N. Depois de manter a reacção em agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, separou-se o dfssolvente utilizando o evaporador rotativo, e evaporou-se o resíduo três vezes com metonol e

-118uma vez com benzeno. 0 produto

Anãk Calcd. para ^C23^H33⁰5^S3^Na Encontrado: C, 53,87; H, 6,46;

resultante fòi um vidro.

C, 54,32; H, 6,6,54; S, 18,88 S, 19,32.

EXEMPLO 128 (a) 4-(Mercaptometi1)-2-eti1-1,3-oxatiolano-2-propanoatode metilo /

A uma solução de 4-oxohexanoato de metilo (10 g, 0,069 moles) e 2,3-dimercapto-1-propanol (9 g, 0,072 moles) em benzeno (120 ml) adicionou-se ácido clorídrico concentrado (1 ml6. Manteve-se a mistura de reacção em agi tação, à temperatura ambiente, numa atmosfera de N₂ durante 3 dias. Diluiu-se a mistura de reacção com acetato de etilo (200 ml) e lavou-se com K₂C0₃ aquoso a 5% (duas vezes com porções de 100 ml). Depois de lavagem com NaCl aquoso saturado, secou-se a camada orgânica sobre Na₂S0₄.

Filtro-se o agente de secagem e concentrou-se o filtrado sob vácuo. 0 óleo residual foi cromatografado sobre gel de silica (Waters PrepPak-500/Si1ica),

utilizando 15% acetato de etilo/hexano para se obterem 6,4 g (37%) do composto em título e 4,0 g (23%) de 4-(hidrOximetil)-2-etil-1,3-diti0lan0-2-pr0pan0at0 de metilo.

Oxatiolano RMN £ (ppm): 0,9-1,05, t, J = 6 Hz (CH₂CH₃); 1,60, t, J = 9,8 Hz e 1,62, t, J = 9,8 Hz, 1H (SH); 1,80-1790, 2H, mult. (CH₂CH₃); 3,68, 3H, S (OCHg).

(b) 4-///3-(4-Aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiljtio7meti 17-2-eti1-1,3-oxatiolanO-2-propanoato de metilo (Composto 3d)

Uma mistura de «₂C0₃ (10 g) e uma solução do mercaptano preparado na parte (a) (6,4 g, 0,0255 moles) e 0 mesmo brometo utilizado no Exemplo 2 (8,0 g, 0,0255 moles) em metil etil cetona (100 ml) foi mantida em refluxo com agitação sob N₂ durante 12 horas.

Arrefeceu-se e filtrou-se a reacção. Concentrou-se o filtrado em vãcuo e cromatografou-se o residuo oleoso sobre gel de sílica (Waters PrepPak 500), utilizando 20% acetato de etilo/hexano para se obterem 12 g (97% de rendimento) do composto em título. RMN β (ppm): 1,52, 2H,

-120sexteto, J = 6 Hz (CHpCHçCHg); 1,80-1,92,^:2H, mult. (metileno de grupo etilo); 3,68, 3H^-, único (OCHg); 6,46, 1H, d e 7,60, 1H, d (H aromático); 12,75, 1H, único (fenol).

Anãl. Calcd. Para ^C24^H36°6^S2^: C, 59,49; H, 7,48; S, 13,20. Encontrado: C, 59,41; H, 7,63; S, 13,21.

c) Acido 4-/'Z‘/'3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil.7tiq7 meti lJ-2-eti 1-1,3-oxat iol ano-2-propanóico (Composto 4d)

éster preparado na parte (b) (7,0 g, 0,0144 moles) foi mantido em agitação durante toda a noite à temperatura ambiente sob N₂ com solução aquosa de LiOH (2 M, 20 ml) em metanol (100 ml). Concentrou-se a reacção no evaporador rotativo e diluiu-se o resíduo com ãgua. Lavou-se a solução resultante uma vez c.om êter etílico, e, em seguida, acidificou-se para pH 2,5 com solução de KHSO^ 0,5N. Extraiu-se a mistura aquosa com acetato de etilo e secou-se a camada Orgânica sobre MgS0₄.

-121-

Filtrou-se O agente de secagem e concentrou-se o filtrado no evaporador rotativo para se obter um resíduo oleoso que foi purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (Waters PrepPak 500), utilizando 30% acetato de etilo/hexano que continha ácido acético a 0,5%.

produto isolado foi azeotropado três vezes com metanol e uma vez com benzeno para separar ácido acético. Depois de se car sob vácuo na bomba de óleo a 60^s durante 3 horas, obtiveram-se 6,27 g (92% rendimento) do produto em título na forma de óleo. RMN β (ppm): 1,51, 2H, duplo, J = 7 Hz (metileno médio de grupo propil); 2,58, 3H, único (acetil metil); 2,63, 2H, (triplo), J = Hz (ArCH₂CH₂-); 6,44, 1H, d e 7,60, 1H, d (H aromatico); 12,72, IH, Único (fenol).

