PT86579B - Processo para a preparacao de novos derivados pirazolicos condensados e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS PIRAZÕLICOS

CONDENSADOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM

A presente invenção diz respeito a um processo para a pre^ paração de novos derivados pirazolicos condensados e de composições farmacêuticas que os contem.

Os compostos da presente invenção possuem a formula geral (I):

na qual o símbolo Z representa uma cadeia alquilenica C^-Cg, um grupo -CH=CH-CH= ou um grupo de formula geral: -E-CHR^-(CH₂) na qual o símbolo p representa zero ou o numero 1 ou 2; o símbolo E representa um átomo de oxigénio ou um grupo de formula geral: J>S(0) M na qual o símbolo q representa zero ou o numero 1 ou 2; e o sím bolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo

^C1^C3 ^; o símbolo R-] representa um grupo alquilo C^-Cg, benzilo, piridj. lo ou fenilo tendo, eventual mente, como substituinte(s) um ou dois atomo(s) de halogéneo ou grupo(s) trif1uorometi1 o, alquilo C-j-Cg, alcoxi C-j-Cg, nitro, amino, formilamino ou alcanofl (Cg-CgJ-ami no;

os símobolos R₂ e Rg representam cada um, independentemente,

a) um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo ^C1^C6^;

b) um grupo hidroxi, alcoxi C-j-Cg ou alceniloxi Cg-C^; ou

c) um grupo nitro, amino, formilamino ou alcanoíl (C₂~C_g)-amino;

e o símbolo W representa:

a¹) um grupo de formula geral: -CO-CH-S(O) -CH_?, na qual o sim | li O ~~

R bolo n representa o numero 1 ou 2 e o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg; ou b') um grupo de formula geral: -CO-CH-CN na qual o símbolo Q

I Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo carboxilo, -C0NH₂, alcoxi (C₂-Cy)-carboni lo ou um grupo de fórmula ge_ Λ /

ral : -CON ou -CSN , em que o símbolo R representa um v a

átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^Cl^C20 ^e o símbolo R_b representa um grupo alquilo ^C1^C2Q ou um grupo de fórmula geral: -(CHgJj^-Rg na qual o símbolo m representa zero ou o numero 1 ou 2 e o símbolo Rg representa:

a) um grupo cicloalquilo C^-Cg;

b) um grupo piridilo tendo, eventualmente, como substituinte(s) um ou dois atomo(s) de halogeneo ou grupo(s) alquilo C-j-Cg ou alcoxi C-j-Cg; ou c')um grupo fenilo tendo, eventual mente, como substituiji te(s), um ou dois átomo(s) de halogeneo ou grupo(s) CFg, alquilo C-j-Cg, alcoxi C-j-Cg, amino, nitro, formilamino, alcanoi1 (C^-Cgí-amino, di- alquil (C-j - Cg) -amino, hidroxi, formiloxi ou alcanoiloxi (C^-Cg.

A presente invenção inclui no seu âmbito, os sais aceitã veis sob o ponto de vista farmacêutico, e também todos os isomeros, estereoisõmeros e isómeros Õpticos, possíveis, e suas misturas, e os metabolitos e os precursores metabólicos ou biopre cursores dos compostos de formula geral (I):

Deve notar-se que quando nos compostos de fórmula geral (I), o símbolo W representa um grupo de fórmula geral: -CO-CH-CN,

Q como se definiu antes, na alínea b'), pode representar-se também por meio de uma estrutura tautomerica, nomeadamente a estriu

-4tura enolica de fórmula geral c'):

-C=C-CN /1 c)

OH Q em que o símbolo Q tem o significado, definido antes.

Os compostos de formula geral (I), na qual o símbolo ’W representa a estrutura enolica c'), cabem dentro do âmbito da presente invenção, também, e estão descritos aqui, como compostos de formula geral (I), na qual o símbolo W representa um grupo de formula geral:-CO-CH-CN, como se define na alínea b').

I

Q

È evidente que quando nos compostos da presente invenção , o símbolo Z representa um grupo de fórmula geral:-E-CHR₄-(CH₂)_p, na qual os símbolos p, E e tem os significados definidos antes, o heteroatomo E estã ligado, di rectamente, ao niícleo fenilo condensado na molécula.

Os grupos alquilo, alquileno, alcanofloxi, alcoxi, alcoxicarbonilo e alcanoi1amino podem ser de cadeia simples ou ramifi cada.

Um grupo alquilo C-j-C^q representa, de preferência, um grupo alquilo C-j-Cg. Um grupo alquilo C-j-Cg representa, por exemplo, um grupo meti 1 o, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou butilo terc., e com mais preferencia , um grupo metilo, etilo ou butilo terc.. Um grupo alquilo C^-C^ representa, de preferência, um grupo metilo, etilo ou propilo, em particular metilo.

Um grupo alceniloxi C3-C4 representa, de preferência, um grupo ali 1 oxi.

Um grupo alcoxi C -C_g representa, por exemplo, um grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi ou butoxi terc., de

preferencia um grupo metoxi, etoxi ou propoxi.

Um grupo cicloalquilo Cg-Οθ representa, de preferencia , um grupo ciclopentilo ou ciclo-hexi1 o.

Um grupo alcanoíloxi C₂-Cg representa, de preferência , um grupo alcanoíloxi C₂-C₅, em particular acetoxi ou propioniloxi.

Uma cadeia alquilena ^reP^resen^-^a» de preferencia , uma cadeia alquilena C₂-C^, em particular: -CHg-CHg. -CH₂-CH₂-CH₂e -CH(CH₃)-CH₂-CH₂.

Um grupo alcoxi (.(^-C?)-carboni 1 o representa, de preferência, um grupo alcoxi(C₂~Cg)-carboni1 o , em particular um grupo alcoxi(C₂-C₃)-carbonilo.

Um grupo alcanoíl(C₂-Cg)-amino representa, de preferência, um grupo alcanoil(C₂-Cg)-amino, em particular um grupo acetilamino ou propioni1amino.

Exemplos de sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêi[ tico , são os que possuem bases inorgânicas, tais como hidróxidos de sodio, potássio, cálcio e alumínio, ou os que possuem bases orgânicas, tais como lisina, tri eti 1 ami na , tri etanol ami na , di bejn zilamina, meti 1 benzi 1amina, di-(2-eti1-hexi1)-amina , piperidina, N-eti1 piperidina, N,N-dieti1aminoeti1amina, N-eti1morfolina , p-feneti 1 ami na, N-benzil-^-fenetil amina , N-benzil-N,N-dimetil ami_ na e as outras aminas orgânicas aceitáveis, assim como os sais com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, bromidrico e sul furico e com ácidos orgânicos , por exemplo, ácido cítrico, tartárico, maleico, málico, fumárico, metanossulfonico e et^a nossulfoni co.

-6/ ’

Sais preferidos dos compostos de formula geral (I) são os seus sais de sódio e de potássio.

Como se referiu antes, a presente invenção inclui, também, dentro do seu âmbito, bioprecursores aceitáveis, sob o ponto de vista farmaceutico. (conheci dos, também, como pre-medi cameni tos), dos compostos de fórmula geral (I), isto e, compostos que possuem uma formula diferente da formula geral (I) anterior, mas que todavia, apos administração aos seres humanos, se convertem directa ou indirectamente, in vivo, num composto de formula geral (I).

Compostos preferidos da presente invenção são os compostos de formula geral (I) na qual:

o símbolo Z representa uma cadeia alquilena C^-C^ ou um grupo :-CH=CH-CH= ou um grupo de fórmula geral:-E-CHR^-(CH₂)p“ > em que o símbolo p representa zero ou o numero 1 ou 2; o símbolo

- - \

E representa um atomo de oxigénio ou um grupo _zS(O)q, em que o símbolo q representa zero ou o numero 1 ou 2; e o símbolo R^ representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-j-C^;

o símbolo R-j representa um grupo alquilo C-j-C^ ou fenilo.. tendo» eventualmente, como substituinte(s) um ou dois atomo(s) de halogéneo ou grupo(s) amino, trif1uorometi1 o, alquilo C-j-C^ , alcóxi C-j-C₄ ou nitro;

os símbolos Rg e Rg representam, cada um, independente mente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C-j-C₄ ou alcóxi C-j-C₄;

o símbolo W representa:

um grupo de formula geral:-CO-ÇH-S(O)_n-CHg, em que o sim ' ' - ^R t· bolo n representa o numero 1 ou 2 e o símbolo R'representa um

-7í ' átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cq-C^j ou um grupo de formula geral:-CO-CH-CN, em que o símbolo Q'

I

Q’ representa um átomo de hidrogénio , ou um grupo -CONH2 , alcoxi (C₂-Cg)-carbonilo ou um grupo de fórmula geral:-C0NR_aR^?b ou -CSNHR^ , em que 0 símbolo R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-j-Cg e 0 símbolo R¹^ representa um grupo a_l_ quilo C-j-Cg ou um grupo de formula geral: (CH2)_m-R¹ ₅, em que 0 símbolo m' representa zero ou 0 numero 1 e 0 símbolo R'g representa um grupo cicloalquilo Cg-Cg ou um grupo piridilo ou fenilo tendo, eventual mente, como substituinte(s) um ou dois átomo(s) de halogeneo ou grupo(s) CFg, alquilo C^-C^, alcoxi nitro ou amino; e os seus sais aceitáveis sob 0 ponto de vista farmaceuti co.

Compostos mais preferidos da presente invenção são os de fórmula geral (I) na qual:

símbolo Z representa uma cadeia alquilénica Cg-C^ ou um grupo -CH=CH-CH= ou um outro grupo de fórmula geral: E¹-CHR¹ _d-CH₂~, em que 0 símbolo E¹ representa um átomo de oxigénio ou de enxofre 0 símbolo R‘^ representa um átomo de hidrogénio ou um grjj po alquilo Cq-C^í símbolo R-j representa um grupo alquilo ^^-62 ou fenilo, eventualmente, substituído por um átomo de halogeneo ou um grupo trif1uorometi10, alquilo Cq-C^ ou alcoxi Cq-C^;

símbolo R₂ representa um átomo de hidrogénio;

símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo Cq-C^ ou alcoxi Cq-C^;

-8ο símbolo W representa:

um grupo de fórmula geral:-CO-CH-S(0)_n-CH₃ , na qual o

R símbolo n representa 1 ou 2 e o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; ou um grupo de formula geral:-CO-CH-CN, na qual o símbolo

Q

Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi(Cz-C^)-carbonilo ou um grupo de fórmula geral:-CONR R^ ou -CSNHR^, * na qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um a grupo metilo e o símbolo R^ representa um grupo alquilo C-]-Cg ou um grupo de formula geral:-(CH₂)_m,R5, em que, o símbolo m' tem o significado,definido antes, e o símbolo Rg, representa um gru po cicloalquilo Cg-Cg ou um grupo fenilo tendo, eventual mente , como substituinte(s) um ou dois átomo(s) de halogéneo ou grupo(s) CFg, nitro, amino, metil e metoxi; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Exemplos de compostos particularmente preferidos da pre| sente invenção são:

1- metil-3-metilsulfinilacetil-3b,4,5,6,-tetrahidro-lH-ace naftileno[l,2-c[pirazol;

1,9-dimeti 1 - 3-meti1 sulfini1aceti1-1H-acenafti 1eno[l,2-c]pi razol;

l,6-dimetil-3-metilsulfinilacetil-3b,4,5,6,-tetra-hidro-lH-acenafti 1eno[l,2-c]pirazol;

2- ciano-3-(l-meti1-1H-acenafti 1eno[l,2-c]pi razoli1-3)-N-

-fenil-3-oxo-propanamida;

-9N-be η zi 1 - 2 - ci a no - 3- (1 - me t i 1 -1H - a ce naf t i 1 e no [1 ,2 - c] p i r a zol i 1 -3)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(l-metil-3b,4,5,6-tetra-hidro-1H-acenafti1eno [1,2-cJpi razol-3)-3-oxo-propanami da;

N-benzil-2-ciano-3-(l-metil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenafti- eno [1,2-c]pi razol i 1 - 3) - 3-oxo-propanami da;

2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopirano^4_s5,6-e_sfjciclopentapirazolil-3)-N-feni i - 3-oxo-propanami da;

9-fluoro-1-meti 1-3-meti1 sulfi ni1aceti1-4,5-di-hi dro-1H,3bH-l-benzopirano[4,5,b-e,fjciclopentapirazol;

N-benzil-2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopirano^4,5,6-e,fjciclopentapirazoli 1-3)-3-oxo-propanami da;

2-cia no-N-(4-f1uoro-feni1) -3-(9-metoxi-1-meti1-4,5-di-hidro-1H,3bH-1-benzopi rano^4,5,6-e ,f] ci clopentapi razoli1-3)-3-oxo-propanami da;

2-ciano-N-(3-fl uoro-feni1)-3-(9-metoxi-1-meti 1-4,5-di-hidro-ΙΗ ,3bH-1 -benzopi raηο^4,5,6-e,fJci clopentapi razoli1-3)-3-oxo-propanami da;

N-(3-cloro-fenil)-2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-4,5-di-hidro-1H ,3bH-l -benzopi rano [4,5,6-e ,f] ci cl opentapi razol i 1 -3) -3-oxo-pro panami da;

N-benzi 1-2-ci ano-3-(9-metoxi-1,5-di meti 1-4,5-di-hi dro-ΙΗ,

3bH1 - benzopi rano ^4,5,6-e , fj ci cl opentapi razol i 1 - 3)-3-oxo-propana, mi da;

2-ciano-3-(9-metoxi-l,5-dimetil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopirano£4,5,6-e,fyciclopentapirazolil-3)-N-fenil-3-oxo-propanami da;

2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(9-metoxi-1-meti 1-4,5-di-hιό ro-1H,3bH-l-benzotiopirano [4,5,6-e,f]ciclopentapi razol11-3)-3-oxo-propanamida;

N-benzi 1 -2-ciano-3-(9-metoxi-1-metil-3b,4,5,6-tetra-hidro-IH-acenaftil eno[l,2-c]pi razol 11-3)-3-oxo-pro panam ida;

2-ciano-3(9-metoxi-l-metil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acena_ ftileno[l,2-c]pirazolil-3)-N-feni 1-3-oxo-propanamida;

2-ciano-N-(4-fluoro-feni1)-3-(9-metoxi-1-meti 1-3b, 4,5,6- tetra-hidro-1H-acenaftileno[l,2-c]pirazolil-3)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-3-(9-fluoro-l-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopi rano[4,5,6-e,f)ciclopenta pi razoli1-3)-N-feni 1-3-oxo-propanami da;

N-benzil-2-ciano-3-(9-fluoro-l-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f)ciclopentapirazolil-3)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(9-fluoro-l-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciclopentapirazoli1-3)-3-oxo-propanamida;

e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em particular os sais de sodio e de potássio.

