PT87381B - Processo para a producao de formas de administracao oral com libertacao retardada contendo carbamazepina - Google Patents

Processo para a producao de formas de administracao oral com libertacao retardada contendo carbamazepina Download PDF

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Description

PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE FORMAS DE ADMINISTRAÇÃO ORAL COM LIBERTAÇÃO RETARDADA CONTENDO CARBAMAZEPINA
cristais di-hidrato, contidos na forma de administração.
processo de preparação consiste em se preparar, em primeiro lugar, uma dispersão aquosa com um coloide protector adequado que influencie o crescimen to em âgua de formas hidrato de carbamazepina de forma e dimensão adequadas, se adicionar carbamazepina anidra a esta dispersão e se processar em seguida a dispersão resultante até se obterem formas de administração oral.
invento em consideração diz respej_ to a modalidades orais de administração da carbamazepina, na modalidade de suspensões aquosas estáveis, tendo uma caracteristica de libertação retardada, diz respeito aos processos para a produção destas modalidades orais de administração, e diz respeito ainda ao seu emprego como anâlgesicos e/ou como anticonvulsionantes.
Carbamazepina, 5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida (Tegretol®, Tegretal Ciba-Geigy) ê designada como um anticonvulsionante e como um analgésico.As modalidades de administração acessíveis no mercado são comprimidos contendo 200 mg do ingrediente activo, e xaropes com um conteúdo de ingrediente activo de 2%. De um modo geral, as modalidades orais liquidas de administração, tais como xaropes, têm determinadas vantagens sobre os comprimidos;por exemplo, eles são mais fáceis de tomar (sabem melhor) e a dosagem pode variar-se. Por estes motivos, os xaropes são adequados, especialmente para as crianças.
No inicio do tratamento com carbamazeoina, podem surgir efeitos secundários ocasionais, tais como a perda de apetite, a secura da boca, as nauseas, a diarreia, a prisão de ventre, as dores de cabeça, as vertigens a sonolência, a ataxia, hipociclosis, adiplopia, etc., veja Schweizer Arzneimittelkompendium 1987, p. 1581 ff., Volume 1, Documed Basle.
No caso do xarope adquirível no mercado, estes efeitos secundários desfavoráveis podem ser atribuídos à concentração elevada do ingrediente activo no plasma, depois de se ter tomado o xarope. As concentrações máximas do ingrediente activo no plasma são atingidas depois de 0,5 horas a 3 horas, veja Schweizer Arzneimittelkompendium, loc. cit.. A absorção rápida do ingrediente activo é devida â finura dos cristais da carbamazepina no xarope: E sabido que,
no caso de ingredientes activos solúveis com moderação, o ritmo da dissolução e, por esse motivo, a absorção e a passagem no sangue podem ser aumentadas, se a modalidade da administração em consideração contiver partículas especialmente pequenas do ingrediente activo, veja a este respeito R.Voigt, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie, designado nesta Memória Descritiva, a seguir, como Voigt, no fim da página 636 (28.5.2.1): A dimensão da partícula assume, deste modo, uma importância principal, visto que, com a sua redução e o aumento resultante da área especifica da superfície, é possível efectuar-se um aumento do ritmo da dissolução e, como uma consequência sua, um aumento da absorção.
xarope, adquirível no mercado, contém cristais de hidrato de carbamazepina, com a forma de agulhas, tendo uma dimensão de partículas inferior a 10 um. A presença de cristais de hidrato de carbamazepina, com uma dimensão pequena de partículas, pode ser justificada pelo processo de produção do xarope.
