PT88189B

PT88189B - Processo de producao de um aparelho medicinal

Info

Publication number: PT88189B
Application number: PT88189A
Authority: PT
Inventors: Gunter Schumacher; Otto Brenner; Wolfgang Ermert; Helmut Eschwey; Gerd Esswein; Martin Thaler
Original assignee: Freudenberg Carl Fa
Priority date: 1987-08-04
Filing date: 1988-08-03
Publication date: 1993-09-30
Also published as: DE3871016D1; JPH01230368A; DE3725728A1; GR3005190T3; ES2031172T3; ATE75953T1; DK309688A; NO882393D0; EP0302186A2; NO174573B; EP0302186A3; FI882682A0; DK309688D0; NO882393L; JPH0553142B2; FI882682L; FI91827B; US4973320A; EP0302186B1; DE3725728C2

Description

O presente invento refere-se a um aparelho medicinal realizado de acordo com os conceitos fundamentais contidos na Reivindicação 1 assim como a um processo para a sua produção.

oegur.do a bibliografia da especialidade (por exemplo The Journal of Urology, 121 Janeiro de 1979 , folhas 40) utiliza-se em medicina a acção germicida, frequentemente designada por oligodinâmica, dos iões de metais pesados como o outro, a prata ou o cobre, para conferir a próteses internas ou catéteres em forma de tubo, como por exemplo os catéteres de uretra uma acção microbicida duradoura.

A patente US 4,054,139 propõe para desempenho destas funções um cateter tubular com pelo menos um agente aligodinâmico nas suas superfícies interiores e exteriores, como por exemplo prata ou compostos seus derivados.

A fim de dar a superfície destes aparelhos medicinais características que lhe permitam receber quantitativamente .melhor as substâncias libertadoras de iões metálicos refere-se na latente US 4,612,337 o tratamento do polímero, por exemplo um poliuretano ou um elastómero à base de silicone, por duas impregnações ou absorções com um solvente adequado ido germicida ou do sal metálico) e evertualmente, para finalizar, uma secagem posterior à lavagem.

Todas as soluções conhecidas são insatisfatórias quando se deseje conferir ao aparelho uma acção germicida tanto interna como externa em virtude dos elevados custos de revestimento da superfície do aparelho..

Além disso como as substâncias libertadoras dos ioês metálicos se encontram apenas ligadas às superfícies do polímero, a sua disponibilidade é limitada tar.to quantitativamente como no tempo, o que torna necessário que em tratamentos de longa duração se proceda a substituição frequente do aparelho, sempre dolorosa e acompanhada de riscos consideráveis.

Rara todos os aparelhos de construção não em superfície, mas que pelo contrário apresentam uma forma volumosa, para utilização intracorporal, como por exemplo catéteres ou próteses

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-3depara-se, no caso de serem necessárias espessuras de material um pouco maiores, com a dificuldade de se ficar logo nos limites da capacidade de armazenagem ou de libertação da substância libertadora de iões metálicos: no caso do elastómero à base de silicone os resultados são um fracasso porque as regiões interiores destes materiais, devido a sua hidrofobia aos líquidos corporais, são inacessíveis ou quase. Isto significa simplesmen te que os iões que se encontram a maior profundidade deixam de ficar disponíveis por falta de meio portador através do qual pudessem migrar para o exterior e exercer a sua acção gernicida sobre os tecidos circundantes do catéter. São portanto apenas eficazes os agentes que se encontram a superfície.

A alternativa de recorrer ao poliuretano para constituir a matriz da substância libertadora de iões metálicos permite na realidade a impregnação reversível destas substâncias até

A as regiões mais profundas do material visto que o poliuretano é um produto suficientemente hidrófilo mesmo no seu interior e poderá libertar continuamente iões metálicos por acção dos fluidos corporais. Os aparelhos realizados nestas bases mostram no entanto, como se determinou por medições efectuadas, taxas de libertação das substâncias cora acção oligodinâmica tão baixas que, nos casos de aplicação duradoura não se verifica a libertação de quantidades eficazes de iões, medidas pela concentração das bactérias a destruir.