EXEMPLO 129

4-/773-(4-aceti 1-3-hidroxi-2-propi lfenoxi)propi l_7tio_7meti 17-2-eti1-1,3-oxatiolano-2-propanoatQ de metilo

HO

O

-122-

(a) Síntese de 3e

A uma solução do composto mercaptano racémico menos polar 1e (0,80 g, 0,0032 M) e do/mesmo brometo utilizado no Exemplo 2 (1,0 g, 0,0032 M) em metil etil cetona (20 ml) adicionou-se carbonato de potássio (1,1 g) e a mistura de reacção foi mantida em refluxo com agitação atê ao dia seguinte. Filtrou-se a mistura de reacção e separou-se o filtrado no evaporador rotativo. Purificou-se o Oleo residual por meio de cromatografia sobre gel de sílica, utilizando 20% acetato de etilo/hexano como eluentes para se obterem 1,2 g (80%) de composto 3e.

(b) Síntese de 3f

A uma solução do composto mercaptano racémico mais polar 1f (1,0 g, 0,004 M) e do mesmo brometo utilizado no Exemplo 2 (1,25 g, 0,004 M) em metil etil cetona (20 ml) adicionou-se carbonato de potássio (1,4 g) e a mistura de reacção foi mantida em refluxo cOm agitação atê aO dia seguinte. Filtrou-se a mistura de reacção e separou-se o filtrado no evaporador rotativo. Purificou-se o ôleo residual por meio de cromatografia 'sobre gel de sílica, utilizando 20% acetato de etilo/hexano como eluentes para se obterem 1,2 g (65%) de composto 3f.

123EXEMPLO 130

Acido (-) trans/ciS-4-/2/3-(4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi} propi L7tio7meti 17-2-eti1-1,3-QxatiolanQ-2-propanóicQ

(a) Síntese de 4e

A uma solução de composto 3e (Exem pio 129a) (0,71 g, 0,00146 M) em metanol (10 ml) adicionou-se solução aquosa de hidróxido de lítio 2M (2 ml). Depois de maii ter em agitação atê ao dia seguinte, à temperatura ambiente, sob N₂, a mistura de reacção foi concentrada no evaporador rotativo, diluída com água, e acidificada para pH 2,5 com KHSO^

0,5N. Extraiu-se a mistura aquosa com acetato de etilo e secou-se a camada orgânica sobre MgSO^. Filtrou-se o agente de secagem e concentrou-se o filtrado no evaporador rotativo para se obter um Oleo.

Purificou-se o óleo por meio de cromatografia sobre gel de sílica, utilizando 30% acetato de etilo/hexano que continha HOAc a 0,5% como eluente para se obterem 0,64 g (93%) de composto 4e. Separou-se o ácido acético por evaporação duas vezes com metanol e secagem durante 4 horas a 70^s sob vãcuo (0,1 mm Hg).

RMN (ppm em solução CDC1₃): 0,90-1,00, 6H, mult., (sinais sobrepostos para dois C-CH-^s); 4,06-4,18, 4H, mult.(dois H de anel e -0CH₂-); (restantes sinais iguais a 4d.

Anal. Calcd. para ^G23^H34°6^S2’ ^C’ ⁵θ’⁷¹’ ⁷>²θί ^s» 13,60.

Encontrado: C, 58,46; H, 7,27; S, 13,51.

(b) Síntese de 4f

A uma solução de composto 3f (Exem pio 129b) (0,68 g, 0,0014 M) em metanol (10 ml) adicionou-se solução aquosa de hidróxido de lítio 2M (2 ml). Depois de ter sido mantida em agitação atê ao dia seguinte à temperatura ambiente, sob N₂, a mistura de reacção foi concentrada no evaporador rotativo, diluída com água e acidificada para pH 2,5 com KHSO^ Q,5N. Extraiu-se a mistura aquosa com acetato de etilo e secou-se a camada orgânica sobre MgSO^. Filtrou-se o agente de secagem e concentrou-se o filtrado no evaporador rotativo para se obter um óleo.

Purificou-se o Óleo por meio de cromatografia sobre gel de sílica, utilizando 30% acetato de etilo/hexano que continha a 0,5% como eluente. Separou-se áci-

do acético do produto oleoso por meio de evaporação duas ve zes com metanol e secagem durante 4 horas a 70⁹ sob vácuo (0,1 mm Hg) para se obterem 0,62 g (93%) de composto 4f.