E sabido, veja J. Pharm.Soc. Jpn. No. 2, 184-190, 1984, que, em contacto com a água, a carbamazepina anidra (amorfa ou cristalina) forma um di-hidrato. Este di-hidrato apresenta-se na modalidade de uns cristais com a forma de agulhas, que podem aumentar-se a uma dimensão de partícula de cerca de 100 a 500 um, no sentido longitudinal. Como regra, os cristais com a forma de agulhas, e cristais com a forma de agulhas daquela dimensão em particular, tornam-se difíceis de se suspenderem, devido as suas caracteristicas de floculação e/ou à sua tendência para a desimentação, com a consequência de que uma suspensão aquosa de cristais de di-hidrato se produz, numa fase separada do processo, empregando-se a carbamazepina como material de partida. Os cristais, com a forma de agulhas, devem, então,ser triturados molhados, por exemplo num moinho de coloide. Duran
te a operação de trituração, não é possível impedir-se que algum do material triturado seja constituído por fragmentos, tendo uma dimensão de partícula inferior a 10 pm, variando as proporções de acordo com a duração e a intensidade da trituração.
Até agora, sómente o processo de trituração húmida tem sido adequado, para a fragmentação dos cristais grandes de di-hidrato com a forma de agulhas, visto que, para os processos de trituração a seco, o material a ser triturado tem ele proprio de ser seco. Existem problemas, com a secagem, no caso de cristais de di-hidrato de carbamazepina, visto que a carbamazepina anidra se forma, novamente, no processo. Até agora, por isso, sómente as modalidades liquidas orais de administração da carbamazepina, que tem sido acessíceis, são as constituídas por cristais de di-hidrato, com a forma de agulhas, triturados húmidos.
objectivo, no qual o invento em consideração se baseia, é produzir formas orais aperfeiçoadas de administração da carbamazepina, na forma de suspensões aquosas estáveis, com uma caracteristica de libertação retardada.
Este objectivo é atingido pelo invento em consideração, o qual diz respeito a formas orais de administração da carbamêEpina, contendo cristais de di-hidrato de carbamazepina de uma forma adequada para as suspensões estáveis, por exemplo cúbica ou cubóide, e de uma dimensão mínima de partícula, adequada para a libertação retardada, por exemplo maior do que orca de 10 pm e menor do que cerca de 200 /im.
No contexto da descrição do invento em consideração, as definições gerais e os termos gerais, empregados no precedente e a seguir, nesta Memória Descritiva, têm, de preferencia, as designações, que se seguem:
As formas orais da administração da carbamazepina são, por exemplo, rebuçados e, especialmente, xaropes.
Numa suspensão aquosa estável, os cristais de di-hidrato de cartamazepina encontram-se na modalidade dispersa, durante muitos dias a diversas semanas, sem se observar a formação prematura de sedimentos de cristais do ingrediente activo.
A dimensão da partícula dos cristais de di-hidrato, adequada ao desprendimento retardado da carbamazepina, situa-se no escalão de cerca de mais de 10 pm a cerca de 200 pm. 0 escalão preferido situa-se entre cerca de mais de 20 pm e cerca de menos de 100 pm. Pelo menos 90% dos cristais de di-hidrato estão no escalão de cerca de 10 pm a cerca de 200 pm, e, pelo menos, 80% dos cristais de di-hidrato estão no escalão de cerca de 20 pm a cerca de 100 pm.
A dimensão da partícula indica um valor aproximado, que pode ser verificado medindo-se o diâmetro dos cristais de di-hidrato de carbamazepina.
Adequados, para a determinação daquele valor, são os processos conhecidos da análise da dimensão da partícula, por exemplo os processos microscópicos, empregando-se um microscópio de luz; a medição da dimensão da partícula empregando-se a luz, por exemplo os processos de difusão da luz ou os processos turbidimétricos; os processos de sedimentação, por exemplo a análise de pipeta empregando-se uma pipeta de Andreasen, um equilíbrio de sedimentação, um fotosedimentómetro ou a sedimentação no campo da força centrífuga; os processos de impulsos, por exemplo empregando-se um Contador de Coulter, ou dimensionando-se empregando-se a força da gravidade ou a força centrífuga.Es-
tes processos encontram-se descritos, entre outros, em Voigt, nas páginas 64 a 79.
A dimensão da partícula é verificada, de preferencia, de um protótipo de cristais de di-hidrato, fazendo-se, primeiramente, uma selecção representativa, por exemplo 90% de cristais de um protótipo, eliminando-se, especialmente, cristais maiores e menores, e, empregando-se um dos processos mencionados, verificando, deste protótipo, do qual se eliminaram os cristais de dimensões extremas, um diâmetro médio de partícula , com o desvio padronizado. Com as dimensões indicadas das partículas, o desvio normalizado, positivo e negativo, é cerca de 1 a 10% do valor médio.