Os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais podem pre parar-se, por exemplo, por meio de um processo que compreende:

-n-

Α) Reacção de um composto de formula geral (II):

na qual

(II) os símbolos Z, R-j, R₂ e R₃ tem os significados definidos antes, e o símbolo Y representa um grupo carboxilo ou um derivado reactivo de um grupo carboxilo, com um composto de formula g£ ral (III):

(III) na qual o símbolo A tem o significado do símbolo Q anterior, exce£ to o grupo carboxilo, obtendo-se assim um composto de fórmula geral (I), em que o símbolo W representa um grupo de formula geral: -CO-CH-CN, em que o símbolo Q tem o significado anterior ,

I

Q excepto o grupo carboxilo; ou

-12B) Reacção de um composto de formula geral (IV):

na qual os símbolos Z, R-j , R^ e R^ tem os significados, definidos antes, com um composto de formula geral (V) ou (Va):

R_b-N=C=O R_b-N=C=S (V) (Va)

I nas quais o símbolo R_b tem o significado, definido antes, obtendo-se assim, um composto de formula geral (I), em que o símbolo W repre_ senta um grupo de formula geral:-CO-CH-CN, na qual, o símbolo Q

Q representa um grupo de formula geral:-CONHR_b ou -CSNHR_b> respectivamente, em que o símbolo R^ tem o significado, definido antes;

ou

-13c)

Reacção de um composto de formula geral

na qual os símbolos Z, Rp R^ e R^ tem os significados , definidos antes, e o símbolo X representa um derivado reactivo de um grupo carboxilo, com um composto de formula geral (VII):

na qual os símbolos R e R, tem os significados, definidos antes, a o obtendo-se assim, compostos de formula geral (I), em que o símbo lo W representa um grupo de formula geral:-C0-CH-CN, em que o

Q símbolo Q representa um grupo de formula geral:-CON^ ^a» na qual ^Rb os símbolos R, e R, tem os significados definidos antes; ou α D

-14D) Reacção de um composto de formula geral (VIII):

(VIII) na qual os símbolos Z, Rp R₂ e Rg tem os significados, definidos antes, e o símbolo Ϊ representa um grupo ester, com um composto de formula geral (IX):

Θ ©

I M CH₂-S(0)_n-CH₃ (IX) na qual o símbolo n tem o significado, definido antes, e o símbolo M representa um metal alcalino, para se obter um composto de for mula geral (I), em que o símbolo W representa um grupo de fórmula geral:-CO-CH-S(O)_n-CHg, na qual o símbolo n tem o significado,

R definido antes, e o símbolo R representa um atorno de hidrogénio;

ou

E) Alquilação de um composto de formula geral (I) na qual o sím bolo W representa um grupo de formula geral:-C0-CHR-S(0)_n-CH₃, na qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio e o símbolo n tem o significado, definido antes, para se obter o correspondente composto de formula geral (I), em que o símbolo R repr£ senta um grupo alquilo e o símbolo n tem o significado definido antes; ou

F) Hidrólise de um composto de formula geral (I), em que o sim

I bolo W representa um grupo de formula geral:-CO-CH-CN, na qual o

Q símbolo Q representa um grupo al coxi(Cz-C?)-carboni 1 o, para se obter o correspondente composto de fórmula geral (I) em que o sim bolo W representa um grupo de fórmula geral :-CO-CH-CN; e/ou,

COOH eventual mente, conversão de um composto de formula geral (I) no_u tro composto de fórmula geral (I) e/ou, eventualmente, conversão de um composto de fórmula geral (I) num seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e/ou, eventualmente, conversão de um sal de um composto de formula geral (I) num composto livre e/ou, eventualmente, separação de uma mistura de isómeros dos compostos de formula geral (I) nos isómeros individuais.

Quando o símbolo Y representa um derivado reactivo de um grupo carboxilo, este ê, por exemplo, um grupo halogenocarboni1 o, de preferencia, um grupo clorocarboni1 o, ou um grupo ester, de preferência um grupo alcoxi (Cz-C?)-carboni1 o, e de preferência um grupo alcoxi(CzC₃)-carboni1 o.

A reacção entre um composto de formula geral (II), na qual o símbolo Y representa um grupo carboxilo, e um composto de formula geral (III) pode efectuar-se, por exemplo, na presença de

-16um agente condensante, tal como cianofosfonato dietílico, na pre sença de uma base, tal como trieti1amina, num dissolvente inerte, tal como dimeti 1formamida, a uma temperatura variando entre cerca de 0°C e cerca de 50°C. A reacção entre um composto de fÓrmu. la geral (II), na qual o símbolo Y representa um derivado reacti^ vo de um grupo carboxilo, e um composto de formula geral (III), pode efectuar-se por exemplo, na presença de uma base forte, tal como, hidreto de sódio, butÕxidode potássio terc., etÓxido de talio, num dissolvente inerte, tal como 1,2-dimetoxietano, dioxa^ no, dimeti1formamida, a uma temperatura variando entre 0°C e cer ca de 100°C. A reacção entre um composto de formula geral (IV) e um composto de formula geral (V) ou (Va) pode efectuar-se, por exemplo, na presença de uma base, tal como hidreto de sodio ou trieti1amina, num dissolvente inerte, tal como tolueno, dioxano, tetra-h drofurano, dimeti 1formamida, a uma temperatura variando entre ce£ ca de 0°C e cerca de 100°C.

Nos compostos de fórmula geral (VI), o símbolo X representa por exemplo, um grupo carbonilo halogenado , de preferência um grupo carbonilo clorado, ou um grupo alcoxi(C^-C^)-carboni1 o , de preferência um grupo alcoxi(C₂-Cg)-carbonilo.

A reacção entre um composto de formula geral (VI), na qual o símbolo X representa um grupo carbonilo halogenado, e um composto de formula geral (VII) pode efectuar-se por exemplo, num dissolvente inerte, tal como dicloroetano, dioxano, dimetilforma mida na presença de piridina ou trieti1amina, coroo receptor ácido, a uma temperatura variando entre cerca de 0°C e cerca de 100°C.

A reacção entre um composto de formula geral (VI), na qual o símbolo X representa um grupo éster alquilíco C-j-Cg, e um com

-17posto de formula geral (VII) pode efectuar-se por exemplo, por meio de aquecimento a temperatura de refluxo, no seio de um hidrocarboneto aromático, tal como tolueno ou xileno, de preferen cia por destilação lenta juntamente com o diluente, o álcool a/ quilíco C-j-Cg livre, originado durante a reacção.

Nos compostos de formula geral (VIII), o símbolo Y¹ representa de preferencia, um grupo alcoxi(C2-C7)-carboni1 o, com mais preferencia um grupo alcoxi(Cg-C^)-carboni10.

símbolo M representa, de preferência, sodio, lítio ou pq tassi 0.

A reacção entre um composto de formula geral (VIII) e um composto de fórmula geral (IX), na qual 0 símbolo n representa 0 numero 1, pode efectuar-se por exemplo, sob atmosfera inerte, a uma temperatura variando entre cerca de 0°C e cerca de 50°C, na presença de dimeti 1-sulfoxido anidro em excesso, que se pode diluir, facultativamente, com um dissolvente orgânico inerte, tal como benzeno, dioxano ou tetra-hidrofurano.

A reacção entre um composto de formula geral (VIII) e um composto de fórmula geral (IX), na qual 0 símbolo n representa 0 numero 2, pode efectuar-se por exemplo, sob atmosfera inerte, a uma temperatura variando entre cerca de 0 C e cerca de 50 C, na presença de dimeti1-sulfona anidra em excesso, que se pode diluir, facultativamente, com dimeti 1-sul fÓxi do anidro e/ou com um dissol_ vente orgânico inerte, tal como benzeno, dioxano ou tetra-hidrofurano.

A alquilação de um composto de formula geral (I), em que 0 símbolo W representa um grupo de formula gera 1:-CO-CH-S(0)_n-CH₃,

R

-18na qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, para se obter o correspondente composto de formula geral (I), em que o símbolo W representa um grupo de fórmula geral:-C0-CH-S(0)_n-CH₃, na qua R o símbolo R representa um grupo alquilo C^-Cg, pode efectuar-se de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, por meio de tratameji to com hidreto de sódio ou de potássio para se obter um carbaniao que, por sua vez, reage com o halogeneto de alquilo C^-Cg.apro-

I priado, de preferência iodeto ou brometo de alquilo C-j-Cg, no seio de um dissolvente inerte, tal como dioxano, tetra-hidrofurano ou dimetilformamida, sob atmosfera inerte, a uma temperatura variando entre cerca de 0°C e cerca de 25°C.

A hidrólise de um composto de formula geral(I), em que o símbolo W representa um grupo de fórmula geral:-CO-CH-CN, na qual

Q o símbolo Q representa um grupo aicoxi(C₂-Cj)-carboni1 o, para se obter o correspondente composto de formula geral(I) , em que o símbolo W representa um grupo de fórmula geral:-CO-CH-CN, pode

I COOH efectuar-se, por exemplo, por meio de tratamento com hidróxido de sódio ou de potássio, aquoso, num dissolvente tal como dioxano ou dimetilformamida, a uma temperatura variando entre cerca de 0°C e cerca de 50°C.

Um composto de fórmula geral(I) pode converter-se, como se definiu antes, noutro composto de fórmula geral(I) por meio de métodos conhecidos; por exemplo, num composto de formula geral (I), um grupo nitro pode converter-se num grupo amino por meio de tratamento, por exemplo, com cloreto de estanho em ácido clorídrico concentrado, utilizando-se eventualmente, um co-dissol-19 / ·» vente orgânico , tal como ácido acético, dioxano, tetra-hidrofurano, a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e cerca de 100°C.

Alem disso, por exemplo, um grupo amino pode converter-se em um grupo formilamino ou um grupo alcanoíl(C₂-Cg)-amino, por exemplo, por meio de reacção com ácido formico ou com um anidrido alcanoilo(C₂-Cg) apropriado, sem qualquer dissolvente ou no seio de um dissolvente orgânico, tal como dioxano, dimeti1formamida, tetra-hidrofurano, normalmente na presença de uma base, tal como piridina ou trieti1amina, a uma temperatura variando entre 0°C e cerca de 100°C.

Ainda mais, por exemplo, um composto de formula geral (I), em que o símbolo W representa um grupo de fórmula geral: -CO-CH-S0-CH₃, na qual o símbolo R tem o significado, definido R antes, pode converter-se em um composto de fórmula geral (I), em que o símbolo W representa um grupo de fórmula geral: -CO-CH-SOo-CHo, na qual o símbolo R tem o significado definido

I ^{c 6}

R antes, por meio de tratamento com um perãcido, orgânico, tal como ácido m-cloroperbenzoico ou ácido peracetico, no seio de um dissolvente orgânico, inerte, tal como clorofórmio, dicloroetano, dicloro metano, a uma temperatura variando entre cerca de 0°C e cerca de 50°C.

Os processos das variantes B), C) e E), descritas antes , podem considerar-se como exemplos de conversões de um composto de fórmula geral (I) num outro composto de formula geral (I).

Também a salificação opcional de um composto de fórmula ge ral (I), assim como a conversão de um sal num composto livre e

-20( a separação de uma mistura de isômeros nos isomeros individuais, podem efectuar-se por meio de métodos convencionais.

Os compostos de formula geral (II), na qual o símbolo Y re presenta um grupo alcoxi(C₂-C7)-carboni1 o₉ podem preparar-se por exemplo, por meio da reacção de um composto de formula geral (X):

na qual os símbolos Z, R₂ e Rg tem os significados, definidos antes, e 0 símbolo Rg representa um grupo alquilo C·]-Cg, de preferência um grupo alquilo C-|-C₂> com um composto de formula geral (XI):

R₁-NHNH₂ (XI) na qual símbolo R.| tem 0 significado definido antes.

A reacção entre um composto de formula geral (X) e um composto de formula geral (XI) pode efectuar-se por exemplo, num díssovente tal comoálcool alquilíco C^-Cg, dioxano, tetra-hidrofurano, dimetilformamida, acido acético, a uma temperatura variando entre cerca

de 0°C e cerca de 150°C.

Os compostos de fórmula geral (II), na qual o símbolo Y r£ presenta um grupo carboxilo, podem preparar-se por exemplo, por meio de hidrólise dos correspondentes compostos de formula geral (II), na qual o símbolo Y representa um grupo alcoxi(C2-C7)-carbonilo, de acordo com métodos padrão, bem conhecidos pelos entendidos na matéria, por exemplo, por meio de hidrólise básica, efectuada por meio de tratamento com hidróxido de sódio, ou de potássio, no seio de um dissolvente, tal como água, um álcool al_ quílico C-j-Cg, dioxano, dimeti 1 formamida e suas misturas, a uma temperatura variando entre cerca de 0°C e cerca de 50°C.

Os compostos de fórmula geral (II), na qual 0 símbolo Y r£ presenta um grupo carbonilo halogenado, de preferência um grupo carbonilo clorado, podem preparar-se por exemplo, por meio da reacção do correspondente composto de fórmula geral (II), na qual 0 símbolo Y representa um grupo carboxilo, com um halogeneto ácido apropriado, por exemplo cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo, PC1₃, PBr₃, no seio de um dissolvente inerte, tal como éter, benzeno, dicloroetano, dioxano ou sem qualquer dissolvente, a uma temperatura variando entre cerca de 0°C e cerca de 100°C.

Os compostos de formula geral (III) são, em alguns casos , produtos disponíveis no comercio, ou podem preparar-se por meio de métodos bem conhecidos pelos entendidos na matéria. Por exemplo, um composto de fórmula geral (III), na qual 0 símbolo A reR / a presenta um grupo no qual os símbolos R_a e R^ têm os significados, definidos antes, pode preparar-se por meio da rea£ ção do ácido ciano acético com um composto de formula geral (VII), na presença de um agente condensante, tal como diciclo-hexi1car-22-

bodiimida, 1,1-carboni1diimidazol e similares, no seio de um di£ solvente orgânico, inerte, tal como benzeno, dioxano, acetonitr/ lo, a uma temperatura variando entre cerca de 0°C e cerca de 50°C.

Os compostos de formula geral (IV), que também são compostos de formula geral (I), podem preparar-se por exemplo, por meio da reacção de um composto de formula geral (II), na qual o símbo. lo Y representa um grupo alcoxi(C₂-Cy)-carbonilo, com acetonitr/ lo, na presença de uma base forte, tal como hidreto de sódio, bui tÓxido de potássio terc., no seio de um dissolvente orgânico, inerte, tal como benzeno, dioxano, tetra-hidrofurano, a uma temperatura variando entre cerca de 0°C e cerca de 100°C.

Os compostos de formula geral (VI), na qual o símbolo X re presenta um grupo al coxi (Cg-Cy)-carboni 1 o, que também são compos^ tos de formula geral (I), podem preparar-se por exemplo, por meio de reacção de um composto de fórmula geral (II) com um composto de fórmula geral (XII):

CN (XII)

na qual o símbolo Ry representa um grupo alquilo CyC_g, utilizando-se as mesmas condições experimentais, descritas antes para a reacção entre um composto de fórmula geral (II) e um composto de fÓrmula geral (III).