RMN (ppm em solução CDClg): 0,95, 3H, t, J = 7 Hz (C-CHg); 0,99, 3H, t, J = 7 Hz (C-CH₃; sinais restantes iguais a com posto 4d.

Anál. Calcd. para ^C23^H34°6^S2^{: C}’ ⁵⁸’⁷¹» ^H’ ⁷»28; ^s> 13,60. Encontrado: C, 58,48; H, 7,36; S, 13,71.

EXEMPLO 131 (a) Síntese de sal de Sódio de 4d

Acido 4-///3-(4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiIjtiqj meti 17-2-eti1-1,3-oxatiQlanQ-2-propan0ico, sal de sódio

O

OH

-126A uma solução mantida em agitação de composto 4d (511 mg, 1,1 mmoles) em metanol (10 ml), adicionaram-se 1,12 ml de solução de NaOH 0,996N. Depois de manter a reacção em agitação durante 1 hora à temperatura ambien te, separou-se o dissolvente sob vácuo e evaporou-se 0 resíduo com metanol (três vezes) e tolueno (duas vezes). 0 vidro resultante foi seco a 90^s durante 4 horas sob vácuo (0,1 mm Hg).

Anál. Calcd. para C₂₃H₃₃0gS₂Na: C, 56,08; H, 6,75; S, 12,99. Encontrado: C, 56,00; H, 6,65; S, 12,93.

{ (b) Síntese do Sal dissódio de 4d

Acido 4-///3-(4-aceti 1 - 3-hidroxi-2-propi 1 fenoxi )propi ljtio/metil7-2-etil-1,3-0xati0lan0-2-pr0panóic0, sal dissódio cr₃

A uma solução mantida em agitação do composto 4d (470 mg, 1/0 mmoles) em etanol absoluto (5 ml) adicionaram-se 2 ml de solução de NaOH 0,996N. Depois de man-127-

ter a reacção em agitação durante 1 hora à-temperatura ambien te, separou-se o dissolvente sob vácuo e secou-se Q resíduo azeotropando três vezes com benzeno. 0 resíduo, que solidificou depois de trituração com êter, foi filtrado e teve p.f. 125-1282.

Anál. Calcd. para ^C23^H32°6^S2^Na2^: C, 53,69; H, 6,27; Na, 8,93; S, 12,43.

Encontrado: C, 53,22; H, 6,34; Na, 8,71; S, 12,79.

EXEMPLO 132 (a) 4-(Hidroximetil)-2-etil-1,3-dioxolano-2-propanoato de metilo

Combinaram-se 4-oxoexanoato de metilo (14,42 g, 0,1 moles), glicerol (9,21 g, 0,1 moles) e ácido p-toluenosulfónico (100 mg) em benzeno (150 ml) e foram mantidos em refluxo com apitação durante 10 horas, utilizando um separador de água para retirar água formada durante a ce-128-

Ζ'' talização. Arrefeceu-se a mistura de reacção, lavou-se sucessivamente com solução de NaOH a 5% e água, e, seguidamente, secou-se sobre sulfato de sódio. Filtrou-se o agente de secagem e separou-se o filtrado no evaporador rotativo para se obter o produto impuro. Purifica-se o produto por meio de cro matografia sobre gel de sílica, utilizando misturas de acetato de etilo e hexano como eluentes.

b) 4-(Clorometi1)-2-eti1-1,3-di0x0lan0-2-pr0pan0at0 de meti' lo

Cl

CO₂CH₃

Uma solução do álcool preparado na parte (a) (2,18 g, 10 mmoles) e cloreto de tioniío (1,19 g, 10 mmoles) em benzeno (17 ml) é mantida em refluxo com agi tação durante 1 hora. A mistura de reacção ê separada no evaporador rotativo e o resíduo ê cromatografado sobre gel de sílica, utilizando misturas de acetato de etilo e hexano como eluentes para se obter o produto cloreto.

-129(c) 4-ΠAceti ltio)meti lJ-2-et i 1-1,3-diOxO!ano-2-propanOato de metilo

A uma solução mantida em.agitação do cloreto preparado na parte (b) (2,37 g, 10 mmoles) em dimetilformamida (DMF) (20 ml) adiciona-se tioacetato de potássio (3,42 g, 30 mmoles). A mistura de reacção é mantida em agitaçao durante 2-3 dias, à temperatura ambiente, numa atmos fera de azoto. Despeja-se a mistura de reacção em água e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a camada orgânica com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Filtra-se o agente de secagem e separa-se o filtrado no evaporador rotativo para se obter o produto impuro oleo sô. Cromatografou-se o produto impuro sobre gel de sílica, utilizando misturas de acetato de etilo e hexano como eluentes para se obter o produto tioacetato.