As formas orais de administração da carbamazepina, de acordo com o invento, são notabilizadas, por serem especialmente bem toleradas e por terem uma boa estabilidade de armazenamento. Por exemplo, no caso de xaropes, não se observa qualquer sedimentação dos cristais do ingrediente activo, durante períodos relativamente longos de semanas e de meses. E especialmente surpreendente que não se observa qualquer formação ou aglomeração dos cristais de di-hidrato, com a forna de agulhas, nestas modalidades liquidas de administração, que podem afectar, desfavoravelmente, as propriedades de fluxo e, consequentemente, a dosagem. 0 desprendimento retardado do ingrediente activo dos cristais de uma dimensão de partícula de mais de 10 jum, especialmente de mais de 20 jim, produz, especialmente, uma absorção uniforme do ingrediente activo, e eficiência de um nivel terapêutico, ao mesmo tempo que evita a dosagem inicial elevada.
As formas orais da administração, de acordo com o invento, são preparadas fazendo-se uma dispersão aquosa, empregando-se um coloide protector adequado, que influencia o desenvolvimento, na água, das formas de hidrato de carbamazepina de forma e de dimensão adequadas, e adicio-8-
nando-se a carbamazepina anidra a esta dispersão, e processan do-se a suspensão resultante, a seguir às formas orais liquidas da administração.
Este processo tem vantagens substanciais, por exemplo o facto de que as formas orais da administração, tais como os xaropes, podem ser manufacturados, em que uma proporção especialmente elevada do ingrediente activo, por exemplo mais do que 90% do di-hidrato de carbamazepina, é da forma cObica ou cubóide e é do escalão vantajoso da dimensão da partícula de mais do que aproximadamente 10 /jm até 200 jtim, e o facto de que pode ser evitado, o processo de trituração húmida, que tem provado ser tecnicamente complicado e desvantajoso, devido à formação de partículas mais pequenas do que 10 jum.
termo dispersão aquosa inclui as parcelas aquosas, em que o coloide protector se encontra na forma suspensa, na forma de dispersão coloidal ou na forma de dissolvida, dependente da sua solubilidade na âgua.
Os coloides protectores, que influen_ ciam o desenvolvimento das formas de hidrato de carbamazepina, especialmente de cristais cúbicos ou cubóides de di-hidrato, impedem a formação de cristais de hidratos, especialmente de cristais de di-hidratos, e que tenham uma dimensão da partícula de mais do que 200 pm. De um modo particular, tais coloides protectores promovem, surpreendentemente, a formação de formas cúbicas ou cubóides, e inibem a formação de formas i desvantajosas de cristais, que são inadequadas para a produção de suspensões, por exemplo cristais de di-hidrato com a forma de agulhas relativamente grandes. Como foi mencionado no precedente desta Memória Descritiva, a formação de cristais de di-hidrato com a forma de agulhas relativamente grandes, a partir de alterações anidras ou de partículas amorfas, é desvantajosa, para a produção de suspensões, visto que os cristais com a forma de agulha tendem a formar aglomerados e têm tendência para a sedimentação, e, por isso, têm de ser triturados molhados. Em complemento, as suspensões com os cristais de di-hidrato com a forma de agulha têm caracteristicas deficientes de fluxo.
Tais coloides protectores são, especialmente, polímeros solúveis em água, de amidas de vinilo, alifáticas ou cíclicas, por exemplo poli-N-vini1-metilacetamida, -eti lacetamida, -metilpropionamida, -etilpropionamida, -meti1isobutiramida, -2-pirrolidona, -2-piperidona , -epsilon-caprolactamo, -5-meti1-2-pirrolidona ou -3-metil-2pirrolidona, especialmente poli-N-vinilpirrolidona tendo um peso molecular médio cerca de 10.000-360.000, ou copolimeros dos polímeros solúveis em água mencionados de amidas de vinilo alifáticas ou cíclicas, por exemplo poli-N-vinilpirrolidona, com o acetato de polivinilo solúvel em água pu com o álcool de polivinilo de diverso conteúdo de acetato, por exemplo acetato de polivinilo tendo um peso molecular cerca de 5.000 até 400.000, ou o álcool de polivinilo de um grau de hidrólise cerca de 85 a 98%, e um grau de polimerização cerca de 500 a 2.500.