Os compostos de formula geral (VI), na qual o símbolo X re presenta um grupo carbonilo halogenado, podem preparar-se por exemplo, por meio de hidrólise básica de um composto de fórmula geral (VI), na qual o símbolo X representa um grupo alcoxi(Cg-Cy)-carbonilo, utilizando-se por exemplo, as mesmas condições expe23rimentais, descritas antes, para a hidrólise dos compostos de formula geral (II), na qual o símbolo Y representa um grupo alcoxi(C2-C7)-carboni10, com a finalidade de se obter 0 correspondente derivado carboxilico que, por sua vez, se pode transfojç mar num composto de formula geral (VI), na qual 0 símbolo X repre senta um grupo carbonilo halogenado, de preferencia um grupo carbonilo clorado, utilizando-se por exemplo, as mesmas condições experimentais, descritas antes, para a preparação dos compostos de fórmula geral (II), na qual 0 símbolo Y representa um grupo carbonilo halogenado. Os compostos de fórmula geral (VIII) são compostos de fórmula geral (II), na qual 0 símbolo Y representa um grupo éster, e podem preparar-se por exemplo, por meio da rea£ ção de um composto de formula geral (X) com um composto de fÕrmui la geral (XI), seguindo as mesmas condições experimentais, descritas antes, para a citada reacção.

Os compostos de fórmula geral (IX), na qual 0 símbolo n representa 0 numero 1, podem preparar-se por exemplo, por meio da reacção do dimeti1 sulfÕxido anidro em excesso com uma base forte, tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio, butõxido de potãs_ sio terc., ou um composto alquílico de lítio, de preferência n-bjj tillítio, a uma temperatura variando entre cerca de 0°C e cerca de 60°C, sob atmosfera inerte. Eventual mente, pode estar preseii te um dissolvente orgânico, inerte, tal como benzeno, dioxano ou tetra-hi drofurano.

Os compostos de formula geral (IX), na qual 0 símbolo n re presenta 0 numero 2, podem preparar-se por exemplo, por meio da reacção da dimeti 1 sul fona anidra em excesso, facultativamente dj_ luída com dimeti1 sulfÓxido anidro, com uma base forte, tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio, butõxido de potássio terc.

ou um composto alquílico de lítio, de preferencia n-butillítio , a uma temperatura variando entre cerca de 0°C e cerca de 60°C , sob atmosfera inerte. Eventualmente, pode estar presente um díjs solvente orgânico, inerte, tal como benzeno, dioxano ou tetra-hi_ drofurano.

Os compostos de formula geral (X) podem preparar-se por meio da reacção de um composto de formula geral (XIII):

(XIII) na qual os símbolos Z, e R^ tem os significados, definidos antes, com um composto de fórmula geral (XIV):

► coor₆ (XIV)

COOR¹ ₆ na qual os símbolos Rg e R'θ, iguais ou diferentes, representam um grupo alquilo C-j-Cg, de preferência metilo ou etilo.

A reacção entre um composto de formula geral (XIII) e um composto de formula geral (XIV) pode efectuar-se por exemplo, na presença de uma base forte, tal como metõxido de sõdio, etõxido de sõdio, hidreto de sodio, butoxido de potássio terc., no seio

de um dissolvente orgânico, tal como álcool alquílico C^-Cg, be_n zeno, dioxano, dimetilformamida, a uma temperatura variando entre cerca de 0°C e cerca de 100°C.

Os compostos de fórmula geral(XIII) podem preparar-se por meio de métodos sintéticos, bem conhecidos pelos entendidos na matéria, por exemplo, por meio de métodos análogos aos descritos em Arch. Pharm., 310, 2, 102, (1977); JACS, 62, 432 (1940) e JACS 78, 3788 (1956).

Os compostos de formula geral (V), (Va), (VII), (XI), (XII) e (XIV) são produtos conhecidos e podem preparar-se por meio de métodos convencionais: em alguns casos, são produtos disponíveis no comércio.

Quando nos compostos da presente invenção e nos seus compostos intermédios, estão presentes grupos, tal como NH^ e/ou OH, que necessitam de ser protegidos antes de se submeterem as reacções, anteriormente ilustradas, esses grupos podem ser protegidos antes das reacções terem lugar e depois, serem desprotegidos, de acordo com métodos bem conhecidos na química orgânica.

Os compostos de fórmula geral (I) possuemactividade imunomoduladora e podem utilizar-se, em particular, como agentes imunoestimulantes, por exemplo, no tratamento de infecções agudas e crónicas, de origem bacteriana e virai, isoladamente ou em associação com agentes antibióticos e no tratamento de doenças neoplásicas, isoladamente ou em associação com agentes anti-tumorais, nos mamíferos.

A actividade imunomoduladora dos compostos da presente invenção está provada, por exemplo, pelo facto de que são eficazes na potenciação da actividade citotoxica dos macrófagos para con

as células tumorais in vitro. A seguir dã-se um exemplo do processo experimental que se pode utilizar para avaliar esta actividade: tratam-se i. p. grupos de 4 murganhos, com os compostos testados e depois, apos sete dias, recolhem-se as células perit£ neais e colocam-se em placas, durante 2 horas, à temperatura de 37°C. Apos este período, lavam-se as placas para eliminar as ce lulas não aderentes, depois adicionam-se as células tumorais em referência e prolonga-se a incubação durante 48 horas. No final ) deste período, a viabilidade das células em referência avalia-se por meio de um método colorimetrico e quantifica-se em 570 nm.

Como exemplo preferido de compostos de formula geral (I) que possuem actividade imunomoduladora, pode mencionar-se o seguinte: 1 - meti 1 - 3-meti 1 sul fini 1 aceti 1 - 3b,4,5,6-tetra-hi dro-1 H-acenafti le^ no/1,2-cJ pirazol/codi go interno FCE 241 22J .

Em virtude do seu alto índice terapêutico, os compostos da presente invenção podem utilizar-se, sem perigo, em medicina. Por exemplo, a toxicidade aguda (DL₅q) aproximada, nos murganhos, do | composto 1 -meti 1 -3-me ti 1 sul fi ni laceti l-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenafti leno fl,2-cJpirazol, determinada per os com administração individual de doses crescentes medida no sétimo dia apos o dia de tratamento, ê mais alta do que 800 mg/Kg.

Podem encontrar-se dados anãlogos de toxicidade nos outros compostos da presente invenção.

regime terapêutico para os diferentes síndromas clínicos pode adaptar-se ao tipo de patologia a ter em consideração, assim como a via de administração, ã forma sob a qual o composto ê administrado, ã idade, ao peso e estado de saude do doente em ques-27I Em geral, utiliza-se a via oral para todas as situações que requerem tais compostos. De preferencia, administra-se por injejc ção intravenosa ou infusão no tratamento de injecções agudas. Para regimes de manutenção, a via preferida é a via oral ou a via parenteri. ca, por exemplo, a via intramuscular ou a via subcutânea.

Com estas finalidades, os compostos da presente invenção po. dem administrar-se, por via oral, em doses que se situam numa es_ cala, por exemplo, de cerca de 0,5 a cerca de 10 mg/Kg de peso corporal, por dia, em seres humanos adultos. Doses dos compostos activos que se situam numa escala, por exemplo, de cerca de 0,2 a cerca de 5 mg/Kg de peso corporal, podem utilizar-se para a administração parentêrica em seres humanos adultos. Naturalmente, estes regimes de dosagem podem ajustar-se para originarem a resposta terapêutica óptima.

A natureza das composições farmacêuticas que contêm os compostos da presente invenção em associação com veículos ou diluentes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, dependera logicamente, da via de administração desejada.

As composições podem formar-se de modo convencional com os ingredientes habituais. Por exemplo, os comppostos da presente invenção podem administrar-se sob a forma de suspensões ou soluções aquosas ou oleosas, comprimidos, pílulas, cápsulas de gela, tina, xaropes, gotas ou supositórios.

Assim, para administração oral, as composições farmacêuticas que contêm os compostos da presente invenção, são de preferêji cia, comprimidos, pílulas ou cápsulas de gelatina, que contêm a substância activa juntamente com diluentes, tal como lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol e celulose; agentes lubri

-28/<

ficantes, por exemplo, sílica, talco, acido esteárico, estearato de cálcio ou de magnésio e/ou polietilenoglicois; ou podem conter, também, agentes de ligação, tal como amidos, gelatina, metilcelulose, carboximeti1celulose, goma arábica, tragacanto e po 1ivini1 pirrolidona; agentes desagregantes, tal como amidos, ácido algínico, alginatos e glicolato de sodio e amido; misturas efervescentes; corantes; agentes correctivos do sabor; agentes molhantes, tal como lecitina, polisorbatos e 1auri1 sulfatos; e em geral, substâncias não toxicas e inactivas sob o ponto de vis_ ta farmacológico, utilizadas em formulações farmacêuticas.

As citadas preparações farmacêuticas podem preparar-se de modo conhecido, por exemplo por meio de processos de mistura, gra nulação, compressão, revestimento de açúcar ou revestimento de pe_ lícula.

As disp rsões líquidas para administração oral podem ser , por exemplo, xaropes, emulsões e suspensões. Os xaropes podem conter como veículo, por exemplo, sacarose ou sacarose com glice_ rina e/ou manitol e/ou sorbitol. As suspensões e as emulsões po dem conter como veículo, por exemplo, uma goma natural, agar, aj_ ginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetiIcelulose ou álcool poliviní1ico.

As suspensões ou soluções para injecções intramusculares podem conter juntamente com o composto activo , um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, água esterilizada, azeite, oleato de etilo, glicois, por exemplo, propile noglicol e, eventual mente, uma quantidade apropriada de cloridra^ to de lidocaína. As soluções para injecções intravenosas ou infusões podem conter como veículo, por exemplo, água esterilizada ou, de preferência, podem apresentar-se sob a forma de soluções

salinas, aquosas, isotónicas e esterilizadas.

Os supositórios podem conter juntamente com o composto activo, um veículo aceitável sob o ponto de vista farmaceutico, por exemplo, manteiga de cacau, polieti1enoglicol, um agente tensioactivo: ester de acido gordo e de polioxietileno de sorbitano ou 1 eci ti na.

Os exemplos seguintes ilustram mas não limitam a presente i nvenção:

Exemplo 1

A uma suspensão de 7,4 g de hidreto de sodio a 50% em 50 ml de dioxano anidro, sob atmosfera de azoto, adicionou-se uma solji ção de 34,5 g de oxalato dietílico em 20 ml de dioxano anidro e depois, uma solução de 2a, 3,4,5-tetra-hidro-acenaftenona-1 (20,4 g em 130 ml de dioxano anidro, sob agitação, a temperatura ambiente. Conservou-se a mistura reaccional, sob agitação, a uma temperatura variando entre cerca de 25°C e cerca de 45°C, durante 4 horas, depois diluíu-se com 1500 ml de água gelada e acidificou-se com HC1 2N a um pH=4. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e depois, purificou-se por meio de tratamento com metanol para se obterem 30,8 g de 2-etoxal i 1-2a ,3,4,5-tetra-hi dro-acenaftenona-1 ;

p. f.: 92°-94°C, que reagiram com 5,7 g de meti 1hidrazina em 300 ml de ácido acético, ã temperatura de 50°C, durante 1 hora. Após arrefecimento, diluíu-se a mistura reaccional com água gelada e filtrou-se o precipitado e lavou-se com água. ApÓs a secura , sob vácuo, purificou-se o composto sobre uma coluna de Si0₂ » utilizando-se hexano-acetato de etilo (90:10) e depois (80:20), como eluente para se obterem 19,8 gde 3-etoxicarboni1-1-meti 1 -3b, 4,5,6 tetra-hi dro-1 H-acenafti 1 eno fil , 2-c] pi razol ; p.f. 115-

ί -117°C.

Dissolve-se o composto,assim obtido, em 270 ml de tetra -hidrofurano anidro e adicionou-se gota a gota, sob agitação, a uma temperatura variando entre 10°C e 20°C, a uma solução de me ti 1 sulfini1carbanião, obtida por meio da reacção de 13,4 g de hidreto de sodio a 50% com 108 ml de dimeti IsulfÕxi do anidro, a temperatura de 70°C, durante 1 hora. Conservou-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente, durante 1 hora, depois diluiu-se com agua gelada contendo NaH₂P0₄.em excesso. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e, depois, cristalizou-se com di_ clorometano/metanol para se obterem 11,8 g de l-metil-3-metilsulfi ni1aceti1-3b,4,5,6-tetra-hi dro-1H-acenafti 1eno {\ ,2-c] pi razol; p. f. : 243°-247°C (dec.).

Por meio de processo análogo, utilizando-se as hidrazinas apropriadas, podem preparar-se os seguintes compostos:

1-eti1-3-meti1 sulfi ni1aceti1-3b,4,5,6-tetra-hi dro-1H-acenafti 1£ no [1 ,2-c| pi razol;

-butilerc.-3-meti1 sulfini1aceti1-3b,4,5,6-tetra-hi dro-1H-acenaf ti 1 eno D , 2 - cj pi razol;

9-cloro-l-metil-3-metilsulfinilacetil-3b,4,5,6-tetra-hidro-1H-acenafti leno [1,2-cj pirazol, p. f.: 182-188°C;

9-metoxi-l-metil-3-metilsulfinilacetil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-a cena fti leno [j, 2- c] pi razol , p.f, :183-1 88° C;

l^-dimetil-S-metilsulfinilacetil-Sb^jSje-tetra-hidro-lH-acena^tjleno β ,2-ç] pi razol;

1,6-di meti 1-3-meti1 sulfi ni1aceti1-3b,4,5,6-tetra-hi dro-lH-acenaftileno [1,2-c] pi razol;

1,7,9-1ri meti 1-3-meti1 sulfi ni1aceti1-3 b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenafti 1 eno [Ϊ ,2-ç] pirazol; e

7-metoxi-1-meti 1-3-meti1 sulfi ni1aceti 1 - 3b,4,5,6-tetra-hi dro-1 h-acenaftileno [1,2-ç] pi razol.

Exemplo 2

Dissolveram-se 7,75g de 3-etoxicarboni1-1-feni1-3b,4,5,

6-tetra-hi dro-1 H-acenafti leno [í ,2-c] pi razol; p. f. : 152°-153°C, preparado de acordo com o Exemplo 1, em 105 ml de tetra-hidrofurano anidro e adicionaram-se gota a gota, sob agitação, a uma temperatura variando entre 10°C e 20°C, a uma solução de metilsulfini1carbanião obtida por meio de reacção de 4,3 gde hidreto de sódio a 50% e 36 ml de dimeti1 sulfÓxido anidro, ã temperatura de 70°C, durante 1 hora.