-130(d) 4-(Mercaptometi1)-2-eti1-1,3-dioxolanò-2-propanoato de metilo

Prepara-se metóxido de sódio em metanol (27 ml), utilizando sódio metal (230 mg). Advciona-se o tioacetato preparado na parte (c) (2,52 g, 10 mmoles) e mantêm-se a reacção em agitação, à temperatura ambie-nte, numa atmosfera de azoto, durante 2 horas. Despeja-se a mistura de reacção em KHSO₄ 0,5N, extrai-se com acetato de etilo e seca-se sobre Na₂S0^. Filtra-se o agente de secagem, concentra-se O filtrado sob vácuo e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando misturas de acetato de etilo e hexano como eluentes para se obter o produto mercaptano.

(e) 4-///3-(4-Aceti l-3-hidrOxi-2-prOpi lfenoxi)propi ljtiojmetil7-2-etil-1,3-dioxolano-2-propanOato de metilo

-131Uma mistura de K₂C0g (3,45 g) numa solução do mercaptano preparado na parte (d) (2,34 g, 10 mmoles) e brometo do Exemplo 79 (3,15 g, 10 mmoles) em metil etil cetona (50 ml) ê mantida em refluxo com agitação em atmosfera de N₂ durante 12 horas. Arrefece-se e filtra-se a reacção. Concentra-se o filtrado sob vãcuo e cromatografou-se o resíduo oleoso sobre gel de sílica, utilizando misturas de acetato de etilo e hexano como eluentes para se obter o produto.

(f) Acido 4-ZYZ*3-(4-acetil-3-hidrOxi-2-propilfenoxi)propil7tiojmeti lJ-2-eti 1-1,3-dioxolano-2-propanOico

éster preparado na parte (e) (4,69 g, 10 mmoles) ê mantido em agitação atê ao dia seguinte, à temperatura ambiente, em atmosfera de N₂, com solução aquosa de LiOH (2 M, 13 ml) em metanol (60 ml). Concentra-se a reacção no evaporador rotativo e dilui-se o resíduo com ãgua. Lava-se a solução resultante uma vez com éter etílico e em seguida acidifica-se para pH 2,5 com solução KHSO^ 0,5N. Extrai-se a mistura aquosa com acetato de etilo e seca-se a camada orgânica sobre Mgso^.

-132-

Filtra-se o agente de secagem e concentra-se O filtrado no evaporador rotativo para se obter um resíduo oleoso que ê purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica, utilizando misturas de acetato de etilo e hexano que contêm ácido acético a 0,5% como eluentes. Evapora-se o produto purificado com metanol e benzeno para sepa rar ácido acético. 0 produto resultante é seco na bomba de óleo (0,1 mm Hg) 60^a para se obter o produto ácido.

Claims (8)

1. -135-

   panôico e os seus isômeros. 6a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser preparado 4-7774-7(5, 6,7,8-tetra-hidro-1-naftalenil)oxi7butil7tio7meti17-1,3-oxa-tiolano-2,2-diprGpanoato de dietilo e os seus isômeros. 7a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser preparado ãcido 4-7/74 -7(5,6,7,8-tetra-hidro-1 -naftalenil )oxi7butil7tio7meti 17-1,3--oxatiolano-2,2-dipropanÔico e Os seus isômeros. 8a. - Processo de acordo cOm a reivindicação 1, caracterizado por ser preparado 4-7//3-(2--propiIfenoxi)propi l7tio7metil7-1,3-oxatiolano-2,2-dipropanoa to de dietilo e os seus isômeros. 9a. _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser preparado ácido 4-//73 - (2-propi Ifenoxi )propil7tio7meti 17-1 «3-0xati0lan0-2,2-dipr0-panôico e os seus isômeros. 10a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser preparado ãcido 4-77(3 -fenoxipropil)-tio7metil7-1,3-oxatiolano-2,2-dipropanôico e os seus isômeros. 11a.·- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser preparado 4-77/^-75,6, 7,8,-tetra-hidro-1-naftalenil )oxi7penti 17tio7metí 17-1,3-oxa- -136-