Os coloides protectores adequados são, especialmente, adjuvantes, tais como a poli-N-vinilpirrolidona, tendo um peso molecular médio cerca de 2.500 a 360.000, p^or exemplo Kollídon® (BASF), Plasdona®, Peristona® (Anilina Geral) ou Luviskol® (BASF), e tendo as caracteristicas que se seguem:
solúveis em água, etanol, metanol, isopropanol, glicerol, de propileno-glicol, cloreto de metileno, insolúveis em éter, hídrocarbonetos, fortemente higroscópicos (absorção em água cerca de 33% de cerca de 70% de humidade relativa), veja Pharmazeutische Technologie, Sucker H. et al., Thieme Verlag, Stuttgart 1978, pág. 339.
Também é preferido o copolimero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo tendo uma proporção de monómero de vinilpirrolidona para acetato de vinilo cerca de 60:40 (percentagem em peso) e tendo as caracteristicas seguintes :
pureza: 95% (o restante é agua), in solúvel em éter e em hidrocarbonetos alifáticos, muito rapida_ mente solúvel em água, em álcool de etilo e de isopropilo, em cloreto de metileno, em glicerol e em 1,2-propileno-glicol, valor de pH de uma solução aquosa a 10%: 3 a 5, viscosidade(de uma solução aquosa a 10%/: 5 mPas, veja, H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Editio Cantor 1982.
Os copolimeros de vinilpirrolidona/ /acetato de vinilo são cortecidos e/ou podem ser preparados por uma maneira conhecida per se, em qualquer proporção de mistura desejada dos monômeros. 0 copolimero 60:40 desejado é adquirível no mercado, por exemplo sob o nome de Kollidon^ VA 64 (BASF).
Ax formas orais de administração, de acordo com o invento, são, de preferencia, produzidas dispersando-se uma quantidade especifica do coloide protector num volume pré-determinado de água, de tal modo que, primeiramente, seja obtida uma dispersão aquosa cerca de 0,1 a 20%, de preferencia cerca de 1,0 a 5,0%, facultativamente filtrando com esterilização a dispersão, e adicionando-se a quantidade desejada de carbamazepina (anidra). A suspensão pode, em seguida, ser agitada, sob condições moderadas, de preferencia a 5o até cerca de 80°, e processada, a seguir, para as formas orais liquidas da administração.
Os cristais de di-hidratos, cúbicos ou cubôídes, com uma granulometria superior a cerca de 10 pm, e inferior a cerca de 200 pm são constituídos na suspensão aquosa. Com este processo, pode constituir-se uma proporção
de mais de 90% de cristais, que tenham esta vantajosa granulometría.
No processamento a seguir da suspensão, para as formas orais da administração, especialmente os xaropes, podem seguir-se os processos farmacêuticos usuais, tais como os descritos, por exemplo em Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Springer Verlag 1971, Volume III, Secção A, páginas 640-644 ou em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack 1985, páginas 1500-1503.
Durante o processamento a seguir, podem adicionar-se, à suspensão aquosa contendo os cristais de di-hidrato de carbamazepina e os coloides protectores, outros adjucantes adequados às composições orais, tais como as substâncias que aumentam a viscosidade, os agentes de humidif icação, os preservativos, os an/tioxidantes, os corantes os aromatizantes (substâncias aromáticas), os açúcares e/ou os dulcificantes (base de xaropes). E ainda também possível os cristais de di-hidrato de carbamazepina serem separados do coloide protector, por filtração, Os cristais de di-hidrato de carbamazepina, no escalão da granulometria vantajosa de cerca de 10 yum até 200 /im, são, em seguida, suspensos, novamente, na água. Os adjuvantes podem, sem seguida, ser adicionados a esta suspensão. E ainda, contudo, possível, alternativamente, suspender os cristais de di-hidrato filtrados, na base do xarope.