Conservou-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente, durante 1 hora, e depois diluiu-se com agua gelada contendo NaH^PO^ em excesso. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com agua e, depois, cristalizou-se com etanol para se obterem 4,7g de 3-metilsulfinilacetil-l-fenil-3b,4,5,6-tetra-hi dro-1H-acenaftj leno Q ,2-c] pi razol; p. f.: 149°-150°C.

Por meio de processo analogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

1-(4-cloro-feni1)-3-meti1 sulfi ni1aceÇi1-3b,4,5,6-tetra-hi dro-1H-acenafti 1 eno [1,2-ç] pirazol ;

l-(4-metoxi-fenil)-3-metilsulfinilacetil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenaftileno[l ,2-cJ pi razol;

-(4-meti1-feni1)-3-meti1 sulfi ni1aceti1-3b,4,5,6-tetra-hi dro-1H-32-

-acenafti leno[1 ,2-c] pi razol;

-(3-cl oro-feni1)-3-meti1 sulfi ni1aceti1-3b,4,5,6-tetra-hi dro-1 H-acenafti leno [j,2-c] pi razol;

3-metilsulfinilacetil-l-(3-trifluorometil-fenil)-3b,4,5,6-tetra-hi dro-1H-acenafti leno[1 ,2-c] pi razol ;

3-metilsulfinilacetil-l-(4-nitro-fenil)-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenafti 1 eno [1 ,2-c] pi razol;

3-metilsulfinilacetil-l-(2-piridi1)-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-ace_ nafti leno[l ,2-c] pi razol;

l-(4-fluoro-fenil)-3-metilsu1fini1acetil-3b,4,5,6-tetra-hidro-IH-acenafti leno[l ,2-c] pirazol; e

3-metiIsulfini1aceti1-1 -(3-pi ri di1)-3b,4,5,6-tetra-hi dro-1H-ace nafti leno0 ,2-c] pirazol.

Exemplo 3

Por meio de processo, de acordo com os Exemplos 1 e 2, a partir de cetonas condensadas apropriadas, podem preparar-se os seguintes compostos:

-meti 1 - 3-meti 1 sul fi ni 1 aceti 1 - 4,5-di - hi dro - 1H,3bH-ci clopent [cd] i ndeno [1,2-c] pi razol;

3-meti 1 sul fi ni 1 aceti 1 -1 -feni 1 -4, 5-di - hi dro-1 H ,3bH-ci cl opent [cd] i n de η o [1,2- c] pi razo 1;

1-(4-cloro-feni1)-3-meti1su1fini1 aceti1 -4,5-di-hidro-1H,3bH,cicl opent [cd]i ndeno [1 ,2-c] pi razol ;

- (4-f 1 uoro-feni 1)- 3-meti 1 sul fi ni 1 aceti 1 - 4,5-di - hi dro -1 H-3bH-ci_ cl opent [cd] i ndeno Q1,2-c] pi razol; e

-33( *

1-meti 1-3-meti1 sulfi ni1aceti 1 -4,5-6,7-tetra-hi dro-benz[cd]azule no 0,2-c] pi razol.

Exemplo 4

Dissolveram-se 2 gde 3-etoxicarbonil-l-metil-lH-acenaftílenofl ,2-cJ pi razol ; p. f. ; 107°-109°C, preparado de acordo com o Exemplo 1, a partir da acenaftenona-1, em 45 ml de tetra-hidro furano anidro e adicionaram-se gota a gota, sob agitação, a uma temperatura variando entre 10°C e 20°C, a uma solução de metilsulfini1carbanião obtido por meio de reacção de 0,7 g de hidreto de sodio a 50% com 30 ml de dimetilsulfÓxido anidro, a uma temperatura de 70°C, durante 1 hora. Conservou-se a mistura rea£ cional, sob agitação, a temperatura ambiente, durante 1 hora, depois diluíu-se com agua gelada e acidificou-se com acido cítrico a um pH=4. Extraíu-se o precipitado com, acetato de etilo e evaporou-se a solução orgânica ate a secura, sob vacuo. Purifi_ cou-se o resíduo sobre uma coluna rápida, utilizando-se tolueno/ /etanol/dieti 1amína(100/10/1,5), como eluente. Lavagens com etanol originaram 0,45 g de l-metil-3-metilsulfinilacetil-lH-acenaftileno [1,2-cJpirazol; p. f.: 220°-230°C dec., RMN (DMS0d6)£ ppm: 2,76(s) (3H, -SOCH_₃) , 4,16 (s) (3H,=N-CH₃), 4,57 (s) (2H,-C0CH₂S0-),,7,5-8,70 (m) (6H, protões fenil).

Por meio de processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

1,9-dimeti 1-3-meti 1 sul fini 1 aceti 1-1 H-acenafti leno [1,2-c] pi razol,

p. f.: 216-218°C;

3-meti 1 sul fi ni 1 aceti 1 -1 -feni 1 -1 H-acenaf ti 1 eno [1 ,2-cJ pi razol;

- (4-cloro-feni 1)- 3-meti Isul fini 1 aceti 1 -1 -H-acenafti leno[j ,2-c] pi razol; e

1- (4-fl uoro-feni 1)-3-meti Isul fini 1 aceti 1 -1 H-acenafti leno [1,2-cJ pi razol.

Exemplo 5

Preparou-se uma solução de meti 1 sulfoni1carbanião por meio da reacção de 2,88 g de hidreto de sodio a 50% com 5,65 g de di meti 1 sul fona em 20 ml de dimeti 1 sul foxi do anidro, sob agj_ tação, numa atmosfera inerte, a uma temperatura de 70°C, durante 1 hora. A esta solução, apos arrefecimento, adicionaram-se gota a gota, sob agitação e a uma temperatura variando entre 10°C e 20°C, 4,21 g de 3-etoxicarbonil-l-metil-3b,4,5,6-tetra-hidro-1 H-acenafti leno [1,2-c] pi razol , dissolvidos em 60 ml de tetra-hidrofurano anidro. Conservou-se a mistura reaccional a tempj? ratura ambiente, durante 1 hora, e depois diluíu-se com ãgua g£ lada contendo NaH^PO^ em excesso. Filtrou-se o precipitado, la. vou-se com agua e depois, cristalizou-se com cloroformio/etanol para se obterem 2,9 g de 1-meti 1-3-meti1 sulfoni1aceti1-3b,4,5,6-tetra-hi dro-1 H-acenafti lenofl,2-c] pi razol; p. f. : 226°-228°C.

Por meio de processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

3-meti1sulfonilacetil-l-fenil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenafti- eno [1,2-c] pi razol;

1-meti 1-3-meti1 sulfoni1aceti1-4,5-di-hi dro-1H,3bH-ci cl open[]cdj i ndeno [j ,2-c] pi razol; e

- meti 1 - 3-meti 1 sul foni 1 aceti 1 -1 H-acenafti 1 enoL1 »2-cj pirazol,

-35Exemplo 6

4,27 g de 3-meti1 sulfini1aceti1-1 -(4-nitrofeni1)-3b,4,

5,6-tetra-hidro-lH-acenaftileno {j >2-c]pirazol reagiram com 22,5g de SnCl₂, HgO em 16 ml de HC1 a 37% e 144 ml de acido acético , sob agitação, ã temperatura de 40°C, durante 5 horas. ApÕs arre^ fecimento, filtrou-se o precipitado e lavou-se com acido acético e depois, dissolveu-se em dimeti 1formamida-NaOH 2N (1:1). A diluição com NaF^PO^ aquoso, em excesso, até a neutralização, originou um precipitado que se filtrou, se lavou com água e se cristalizou com cloroformio/etanol, para se obterem 3,05g de 1 -(4-ami no-feni1)-3-meti1 sulfi ni1aceti1-3b,4,5,6-tetra-hi dro-1H-acenaftileno [ 1,2-cJ pi razol.

Exemplo 7

1,7 gde 1-(4-amino-feni1)-3-meti1 sulfini1aceti1-3b,4,5 ,

6-tetra-hidro-1 H-acenafti 1 eno[j ,2-c] pi razol, dissolvidos em 25 ml de dimeti 1formamida, reagiram com 5 ml de anidrido acético, na presença de 2 ml de piridina, ã temperatura ambiente, durante 20 horas. Diluíu-se a mistura reaccional com agua gelada, filtrou-se o precipitado e lavou-se com agua; a cristalização com dimeti 1formamida-etanol originou 1,15g de 1 -(4-acetamido-feni1)-3-metilsulfinilacetil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenafti1enoElj2-c]pirazol.

Exemplo 8

Dissolveu-se 1-meti 1-3-meti1 sulfi ni1aceti1-3 b,4,5,6-tetra-hidro-1 H-acenafti leno [j ,2-cJpi razol por meio de tratamento com uma quantidade equivalente de etÕxido de sõdio em etanol .

-36Evaporou-se a solução ate à secura e tratou-se o resíduo com eter isopropílico e depois, filtrou-se para se obter o sal de sodio de l-metil-3-metilsulfinilacetil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acenafti leno [1,2-cJ pi razol; p. f. : 270°C dec.

Exemplo 9

Dissolveram-se 3,14 g de 1-meti 1-3-meti1sulfini1aceti 1 -3b ,4,5 ,6-tetra-hi dro-1 H-acenaf ti 1 eno0,2-cJ pi razol em 150 ml de I tetra-hidrofurano anidro e adicionou-se a solução, lentamente e com agitação, a uma suspensão de 0,48 g de hidreto de sodio a 50% em 25 ml de tetra-hidrofurano anidro, sob atmosfera de azoto, à temperatura ambiente. Após 30 minutos, adicionaram-se

2,13 g de iodeto de metilo, gota a gota, e conservou-se a mistu ra reaccional, sob agitação, durante 6 horas, ã temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura e passou-se o filtrado através de uma coluna de Si0₂, utilizando-se tetra-hidrofurano como eluente, depois evaporou-se a solução purificada, até ã secura sob vácuo e cristalizou-se o resíduo com diclorometano/éter isopropTlico para se obterem 1,4 g de (Rs)-1-meti 1-3-(2-meti1 sulfini1 -propanoíl)-3b,4,5,6-tetra-hidro-1 H-acenafti lenofj ,2-cJpirazol; p. f.: 142°-158°C.

Exemplo 10

A uma suspensão de 7,4 g de hidreto de sodio a 50% em ml de dioxano anidro, sob atmosfera de azoto, adicionou-se uma solução de 34,5 g de oxalato dietilico em 20 ml de dioxano anidro e depois, uma solução de 20,4 g de 2a,3,4,5-tetra-hidro-acenaftenona-1 em 130 ml de dioxano anidro, sob agitação e a temperatura ambiente. Conservou-se a mistura reaccional, sob agitaçao

-37e a uma temperatura variando entre cerca de 25°C e cerca de 45°C, durante 4 horas, depois diluiu-se com 1500 ml de agua gelada e acidificou-se com HC1 2N a um pH=4. Filtrou-se o precipitado , lavou-se com água e depois, purificou-se por meio de tratamento com metanol para se obterem 30,8 g de 2-etoxali1-2a,3,4,5-tetra-hidro-acenaftenona-1; p. f.: 92°-94°C, que reagiram com 5,7 g de meti 1hidrazina em 300 ml de acido acético, à temperatura de 50°C, durante 1 hora.

I ApÕs arrefecimento, diluiu-se a mistura reaccional com água gelada , filtrou-se o precipitado e lavou-se com água. ApÕs secura, sob vácuo, purificou-se o composto sobre uma coluna de SiC^, utilizando-se hexano/acetato de etilo (90:10) e depois (80:20), como eluente, para se obterem 19,8 g de 3-etoxicarbonil-l-metil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenaftilenoLl,2-c]pirazol;

p. f. : 115°-117°C. 3,2 g deste composto reagiram, depois, com ml de acetonitrilo em 22 ml de dioxano, na presença de 1,1 g de hidreto de sõdio a 50%, sob agitação a temperatura de 60°C, durante 45 minutos. ApÕs arrefecimento, diluiu-se a mistura reaccional com agua gelada e acidificou-se com acido cítrico a um pH=4. Filtrou-se 0 precipitado e lavou-se com água até à neutralização. A cristalização com metanol originou 2,1 g de

3-(l-meti1-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenaftileno[l,2-cJpirazol-3)-3Oxo-propanonitri10; p. f.: 225°-227°C.

Por meio de processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

3-(l-fenil-3b,4,5,6-tetra-hidro-1H-acenaftilenoEl₅2-c]pirazolil-3)-3-*oxo-propanoni tri 10 , p. f.: 143°-146°C;

3-(9-cloro-l-metil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenaftilenon₉2-ç]pi_ razolil-3)-3-oxo-propanonitrilo;

3-(9-metoxi-l-meti 1-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenafti1eno[l,2-c] pirazoli1-3)-3-oxo-propanonitri1 o ; p. f.: 230-233°C;

3-(l,9-dimetil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazo-

1i1-3-3-oxo-propanonitri1 o; e

3-(l-etil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazolil-3-3-oxo-propanonitrilo.

Exemplo 11

1,95 g de 3-(1-meti 1-3b,4,5,6-tetra-hidro-1H-acenafti 1eno[l,2-c]pirazolil-3)-3-oxo-propanonitri1 o reagiram com 0,8 g de isocianato de fenilo, na presença de 0,75 g de trietilamina em 20 ml de dimeti1formamida, sob agitação e ã temperatura de 25-30°C, durante 90 minutos. Diluiu-se a mistura reaccional com agua gelada, acidificou-se com HC1 a um pH=2 , filtrou-se o precipitado e lavou-se com água. A cristalização com diclorometano/metanol originou 1,8 g de 2-ciano-3-(l-metil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazolil-3)-N-fenil-3-oxo-propanamida; p. f.:267^o-270°C, RMN (DMSO-dg+CDClg) ppm: 3,61 (dd) (1H, protão C-3b), 4,18 (s) (3H,CHg), 6,9-7,7 (m) (protões aromáticos 8H), 9,95 (bs) (1H,-CONH-).

Por meio de processo análogo, podem preparar-se os seguir^ tes compotos:

2-ciano-3-(l-fenil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenaftileno[l,2-c] pirazolil-3)-N-fenil-3-oxo-propanamida, p. f.: 250-252°C;

2-ciano-3-(9-cloro-l-metil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenaftileno [1,2-c]pirazoli1-3)-N-feni1-3-oxo-propanamida, p. f. 275-278°C;

-39/

2-ci ano-3-(9-metoxi-1-meti 1 -3b,4,5,6-tetra-hi dro-1H-acenaftileno £1 ,2-c] pi razol i 1 -3)-N-feni 1 -3-oxo-propanami da, p. f: 275°-277°C;

2-ci ano-3-(1,6-dimeti 1-3b,4,5,6-tetra-hi dro-1 H-acenafti 1 eno [1,2-c] pi razoli1-3)-N-feni1-3-oxo-propanami da;

2-ciano-3-(l-etil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenaftileno[j ,2-c] pi razol i 1 -3)-N-feni 1 - 3-oxo-propanami da;

2-ciano-3-(7-metoxi-l-metil-3b,4,5,6-tetra-hidro-1H-acenaftile- no [1 ,2-c] pi razol i 1 - 3) - N-feni 1 - 3-oxo-propanami da ; e

2-ciano-3-(1 - meti 1 - 4,5,6,7-tetra-hidro-benzfcdjazulenoΓ2,1 - cj pira zoli 1-3)-N-feni 1-3-oxo-propanami da.