   V tiolano-2,2-dipropanoato de dietilo e os seiis isômeros. 12a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser preparado ácido 4--1/T/5-/'5,6,7,8-tètra-hidro-1 -nafta leni 1 )Oxi7pent i ljtiojmeti 17--1,3-oxatiolano-2,2-dipropanôico e os seus isômeros. 13a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser preparado 4-/7/4-(2--propilfenOxi)buti Ijtiojmeti 17-1,3-OxatiOlanO-2,2-diprOpanOa-to de dietilo e os seus isômeros. 14a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser preparado ácido 4-///4--(2-propilfenoxi)-butil7tio7metilJ-1,3-oxatiolano-2,2-dipro-panôico e os seus isômeros. 15a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser preparado 4-///3-/(5, 6,7,8-tetra-hidro-1 -naftaleni 1 )oxi7propiljtiojmetilj-l ,3-oxa-tiolano-2,2-dipropanoato de dietilo e os seus isômeros. 16a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser preparado ácido 4-///3--1(5,6,7,8-tetra-hidro-1 -naftaleni 1 )oxiJpropi ljtiojmeti 1J-1,3--oxatiolano-2,2-dipropanôico e os seus isômeros. 17a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R1 ser hidrogénio e R2 ser alquilo inferior. -137-

   18a. _ Processo de acordo com a reivindicação 2, caraeterizado por ser preparado 4-///3-(4--acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propi ljtio7meti 1/-1,3-oxatiQ-lano-2s2-diprOpanoato de dietilo e os seus isômeros. 19â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caraeterizado por ser preparado 4-///5-(4- -aceti 1-3-hidroxi-2-propi lfenoxi )penti l7tio7metilJ-1,3-oxatιοί ano-2,2-dipropanoato de dietilo e os seus isômeros. 20a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caraeterizado por ser preparado ácido 4-///5-(4-acetil-2-hidroxi-2-propilfenoxi)penti ljtiojmeti17-1,3--Qxatiolano-2,2-dipropanôico e os seus isômeros. 21a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caraeterizado por ser preparado 4-///4-(4--aceti1-3-hidroxi-2,2-propilfenoxi)butil7tioJmeti17-1,3-oxa-tioiano-2,2-dipropanOato de dietilo e os seus isômeros. 22a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caraeterizado por ser preparado ácido 4-///4--(4-aceti 1-3-lTidrQxi-2-propi lfenoxi )buti ljtio/meti 17-1,3-oxa-tiolano-2,2-dipropanôico e os seus isômeros. 23a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caraeterizado por ser preparado 4-///2-(4-- acet i 1-3-hi d roxi-2-propi lfenoxi) et i ljtiojmeti 17-1,3-oxatio-lano-2,2-dipropanoato de dietilo e os seus isômeros. -138-

   24*. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado ácido 4-7ΖΓ/2--(4-aceti l-3-hidroxi-2-propilfenoxi )rtil7tio7meti \J- \ ,3-oxa-tiolano-2,2-diprOpanôico e os seus isómeros. 25*. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado ácido 4-7/75-- (4-aceti 1 - 3-hidrOxi-2-propi lfenoxi )penti l_7tio7meti 1J-1,3-di-tiOlano-2,2-dipropanâico e Os seus isómeros. 26*. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado 4-///3-(4--acet i l-3-hidrOxi-2-prOpi lfenOxi )propi Ijt iojmet i lJ-1,3-ditio-lano-2,2-dipropanoato de dietilo e os seus isómeros. 27*. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado ácido 4-///3--(4-aceti1-3-hidrOxi-2-propilfenoxi)propi ljt io/met i 17-1,3-di-tiOlanQ-2,2-diprQpanóico e os seus isómeros. 28*. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado 4-///3-(4--aceti 1-3-hidrOxi -2-propi lfenoxi )propi 171io/meti 1.7-2-meti 1 --1,3-oxatiQlano-2-propanoato de etilo e os seus isómeros. 29*. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado 4-///3-(4--aceti 1-3-hidroxi-2-propi lfenoxi )-2-hidrOxiprOpi Utiojmeti 1J7--1,3-oxatiolano-2,2-dipropanoato de dietilo e os seus isómeros . 30a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caraeterizado por ser preparado ácido 4-£££3--(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-hidroxipropi ljtifl^me-tilj7-1,3-oxatiolano-2,2-dipropanóico e os seus isOmeros. 31a. - Procasso de acordo com a reivindicação 2, caraeterizado por ser preparado 4-2T/4-(4--acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi )buti ljtiojmeti l7-2-metil-1,3-“Oxatiolano-2-propanoato de etilo e os seus isOmeros. 32a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caraeterizado por ser preparado ácido 4-£TZ~4--(4-acetil-3-hidrOxi-2-propilfenoxi )buti l7tio7meti l_7-2-meti 1--1,3-oxatiolano-2-propanôico e os seus isOmeros. 33a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caraeterizado por ser preparado 4-/&quot;£/&quot;4-(4--aceti l-3-hidrOxi-2-prOpi lfenoxijbuti i7tiq7meti 17-1,3-ditio-lano-2,2-dipropanoatO de dietilo e os seus isOmeros. 34a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caraeterizado por ser preparado ácido 4-/Z/4--(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)buti r7tiq7metilj-l,3-di-tiolano-2,2-dipropanóico e os seus isOmeros. 35a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caraeterizado por ser preparado ácido 4-ΓΖ73-- (4-aceti l-3-hidroxi-2-propi lfenoxi )propi l7tiq7meti 1.7-1,3-oxa-tiolano-2,2-dipropanôico e os seus isOmeros. -140-