As substâncias, que aumentam a viscosidade são, por exemplo, estabilizadores inorgânicos de suspensões, por exemplo silicatos coloidais contendo uma proporção grande de alumínio e de magnésio, tais como as bentonj_ tes,Veegum ou Gelwhite, ácido sali^ílico coloidal, por exemplo Aerosil^ (Degussa), Cabosil^ (Cabot), estabilizadores orgânicos, por exemplo agentes de tumefacção tais como os alginatos, por exemplo o alginato de sódio, o alginato de
potâssio ou o alginato de glicol de propileno, a goma arábica, a alcatira, a goma caraía a goma estercúlia, a caragenina, a goma guar ou agar, os agentes de tumefacção semi-sintéticos ou sintéticos, por exemplo polímeros de 1,2-epoxi, especialmente homopolímeros de óxido de etileno com um grau de polimerização cerca de 2.000 a 100.000, que são conhecidos, por exemplo, sob o nome comercial de Polyox® (Union Carbide), éteres de celulose tumescíveis, por exemplo celulose de metilo ou celulose de etilo, hidroxipropilcelulose, hidroxipropi1metilcelulose, meti lhidroxietilcelulose ou etilhidroxietilcelulose, hidroxietilcelulose ou carboximetilcelulose, celulose microcristalina ou quantidades adicionais de polivinilpirro1idona.
Agentes de humidificação adequados são, por exemplo, sulfo-succinatos, tais como o sulfo-succin^ to de dihexilo, de dioctilo ou de diamilo; sulfonatos ou sulfa tos, por exemplo, o sulfonato de alquilnaftaleno de sódio, sulfonatos de álcoois gordos ou sulfatos de éter de poliglicol de álcoois gordos; ésteres de poliglicol de ácidos gordos, por exemplo estearatos de polietilenoglicol, ésteres de poliglicol de ácidos gordos de Οθ-ί/θ; éteres de poliglicol de álcoois gordos, por exemplo éter de poliglicol de álcool de laurilo, de cetilo, de estearilo ou de oleoilo ou éter de poliglicol de álcool de cetilestearilo; éteres de poliglicol de éster do ácidos poli-gordos, por exemplo monolaurato, monopalmitato, monoestearato ou monooleato de sorbiteno de polietj_ lenoglicol, éteres de poliglicol de ésteres de ácidos gordos de glicerina, ou éteres de poliglicol de ácidos gordos de pentaeritritol; ésteres de sacarose, por exemplo mono- e di-estearato de sacarose ou monopalmitato de sacarose; óleos vegetais etoxilados, por exemplo óleo de ricino etoxilado ou óleo de ricino hidrogenado e etoxilado, ou polímeros de bloco, tais como os polímeros de polioxietileno/polioxipropileno.
Preservativos adequados são, por exemplo, o ácido benzoico, o benzoato de sódio, o ácido sórbico, por exemplo o sorbato de potássio ou o sorbato de sódio, o éster de metilo do ácido p-hidroxibenzoico ou o éster de propilo do ácido p-hidroxibenzoico (Parabém) ou o diacetato de clorohexidina ou o digluconato de clorohexidina.
Antioxidantes adequados são, por exemplo, o ácido ascórbico, o palmitato de ascorbilo, o gaiato de propilo, o ácido nordihidroguaiarético (NDGA), o butilhidroxitolueno (BHT) ou os tocoferóis, facultativamente de mistura com sinergistas, tais como o ácido ascórbico, o ácido cítrico, o ácido citracónico, o ácido fosfórico ou o ácido tartárico.
Podem empregar-se corantes, para realçar o aspecto da composição e para identificar a composição. Os corantes adequados, que são permitidos na farmácia, são, por exemplo, indigotina (I) (azul), amarante (vermelho), S amarelo alaranjado (alaranjado) ou a tartrazina XX (amarela).