Exemplo 12

Por meio de um processo, de acordo com 0 Exemplo 11, utilizando-se os isocianatos apropriados, podem preparar-se os seguintes compostos:

2-ciano-N-ciclohexil-3-(l-metil-3b,4,5,6,-tetra-hidro-lH-acenaftτ- e no [j > 2-c] pi razol i 1-3) -3-oxo-propanami da;

N-(4-cloro-fenil)-2-ciano-3-(l-metil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenafti 1 eno [1,2-c] pi razol i 1-3)-3-oxo-propanami da; p. f,275-278°C;

N-(3-cloro-fenil)-2-ciano-3-(l-metil-3b,4,5,6-tetra-hidro-1H-acenafti lenoTl ,2-c]pirazoli1-3)-3-oxo-propanamida, p. f.: 270-272°C;

2-ci ano-N-(4-fluoro-feni1)-3-(1-meti 1-3b,4,5,6-tetra-hi dro-1H-acenafti leno[l ,2-c] pirazolil-3)-3-oxo-propanamida; p. f.: 289-290°C;

-40-j

2-ciano-N-(4-metoxi-fenil)-3-(l-metil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenafti leno[1,2-c] pi razol i 1-3)-3-oxo-propanami da , p. f.:258-261°C;

2-ciano-N-(4-metil-fenil)-3-(l-metil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenafti1eno 0,2-c] pi razoli1-3)-3-oxo-propanami da;

2-ci ano-3-(1-meti 1-3b,4,5,6-tetra-hi dro-lH-acenfti1eno 0,2-c] pi razoli1-3)-N-(3-tri f1uorometi1-feni1-3-oxo-propanamida, p. f.: 275-276°C;

N-buti1-2-ci ano-3-(1-meti 1-3b,5,6-tetra-hidro-1H-acenafti leno [1,2-c] pi razol i 1 -3)-3-oxo-propanami da; p. f.: 300°C dec.;

2-ciano-N-(3-fluoro-fenil)-3-(l-metil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenafti leno 0,2-c] pi razol i 1 - 3)-3-oxo-propanami da;

2-ciano-N-(3-metil-fenil)-3-(l-metil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenafti1eno 0,2-c]pi razoli1-3)-3-oxo-propanami da;

2-ci ano-N-(3-nitro-feni1)-3-(1 -meti1 -3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenaftileno 0 ,2-c] pi razoli 1-3)-3-oxo-propanami da , p, f,: 251-253°C;

N-(3-bromo-fenil)-2-ciano-3-(l-metil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenaftileno[1,2-c]pirazolΐ1-3)-3-oxo-propanami da;

N-(3- cl oro- feni 1) - 2-ci a no-3-(9-metoxi - l-metil-3b,4,5,6-tetra-hi_ dro-1H-acenafti leno 0,2-c]pi razoli1-3)-3-oxo-propanami da;

2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(9-metoxi-l-metil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenaftilenoLl,2-c]pirazoli 1 - 3) -3-oxo-propanami da;

2-ciano-N-(3-fluoro-feni1)-3-(9-metoxi-1-meti 1 - 3 b,4,5,6-tetra-hi dro-1H-acenafti 1eno 0,2-c]pi razoliI-3)-3-oxo-propanami da;

-41N-be η ζ 11 - 2 - c i an ο-3- (9 - me to x i -1 - me t i 1 - 3 b, 4,5 ,6 - te t r a - h i d ro -1H -acenafti leno[l ,2-c] pi razol i1-3)-3-oxo-propanamída;

2-ci ano-3-(9-metoxi-1-meti 1-3b,4,5,6-tetra-hi dro-1H-acenafti 1eno D.2,-c] pi razolil-3)-N-(3-meti1 -feni1)-3-oxo-propanami da;

N-(2-cloro-fenil)-2-ciano-3-(l-metil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenaftileno[.l,2-c]pirazolil-3)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-N-(3-metil-fenil)-3-(l-metil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenaf ti 1 eno[l ,2-c]pi razoli1-3)-3-oxo-propanami da, p. f.:245-250°C;

2-ci ano-N-eti1-3-(1-me ti1-3b,4,5,6-tetra-hi dro-1H-acenafti leno [l,2-cjpirazolil-3)-3-oxo-propanamida;

N-benzil-2-ciano-3-(l-metil-3b,4,5,6-tetra-hidro-1H-acenaftileno[1,2-cjpirazoli1-3)-3-oxo-propanamida, p. f.: 266-8°C;

N-butilterc.—2-ciano-3-(l-metil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenafti1 eno [1,2-cJ pi razol i 1-3)-3-oxo-propanami da; e 2-ciano-3-(l-metil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenaftilenori,2-cJ pi razoli1-3)-N-meti 1-3-oxo-propanami da.

Exemplo 13

1,4 g de 3-(1-meti 1-3b,4,5,6-tetra-hidro-1H-acenaftile no[1,2-c]pirazoli1-3)-3-oxo-propanonitrilo reagiram com 1 g de isotiocianato de fenilo, na presença de 0,56 g de trietilamina em 15 ml de dimeti 1formamida, sob agitação e ã temperatura de 50°C, durante 1 hora. ApÓs arrefecimento, diluíu-se a mistura reaccional com água gelada e acidificou-se com HC1 2N a um pH=l. Extraíu-se o precipitado com clorofórmio e lavou-se a solução orgânica com HC1 N e depois, com agua atê ã neutralização, ApÕs evapora-

ção do dissolvente, sob vácuo, cristalizou-se o resíduo com CHgClg/ãlcool isopropílico para se obterem 1,2 g de 2-ciano-3-(l-metil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenaftileno[l,2 -cjpirazolil-3)-N-feni1-3-oxo-ti opropanami da.

Por meio de processo analogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

2-ci ano-3-(1-eti1-3b,4,5,6-tetra-hi dro-1H-acenafti 1e η o E1,2-c]pirazoli1-3)-N-feni1-3-oxo-ti opropanami da ;

2-ciano-3-(9-cloro-l-roetil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenaftileno

D ,2-c] pi razol i 1 - 3) - N-feni 1 - 3-oxo-ti opropanami da ;

2-ci ano-3-(9-metoxi-1-meti1 -3b,4,5,6-tetra-hidro-IH-acenaftileno [1,2-c] pi razol i 1 - 3)-N-feni 1-3-oxo-tiopropanami da; e

2-ci ano-3-(1,9-dimeti 1-3b,4,5,6-tetra-hi dro-1H-acenafti leno[1,2-c] pi razol i 1 - 3)-N-feni1-3-oxo-ti opropanami da.

Exemplo 14

4,1 g de acenaftenona-1 (JACS, 62, 432, 1940) reagiram com 4,2 g de oxalato dietílico em 280 ml de etanol anidro conteri do etoxido de sodio (com 0,66 g de sodio), a temperatura ambieji te, durante 2 horas. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com he xano e depois, dissolveu-se, em água. Acidificou-se a solução aquosa com acido cítrico a um pH=4, filtrou-se o precipitado e lavou-se com agua. A cristalização com clorofôrmio-hexano originou 5,1 g de 2-etoxa1i1-acenaftenona-1; p. f.:101°-103°C, que reagiram com 1,3 g de metil hidrazida em 110 ml de acido acético, a temperatura de 60°C, durante 4 horas. ApÕs arrefecimento, di. luíu-se a mistura reaccional com agua gelada e extraíu-se com acetato de etilo. Evaporou-se a solução orgânica at;é ã secura

sob vacuo, e purificou-se o resíduo sobre uma coluna rápida, utilizando-se hexano/acetato de etilo (1:1)» como eluente, para se obterem 3 g de 3-etoxi-carboni 1-1-meti 1-1 H-acenafti 1 eno [1 ,2-c] pi razol; p. f.: 107°-109°C, que se hidrolisaram por meio de aque cimento com uma solução de KOH a 1% em 5,5 ml de etanol a 95% , a temperatura de refluxo, durante 30 minutos. Diluíu-se a mistura reaccional com ãgua gelada e acidificou-se com HC1 a 37% a um pH=3. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com agua e cristalizou-se com clorofõrmio/etanol para se obterem 2,4 yde ácido

1-meti 1-1H-acenafti1eno[1,2-cj pi razol-3-carboxi 1 i co; p. f,:220°C dec, que reagiram com 1,3 ml de cloreto de tionilo em 150 ml de dioxano, a temperatura de refluxo, durante 2 horas. Apos arre: fecimento, evaporou-se a solução ate à secura, sob vacuo, para se obterem 2,6 g de cloreto de 1-meti 1 -1 H-acenafti 1 eno[l,2-c] pi_ razol-3-carbonilo. Dissolveu-se o composto impuro em 55 ml de dioxano anidro e reagiu, durante 20 minutos, sob agitação e ã temperatura ambiente, com 1,7 g de cianoacetani1ida carbanião, preparada por meio de tratamento com 0,62 g de hidreto de sodio

I a 50% em 30 ml de dimeti 1formamida anidra, a temperatura ambien te. Depois, diluíu-se a mistura reaccional com ãgua gelada e acidificou-se com HC1 N a um pH=l. Filtrou-se o precipitado e dissolveu-se em clorofórmio, depois lavou-se a solução orgânica com HC1 N e agua até a neutralização. A cristalização com cloroformi o-etanol originou 3,1 g de 2-ci ano-3-(1 -meti 1 -1 H-acenaf ti_ 1eno[1,2-c]pirazoli1-3)-N-feni1-3-oxo-propanamida; p. f.:275°-278°C, RMN (CDC1₃)(T ppm: 4,30 (s) (3H,-CH₃), 7,10-8,20 (m) (12H),(protões de feni10+-CONH-), 16,5 (s) (1H,-OH enol).

Por meio de processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

2-ci ano-3 - (1 - meti 1 -1 H-acenaf ti 1 eno [1 ,2-c] pi razol i 1 - 3) - N-meti 1 -N-feni1 -3-oxo-propanamida;

2-ci ano-3- (1 - meti 1 -IH-acenafti leno [1,2-c] pi razol i 1 -3)-N-(2 ₉ 6 - d i_ meti 1-feni1)-3-oxo-propanami da;

2-ciano-3-(l-metil-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazolil-3)-N-(2-pir2 di1)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-3-(l-metil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenaftileno[l,2-c] pirazoli1-3)-N-feni1-3-oxo-propanamida, p. f.: 267-270°C;

N-benzi 1 - 2-ci ano-3- (1 -meti 1 -1 H-acenafti leno [1 »2-c]pi razol i 1 - 3)-3-oxo-propanami da;

2-ci a no-3 - (1-meti 1 -3b ,4,5,6-tetra-hi dro-lH-acenafti leno [i ,2-cJ pirazolil-3)-N-metil-N-fenil-3-oxo-propanamida;

2-ciano-3-(l-metil-3b,4,5,6-tetra-hi dro-1 H-acenaf ti 1 eno Γ1 ,2-c] pi razoli1-3)-N-(2,6-dimeti1-feni1)-3-oxo-propanami da;

2-ci ano-N-(4-di meti 1ami no-feni1)-3-(1-meti 1-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenaftileno[l ,2-c] pirazolil-3)-3-oxo-propanamida;

2-ciano-N-(4-hidroxi-fenil)-3-(l-metil~3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenafti1eno [1 ,2-c Jpi razol i1-3)-3-oxo-propanami da;

2-ci ano-3-(1-meti 1-3b,4,5,6-tetra-hi dro-1 H-acenafti leno [1,2-cJ pi razoli1-3)-N-(2-piri di1)-3-oxo-propanami da; e

2-ciano-3-(l-metil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenaftileno[l,2-cJ pi razoli1-3)-N-(3-pi ri di1) - 3-oxo-propanami da

Exemplo 15

Trataram-se 1,2 g de cianoacetato de etilo com 0,62 g de hidreto de sódio a 50% em dimetilformamida anidra, a tempera.

tura ambiente, ate cessar a efervescência. A esta solução adicionaram-se 2,6 g de cloreto de l-metil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenafti leno [1,2-c] pi razol-3-carboni 1 o, preparado de acordo com o Exemplo 14, dissolvidos em 50 ml de dioxano anidro, sob agita ção e a temperatura ambiente. A mistura reaccional reagiu duraji te 2 horas, depois diluiu-se com agua gelada e acidificou-se com HC1 a 37% a um pH=l. Extraíu-se o precipitado gomoso com aceta to de etilo e lavou-se a solução orgânica com HC1 Ne agua, e de* pois evaporou-se até ã secura, sob vacuo. Purificou-se o resíduo sobre uma coluna de Si0₂, utilizando-se cloroformio/metanol, como eluente, para se obterem 1,1 g do éster etílico do acido 2-c ia no-3-(1-meti l-3b,4,5,6-tetra-hi d ro-lH-acenaf ti 1eno[l, 2-c] pira zolil-3)-3-oxo-propanóico.

Por meio de processo análogo, pode obter-se o ester etí 1 i co do ácido 2-ci ano-3-(1 -meti 1 -1 H-acenaf ti 1 eno [1,2-c]pi razol i 1 -3-)-3-^oxo-propanói co.

Exemplo 16 g do éster etílico do ácido 2-ciano-3-(l-metil-3b,4,

5,6-tetra-hidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazolil-3)-3-oxo-propanóico reagiu com 1,4 gde anilina em 100 ml de xileno, a temper^ tura de refluxo durante 48 horas. ApÕs arrefeci mento, filtrou-se o precipitado e lavou-se com xileno, depois cristalizou-se com diclorometano/metanol para se obterem 0,6 g de 2-ciano-3-(l-metil-3b,4,5,6-tetra-hidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazolil-3)-N-feni1-3-oxo-propanamida ; p. f.: 267°-270°C,

Por meio de processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

2-ci a no-3- (1 -meti 1 -3b, 4,5,6-tetra-hi dro-1H-acenafti leno [l, 2-cj pi razoli1 -3)-N-(4-trifluorometi1-feni1)-3-oxo-propanamida; e 2-ci a no-3- (1 -meti 1 -1 H-acenaf ti leno [1 , 2-c] pi razol i 1 - 3) -N-feni 1 -3-oxo-propanamida; p. f.: 275-278°C.