   36a. - ProcessQ'de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado 4-///3-(4--aceti l-3rhidroxi-2-propilfenoxi )propil7tio7metíl7-2-metil--1s3-ditiolano-2-prõpanoato de etilo e os seus isômeros. 37a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado 4-///3-(4- -acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-hidroxipropil7tio7metil7- -2-meti1-1,3-diti01ano-2-propanoato de etilo e os seus isôme-ros. 38a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado ácido 4-///3--(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil7tio7meti17-2-metil--1,3-oxatiolano-2-propanôico e os seus isômeros. 39â. - Processo de acordo com a reivindicação 2S caracterizado por ser preparado ácido 4-/7/3--(4-aceti1-3-hidrOxi-2-prOpilfenOxi)propi l7tio7meti 17-2-meti1--1,3-diti01ano-2-propanóico e os seus isômeros. 40â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado ácido 4-/ΓΖ3--(4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil7sulfiniljmeti17--1,3-ditiolano-2,2-dipropanôico e os seus isômeros. 41a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado ãcido 4-//73--(4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-hidroxipropi ljtiojme-til7-2-metil-l,3-ditiolano-2-propanôico e os seus isômeros. -141-
2. 422. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caraeterizado por ser preparado ácido 4-/7/3--(4-aceti 1-3-hidroxi-2-propi lfenoxi)propi 1.7sulfini ljmeti Γ7-2--metil-1,3-oxatiolano-2-propanôicG e os seus isômeros. 43â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caraeterizado por ser preparado 4-7773-(4--acetil-3-hidroxi-2-propi lfenoxi )-2-hidroxipropi ljtiq7meti \J--1,3-ditiolano-2,2-dipropanoato de dietilo e os seus isômeros. 44a. _ Processo de acordo com a reivindicação 2, caraeterizado por ser preparado ácido (-)--ci s-4-77/3- (4-aceti 1-3-h idroxi -2-propi lfenoxi )propi l7tio7me-ti17-2-metϊI-1,3-oxatiolano-2-propanÔico e os seus isômeros. 45â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caraeterizado por ser preparado 4-/773-(4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-hidroxipropil7tio7meti17--1,3-ditiolano-2}2-dipropanôico e os seus isômeros.
3. 462. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caraeterizado por ser preparado ácido {-)--trans-4-/7£3- (4-acet i 1 - 3-h idroxi -2-propi lfenoxi) propi 1/7 ti o7 -meti17-2-meti1-1,3-oxatiolano-2-propanôico e os seus isômeros. 47â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caraeterizado por ser preparado 5-/773-(4--acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil7tioJmetil7-2-metil--1,3-ditiolanõ-2-butanOatO de metilo e os seus isômeros. -142-

   483. _ Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado ácido 4-/7Γ/3--(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi )prOpi ljtiojmeti 17-2-meti 1--1,3-diti0lan0-2-butanôic0 e os seus isômeros.
4. 493. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado 5-///3-(4- -aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil/tio/meti 1J-1,3-oxatio- lano-2,2-dipropanoato de dietilo e os seus isômeros. 50a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado ácido 5-///3--(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi )propil7tio7metil7-1,3--oxatiolano-2,2-dipropanôico e os seus isômeros. 51i. _ Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado 4-///3-(4--aceti1-3-hidrOxi-2-propilfenoxi )propil7tiq7meti lj7-2-feni 1--1,3-oxatiolano-2-propanoato de metilo e os seus isômeros. 52a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado ácido 4-///3--(4-acetil-3-hidrOxi-2-propilfenoxi )propilJtio7meti 17-2-feni 1--1,3-oxatiolano-2-propanóico e os seus isômeros. 53a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado ácido 4-///3--(4-aceti 1-3-hidroxi-2-propi lfenoxi )propi L7sulf ini l7meti 17-2--metil-1,3-ditiolano-2-butanôico e os seus isômeros. -143-