Açúcares ou dulcificantes, que podem ser empregados como a base do xarope são, por exemplo, a saca_ rose, o xilitol, a D-xilose, a maltose, a D-glucose, o sorbitol, o glicerol, o manitol, o dulcitol ou a lactose e a sacarina de sódio, a dulcina, o glicirrizinato de amónio ou o ciclamato de sódio.
As modalidades orais da administração, de acordo com o invento, têm propriedades farmacológicas preciosas, e podem, por isso, ser empregadas, no tratamento da dor violenta e das convulsões de diversas proveniências, por exemplo no tratamento da epilepsia. 0 invento diz respeito, também, ao emprego destas modalidades orais da administração, para o tratamento de tais doenças, especialmente a epilepsia.
Exemplo 1:
a) Produção de uma composição do ingrediente activo
Dissolve-se 1,0 grama do copolimero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (Kollidon® VA 64-BASF), em 100 ml de água desionizada, e adicionam-se â solução 10,0 gramas de carbamazepina anidra. 0 ingrediente activo é disperso, pela agitação da suspensão.Os cristais de di-hidrato, cúbicos e cubôides, com uma granulometria cerca de 10 a 200 /jm, são constituídos.
b) Produção de um xarope
Os adjuvantes seguintes são adicionados à suspensão, obtida de acordo com a alínea a):
Celulose microcristal ina(Avice® RC 59) 5,00 gramas
Carboximetilcelulose de sódio 1,00 grama
Sacarina de sódio 1,00 grama
Metilparabém 0,60 grama
Propilparabém 0,20 grama
Agua desionizada ad 500, 00 ml
xarope pode, em seguida, ser introduzido em frascos de 50 a 100 ml.
Exemplo 2
Idênticamente ao Exemplo la), suspensões aquosas, contendo 10 gramas de cristais de di-hidrato de carbamazepina, são preparadas, adicionando-se ao di-hidrato de carbamazepina 2,0 gramas de poli-N-vinilpirrolidona (Kollidon® K-30 ou Kollidon® K-90) , ou 1,0 grama cb copolímero de vinilpirrol idona/acetato de vinilo (Kollidon®
VA 64), e 0,5 grama de polietilenoglicol, com um grau de polimerização de cerca de 2.000 a 100.000, ou 2,0 gramas de poli-N-vinilpirrolidona (Kollidon® K-30 ou Kollidon® K-90) e 0,5 grama de polietilenoglicol com um grau de polimerização de cerca de 2.000 a 100.000; estas suspensões podem ser empre gadas para a produção de xaropes.

Claims (7)

  1. lâ. - Processo, para a produção de uma suspensão aquosa estável, tendo uma caracteristica de libertação retardada, de carbamazepina, caracterizado por se preparar uma dispersão aquosa, com um coloide protector adequado, que influencia o desenvolvimento na água das formas hidrato de carbamazepina, de forma e dimensão adequadas, e se adicionar a esta dispersão a carbamazepina anidra, e se processar a seguir a suspensão resultante até se obter formas de administração oral.
  2. 2â. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar uma dispersão, com um coloide protector adequado, que influencia o desenvolvimento na água de formas cúbicas ou cuboides de hidrato de carbamazepina de uma dimensão de partículas de cerca de 10 jum a 200 /im.
  3. 3ã. - Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se dispersar uma quantidade especifica do coloide protector, num volume pré-determinado de água, por se filtrar de modo estéril, facultativamente, a dispersão, e por se adicionar a quantidade desejada de carbamazepina (anidra).
  4. 4ã. - Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se adicionar poli-N-viniIpirrolidona e facultativamente o polietileno-glicol, como coloide protector.
  5. 5â. - Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se adicionar copolimero de viniIpirrolidona/acetato de vinilo, e, facultativamente, polietileno-glicol, como o coloide »* t protector.
  6. 6a. - Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se adicionar copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, tendo uma proporção monomérica de vinilpirrolidona para acetato de vinilo de cerca de 60:40 (percentagem, em peso), como o coloide protector.
  7. 7a. - Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se processar a seguir a suspensão resultante, de modo a formar um xarope.
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