HU201023B

HU201023B - Process for producing condensed pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Info

Publication number: HU201023B
Application number: HU88220A
Authority: HU
Inventors: Gianfederico Doria; Anna Maria Isetta; Mario Ferrari; Domenico Trizio
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1987-01-21
Filing date: 1988-01-20
Publication date: 1990-09-28
Also published as: DE3876259D1; KR880008991A; EP0278603B1; AU599190B2; NZ223204A; EP0278603A1; FI880223A0; IL85110A; DK25388A; AU1034488A; US4853405A; FI880223A; CA1310648C; HUT49580A; PT86579B; PT86579A; DK25388D0; IL85110A0

Description

A találmány új kondenzált pirazolszármazékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

A találmány kiterjed a pirazolszármazékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is.

A kondenzált pirazolszármazék az (I) általános képletnek felel meg. Ebben a képletben

Z jelentése trimetilén-, -CH=CH-CH-, -OCH2-CH2-, vagy -S-CH2-CH2-csoport;

Rl jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy helyettesitetlen fenilcsoport;

R2 hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;

W jelentése valamely -CO-CH-S(O)_n-CH3

R általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2 szám és R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy -CO-CH-CN

Q általános képletű csoport, amelyben Q jelentése hidrogénatom vagy CONHRb általános képletű csoport, amelyben Rb jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (CH2)m-Rs általános képletű csoport, amelyben m értéke nulla, 1 vagy 2 szám és R5 jelentése adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport.

A találmány szerinti eljárás kiterjed az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóinak előállítására is.

Abban az esetben, ha (I) általános képletű vegyületekben a W jelentése az előzőleg megadott -CO-CjH-CN általános képletú csoport, akkor ezt egy tautomer szerkezet, mégpedig az alábbi enol-szerkezet is képviselheti,

amelyben Q jelentése á fenti.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben W az enol-szerkezetet képviseli, szintén a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek körébe tartoznak és olyan (I) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyek a W jelentéseként megadott -CO-CH-CN csoportot képviselik. Q

Valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy terc-butil-csoport, elsősorban metil-, etil- vagy terv-butilcsoport. Valamely 1-3 szénatomos alkilcsoport előnyösen metil-, etil- vagy propilcsoport, különösen metilcsoport.

Valamely 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxivagy a terc-butoxi-csoport, előnyösen metoxiesoport, etoxiesoport vagy a propoxiesoport.

Gyógyszerészetileg elfogadható sók például a szervetlen bázisokkal, így nátrium-, kálium-, kalcium- és alumínium-hidroxidokkal, vagy szerves bázisokkal, így lizinnel, trietil-aminnal, trietanolaminnal, dibenzil-aminnal, metil-benzil-aminnal, di-(2-etil-hexü)-aminnal, piperidinnel, N-etil-piperidinnel, Ν,Ν-dietil-amino-etilaminnal, N-etilmorfolinnal, béta-fenetil-aminnal, N-benzil-béta2 fenetil-aminnal, N-benzil-N,N-dimetil-aminnal és más elfogadható szerves aminokkal alkotott sók.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül különösen előnyösek a következők:

1- metil-3-metil-szulfinil-acetil-3b,43,6-tetrahi dro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol;

l,9-dimetil-3-metil-szulfinil-acetil-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol;

2- ciano-3-(l-metil-lH-acenaftileno[l,2-c]pira zol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propánamid;

2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-(l-metil-3b,4,5,6-te trahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-ox o-propánamid;

N-benzil-2-ciano-3-(l-metil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánamid;

2-ciano-3-(9-metoxi-l-metÍl-43-dihidro-lH,3 bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3il)-N-fenil-3-oxo-propánamid;

N-benzil-3-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-3b,43,6tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-3oxo-propánamid;

2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-3b,4,5,6-tetrahidr o-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-N-fenil-3-o xo-propánamid;

2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-(9-metoxi-l-metil3b,43,6-tetrahidro-lH-acenafüleno[l,2-c]pirazol

-3-il)-3-oxo-propánamid;

2-ciano-3-(9-fluor-l-metil-43-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[43,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propánamid;

N-benzil-2-ciano-3-(9-fluor-l-metil-4,5-dihidr· o-lH,3bH-l-benzopirano[43,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-3-oxo-propánamid;

2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-(9-fluor-l-metil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f|ciklopenta-pirazol-3-il)-3-oxo-propánamid, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sói, különösen a nátrium- és káliumsók.