Feia patente EP-PS 0 068 385 ficou a conhecer-se a acção antitrombogénica de um elastómero à base de coliuretano-silicor.e e as vantagens da sua utilização em peças com formas bem determinadas para utilização medicinal que fiquem em contacto directo com o sangue. São aí discutidos os copolímeros de bloco conhecidos através da patente US-PS 3,562,352 constituídos por poliuretano e polímero de silicone orgânico com menos unidades de silicone que de poliuretano, no que se refere às suas propriedades mecânicas e antitrombogénicas, quando em contacto directo com o sangue assim como se descreve numa nova e vantajosa variante: nesta variante, na cadeia principal do polímero

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foram introduzidos 4 a 15% em peso de um polímero de silicone, com um peso molecular de 500 a 10 000 e segmentos amaciadores poliéter e polie^zster. Este material nào cortem qualquer produto activo com efeitos medicinais, que se liberte para o exterior; da patente europeia não consta também qualquer referencia a sua utilização em aparelhos medicinais não directamente em contacto com o sangue, que tenham acção germicida.

presente invento tem por objectivo proporcionar um aparelho medicinal para introdução nos tecidos de corpos vivos, que inclua uma substância com uma elevada capacidade de libertação de ibes metálicos com efeitos germicidas, bem tolerado pelos tecidos e que seja capaz de libertar ibes metálicos em quantidades controladas, por um período prolongado, por todos os seus lados, quando em contacto com os fluidos corporais. Ao mesmo tempo preter.de-se proporcionar um processo de produção do referido aparelho medicinal pelo qual seja possível, sem re curso a processamentos mecânicos e químicos complicados, do material ou da peça acabada, uma penetração regular da substância libertadora de ibes metálicos, sob uma forma finamente dividida na matriz de polímero, desde o início da produção desta. Este objectivo é atingido, a partir da patente US-PS 4,054,139 por um aparelho medicinal que corresponde aos conceitos fundamentais constantes da reivindicação 1.

ftas reivindicaçbes 2 e 3 encontram-se contemplados os processos particularmente adequados à produção.

A classe de materiais proposta pelo presente invento, em si conhecida, será em seguida designada por poliuretano-silicone.

processo de produção e as propriedades deste material não críticos para o presente invento e, conforme as exigências ✓ de cada caso, poderão derivar do estado actual da técnica sem se afastarem do âmbito do presente invento, tal como definido pelos princípios reivindicados.

Como substâncias libertadoras de ibes metálicos, germicidas, de efeito oligodinâmico entendem-se por exemplo os sais

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raetálicos, os seus óxidos e os carbetos assim como os respectivos compostos orgânicos, bem conhecidos em medicina pelo seu. efeito e possibilidades de aplicação.

A impregnação a 1 - 15% em volume, de acordo com o presente inverto, da substância activa na matriz poliuretano-silicone aumenta em cera de 40% ou mais a quantidade utilizável dos iões disponíveis, quando comparada com os revestimentos usuais.

Surpreendentemente verificou-se que o contacto dos fluídos corporais com as regiões interiores do poliuretano-silicone, até agora reconhecido vantajoso para outros efeitos, fica assegurado mesmo que a matriz de polímero dos aparelhos era questão apresente as espessuras habituais que vão até 2 mm.

presente invento é utilizado de preferência, mas não exclusivamente, nos aparelhos em questão que sejam utilizados não esporadicamente, mas sim se mantenham em contacto prolongado com os tecidos corporais; incluem-se r.estes casos endopróteses, catetéres, sondas, endoscópios, implantações e drenos.

Dado que a matriz de polímero que forma o aparelho de poliuretano-silicone, de acordo com o preserte invento contém, para ficar completa, o agente oligodinâmico, verifica-se além da vantagem da libertação dos iões metálicos era direcção a ambas as faces exteriores do corpo do aparelho, também o efeito vantajoso, de ao iniciar-se a aplicação, quando se verifica a presença de muitas bactérias, micróbios e bacilos, se libertar uma quantidade maior de produto activo quando todas as regiões superficiais da matriz ficarem embebidas pelos fluxos corporais. Durante uma exposição prolongada diminui progressivamente a quan tidade de iões metálicos disponíveis cuja libertação depende da distância a que têm que migrar desde o interior da matriz até à superfície.