   54a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado ácido 4-/773-- (4-acet i 1 - 3-hidroxi -2-propi lf enoxi )propi Jjsulf ini ljmet i 1_7--1,3-QxatiQlanõ-2,2-diprOpanôicQ e os seus isómeros. 55a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado 4-7773-(4--acet il-3-hidrOXi-2-propi lf enoxi )propil7tio/meti 1J7-1,3-ditio-lano-2-propanoato de metilo e os seus isómeros. 56a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado ácido 4-7773-(4-acet i 1 -3-hidroxi-2-propi lf enoxi )propi ljtiojmeti 1/7-1,3-di-tiolanO-2-propanoicO e os isómeros. 57a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado 4-7773-(4--acet i 1 -3-hidrOxi -2-prOpi lfenõxi) - 2-hidroxipropi l_7t io7met i Γ7--2-metil-1,3-ditiolano-2-butanoato de metilo e os seus isómeros. 58a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado 4-77/3-(4--aceti 1-3-hidroxi-2-propi lf enoxi )prQpi L7tio_7meti 17-2-meti 1--1,3-oxatiOlano-2-butanOato de metilo e os seus isómeros. 59a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado ácido 4-7773--(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi1)pcopil7tioJmetilJ-2-metil--1,3-oxatiolano-2-butanôico e os seus isómeros.

   60a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado ácido b-[LR--(acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-hidroxipropil7tio7meti 17--2-meti1-1,3-ditiolanO-2-butanóico e os seus isômeros. 61a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser separado um composto com a fórmula

   e Os seus sais farmacêuticamente aceitáveis e isômeros geométricos e ópticos, na qual: X, Y e Z são cada um independentemente 0 ou S com S opcionalmente oxidado até S=0; AIk ê alquileno ou hidroxialquileno de cadeia linear ou ramificada que contém 1 a 6 átomos de carbono; é hidrogénio Ou alquilo inferior; n ê 0 a 5; Rg é hidrogénio, alquilo inferior, -(Ο^^-Οί^.], fenilo, fe-nilo substituído por halo, alquilo inferior ou alcoxi inferior; e Rj ê alquilo inferior. -145-

   •Ν 62â. - Processo de acordo com a reivindicação 61, caracterizado por ser preparado ácido 4-/773-(4-acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi)propi 17tio7metil7-2-meti1--1,3-ditioiano-2-butanoico e os seus isômeros. 63®. - Processo de acordo com a reivindicação 61, caracterizado por ser preparado 4-///3-(4--aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)propi l7tio7meti 17-2-meti1-di-tiolano-2-butanoato de metilo e os seus isômeros.
5. 645. - Processo de acordo com a reivindicação 61, caracterizado por ser preparado 4-///3-(4--aceti 1-3-metOxi-2-prOpi lfenoxi )prOpi l7tio7meti 17-2-meti 1-1,3--oxatiolano-2-butanoato de metilo e os seus isômeros. 653. _ processo de acordo com a reivindicação 61s caracterizado por ser preparado ácido 4-///3--(4-acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi)prQpil7tio7meti17-2-meti1-1,3-oxatio-lano-2-butanôico e os seus isômeros. 66â. - Processo de acordo côm a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado ácido 4-///3--(4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propi l7tio7metil7-2-etil--1,3-oxatiolano-2-butanoico e os seus isômeros. 67â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado ácido 4-///3--(4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi)prOpil7tio7metil7-2-ciclo-hexi1-1,3-oxatiolano-2-butanoico e os seus isômeros. -146-

   68a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado ácido 4-Z2X3--(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenOxi)propi í7tiQ7meti 17-2-metil--1,3-oxatiOlano-2-acético e Os seus isOmerfls. 69a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado ãcido 4-ZZZ3--(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil7tio7metil7-2-etil--1,3-Qxatiolano-2-propanôico e os seus isômeros. 70a. - Processo de acordo com a reivindicação 2S caracterizado por ser preparado ãcido (í)tran_s -4-/773-(4-aceti 1-3-hidrOxi-2-prflpi lfenflxi )propi l7tio7meti 17--2-eti1-153-oxatiolana-2-propanÔico e os seus isOmeros. 71a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado ãcido (-)cis--4-Z773-(4-acetil-3-hidrOxi-2-prOpilfenoxi)prOpi ljtiojmeti \J --2-eti1-1,3-0xati0lan0-2-pr0panôic0 e Os seus isômeros. 72a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser preparado ácido 4-/ZZ3--(4-acetil-3-hidrOxi-2-prOpilfenoxi)prOpi 17tio7meti lj-2-eti1 --1,3-ditioiano-2-butanoico e os seus isômeros. 73a. - Processo de acordo com a reivindicação 2,.caracterizado por ser preparado- ãcido 4--/7/3-(4-acetil-3-hidroxi-2-prQpilfenoxi)propi 17tio7meti 17-2--meti1-1,3-ditiolano-2-acético e os seus isômeros. -147-
6. 745. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caraeterizado por ser preparado ãcido (-)tran^ -4-ZT^'3“(4&quot;ace'til-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilJtiii7nietil7--2-eti1-1,3-ditiOlano-2-propanôico e os seus isômeros. 75a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caraeterizado por ser preparado ácido (-)cis--4-/7/3-(4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil7tiq7metil7--2-eti1-1,3-ditlolano-2-propanóico e os seus isômeros. 76a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caraeterizado por ser preparado ácido 4-77/3--(4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi)prOpi 17tio7meti 17-2-me-til-1,3-ditiolano-2-butanÔico, sal de sódio e seus isômeros. 77a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caraeterizado por ser preparado ãcido 4-///3--(4-aceti 1-3-hidroxi-2-propi lfenoxi )propi !7tio7meti 17-2-eti 1--1,3-oxatiolano-2-propanóico, sal de sódio e seus isômeros. 78a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caraeterizado por ser preparado ácido 4-///3--(4-aceti 1-3-hidroxi-2-propi lfenoxi )propi ljtiojmeti 17-2-eti 1--1,3-oxatiolano-2-propanôico, sal dissôdico e seus isômeros, 79a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caraeterizado por se incluir na referida composição uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto referido na reivindicação 1, e um veículo far-maceuticamente aceitável. ·'*&gt; . -148-