Az (I) általános képletű pirazol-származékokat és bázisos sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben W jelentése -CO-CH-CN^-Q általános képletű csoport, ahol Q jelentése a fenti, valamely (II) általános képletű vegyületet, amelyben Z, Rí és R2 jelentése a fenti és Y karboxicsoport vagy a karboxicsoport reakcióképes származéka, egy (III) általános képletű vegyülettel, amelyben A jelentése azonos Q fenti jelentésével, reagáltatunk; vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben W jelentése -CO-CH-CH általános <5 képletű csoport, ahol Q valamely CONHRb általános képletfi csoport, amelyben Rb jelentése a fent megadott; valamely (VI) általános képletű vegyületet, amelyben Z, R2, R2 jelentése a fenti és X egy karboxicsoport reakcióképes származéka, egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben Rb jelentése a fenti; vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben W jelentése valamely -CO-CHS(O)_n-CH3 É képletű csoport, ahol n értéke a fent megadott és R hidrogénatom, valamely (VIII) általános képletű vegyületet, amelyben Z, Rí, R2 jelentése a fenti, és Y’ 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-2HU 201023 Β csoport, egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, e képletben n értéke a fenti és M jelentése alkálifém;

és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben W jelentése CO-CH-CN /ö általános képletű csoport, ahol Q jelentése hidrogénatomtól eltérő, valamely kapott (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, e képletben Rb jelentése a fenti;

vagy kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és n értéke a fenti, egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben W jelentése -CO-CH-S(O)_n-CH3 ffe. általános képletű csoport, e képletben R hidrogénatom és n értéke a fenti, alkilezünk, és kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható bázikus sóvá alakítunk.

Abban az esetben, ha Y jelentése valamely karboxicsoport reakcióképes származéka, akkor ez például valamely halogén-karbonil-csoport, előnyösen klór-karbonil-csoport, vagy egy észtercsoport, előnyösen 2-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, különösen 2-3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport.

A reakciót olyan (Π) általános képletű vegyületek, amelyekben Y karboxicsoport, és valamely (III) általános képletű vegyület között, kondenzáló szer, így dietil-cianofoszfonát, jelenlétében, valamint valamely bázis, így trietil-amin, felhasználása mellett, közömbös oldószerben, így dimetil-formamidban, 0 ’C és körülbelül 50 ’C közötti hőmérséklettartományban vitelezzük ki.

A reakciót olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyekben Y a karboxicsoport valamely reakcióképes származéka, és egy (III) általános képletű vegyület között, például erős bázis, így nátrium-hidrid, kálium-terc-butoxid, tallium(I)-etoxid, jelenlétében, közömbös oldószerben, így 1,2-dimetoxietánban, dioxánban, dimetil-formamidban, körülbelül 0 ’C és körülbelül 100 ’C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre.

A reakciót valamely (IV) általános képletű vegyület és (V) általános képletű vegyület között például valamely bázis, így nátrium-hidrid, vagy trietilamin, jelenlétében, közömbös oldószerben, így toluolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban, körülbelül 0 ’C-tól körülbelül 100 ’C-ig teijedő hőmérséklettartományban játszatjuk le.

A (VI) általános képletű vegyületekben X jelentése például halogén-karbonil-csoport, előnyösen klór-karbonil-csoport, vagy 2-7 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, előnyösen 2-3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport.

A reakciót olyan (VI) általános képletű vegyületek, amelyekben X halogén-karbonil-csoport, és valamely (VII) általános képletű vegyület között például közömbös oldószerben, így diklór-etánban, dioxánban, dimetil-formamidban, piridin vagy trietil-amin savmegkőtő szer jelenlétében, 0 ’C és körülbelül 100 ’C közötti hőmérséklettartományban vitelezzük ki.

A reakciót olyan (VI) általános képletű vegyüle4 tek, amelyekben X jelentése 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és valamely (VII) általános képletű vegyület között például valamely aromás szénhidrogén, így toluol vagy xilol, visszafolyatási hőmérsékletén hajtjuk végre, előnyösen lassú ütemben a hígító szerrel együtt desztilláljuk le a reakció folyamán képződő 1-6 szénatomos alkilalkoholt.

A (VIII) általános képletű vegyületekben Y’ 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, elsősorban pedig 2-3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport.

M előnyösen nátrium-, lítium- vagy káliumatom.