Nesta altura tem que se assegurar apenas que a quantidade alias pequena, de novos bacilos que potencialraente tentem entrar sejam imediatamente aniquilados. A concepção do aparelho mediei nal de acordo com o presente invento ajusta automaticamente a taxa de libertação de iões metálicos a quantidade de organismos

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que, a cada momento, tenha que ser combatida.

E conveniente que a substância libertadora de iões metálicos não tenha, no interior da matriz partículas /dimensões superiores a 50 dado que, ultrapassando-se este limite, a estabilidade mecânica da matriz pode ficar prejudicada.

Em catéteres para a uretra,feitos de acordo com o presente invento, observou-se ainda o efeito vantajoso de se verificarem en muito menor medida, ou mesmo não se verificarem, incrustrações no catéter, isto é formações de crostas superficiais de minerais.

Um processo preferido para produção do aparelho de acordo com o presente invento consiste em fazer reagir entre si o poliol, o polímero de silicone assim como o isocianato e eventualmente o agente prolongador das cadeias e/ou as substâncias ramificantes e em seguida dar-lhes a forma desejada.

De acordo com o presente invento a substância libertadora de iões metálicos é misturada, numa proporção de 1 a 15% em peso e sob a forma de pó com uma granulometria igual ou inferior a 50 ^.m, à totalidade do polímero, antes de se adicionar o isocianato, fazendo-se em seguida a secagem em conjunto com o poliol. Oom este tipo de procedimento, e por efeito da fina granulometria, da substância activa, ao ser adicionada, obtêm-se as seguintes vantagens:

As etapas individuais da secagem da substância libertadora de iões assim como do poliol e/ou mistura de poliol são reunidas numa única operação. A granulometria fina assegura a possibilidade de distribuir a substância activa regularmente por toda a secção transversal da matriz de polímero. Um outro processo especialmente vantajoso consiste em se utilizar, em vez do pó, uma substância libertadora de iões metálicos facilmente solúvel em água, misturando-a com a parte sólida, na altura e como se descreveu em relação a adição do pó, e em seguida proceder a secagem e a adição do isocianato.

Esta variante oferece a vantagem de se poder introduzir a substância activa, sob a forma mais finamente dividida possível, designadamente sob a forma de iões discretos e portanto, distribuí-la da forma mais regular possível na matriz.

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Claims

-7à secagem posterior não dá lugar à formação de aglomerados cristalinos de dimensões maiores visto que a matriz de polímero só permite a formação de cristais de pequenas dimensões ( 50^m)

Convenientemente utiliza-se como substância activa oligodirâmica o nitrato de prata.

Os processos de acordo com o presente invento proporcionam ainda as seguintes vantagens:

Consegue-se numa única etapa a conformação de um aparelho medicinal com acção bactericida/germicida. Tornam-se desnecessários quaisquer processamentos adicionais pelo que, o manusea mento de solventes, o inchamento ou dissolução do substrato, ou a necessidade de resolver problemas relacionados com aderência de revestimentos ficam completamente obviados.

Se se quiser obter um material termoplástico procede-se à granulação do poliuretano, já preparado e contendo o produto activo, procede-se à secagem e em seguida faz-se a moldação por injecção ou extrusão. Para a produção de aparelhos em plástico duro, como por exemplo sondas, a conformação é feita imediatamente após a reacção do material de partida, por vazamento num molde adequado.

Em qualquer dos casos o aparelho medicinal pode ser produzido por um processo que se desenrola em contínuo.

Em seguida far-se-á uma descrição detalhada de um exemplo, não limitativo, de uma forma de realização de um aparelho medicinal em material termoplástico.