Exemplo 17

Dissolveu-se 2-ciano-3-(1-meti 1-3b,4,5,6-tetra-hidro-1 H-acenaf ti leno [1, 2-c] pi razol i 1 - 3) -N-feni 1 - 3-oxo-propanami da por meio de tratamento com uma quantidade equivalente de etoxido de sodio em etanol. Evaporou-se a solução ate ã secura e tratou-se o resíduo com éter isopropílico e depois, filtrou-se para se obter o sal de sodio da 2-ciano-3-(1-meti 1-3b,4,5,6-tetra -hidro-lH-a cena ftileno [1,2- c] pira zo li 1 - 3) -N-feni 1-3-oxo-propanamida; p. f.: > 300°C.

Por meio de processo análogo, podem preparar-se os sais de sodio dos seguintes compostos.

2-ci ano-3-(9-metoxi-1-meti 1-3b,4,5,6-tetra-hi dro-lH-acenaftile no[1,2-c]pi razoli1-3)-N-feni1-3-oxo-propanami da; e

2-ci ano-3-(1 - meti 1-IH-acenafti1eno[l,2-c]pi razoli1-3)-N-feni1 -3-oxo-propanami da.

Exemplo 18

A uma solução de 20 g de 4-hidroxi-6-metoxi-2,3-di-hi dro-4H-l-benzopirano, dissolvidos em 150 ml de benzeno, adiciona ram-se cautelosamente 16,7 g de tricloreto de fósforo, diluídos em 50 ml de benzeno, sob agitação e a uma temperatura mantida abaixo de 20°C por meio de arrefecimento exterior, e depois coji servou-se a mistura reaccional a temperatura de 50°C, durante

-ΜΙ hora. ApÓs arrefecimento, verteu-se a solução numa solução de 1 litro de NaHCOg a 10% contendo gelo, sob agitação, depois separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com acztato de etilo. Evaporaram-se as soluções orgânicas ate ã secura , sob vácuo, para se obterem 21,5 g de 4-cloro-6-metoxi-2,3-di-hidro-4H-benzopirano, impuro, sob a forma de um Óleo castanho, que se dissolveram em 90 ml de dimeti1formamida e se adicionaram, sob agitação, e ã temperatura de cerca de 20°C, a uma solução de carbanião de dietiImalonato (preparada com 19,1 g de dietilmalonato e 5,7 g de hidreto de sódio a 50%) em 30 ml de dimetilformamida anidra. Aqueceu-se a mistura reaccional a temperatura de 70°C, durante 7 horas, depois arrefeceu-se ã temperatura ambiente e diluiu-se com agua gelada contendo NaH^PO^ em excesso. Extraiu-se o precipitado com acetato de etilo e evaporou-se a fase orgânica ate a secura, sob vácuo, para se obterem 34 g do éster dietilico do acido (6-metoxi-2,3-di-hidro-4H-l-benzopiranil-4)-malÓnico , impuro, sob a forma de um Óleo castanho, que se hidrolisaram por meio de tratamento com 12 g de KOH em 145 ml de etanol a 90%, a temperatura de refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento, diluiu-se a mistura reaccional com água gelada e acidificou-se com HC1 a 23% a um pH=2. Extraiu-se o precipitado com acetato de etilo, la vou-se com ãgua e evaporuo-se a solução orgânica até a secura, sob vácuo. A cristalização com éter isopropílico originou 16 g do acido, (6-metoxi-2,3-di-hidro-4H-l-benzopiranil-4)-malÓnico ; p.

f.: 143°-145°C, que se aqueceram em 50 ml de ácido acético gla ciai, a temperatura de refluxo, durante 7 horas, até cessar a efervescência. Evaporou-se a mistura reaccional ate ã secura, sob vácuo, e fraccionou-se o resíduo cristalino por meio de tratamento com hexano para se obterem 12,4 g do ãcido (6-metoxi-2,2

-di-hidro-4H-l-benzopirani1-4)-acetico ; p. f.: 80°-83°C, que se dissolveram em 22,5 ml de acido trifluoroacético e se trataram cautelosamente com 15,5 ml de anidrido trifluoroacético, adicio nados gota a gota, a uma temperatura abaixo de 20°C com arrefecimento exterior. Conservou-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente, durante 7 horas, e depois verteu-se em gelo esma. gado. Filtrou-se o precipitado e lavou-se com agua ate ã neutralização e depois, dissolveu-se em acetato de etilo. Lavou-se a solução orgânica com NaHCOg a 5% e água e, finalmente, evaporou-se até a secura, sob vácuo. Purificou-se o resíduo scj bre uma coluna rapida, utilizando-se hexano/acetato de etilo (2:1), como eluente, para se obterem 6,7 g de 6-metoxi-2,3,3a,4-tetra-hidro-5H-ciclopenta[de]-1-benzopiranona-5; p. f,:122^o-124°C, que se dissolveram juntamente com 9,5 g de oxalato dietílico em 100 ml de dioxano anidro. Adicionou-se a solução, sob agitação, a uma suspensão de 2,3 g de hidreto de sodio a 50% em 50 ml de dioxano anidro, ã temperatura ambiente; depois, conser vou-se a mistura reaccional, sob agitação, a temperatura, de refluxo, durante 20 horas. Após arrefecimento, diluíu-se a solução em agua gelada, na oresença de NaH₂P0^ em excesso e depois acidificou-se com HC1 2N a um pH=3. Filtrou-se o precipitado, depois dissolveu-se em acetato de etilo, e lavou-se a solução com água e evaporou-se ate a secura, sob vácuo. Fraccionou-se o resíduo por meio de tratamento com metanol para se obterem

10,1 g de 4-etoxali1-6-metoxi-2,3,3a,4-tetra-hidro-5H-ciclopenta [dej-l-benzopiranona-5; p. f.: 104°-106°C, que reagiram com

1,7 g de metil hidrazina em 100 ml de acido acético, ã temperatura de 50°C, durante 45 minutos. ApÕs arrefecimento, diluíu-se a mistura reaccional com agua gelada e extraíu-se o preci-49- pitado com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com agua e evaporou-se ate a secura, sob vacuo . Fraccionou-se o resíduo por meio de tratamento com 40 ml de metanol para se obterem 7,8 g de 3-etoxi carboni1-9-metoxi-1 - meti 1-4,5-di-hi dro-1H,3bH-l-benz£ pirano[4,5,6-e,fJciclopentapirazol; p. f.:112°-l14°C. Dissolvq ram-se 1,1 g do composto obtido, em 16 ml de tetra-hidrofurano nidro, e adicionaram-se gota a gota, sob agitação, a uma temperatura variando entre 10°C e 20°C, a uma solução de metilsulfi| ni1carbanião, obtida por meio de reacção de 0,67 gde hidreto de sodio a 50% com 6 ml de dimeti1 sulfóxido anidro, a temperatura de 70°C, durante 1 hora. Conservou-se a mistura reaccional a temperatura ambiente, durante 45 minutos, e depois diluíu-se com agua gelada contendo NaF^PO^ em excesso. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com agua e purificou-se sobre uma coluna rápida utilizando-se clorofórmio/metanol (100:1,5), como eluente. A cristalização com CH₂C1₂/metanol originou 0,8 g de 9-metoxi-l-meti1-3-meti1s ulfi ni1aceti1-4,5- d i-hi dro-1H,3bH-l-benzopi rano [4,5,6-e ,f] ci cl opentapi razol; p. f.: 230°-235°C dec, RMN (CDCL-Jcí

I ppm: 1,20-1,80 (m) (1H, C-4 protão), 2,60-2,95 (m) (1H, C-4 protão), 2,89 (s) (3H, -S0CH₃), 3,89 (dd) (1H, C-3b protão), 3,92 (s) (3H, -0CH₃) , 4,30 (s) (3H, )NCH₃), 4,20-4,80 (m) (4H,

-C0CH₂S0- e C-5 protões).

Por meio de processo analogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

l-metil-3-metilsulfinilacetil-4,5-di-hidro-lH,3bH~l-benzopirano [4,5,6-e,f]ci clopentapi razol;

- c 1 o ro -1 -me t i 1 - 3-me t i 1 s u 1 f i n i 1 a ce t i 1 - 4,5 - d i - h i d ro -1H, 3 bΗ -1 - beji zopirano[4,5,6-e,f]ciclopentapirazol, p. f. : 214-218°C,

1,9 - d i me t i 1 - 3-me t i 1 s u 1 f i η i 1 a ce t i 1 - 4,5 - di - h i dr o -1H, 3 bH -1 - be n zo pi rano [4,5,6-e ,f] ci cl opentapi razol;

- e ti 1 - 9 - me tox i - 3-me ti 1 s u 1 f i n i 1 a ce t i 1 - 4 , 5 - di - h i d ro -1H, 3b Η -1 -benzopi rano [4,5 ,6-e ,f] ci cl opentapi razol;

9-metoxi-3-meti1 sulfi ni1aceti1-1-feni1-4,5-di-hi dro-ΙΗ,3bH-l-benzopirano [4,5,6-e,f]ciclopentapirazol;

7-metoxi-1-meti 1-3-meti1 sulfini1aceti1-4,5-di-hi dro-1H,3bH-lbenzopi rano[4,5,6-e,fjciclopentapi razol;

9-fluoro-l-metil-3-metilsulfinilacetil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopira no[4,5,6-e,f]ci clopentapi razol; e

9-fluoro-l,5-dimetil-3-metilsulfinilacetil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciclopentapirazol.

Exemplo 19

Por meio de processo, de acordo com o Exemplo 18, a pa£ tir dos 4-hidroxi-2,3-di-hidro-4H-l-benzotiopiranos apropriados, podem preparar-se os seguintes compostos:

l-metil-3-metilsulfini1acetil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzotiopirano [4,5,6-e,f]ciclopentapi razol;

9-metoxi-1-meti 1 -3-meti1su1fi ni1aceti 1 -4,5-di-hi dro-1H,3bH-1 -benzotiopi rano [4,5,6-e, f]ci cl opentapi razol;

9-cl oro -1 -meti 1 - 3-meti 1 sul fi ni 1 aceti 1 -4,5-di - hi dro-1 H ,3bH-1 -beji zotiopirano[4,5,6-e,fjciclopentapirazol;

1,9-dimeti 1-3-meti1 sulfi ni1aceti1-4,5-di-hi dro-1H,3bH-l-benzo- ti opi rano [4,5,6-e, fj ci cl opentapi razol ;

-519-metoxi-3-meti1 sulfini1aceti1-1-feni 1 - 4,5-di-hi dro-1Η,3bH-l benzotiopi rano [4,5,6-e,fjci cl opentapi razol;

9-metoxi-1 -meti1 -3-meti1su1fi ni1 aceti1 -4,5-di-hi dr0-1H, 3 bΗ-1 -benzotiopirano[4,5,6-e,f] ciclopentapi razol-6,6-diÓxido; e

9-f1úoro-1-meti 1 - 3-meti 1 sul fi ni 1 aceti 1 - 4,5-di-hi dro-ΙΗ,3bH-l - benzo ti opi rano [4,5,6-e, fj ci cl opentapi razol.

Exemplo 20

Preparou-se uma solução de meti 1 sulfoni 1 carbanião por meio da reacção de 2,88 g de hidreto de sodio a 50% com 5,65 g de dimetilsulfona em 20 ml de dimetiIsulfÓxido anidro, sob agitação, em atmosfera inerte, ã temperatura de 70°C, durante 1 Fw ra. A esta solução, apos arrefecimento, adicionaram-se gota a gota, sob agitação, a uma temperatura variando entre 10°C e 20°C,

4,6 g de 3-etoxicarbonil-9-metoxi-l-meti1-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f] ciclopentapirazol, preparados de acordo com 0 Exemplo 18, dissolvidos em 60 ml de tetra-hi drof urano ani_ dro. Conservou-se a mistura reaccional a temperatura ambiente, durante 20 horas, e depois diluíu-se com água gelada contendo NaH₂P0^ em excesso. Filtrou-se 0 precipitado, lavou-se com agua e, depois, purificou-se sobre uma coluna de SiO^,, utilizando-se clorofÕrmio/etanol (99:1), como eluente. A cristaliz^ ção com CH₂C1₂/metanol originou 3,2 g de 9-metoxi-1-meti 1-3-meti 1 s ul foni 1 aceti 1 -4 ,5-di -hi dro-1 H,3bH-l-benzopi rano[4,5,6-e ,f] cj_ clopentapi razol.

Por meio de processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos:

-521 - me t i 1 - 3 - me t i 1 s u 1 f ο η i 1 a ce t i 1 - 4,5 - d i - h i dro -1H, 3 bH-1 - b e n z op i ra η o [4,5,6-e , fjci clopentapi razol ;

9-cloro-1-meti 1-3-metiIsulfoni1aceti1-4,5-di-hi dro-1H ,3bH-1-be£ zopi rano [4,5,6-e ,fjci cl opentapi razol;

1.9- dimeti 1 -3-meti 1 sul foni 1 aceti 1-4,5-di - hi dro-ΙΗ ,3bH-l - benzopira no [4,5,6-e,f]ci clopentapi razol;

1-meti 1-3-meti1s ulfoni1aceti1-4,5- d i-hi dro-1H,3 b Η-1-benzoti opiI rano [4,5,6-e,f]ci clopentapi razol;

9-metoxi-l-metil-3-metilsulfonilacetil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzotiopi rano [4,5,6-e, fj ci cio pentapi razol;

9-cloro-1-meti 1-3-meti1 sulfoni1aceti1-4,5-di-hi dro-ΙΗ ,3bH-l - beji zoti opi rano [4,5,6-e,f] ci clopentapi razol; e

1.9- dimeti1-3-meti1 sulfoni1aceti1-4,5-di-hi dro-1H,3bH-l-benzoti£ pi rano Γ4,5,6-e ,fjci cl opentapi razol.

