PT876394E - Preparacao de (11beta,16beta)-21-(acetiloxi)-11-hidroxi-2'-metil-5'h-pregna-1,4-dieno¬17,16-d|-3,20-diona - Google Patents
Preparacao de (11beta,16beta)-21-(acetiloxi)-11-hidroxi-2'-metil-5'h-pregna-1,4-dieno¬17,16-d|-3,20-diona Download PDFInfo
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Description
-1 - h C.—
DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO DE (llp,16p)-21-(ACETILOXI)-ll-HIDROXI-2'-METIL-5'H-PREGNA-l,4-DIENO[17,16-dlOXAZOLE-3,20-DIONA" A presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação do composto (1 ip,16P)-21-(acetiloxi)-ll-hidroxi-2'-metil-5'H-pregna-l,4-dieno[17,16-d]oxazole-3,20-diona, também conhecido, e daqui em diante designado pelo INN ("International Nonproprietary Name") deflazacort. O deflazacort é representado pela fórmula I seguinte: 21CH2OOCCH3
20 co 0 deflazacort é utilizado em terapêutica desde há alguns anos como um agente corticóide que poupa cálcio.
Este composto pertence à classe mais geral de pregneno-oxazolinas, para a qual estão descritas actividades farmacológicas anti-inflamatória, gluco-corticóide e de tipo hormonal. Exemplos de compostos da classe acima, compreendendo o deflazacort, estão descritos na US 3413286, em que o deflazacort é referido como o 21-acetato de 11 β,21 -di-hidroxi-2'-metil-5'PH-pregna-1,4-dieno-[17,16-d]oxazole-3,20-diona. -2- Λ
De acordo com o processo descrito na US 3413286, o deflazacort é obtido a partir de 5-pregnan-3P-ol-ll,20-diona-2'-metiloxazolina por bromação 2,4 com Br2-dioxano, aquecendo o produto na presença de LiBr-LiC03 para se obter o 1,4-dieno, e conversão deste último no composto 21-iodo e depois no composto 21-acetiloxi desejado. Por hidrólise de deflazacort, obtém-se 11β,21-di-hidroxi-2'-metil-5'PH-pregna-1,4-dieno[ 17,16-d]oxazolino-3,20-diona de fórmula Π:
21CH2OH 20 co
ch3 II O composto de fórmula II é preferencialmente obtido de acordo com um processo de fermentação descrito na EP-B-322630; na referida patente, o composto de fórmula II é designado como 11 p,21-di-hidroxi-2'-metil-5'PH-pregna-1,4-dieno[ 17,16-d]oxazolino-3,20-diona. A presente invenção proporciona um processo novo vantajoso num passo único para a obtenção de deflazacort, por acetilação do composto de fórmula II.
Em mais pormenor, o processo da presente invenção compreende fazer reagir o composto de fórmula II com anidrido acético num solvente orgânico adequado na presença de um catalisador básico e água. -3- \qa.Y^ O material de partida de fórmula II é obtido de acordo com os procedimentos conhecidos na arte, por exemplo de acordo com o processo de fermentação descrito na EP-B-322630 acima referida. A referida patente descreve um processo de fermentação para a obtenção do composto de fórmula II, em que se faz contactar sequencialmente uma 2'-metil-4-pregnen-21-ol-[17a, 16a-d] -oxazolinil-3,20-diona com uma cultura mista em crescimento de uma estirpe de Curvularia e de uma estirpe de Arthrobacter. Mais particularmente, de acordo com uma forma de realização preferida, o composto acima é adicionado a uma cultura em crescimento de C. lunata NRRL 2380 num meio de fermentação adequado após 12-24 horas do inoculo, e, após 48-72 horas do inoculo, adiciona-se à mistura uma cultura em crescimento de A. simplex 6946 de 18-36 horas e cultiva-se durante mais 40-55 horas; a fermentação é realizada em condições submersas, sendo a temperatura mantida entre 27°C e 32°C e o pH entre 6 e 8; o produto de fermentação de fórmula II é recuperado de acordo com procedimentos conhecidos na arte.
Os solventes orgânicos utilizados no processo da presente invenção são aqueles que são capazes de solubilizar pelo menos parcialmente os materiais de partida, sem afectar de modo adverso o decurso da reacção. Estes solventes orgânicos são ésteres (C1-C4) alquílicos de ácidos (C1-C4) carboxílicos, tais como formato de metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, 2-metilpropilo ou t-butilo; acetato de metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, 2-metilpropilo ou t-butilo; propionato de metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, 2-metilpropilo ou t-butilo; butirato de metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, 2-metilpropilo ou t-butilo; iso-butirato de metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, 2-metilpropilo ou t-butilo. É particularmente preferido o acetato de etilo. A temperatura da reacção pode variar desde cerca de -15°C até 30°C, dependendo de outros parâmetros reaccionais; preferencialmente é regulada para desde -5°C até 10°C, sendo particularmente preferidos cerca de 5°C. -4- C-- — *( *ί 0 anidrido acético reage preferencialmente num excesso molar em relação à razão estequeométrica com o composto de fórmula II; preferencialmente a razão molar entre o composto de fórmula II e anidrido acético é desde cerca de 1,0:1,2 até cerca de 1,0:2, sendo particularmente preferida uma razão molar de cerca de 1,0:1,4.