Misturaram-se 100 partes de um poliéster bifuncional, com terminais OH, de peso molecular 2000 g/mol (Base: ácido adípico, neopenti1-glicol e hexanodiol) conhecido comercialmente por Oesmophen 2028 da firma Bayer, com 20 partes de um polidimetilsiloxano linear, com grupos terminais hidroxilo (peso molecular 2000 g/mol) e 6 partes de nitrato de prata pulverizado (granulometria 50 yim) e procedeu-se a secagem a 120°C, sob vácuo, duran te uma hora. Em seguida misturou-se a pré-polímero obtido com 40 partes de difenilmetano-4,4'-diisocianato e, depois de comple tada a reacção, efectuou-se o prolongamento da cadeia polimérlca com 9 partes de butanodiol.

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Deixou-se endurecer o produto acabado na placa de aquecimento após o que se procedeu a sua trituração e à secagem em forco de ar quer.te, a 110°C durante duas horas. Para finalizar o granulado foi utilizado numa máquina de moldação por injecção para formar ua catéter de uretra, tubular.

0 catéter obtido deste modo tinha as seguintes propriedades , resistência à tracção (D1N 53 504) : 20 LiPa alongamento de rotura (DIK 53 504) : 500>

dureza (DIK 53 305) : 70 Shore A

Estas características do material atestam a aptidão mecânica do material termoplástico para a produção de catéteres e implantes .

A tabela seguinte mostra, qualitativa e quantitativamente, a acção germicida assim como a capacidade de libertação de iões de prata com acção oligodinâmica, de uma matriz de poliuretano de acordo com a técnica actual em comparação com uma matriz de silicone-poliuretano de acordo com o presente invento.

Te st e ••atriz , 4 com Ag Poliuretano 8ilicone-poliuretano (Técnica actual) (como no exemplo; invento) Difusão Ag⁺ 0,57 0,89

<mg/l> X) Difusão em placa microbiologica segundo x x)

2 dias + + + + + -I- + + 4 + + + + + + + + 8 + + + + + 16 + + + + + 32 nenhum Hemmhof + + +

*) Determinação da concentração de prata na urina de síntese por meio de análise do espectro de absorção de átomos.

x x) Observação qualitativa do diâmetro do hemmhof na uretra com

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ΟΝ 5093/Portuga1 -/Sch bacilos patogénicos / ^lebsiella oxytoca /1'00 33496; Sfcreptococcus faecalis ATCC 29200; Enterobacter cloacae A1CC 29006 e Staphylococcus epidermis > em relação ao diâmetro máximo de Hemmhof (++++).

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1-. - Processo de introdução nos tecidos corporais liberta iões lerado peios referidos substância libertadora tope la usacadeia produção de ura aparelho medicinal para corporais que, em contacto com os fluídos metálicos bactericidas ou germicidas, tecidos, composto por poliuretano e de iões metálicos, sendo o material do um poliuretano-elastómero, em si bera conhecido, em cuja principal se encontram presentes em menos de 50% em peso um polímero de silicone orgânico com um peso molecular de 500 a 10 000, eventualmente segmentos de poliéter ou poliéster amaciadores e ainda, conforme as propriedades que se desejarem, prolongadores de cadeia, como termoplásticos ou prolongadores de cadeia e/ou agentes ramificantes, como aditivos conferidores das propriedades dos plásticos duros e tendo este elastómero regularmente dis tribuído em toso o seu volume, a substância libertadora de iões metálicos, em proporções que vão de tal do elastómero; no qual se deixa de silicone orgânico, assim como as substâncias prolongadoras da cadeia e/ou ramificantes e, seguida se dá ao produto a forma desejada, caracterizado por misturar a substância libertadora de iões metálicos, sob a pó com uma granulometria 50 yx-m numa proporção de 1

1 a 15% em peso da massa toreagir um poliol, um polímeum isocianato e eventualmenro t e em se forma de a 15% em peso da massa total do polímero, antes de se adicionar o isocianato fazendo-se a secagem juntamente com o poliol.

produção de um aparelho medicinal para corporais, que em contacto com os fluídos metálicos bactericidas ou germicidas, totecidos, composto por poliuretano e pela de iões metálicos sendo o material usado em si bem conhecido, em cuja cadeia
2-. - Processo de introdução nos tecidos corporais liberta iões lerado pelos referidos substância libertadora