Exemplo 21

I Trataram-se 4,3 g de 3-etoxicarbonil-9-metoxi-l-meti 1 - 4,5-di - hi dro-1 H ,3bH-l - benzopi ranoL4,5,6-e,f]ciclopentapj_ razol, preparados de acordo com 0 Exemplo 18, em suspensão com 160 ml de etanol, com uma solução de 1,9 g de KOH em 12,5 ml de agua. Aqueceu-se a mistura reaccional ã temperatura de refluxo, durante 30 minutos. ApÕs arrefecimento, diluíu-se a solução com ãgua gelada e acidificou-se com HC1 2N a um pH=2. Filtrou-se 0 precipitado, lavou-se com agua até a neutralização e, depois , secou-se sob vácuo, para se obterem 3,8 g do acido 9-metoxi-l-me til-4,5-di-hi dro-lH,3bH-l-benzopi rano[4,5,6-e ,fjciclopentapi_ razol-3-carboxílico; p. f.: 267°-270°C, que reagiram com 2,1 ml

-53de cloreto de tionilo em 150 ml de dioxano, ã temperatura de re_ fluxo, durante 1 hora. Apos arrefecimento, evaporou-se a solução até ã secura, sob vacuo , para se obterem 3,9 g de cloreto de 9-metoxi -1 - meti l-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopiranoL4,5,6-e,fJ ciclopentapirazol-3-carboni1. 0 composto impuro, dissolvido em ml de dioxano anidro, adicionou-se sob agitação e ã temperatura ambiente, a uma suspensão do carbanião, obtida por meio de tratamento, de 2,32 gde cianoacetani 1 ida com 0,76 g de hidreto ) de sodio a 50% em 15 ml de dimeti1formamida anidra e 70 ml de dioxano anidro. Agitou-se a mistura reaccional a temperatura ambiente, durante 45 minutos, e depois, diluíu-se com ãgua gel_a da e acidificou-se com HC1 2N a um pH=2. Filtrou-se o precipitado, depois dissolveu-se em clorofórmio e lavou-se a solução orgânica, varias vezes, com HC1 N e depois, com agua até ã neutralização. A evaporação ate ã secura, sob vácuo, e a cristali_ ção com CH^Cl2/metanol originaram 2,7 g de 2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopi rano [4,5 ,6-e ,f| ci clopentapi razol ΐ 1-3)-N-feni 1-3-oxo-propanami da; p. f.: 262°-264°C,

I r

RMN (CDC1₃) ò ppm; 1,20-1,90 (m) (IH, C-4 protão), 1,70 (m) (IH, C-4 protão), 3,50-4,80 (m) (3H, C-3b e C-5 protões), 3,91 (s) (3H, -0CH₃) 4,36 (s) (3H )N-CH₃), 6,50-7,70 (m) (7H, fenil protões), 7,95 (s) (IH, -CONH-), 16,20 (s) (IH, -0H enol).

Por meio de processo análogo, podem preparar-se os seguintes compostos: 2-ciano-3-(l-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f] ciclopentapi razoli1-3)-N-feni1-3-oxo-propanami da;

2-ciano-3-(9-cloro-l-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopirano L4,5,6-e,flciclopentapirazolil-3)-N-fenil - 3-oxo-propanami da;

'S____

p. f.: 244°-246°C:

2-ci ano-3-(1,9-dimeti1-4,5-di-hi dro-1H,3bH-l-benzopi rano-4,5,

6-e, fJciclopentapirazolil-3)-N-feni1-3-oxo-propanamida;

2-ci ano-3-(7-metoxi-1 -meti 1 - 4,5-di-hi dro-1H,3bH,1-benzopi rano [4,5,6-e, f] ci clopentapi razoli1-3)-N-feni1-3-oxo-propanami da;

2-ciano-3-(9-metoxi-l ,5-dimeti 1 - 4,5-di-hi dro-1 H,3bH-1 -benzopi ra_ no[4,5,6-e,f]ciclopentapirazolil-3)-N-fenil-3-oxo-propanamida;

2-ciano-3-(9-fluoro-l-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopirano [4,5,6-e,fjci clopentapi razoli1-3)-N-feni1-3-oxo-propanami da; e

2-ciano-3-(7-etoxi-l-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopirano [4,5,6-e,f]ciclopentapirazolil-3)-N-feni 1 - 3-oxo-propanami da.

Exemplo 22

Por meio de um processo, de acordo com o Exemplo 21 a partir dos derivados de 3-etoxicarboni 1-4,5-di-hidro-1H,3bH-l-benzotiopi rano[4,5,6-e ,f| ciclopentapi razol, apropriados, podem preparar-se os seguintes compostos:

2-ciano-3-(9-metoxi-1-meti 1-4,5-di-hidro-1H,3bH-l-benzotiopirano [4,5,6-e,f]ci clopentapi razoli1-3)-N-feni1-3-oxo-propanami da;

p. f.: 270°-273°C.

2-ciano-3-(l-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzotiopirano[4,5,6-e,f] ci clopentapi razoli1-3)-N-feni1-3-oxo-propanami da;

2-ciano-3-(9-fluoro-l-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzotiopirano [4,5,6-e, f] ciclopentapirazoli1-3)-N-feni1-3-oxo-propanamida;

2-ciano-3-l,9-dimetil-4,5-di-hi dro-1 H ,3bH-l-benzotiopirano[4,5,6-e,f] ci clopentapi razoli1-3)-N-feni1-3-oxo-propanami da;

-552-ci a no - 3 - (9 - me t οχ i -1 - me ti 1 - 4,5 - di - h i dr o -1H, 3 bH -1 - be n zo ti op i ra. no [4,5,6-e ,fjci cl opentapi razol i 1 - 3-6,6-diÕxi do) - N-feni 1 - 3-oxo-propanami da;

2-ciano-3-(7-metoxi-l-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzotiopirano[4,5,6-e,fJciclopentapirazolil-3)-N-feni 1 - 3-oxo-propanami da;

e

2-ciano-3-(l,7-dimetil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopirano[.4,5,6-e,f] ciclopentapi razoli 1-3)-N-feni1-3-oxo-propanami da.

Exemplo 23

Trataram-se 1,4 gde cianoacetato de etilo com 0,58 g de hidreto de sodio a 50% em 10 ml de dimetilformamida anidra, sob agitação e a temperatura ambiente, até cessar a efervescência. A esta solução, adicionaram-se 3,04g de cloreto de 9-metoxi-l-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciclopentapi_ razol-3-carboni 1 o, preparados de acordo com o Exemplo 21, dis^ solvidos em 10 ml de dimetilformamida anidra, sob agitação e ã temperatura ambiente. A mistura reaccional reagiu durante 4 ho ras, depois diluiu-se com agua gelada e acidificou-se com HC1 a 37% a um pH=2. ExtraTu-se o precipitado com clorofórmio e lavou-se a solução orgânica, varias vezes com HCl N e depois, com agua ate a neutralização. ApÓs evaporação até ã secura, sob vácuo , purificou-se o resíduo sobre uma coluna de Si0₂» utilizando-se hexano-acetato de etilo, como eluente para se obterem 1,9 g do éster etílico do ácido 2-ciano-3-(9-metoxi-1 -meti 1 -4,5-di-hj_ dro-ΙΗ,3bH~l - benzopi rano [4,5,6-e,f] ci cl opentapi razolΐ1-3)-3-oxo-propanoico que reagiram com 1,5 g de anilina em 100 ml de xi_ leno, a temperatura de refluxo, durante 48 horas, ApÓs arrefe-

cimento, filtrou-se o precipitado, lavou-se com xileno e depois, cristalizou-se com CH^Cl₂/metanol para se obterem 0,9a de 2-cia no-3-(9-metoxi-l-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f] ciclopentapirazoli1-3)-N-feni1-3-oxo-propanamida; p. f.:262^o-264°C.

Por meio de processo anãlogo, pode preparar-se o seguiri te composto:

2-ci ano-3-(9-metoxi-1-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzotiopirano[4,5,6-e,f]ciclopentapirazolil-3)-N-fenil-3-oxo-propanamida.

Exemplo 24

Por meio de processo, de acordo com os Exemplos 21 e 22, utilizando-se cianoacetani1idas apropriadas, podem preparar-se os seguintes compostos:

2-ciano-N-ci cl ohexi 1 -3-(9-metoxi-1-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzop i ra no [j,5,6-e,f]ciclopentapirazo li l-3)-3-o xo-pro panam ida;

N-(4-cl oro-feni1)-2-ci ano-3-(9-metoxi-1-meti1-4,5-di-hidro-lH, 3bH-1-benzopirano[4,5,6-e,f]ci clopentapi razoli 1-3)- 3-oxo-propanami da;

N-(3-cl oro-feni1)-2-ciano-3-(9-metoxi-1-meti 1-4,5-di-hi dro-1H, 3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciclopentapi razoli1-3)-3-oxo-propanami da;

2-ciano-N-(4-fl uoro-feni1)-3-(9-metoxi-1-meti 1-4,5-di-hi dro-1H, 3bH-l-benzopi rano Γ4,5,6-e,f] ci clopentapi razoli1-3)-3-oxo-propanami da;

2-ci ano-N-(4-metoxi-feni1)-3-(9-metoxi-1-meti 1-4,5-di-hi dro-1H,

3bH-l-benzopi rano[4,5,6-e,f] ci clopentapi razoli1-3)-3-oxo-propa-57nami da;

N-benzil-2-ciano-3-(9-fluoro-l-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopi rano[4,5,6-e,f] ci clopentapi razoli1-3)-3-oxo-propanamida;

N-benzil-2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzotí 0pi rano [4,5 ,6-e ,f] ci cl opentapi razol i1-3)-3-oxo-propanami da;

N-benzil-2-ciano-3-(7-etoxi-l-meti1-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopi rano [4,5,6-e,f]ci clopentapi razoli1-3)-3-oxo-propanami da;

| 2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopirano [4,5,6-e,f]ciclopentapirazolil-3)-N-(4-metil-fenil)-3-oxo-propanami da;

2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopirano [4,5,6-e,f]ciclopentapirazolil-3)-N-(2,6-dimetil-fenil)-3-oxo-pro panami da;

2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopirano [4,5,6-e,f]ci clopentapi razoli1-3)-N-meti1-N-feni1-3-oxo-propanami da;

I N-benzi 1-2-ci ano-3-(9-metoxi-1-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopi rano[4,5,6-e,f]ciclopentapi razoli1-3)-3-oxo-propanami da;

N-(2-cloro-fenil)-2-ciano-3-(9-metoxi-l-meti1-4,5-di-hidro-lH, 3bH-l- benzopirano[4,5,6-e, f]ciclopentapirazolil-3)-3-oxo-propanami da;

2-ci ano-3-(9-metoxi-l-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopirano [4,5,6-e,f]ci clopentapi razoli1-3)-N-(3-tri f1uorometi1-feni1)-3-oxo-propanami da;

2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(7-metoxi-1 -meti1 -4,5-di-hi dro-1H, 3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciclopentapirazolil-3)-3-oxo-propanami da;

-582-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(9-fluoro-l-metil-4,5-di-hidro-lH, 3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,fJciclopentapirazoli 1-3)-3-oxo-propa nami da;

2-ciano-3-(9-fluoro-l-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzotiopirano[4,5,6-e,fJciclopentapirazolil-3)-N-(3-cloro-fenil)-3-oxo-pro panarm' da;

2-ciano-N-(3-fluoro-fenil)-3-(9-metoxi-1-meti 1-4,5-d i-hi dro-1H, 3b H-l-benzopirano [4,5 ,6-e ,f] ci clopen ta pirazol i 1-3)-3- oxo-propanami da;

2-ci ano-3-9-metoxi-1-meti 1-4,5-di-hidro-1H,3bH-1-benzooi rano [4,5 ,6-e, fj ci clopentapi razoli 1-3)-N-(3-meti 1 -feni 1)-3-oxo-propanami da;

2-ciano-3-(9-metoxi -1 -meti 1 - 4,5-di -hi dro-lH,3bH--l - benzopirano[_4,5,6-e, f] ci cl opentapi razol ΐ 1 -3) -N- (3-metoxi - feni 1) - 3-oxo-propja nami da;

N-(3-cloro-fenil)-2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-4,5-di-hidro-lH, 3bH-l-benzotiopiranoE4,5,6-e,f]ciclopentapirazolil-3)-3-oxo-pro panami da;

2-ciano-N-(3-fluoro-fenil)-3-(9-metoxi-1-meti1-4,5-di-hidro-lH, 3bH-1 -benzoti opi rano [4,5,6-e₅f]ciclopentapirazolil -3)-3-oxo-propana mi da;

N-benzi1-2-ci ano-3-(7-cloro-l-me til-4,5-di-hi dro-!H,3bH-l-benzo pi rano[4,5,6-e,f]ciclopentapi razolΐ1-3)-3-oxo-propanamida;

N-benzi 1-2-ci ano-3-(1-meti 1-4,5-di-hi dro-1H,3bH-1-benzotiopi rano [4 >5,6-e,f]ci clopentapi razoli1-3)-3-oxo-propanami da;

N-benzil-2-ciano-3-(7-metoxi-l-meti1-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopirano [4,5,6-e ,f] ci clopentapi razol i 1 - 3)- 3-oxo-propanami da;

N-benzi1-2-cia no-3-(7-metoxi-1-meti 1-4,5-di-hi dro-ΙΗ,3bH-l-benzotiopirano[4,5,6-e,f]ciclopentapirazolil-3)-3-oxo-propanamida;

N-benzil-2-ciano-3-(9-metoxi-l,5-dimetil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciclopentapirazolil-3)-3-oxo-propanamida;

N-(3,5-dicloro-fenil)-2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-4,5-di-hi dro-lH,3bH-1-benzopi rano [4,5,6-e,f]ci clopentapi razoli1-3)-3-oxo-propanami da;

N-(3-cloro-fenil)-2-ciano-3-(7-metoxi-l-metil-4,5-di-hidro-lH, 3bH-l-benzopi rano[4 ,5,6-e,fjciclopentapirazolil-3)-3-oxo-propanami da;

2-ci ano-N-(3-fluoro-feni1)-3-(7-metoxi-1-meti 1 - 4,5-di-hi dro-IH, 3bH-l-benzopi rano[4,5,6-e, f]ci clopentapi razoli 1-3)-3-oxo-prop_a nami da;

N-(3-cloro-fenil)-2-ciano-3-(9-fluoro-l-metil-4,5-di-hidro-lH,

3bH-l-benzopirano [4,5,6-e,f]ciclopentapirazoli1-3)-3-oxo-propanam i da;

2-ciano-N-(4-fluoro-feni1)-3-(9-fluoro-1-me ti 1-4,5,-di-hidro-1H, 3bH-1-benzopirano[4,5,6-e,f]ci clopentapi razoli1-3)-3-oxo-propanami da;

2-ciano-N-(3-fluoro-fenil)-3-(9-fluoro-l-metil-4,5-di-hidro-lH, 3bH-l-benzopirano [4,5,6-e,fjciclopentapirazoli1-3)-3-oxo-propanami da;

2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(9-metoxi-l,5-dimetil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopiranoL4,5,6-e,f]ciclopentapirazolil-3)-3-oxo-pro panami da;

2-ciano-N-(3-fluoro-feni1)-3-(9-metoxi-1,5-dimeti 1-4,5-di-hi dro-!H,3bH-l-benzopi rano [4,5,6-e,fjciclopentapi razoli1-3)-3-oxo-pro

-60panami da;

N-(3-cloro-feni1)-2-ci ano-3-(9-metoxi-1,5-dimeti 1-4,5-di-hi dro-1Η, 3bH-1-benzopi rano[4,5,6-e,fJciclopentapirazolil-3)-3-oxo-pro panami da;

2-c iano-N-(4-fluoro-feni 1)-3-(1-me ti 1-4,5-di-hi d ro-lH,3bH-l-beri zotiopirano[4,5,6-e,f]ciclopentapirazolil-3)-3-oxo-propanamida; 2-ciano-3-(l-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzotiopirano[4,5,6-e,f] ciclopentapirazolil-3)-N-(3-cloro-fenil)-3-oxo-propanamida;

I

2-ciano-N-(4-fluoro-fenil)-3-(9-cloro-l-metil-4,5-di-hidro-lH, 3bH-1-benzotiopirano [4,5,6-e,fjci clopentapi razoli1-3)-3-oxo-pro panami da;

2-ci ano-N-(4-f1uoro-feni1)-3-(9-metoxi-1-meti 1-4,5-di-hi dro-1Η, 3bH-l-benzotiopirano[4,5,6-e,f]ciclopentapirazolil-3)-3-oxo-pr£ panamida; e

2-ciano-3-(9-cloro-l-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopirano [4,5,6-e,fJciclopentapirazolil-3)-N-(3-cloro-fenil)-3-oxo-prop£ nami da.