A reakciót valamely (VIII) általános képletű vegyület és olyan (IX) általános képletű vegyület között, amelyben n értéke 1, például közömbös légkörben, körülbelül 0’C és 50 ’C közötti hőmérséklettartományban felesleges mennyiségű vízmentes dimetil-szulfoxidban vitelezzük ki, amelyet adott esetben közömbös szerves oldószerrel, így benzollal, dioxánnal vagy tetrahidrofuránnal hígítunk.

A reakciót valamely (VIII) általános képletű vegyület és olyan (IX) általános képletű vegyület között, amelyben n értéke 2 szám, például közömbös légkörben, körülbelül 0 ’C és körülbelül 50 ’C közötti hőmérsékleten, felesleges mennyiségű, vízmentes dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre, amelyet adott esetben közömbös szerves oldószerrel, így benzollal, dioxánnal vagy tetrahidrofuránnal hígítunk.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek alkilezését, amelyekben W jelentése -CO-CH-S(O)_nCH3 R általános képletű csoport és ebben R jelentése hidrogénatom, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben W jelentése -CO-CH-S(O)_n-CH3 R csoport, és amelyben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ismert módszerek szerint végezzük, például a kiindulási vegyületet nátrium- vagy kálium-hídriddel kezeljük, így a karbaniont kapjuk, amelyet ezután a megfelelő 1-4 szénatomos alkil-halogeniddel, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-jodiddal vagy -bromiddal reagáltatjuk valamely közömbös oldószerben, így dioxánban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban, közömbösgáz légkörben körülbelül 0 ’C és 25 ’C közötti hőmérsékleten.

Valamely (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben történő sóvá alakítását hagyományos módszerekkel végezhetjük.

Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése 2-7 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet, amelyben Z és R2 jelentése az előzőekben megadott és Ró jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben Rí jelentése a fentiekben megadott.

A (X) általános képletű vegyületek és a (XI) általános képletű vegyületek közötti reakciót például úgy vételezhetjük ki, hogy a vegyületeket valamely oldószerben, így 1-6 szénatomos alkil-alkoholban, dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban, ecetsavban, reagáltatjuk egymással körülbelül 0 ’C és körülbelül 150 ’C közötti hőmérsékleten.

Azokat a (II) általános képletű vegyületeket,

-3HU 201023 Β amelyekben Y karboxiesoport, például úgy állíthatjuk elő, hogy olyan megfelelő (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, a szakterületen ismert módon hidrolizálunk. A bázikus hidrolízist például úgy vitelezzük ki, hogy a kiindulási vegyületet nátrium- vagy kálium-hidroxiddal kezeljük valamely oldószerben, így vízben, l-ő szénatomos alkil-alkoholban, dioxánban, dimetil-formamidban és ezek elegyeiben, körülbelül 0 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten.

Olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése halogén-karbonil-csoport, előnyösen klór-karbonil-csoport, úgy állíthatunk elő, hpgy például olyan megfelelő (II) általános képletű vegyületet, amelyben Y jelentése karboxiesoport, alkalmas savhalogeniddel, például oxalil-kloriddal, tionil-kloriddal, PCb-al PBr3-al, reagáltatunk közömbös oldószerben, így dietil-éterben, benzolban, diklór-etánban, dioxánban, vagy oldószer nélkül, körülbelül 0 ’C és körülbelül 100 ’C közötti hőmérsékleten.

A (III) általános képletű vegyűletek számos esetben kereskedelmi forgalomban lévő termékek vagy a szakterületen ismert módszerekkel előállíthatók. így például olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése valamely -CONHRb általános képletű csoport és e csoportban Rb jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, úgy állíthatunk elő, hogy cianoecetsavat (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk kondenzáló szer jelenlétében, így diciklokarbodiimid, 1,1-karbonildiimidazol és hasonlók felhasználása mellett, valamely közömbös szerves oldószerben, így benzolban, dioxánban, acetonitrilben, körülbelül 0 ’C és körülbelül 50 ’C közötti hőmérsékleten.

A (IV) általános épletű vegyületeket, amelyek az (I) általános képletű vegyűletek körébe tartoznak, például úgy állíthatjuk elő, hogy olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, acetonitrillel reagáltatunk valamely erős bázis, így nátrium-hidrid, kálium-terc-butoxid, jelenlétében közömbös szerves oldószer, így benzol, dioxán, tetrahidrofurán, felhasználása mellett körülbelül 0 ’C-tól körülbelül 100 ’C-ig terjedő hőmérsékleten.