Os catalisadores básicos úteis no presente processo são aminas orgânicas alifáticas ou alicíclicas terciárias tais como trimetilamina, trietilamina, N-metil pirrolidina ou bases heterocíclicas tais como piridina, 4-(N,N-dimetilamino)-piridina, 4-(N,N-dietilamino)-piridina, colidina, picolina, e outras semelhantes. Preferencialmente, utiliza-se 4-(N,N-dimetilamino)-piridina. A quantidade catalítica dependerá do catalisador específico utilizado; em geral será desde cerca de 0,05 até cerca de 0,30 vezes a quantidade molar do composto de fórmula II. Preferencialmente a sua quantidade molar é cerca de 0,05 até 0,10 vezes a quantidade molar do composto de fórmula II; em particular quando a razão molar entre o composto de fórmula II (álcool de deflazacort) e o anidrido acético é cerca de 1,0:1,4 e a 4-(N,N-dimetilamino)-piridina é o catalisador seleccionado, a sua quantidade molar é cerca de 0,06 vezes a quantidade molar do composto de fórmula II.
Em geral na mistura reaccional está presente uma quantidade de água desde 3 até 20 vezes a quantidade molar do composto de fórmula II, preferencialmente desde 5 até 15 vezes. Nas condições preferidas referidas acima, i.e. para uma razão molar de composto de fórmula II:anidrido acético:catalisador de cerca de 1,0:1,4:0,06, o excesso molar de água em relação ao composto de fórmula II será cerca de 10 vezes. O tempo de reacção variará dependendo dos parâmetros e -5-condições reaccionais acima. Como indicação geral, a reacção está completa em desde 4 até 15 horas. Em qualquer caso o decurso da reacção pode ser facilmente acompanhado de acordo com técnicas correntes conhecidas na arte, tais como HPLC ou TLC usualmente por acompanhamento da formação do produto final deflazacort. Assim, com base no resultado destes ensaios, o especialista na matéria é capaz de avaliar quando parar a reacção para dar início à recuperação do produto desejado. O produto da reacção é recuperado por lavagem com uma solução aquosa tamponante adequada (tal como fosfato, carbonato e outras semelhantes) com pH 6-8 e em seguida o produto final é cristalizado directamente do mesmo solvente da reacção, sem necessidade de adição de um solvente diferente para a cristalização.
Para melhor ilustrar a invenção, apresenta-se os exemplos seguintes. EXEMPLO 1
Crescimento sequencial de C. lunata e A. simplex I) Meio de crescimento para cultura inclinada
Meio Sabouraud (para C. lunata)
Agar Antibiótico N° 1 (para A. simplex) Π) Meios vegetativo e de pré-cultura a) para C.. lunata
Λ -6-
Farinha de soja 13 g/L kh2po4 5g/L Dextrose 10g/L Peptona 5 gL pH ajustado para 6,5-7,5 antes da autoclavagem b) para A. simplex
Dextrose 1,0 g/L Farinha de soja 5,0 g/L Peptona 5,0 g/L Basamin Bush 3,0 g/L KH2P04 5,0 g/L NaCl 5,0 g/L Silicone 0,1 mL/L pH ajustado para 6,5-7,5 antes da autoclavagem. III) Meios de fermentação
Um meio de fermentação tendo a mesma composição que o meio de pré-cultura para C. lunata descrito acima. IV) Procedimento de fermentação
As culturas inclinadas foram utilizadas para inocular separadamente frascos de 500 mL que são cultivados a cerca de 28°C durante cerca de 12-24 h (C. lunata) ou 18-36 h (A. simplex) na presença de 100 mL do meio vegetativo indicado acima. Estes inóculos fram utilizados no procedimento descrito a seguir: -7- /4(. ^
Alíquotas (cerca de 1 até 5%) da cultura de C. lunata obtida acima foram transferidas para um fermentador de 8 litros contendo o meio de fermentação descrito acima e cultivados durante cerca de 24 h a 29-32°C.
Depois adiciona-se 4 g de 2'-metil-4-pregnen-21-ol-[17af 16a-dJ-oxazolinil-3,20-diona e a fermentação é prosseguida até cerca de 36-72 h a partir do inoculo.