I

Exemplo 25

Dissolveu-se 9-cloro-l-meti 1-3-metilsulfinilacetil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciclopentapirazolil por meio de tratamento com uma quantidade equivalente de etõxido de sódio em etanol. Evaporou-se a solução até ã secura e tra tou-se o resíduo com éter isopropílico e depois, filtrou-se para se obter o sal de sódio do 9-cloro-l-metil-3-metilsulfinilacetil-4,5-di-hidro-lH,3bH-1-benzopiranor4,5,6-e,fJciclopentapi_ razol; p. f.: > 300°C.

Por meio de processo análogo, podem preparar-se os sais dos seguintes compostos:

9-metoxi -1 -meti 1 - 3-meti 1 sul fi ni 1 aceti 1 - 4,5-di - hi dro-lH^bH-1 -beji zotiopiranoE4,5,6-e,fJciclopentapirazol;

1- metil-3-metilsulfinilacetil-4,5-di-hidro-1H,3bH-l-benzotiopirano[4,5,6-e,f]ciclopentapirazol ; e

9- f 1 uoro-1 -meti 1 - 3-meti 1 sul fi ni 1 aceti 1 -4,5-di - hi dro-1 H ,3bH-l -bejn zotiopirano[4,5,6-e,f]ciclopentapirazol.

Exemplo 26

Dissolveu-se 2-ciano-3-(9-cloro-l-metil-4,5-di-hidro-lH, 3bH-1-benzopi rano[4,5,6-e,f]ciclopentapi razoli1-3)-N-feni1-3-oxo-propanami da por meio de tratamento com uma quantidade equivalente de etoxido de sodio em etanol. Evaporou-se a solução ate a secura e tratou-se o resíduo com éter isopropílico e depois, filtrou-se para se obter a 2-ciano-3-(9-cloro-l-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,fJciclopentapirazolil-3)-N-feni1-3-oxo-propanamida; p. f.: > 300°C, ►

Por meio de processo analogo, podem preparar-se os sais de sodio dos seguintes compostos:

2- ci ano-3-(9-metoxi-1-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopirano [4,5,6-e ,f] ciclopentapirazoli 1 -3)- N-feni 1 - 3-oxo-propanamida;

2-ciano-3-(9-metoxi-1-meti 1-4,5-di-hi dro-1H,3bH-l-benzotiopirano[4,5,6-e,f]ci clopentapi razol i 1 - 3)-N-feni 1 - 3-oxo-propanami da;

e

2-ciano-3-(l-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzotiopirano[4,5,6 e,fj ci clopentapi razoli1-3)-N-feni1-3-oxo-propanami da.

Exemplo 27

Podem preparar-se os comprimidos, com o peso de 150 mg, cada um, e contendo 50 mg de substância activa, por unidade, do modo seguinte:

Composição (para 10.000 comprimidos)

1-meti 1-3-meti1 sulfi ni1aceti1-3b,4,5,6-tetra-hi dro-1H-acenafti 1 eno [1 ,2-c] pi razol500 g

I Lactose710 g

Amido de cereais238 g

Talco em pÕ36 g

Estearato de magnésio16 g

Misturam-se: 1-meti 1-3-metilsulfinilacetil-3b,4,5,6-tetra-hidro-IH-acenaf ti leno [1,2-c] pi razol , lactose e metade do amido de ce reais; depois, força-se a mistura através de uma peneira de malha de rede de 0,5 mm. Suspendem-se 18 g de amido de cereais em 180 ml de agua quente. Utiliza-se a pasta resultante para granular o põ. Secam-se os grânulos, pulverizam-se sobre uma peneira com malha de rede de 1,4 mm e depois adiciona-se a qua_n tidade restante de amido, talco e estearato de magnésio, cuida_ dosamente misturados e preparam-se os comprimidos, utilizando-se punções de 8 mm de diâmetro.

Exemplo 28

Podem prepapar-se comprimidos com o peso de 150 mg, cada um, e contendo 50 mg de substância activa, por unidade, do modo seguinte:

-63Composição (para 10.000 comprimidos)

2-ci ano-3(1-meti 1-3b,4,5, 6-tetra-hi dro-1H-acenafti 1enofl,2-cJ pirazoli1-3)-N-feni1-3-oxo-propanamida 500 g Lactose 710 g Amido de cereais 238 g Talco em po 36 g Estearato de magnésio 16 g

I Misturam-se: 2-ciano-3-(1-meti 1-3b,4,5,6-tetra-hidro-1H-acenafti 1enoE1,2-cJpi razoli1-3)-N-feni1-3-oxo-propanami da, lactose e metade do amido de cereais depois, força-se a mistura através de uma peneira de malha de rede de 0,5 mm. Suspendem-se 18 gde amido de cereais em 180 ml de água quente. Utiliza-se a pasta resultante para granular o pó. Secam-se os grânulos, pulverizam-se sobre uma peneira de malha de rede de 1,4 mm e, depois, adiciona-se a quantidade restante de amido, talco e estearato de magnésio, cuidadosamente misturados, e preparam-se os comprimidos, utilizando-se punções de 8 mm de diâmetro.

►

Exemplo 29

Por meio de processo, de acordo com os Exemplos 27 e 28, podem preparar-se comprimidos que possuem a mesma composição, mas que contem, por exemplo, como substância activa, um dos seguintes compostos: 9-fluoro-l-metil-3-metilsulfinilacetil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-beji zopirano[4,5,6-e,fjciclopentapirazol;

2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopirano [4,5,6-e ,f]ci clopentapi razoli1-3)-N-feni1-3-oxo-propanamida;

2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzotiopira-

no[4₉5_s6-e₉fJciclopentapírazo1íl-3)-N-fenil-3-oxo-propanam1da;

N-benzi 1 -2-ciano-3-(9-metoxi-1 - meti 1-4,5-di-hidro-lH,3bH-l - benzo pi rano[4,5,6-e,fj ci clopentapi razoli1-3)-3-oxo-propanamida;

2-ci ano-(3-9-fl uoro-1 -meti 1 -4,5-di - hi dro-1 H, 3b Η - Ί - benzopi rano [4,5,6-e ,f]ci cl opentapi razol i 1 - 3) -N-feni 1 - 3-oxo-propanami da ;

N-benzil-2-ciano-(9-fluoro-1-meti 1-4,5-di-hidro-lH,3bH-l-benzopi rano [4,5,6-e,fjciclopent ap ira zoli 1-3)-3-oxo-propanami da.

I

Claims (4)

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual

Z representa uma

C1J=CJJ-CH= ou alquilénica um grupo um grupo de fórmula geral -E-CHR^cadeia na qual p representa zero ou o número 1 ou

I

-66/

2; E representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral na qual q representa zero ou o número 1 ou 2; e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₃;

Rj representa um grupo alquilo benzilo, piridilo ou fenilo tendo, eventualmente, como substituinte(s) um ou dois átomo(s) de halogéneo ou grupo(s) trifluorometilo, alquilo C^_^, alcoxi C^_^, nitro, amino, formilamino ou alcanoil (^C2_g) ^amin°;

^R2 ^{e R}3 representam, cada um, independentemente:

a) um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C₃_^;

b) um grupo hidroxi, alcoxi ou alceniloxi C₃_^; ^ou

c) um grupo nitro, amino, formilamino ou alcanoil <^C2-8^^_ -amino; e

W representa (a¹) um grupo de fórmula geral

-CO-CH-S(0)_n“CH₃, na qual n representa o número 1 ou R

2 e R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou (b') um grupo de fórmula geral

-CO-ÇH-CN na qual Q representa um átomo de hidrogénio,

Q grupo carboxilo, -CONH₂, alcoxi (C₂__?)-carbonilo ou

R s''’ ^R grupo de fórmula geral -CON a ou -CSN, pR “bb que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo um um em alquilo ^C3-2O ^{e R}b ^reP^{resenta U!T1} 9^ruP° alquile £3__2Ο ou um grupo de fórmula geral “(CH₂) -R^ ^na q^ual tepre senta zero ou o número 1 ou 2 e representa:

a) um grupo cicloalquilo ^₃_θ;

b) um grupo piridilo tendo, eventualmente, como substituinte (s) um ou dois átomo(s) de halogéneo ou grupo(s) alquilo ou alcoxi ^ou

c) um grupo fenilo tendo, eventualmente, como substituinte (s), um ou dois átomo(s) de halogéneo ou gru-

3 * 1-6/ alcoxi amino, ..nitro, formilamino, alcanoíl (C_ _o)-amino, di-alquil(C, ,)-amino, hidroxi, formiloxi ou alcanoíloxi Cg^g, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto

A) de se fazer reagir um composto de formula geral na qual

Z, R}, R^ ^e têm ^os significados definidos antes, e

Y representa um grupo carboxilo ou urr. derivado reactivo de ur>. grupo carboxilo, com um composto de fórmula geral

III na qual

A tem o significado definido para o símbolo Q, citado antes, mas não representa um grupo carboxilo, para se obter um composto de fórmula geral I na qual W represen ta um grupo de fórmula geral -CO-CH-CN na qual Q tem o significado definido antes mas não representa um grupo carboxilo;

ou

B) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

Z, R₂ e R₃ têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral

R, - N = C = S D

Va em que tem c significado definido antes, para se obter um composto de fórmula geral I na qual W represen ta um grupo de fórmula geral -CO-CH-CN, na qual Q representa resQ pectivamente um grupo de fórmula geral -CONHR^ ou -CSNHR^, em que tem o significado definido antes;

ou

C) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

CN

COCH

VI na qual

Z, Rg, R^ e Rg têm os significados definidos antes e

X representa um derivado reactivo de um grupo carboxilo, com um composto de fórmula geral

R a

VII

HN na qual ^Rb e R^ têm os significados definidos antes,

R a para se obter um composto de fórmula geral

I na qual W representa um grupo de fórmula geral -CO - CU -CN na r è grupo de fórmula geral -CON<^ a na qual ficados definidos antes;

qual

Q representa um

R, têm os sianib ou

D) de se fazer reagir um composto de fórmula qeral

VIII têm os significados

I

Y' representa uma função éster, definidos antes e com um composto de fórmula geral

Μ ® θ CH_o-S(0) -CH-.

2 n 3

IX na qual n tem o significado definido antes

M representa um metal alcalino, para se obter um composto de fórmula geral I um arupo de fórmula geral - CO - CH - S(0) ι ⁿ

R significado definido antes e R representa um na qual W representa

CH^ na qual n tem o átomo de hidrogénio;

ou E) de se alquilar um composto de fórmula geral I na qual W representa um grupo de fórmula geral -CO-CHR-S(O)_n“CH₃ na qual R representa um átomo de hidrogénio e n tem o significado definido antes, para se obter o composto correspondente de fórmula geral I na qual R representa um arupo alquilo C e n tem o significado definido antes;

ou Γ) de so hidrolisar ur> composto do fórmula geral I na qual

W representa um grupo de fórmula geral -CO-CH-CN na qual Q repre senta um grupo alcoxi (Cj-?)-carbonilo, para se obter o composto correspondente de fórmula geral I na qual W representa um grupo -CO-ÇH-CN; e/ou de se converter, eventualmente, um composto de COOH fórmula geral I em um outro composto de fórmula geral I e/ou de se converter, eventualmente, um composto de fórmula geral I em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e/ou de se converter, eventualmente, um sal de um composto de fórmula geral I em um composto livre e/ou de se separar, eventualmente, uma mistura de isõmeros de compostos de fórmula geral I nos isómeros individuais.

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Z representa uma cadeia alquilénica C₂__^, um grupo -CH=CH-CH= ou um grupo de fórmula geral -E-CHR^-(C^)^- na qual p representa zero ou o número 1 ou 2; E representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral ^QS(O)^ na qual q representa zero ou o número 1 ou 2 e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₂; R^ representa um grupo alquilo ou fenilo tendo, eventualmente, como substituinte(s) um ou dois átomo(s) de halogéneo ou grupo(s) amino, trifluorometilo, alquilo , alcoxi °’^J nitro; R₂ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo ou alcoxi ^Cl-4' ^{W re}P^{rcscnta um} 9^ruP° de fórmula geral - CO—CH —S(0)_n~CH₃,

ù na qual n representa o núnero 1 ou 2 e R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^; -CO-CH-CN, na qual Q’ representa um atomo de hidrogénio, um grupo ^w -CONH₂ ou alcoxi (C₉ _)-carbonilo ou um gruoo de fórmula geral -CONR' R’ ou ~ a b

-CSNHR'_b, em que R'_a representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e R’_b representa um grupo alquilo C^ _g ou um grupo de fórmula geral ~ (CH^.-R^ na qual m’ representa zero ou o número 1 e R'₅ representa um grupo cicloalquilo C- _R, piridilo ou fenilo tendo, eventualmente, como substituinte (s) um ou dois átomo (s) de halogéneo ou grupo (s) CF^, alquilo C^_₄, alcoxi C^_₄, nitro ou amino, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

3.- Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Z representa uma cadeia alquilénica um grupo -CH=CH-CH= ou um grupo de fórmula geral E'-CHR'₄~ CH₂~ na qual E representa um átomo de oxigénio ou de enxofre e R'₄ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^' representa um grupo alquilo C^_₂ ou fenilo tendo, eventualmente, como substituintes, um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, alquilo C^_₄ ou alcoxi C₁_₄; R₂ representa um átomo de hidrogénio; R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^_₄ ou alcoxi

C^ ₄; W representa um grupo de qual n representa o número 1 e fórmula geral -CO-ÇH-S(0)_n~CH^, na p’¹

2 e R representa um átomo de hi-73- drogênio ou um grupo metilo; ou -CO-ÇH-CN, na qual Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi (C2_.p-carbonilo ou um grupo de fórmula geral —CONR_aR^ ou —CSNHR^ em que R_a representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e R^ representa um grupo alquilo ou um grupo de fórmula geral -(^CH2^m'^_R5 ) na qual m' representa zero ou o número 1 e R^ representa um grupo cicloalquilo ou fenilo tendo eventualmente como substituinte(s) um ou dois átomo(s) de halogêneo ou grupo(s) CF^, nitro, amino, metilo ou metoxi, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

4.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento de alterações neoplásicas | e infecções agudas ou crónicas de origem bacteriana ou virai, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva, compreendida entre 14 e 700 mg, de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal, com um veículo e/ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,