A (VI) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése 2-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet egy (XII) álalános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, olyan gyakorlati körülmények között, amelyeket a (II) és (III) általános képletű vegyűletek közötti reakció kivitelezésénél már leírtunk.

Azokat a (VI) általános képletű vegyületeket, amelyekben X halogén-karbonil-csoport, például úgy állíthatjuk elő, hogy olyan (VI) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, bázikusan hidrolizálunk olyan körülmények között, mint amilyeneket leírtunk olyan (II) általános képletű vegyűletek hidrolizálására, amelyekben Y jelentése 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, olyan megfelelő karboxiszármazékok előállítására, amelyeket ezt követően olyan (VI) általános képletű vegyületekké alakítunk, amelyekben Xjelentése halogén-karbonil-csoport, előnyösen klór-karbonil-csoport, amelyhez például ugyanazokat a tapasztalati körülményeket alkalmazzuk, amelyeket olyan (Π) általános képletű vegyűletek előállításánál leírtunk, amelyekben Y halogén-karbonil-csoport.

A (VIII) általános képletű vegyűletek olyan (II) általános képletű vegyűletek körébe tartozó sziármazékok, amelyekben Y 2-7 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, és úgy állíthatók elő például, hogy (X) általános képletű vegyületeket (XI) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk az erre a reakcióra előzőekben leírt gyakorlati körülmények között.

Azokat a (IX) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 1 szám, például úgy állíthatjuk elő, hogy feleslegben alkalmazott, vízmentes dimetil-szulfoxidot valamely erős bázissal, így nátriumhidriddel, kálium-hidriddel, kálium-terc-butoxiddal vagy valamely alkil-lítium-vegyülettel előnyösen n-butil-lítiummal, reagáltatunk körülbelül 0 ’C és körülbelül 60 ’C közötti hőmérsékleten közömbös gáz légkörben. Kívánt esetben közömbös szerves oldószer, így benzol, dioxán vagy tetrahidrofurán lehet jelen a reakcióelegyben.

Azokat a (IX) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 2, például úgy állíthatjuk elő, hogy feleslegben alkalmazott vízmentes dimetilszulfont, amelyet adott esetben vízmentes dimetilszulfoxiddal hígítottunk, valamely erős bázissal, így nátrium-hidriddel, kálium-hidriddel, kálium-tercbutoxiddal vagy alkil-lítium-vegyülettel, előnyösen n-butil-lítiummal, körülbelül 0 ’C és körülbelül 60 °C közötti hőmérséklettartományban reagáltatunk közömbös gáz légkörben, Kívánt esetben közömbös szerves oldószer, így benzol dioxán vagy tetrahidrofurán is lehet jelen még a reakcióelegyben.

A (X) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XIII) általános képletű vegyületet, amelyben Z és R2 jelentése az előzőekben megadott, egy (XIV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben Rs és R’e mindegyike egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet, és 1-6 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent.

A (XIII) és (XIV) általános képletű vegyűletek közötti reakciót például valamely erős bázis, így nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, nátrium-hidrid, kálium-terc-butoxid jelenlétében, valamely szerves oldószerben, így 1-2 szénatomos alkil-alkoholban, benzolban, dioxánban, dimetil-formamidban, körülbelül 0 ’C és körülbelül 100 ’C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki.

A (XIII) általános képletű vegyületeket a szakterületen jól ismert szintézisekkel állítjuk elő. Ilyen módszerek vannak leírva az Arch. Pharm., 310, 2, (1977); a JACS, 62,432 (1940) és a JACS, 78,3788 (1956) irodalmi helyeken.

Az (V), (VII), (XI), (XII) és (XI) általános képletű vegyűletek ismert termékek és hagyományos módszerekkel előállíthatók, számos közülük pedig kereskedelmi forgalomban van.

Az (I) általános képletű vegyűletek immunbefolyásoló hatással rendelkeznek és különösen jól fel-4HU 201023 Β használhatók immunstimuláló gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként baktériumos és vírusos eredetű akut és krónikus fertőzések kezelésére egymagákban vagy antibiotikus szerekkel társítva, valamint neoplasztikus betegségek gyógyítására önma- 5 gukban vagy tumorgátló szerekkel együtt emlősöknél. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek immunbefolyásoló hatását például az bizonyítja, hogy ezek a vegyületek hatásosan növelik a falósejtek citotoxikus hatását tumorsejtekkel 10 szemben in vitro. A következő példán egy kísérleti módszert mutatunk be ennek a hatásnak a meghatározására:

egércsoportot a vizsgálandó hatóanyagokkal kezelünk i.p., és hét nap múlva a pertoneális sejte- 15 két összegyűjtjük és 2 óra hosszat lapon kiterítve tartjuk 37 ’C-on. Ezután a falakat mossuk a nem tapadt sejtek eltávolítása érdekében, ezt követően a tumor célsejteket hozzáadjuk, és 48 óra hosszat inkubáljuk azokat. Ennek az időszaknak a végén 20 meghatározzuk a célsejtek életképességét kolorimetriás módszerrel és mérjük a mennyiségét 570 nm-nél.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös immunbefolyásoló hatása miatt megnevezzük: az 25 l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-3b,4,5,6-tetrahi dro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazolt (Belső kód:

FCE 24122).

Nagy terápiás indexük következtében a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek biz- 30 tonságosan használhatók a gyógyászatban. így például a közelítő akut toxicitás (LDso) egerekben az l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-3b,4,5,6-tetrahidro -lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol hatóanyag esetén, per os emelt adagokban történt egyetlen beadás 35 során meghatározva és a kezelést követő hetedik napon mérve 800 mg/kg felettinek bizonyult.

Hasonló toxicitás-értékeket kaptunk más, találmány szerinti eljárással előállított, hatóanyagok esetén is. 40

A terápiás adagolási rendet a különböző klinikai szindrómák számára — ahogy az szokásos — a patológiai típusokhoz kell igazítani, így számításba kell venni a beadás módját, a beadandó készítmény formáját, a beteg korát, tömegét és az egészségi 45 állapotát.

Az orális beadásmód általában használatos az ilyen vegyületekre megkívánt minden körülmény esetében. Előnyösen intravénás injekcióval vagy infúzióval visszük be a hatóanyagot akut fertőzések 50 kezelésére. Az orális vagy a parenterális, például az intramuszkuláris vagy a szubkután bevitel részesül előnyben.

Ezekre a célokra a találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat orálisan például körül- 55 belül 0,5-10 mg/kg testtömeg mennyiségben adjuk be naponta felnőtt betegeknek. A hatóanyagok napi adagjai körülbelül 0,2-5 mg/kg testtömeg mennyiségben adjuk be naponta felnőtt betegeknek. Az adagolás rendjét természetesen a legked- 60 vezőbb gyógyászati feltételek szerint lehet megválasztani.

A gyógyszerkészítmények, amelyek a találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat tartalmazzák gyógyszerészetileg elfogadható vivőanya- 65 gokkal vagy hígítószerekkel együtt, természete természetesen függ a beadás módjától.

A készítményeket hagyományos módon a szokásos alkotóanyagokkal együtt formáljuk. így például a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, tabletták, pirulák, zselatinkapszulák, szirupok, cseppek vagy kúpok formájában elkészítve adjuk be a betegeknek.

Orális beadásra a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előnyösen tabletták, pirulák vagy zselatinkapszulák, amelyek hatóanyagot hígítószerekkel, így laktózzal, dextrózzal, szukrózzal, mannitollal, szorbitollal, cellulózzal; csúsztatóanyagokkal, például szilícium-dioxiddal, talkummal, sztearinsawal, magnézium- vagy kalcium-sztearáttal, és/vagy polietilén-glikolokkal együtt tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak még kötőanyagokat, így keményítőféleségeket, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, arabgumit, tragantot, polivinil-pirrolidont; továbbá szétesést elősegítő szereket, így keményítőfajtákat, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményítő-glikolátot; pezsgőkeveréket; színezékeket; édesítő szereket; nedvesítő szereket, így lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfonátokat; és általában nemtoxikus és gyógyszerészetileg közömbös anyagokat.

A gyógyszerkészítményeket a szokásos módon állíthatjuk elő, például keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorral történő bevonással vagy filmbevonó módszerrel.

A folyékony diszperziók orális beadásra például szirupok, emulziók és szuszpenziók lehetnek.

A szirupok tartalmazhatnak vivőanyagokként például szacharózt vagy szacharózt glicerinnel együtt és/vagy mannitolt és/vagy szorbitolt. A szuszpenziók és az emulziók vivőanyagokként például tartalmazhatnak természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy polivinil-alkoholt.

A szuszpenziók vagy oldatok intramuszkuláris injekciókhoz tartalmazhatnak a hatóanyaggal együtt gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagként például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, például propilén-glikolt, és kívánt esetben kívánt mennyiségben lidokain-hidrokloridot.