Em seguida, a cultura de 18-36 h de A. simplex é adicionada e a fermentação é prosseguida durante mais 40-55 h. O decurso da reacção é monitorizado tal como conhecido na arte por TLC ou preferencialmente HPLC por acompanhamento do desaparecimento do material de partida e/ou aparecimento do produto final. Como controlo adicional, também pode ser acompanhado o aparecimento e/ou desaparecimento de intermediários. Rendimento de conversão por HPLC: 70-75%.
Recuperação
Após 40-55 h desde a adição de A. simplex, a transformação pode ser geralmente considerada como completa e a fermentação pode ser processada para isolar o composto desejado de fórmula II. A mistura de fermentação é separada por filtração, o micélio é repetidamente lavado com clorofórmio e o filtrado é extraído com clorofórmio (3 x 1 L). A lavagem e extractos de clorofórmio combinados são concentrados parcialmente a pressão reduzida e descorados com carvão activado. Em seguida são concentrados até um resíduo oleoso. Por adição de éter de petróleo, forma-se um precipitado que é lavado com éter (3 vezes) e recolhido por filtração dando 3 g do composto de fórmula II. -8- EXEMPLO 2 Preparação de deflazacort A uma solução com agitação de (11β16β)-11,21 -di-hidroxi-2'-metil-5'H-pregna-l,4-dieno[17,16-d]-oxazole-3,20-diona (10 g, 0,025 mol) em 300 mL de acetato de etilo contendo 4,5 g (0,25 mol) de água, adiciona-se 3,32 mL (0,035 mol) de anidrido acético e 0,2 g (0,0016 mol) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina a uma temperatura de 5°C. A reacção é acompanhada por TLC em sílica gel usando uma mistura de clorofórmio/metanol 9/1 como eluente. Após 6 horas, a reacção é considerada completa. EXEMPLO 3
Recuperação de deflazacort
Quando a reacção do Exemplo 2 está completa, a mistura reaccional é deixada atingir a temperatura ambiente e adiciona-se 85 mL de solução aquosa de tampão fosfato (pH 7,5) em 1 hora. A camada aquosa é desprezada e a camada orgânica é lavada com 80 mL de água, filtrada e concentrada a cerca de 30 mL. A suspensão cristalina é mantida a 5°C durante 2 horas; após filtração e secagem, obtém-se 10 g de produto cristalino. Por concentração adicional das águas-mães até um volume de cerca de 5 mL e arrefecimento a 5°C, obtém-se mais 0,4 g de produto, para um total de 10,4 g e um rendimento global de 94% (pureza > 98%).
Lisboa, 17 de Maio de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA *
Claims (10)
- C-- - 1 - REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação do composto (11β, 16β)-21-(acetiloxi)-11 -hidroxi-2'-metil-5'H-pregna-1,4-dieno[ 17,16-d]oxazole-3,20-diona, deflazacort, de fórmula I 21CH2OOCCH3CH3 que compreende a) fazer reagir (11β, 16β) -ll,21-di-hidroxi-2'-metil-5'H-pregna-l,4-dieno[17,16-d]oxazole-3,20-diona de fórmula II 21CH2OHCH3 II
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o solvente orgânico é acetato de etilo.-2- com anidrido acético num solvente orgânico que é um éster (C1-C4) alquílico de um ácido (C1-C4) carboxílico, na presença de um catalisador básico e água, e, quando a reacção está completa, b) recuperar deflazacort por lavagem da mistura reaccional com uma solução aquosa de um tampão a pH de cerca de 6-8, separação, e filtração da fase orgânica e cristalização do produto.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o catalisador básico é seleccionado de trimetilamina, trietilamina, N-metil pirrolidina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)-piridina, 4-(N,N-dietilamino)-piridina, colidina, picolina.
- 4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a temperatura da reacção é desde -15°C até 30°C.
- 5. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a razão molar entre o composto de fórmula II e anidrido acético é cerca de 1,0:1,2 até 1,0:2.
- 6. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a razão molar entre o composto de fórmula II e anidrido acético é cerca de 1,0:1,4.
- 7. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a quantidade de catalisador básico é desde 0,05 até 0,30 vezes a quantidade molar do composto de fórmula II. -3-
- 8. Processo de acordo com a reivindica quantidade de catalisador básico é desde 0,05 até 0,10 vezes d do composto de fórmula II. «ão 1, em que a quantidade molar
- 9. Processo de acordo com a reivindica quantidade de água é desde 3 até 20 vezes a quantidade mol? fórmula II. jão 1, em que a r do composto de
- 10. Processo de acordo com a reivindica quantidade de água é desde 5 até 15 vezes a quantidade mol fórmula II. ão 1, em que a ar do composto de Lisboa, 17 de Maio de 2001 c| ALBERTO CANEL Agente Oficial da Propriedade RUA VICTOR CORDOI 1200 LISBOA !\S Industrial 14
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