   80a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 79, caracterizado por o referido composto ser o descrito na reivindicação 2.
7. 812. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 79, caracterizado, por o referido composto ser descrito na reivindicação 61. 82a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 80, caracterizado por o referido composto ser ácido 4-77/3” -(4-acet i l-3-hidrflxi-2-propi lfenOxi )propi l_7tio7meti 17-2-eti 1--1,3-oxatiolanO-2-propanôico. 83a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com reivindicação 80, caracterizado por o referido composto ser ácido 4-7773-(4--aceti l-3-hidrOxi-2-propi lfenoxi )propi l7t iojmeti 17-2-eti 1-1,3--oxatiQlano-2-propanóico, sal de sódio. 84a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 80, caracterizado por o referido composto ser ácido 4-7773--(4-acetil-3-hidrOxi-2-propilfenoxi)propil7tio7meti17-2-eti1-1,3-oxatiolano-2-propanóico, sal dissódico. 85a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 90, caracterizado por o referido composto ser ácido (+)trans--4-/773-(4-aceti 1 -3-hidrOxi-2-prOpi lfenoxi)propi r7tio7meti 1J7- -149-

   86â. - Processo para a preparação de uma composição farfacêutica de acordo com a reivindicação 80, caracterizado por o referido composto ser ácido (í)cis--4-77/3 -(4-aceti l-3-hidroxi-2-propi lfenflxr)propi ljtio/meti 17--2-eti1-1,3-oxatiolano-2-prOpanÔicO. 87s. - Método de tratamento de alergia, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto referido na reivindicação 2, a um animal que necessite desse tratamento, sendo a gama de dosagem diária de 1 a 50 mg, de composto activo por quilograma de peso corporal. 883. _ Método de acordo com a reivindicação, 87, caracterizado por o composto utilizado ser ácido 4-/773-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil7-tip7- met i lJ7-2-eti 1-1,3-oxatiolanO-2-propanôico. 89â. - Método de acordo com a reivindicação 87, caracterizado por o composto utilizado ser ácido 4~/773-{4-acetil-3-hidrOxi-2-prOpilfenoxi)prOpiI7tiq7metil7--2-etí1-1,3-oxatiolano-2-propanôico, sal de sódio. 90â. - Método de acordo com a reivindicação 87, caracterizado por o composto utilizado ser ácido 4-/773-(4-acet i l-3-hidroxí-2-propi Ifenoxi )propi ljtiojmet i 17 -2-eti1-1,3-oxatiolano-2-prOpan6ico, sal dissôdicQ.
8. 913. - Método de acordo com a rei vindicação 87, caracterizado por o composto utilizado ser ácido (-)trans-4-/773-(4-acet il-3-hidrGxi-2-prõpi Ifenoxi )propi Ι^-ΐ iojmeti 1_7-2-eti 1-1 ,3-oxatioiano-2-propanOico. -150-

   'V ‘ 92â. - Método de acordo com a reivindicação 87, caracterizado por o composto utilizado ser ácido (-)cis-4-Z/jf3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil7-tio7-metil_7-2-etil-1,3-oxatiolano-2-propanÔico. 93â. - Método de tratamento,de doenças inflamatórias, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 61 a um animal que necessite desse tratamento sendo a gama de dosagem diária de 1 a 50 mg de composto activo por quilograma de peso corporal. Lisboa, 23 de Setembro de 1988

   \ J. PEREIRÂ DA CRUZ Agenís Oíásld tk Propriedade fôdssfflaf bua vidcn ccaoON, 10-a, ».· 1200 LISBOA