Az oldatok intravénás injekciók és infúziók számára tartalmazhatnak például vivőanyagként steril vizet vagy előnyösen az injekciók és infúziók steril, vizes izotóniás sóoldatok formájában készülnek.

A kúpok a hatóanyaggal együtt tartalmazhatnak valamely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot, például kakaóvajat, polietilén-glikolt, valamely polioxietilén-szorbitán-zsírsavészter felületaktív anyagot vagy lecitint.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban kiviteli példákon is bemutatjuk.

1. példa

7,4 g 50%-os nátrium-hidrid 50 ml vízmentes dioxánnal készített szuszpenziójához nitrogéngáz légközben hozzáadjuk 34,5 g dietil-oxalát 20 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát és utána keverés közben az elegybe bevisszük 20,4 g 2a,3,4,55

-5HU 201023 Β tetrahidro-acenaftén-l-on 130 ml vízmentes dioxánnal készült oldatát szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet keverjük és a hőmérsékletet 25 ’C és 45 °C között tartjuk 4 óra hosszat, majd 1500 ml jeges vízzel hígítjuk a reakcióelegyet, és a pH-t 4-re állítjuk be 2 normál HCl-oldattal. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és utána metanollal való kezeléssel tisztítjuk. íly módon 30,8 g 2-etoxalil-2a,3,4,5-tetrahidro-acenaftén-l-on vegyületet kapunk, amely 92-94 ’C-on olvad. A terméket ezután 5,7 g metil-hidrazinnal reagáltatjuk 300 ml eceísavban 50 °C-on 1 óra hosszat.

Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, és a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk. A terméket vákuumban szárítjuk és SiO₂ oszlopon tisztítjuk, az eluálást előbb 90:10 arányú, utána pedig 80:20 arányú hexán/etilacetát-eleggyel végezzük és így 19,8 g 3-etoxi-karbonil-l-metil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acenaftileno [l,2-c]pirazolt kapunk.

Op.: 115-117’C.

Az íly módon kapott terméket feloldjuk 270 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és az oldathoz keverés közben 10 ’C és 20 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk metil-szulfinil-karbanion-oldathoz, amelyet 13,4 g 50%-os nátrium-hidridnek és 108 ml vízmentes dimetil-szulfoxidnak 70 °C-on 1 óra alatt lefolytatott reakciójából kaptunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat, és utána jeges vízzel hígítjuk, amely feleslegben vett NaH₂PO4 vegyületet tartalmaz. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és utána diklór-metán/metanol-elegyből kikristályosítjuk, íly módon

11,8 g l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazolt kapunk.

Op.: 243-247’C (bomlik).

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is megfelelő hidrazinok felhasználásával:

9-klór-l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-3b,4,5,6tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol,

Op.: 182-188’C;

9-metoxM-metil-3-metil-szulfinil-acetil-3b,4,5, ,6-tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol;

Op.: 183-188’C.

2. példa

7,75 g 1. példában leírt módon előállított 3-etoxi-karbonil-l-fenil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acenaft ileno[l,2-cjpirazolt, amelynek az olvadáspontja 152-153 ’C, feloldunk 105 ml vízmentes tetrahidrofuránban és az oldatot keverés közben, 10 ’C és 20 ’C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk metil-szulfmil-karbanion-oldathoz, amelyet úgy kaptunk, hogy 4,3 g 50%-os nátrium-hidriddet 36 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal reagáltattunk 70 ’C-on 1 óra hosszat.

A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat, utána jeges vízzel hígítjuk, amely feleslegben vett NaH₂PO4 vegyületet tartalmaz. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, és utána etanolból kikristályosítjuk. íly módon 4,7 g 3-metil-szulfinil-acetil- l-fenil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazolt kapunk.

Op.: 149-150 ’C.

3. példa g 1. példában leírt módon acenaftén-l-on kiindulási anyagból előállított 3-etoxi-karbonil-l-metil-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazolt feloldunk 45 ml vízmentes tetrahidrofuránban és az oldatot keverés közben 10 ’C és 20 ’C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk metil-szulfinil-karbanion-oldathoz, amelyet úgy állítottuk elő, hogy 0,7 g 50%os nátrium-hidridet 30 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal reagáltattunk 70 ’C-on 1 óra hosszat. A reakcióelegyet keverés közben szobahőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat, utána jeges vízzel hígítjuk, és citromsawal 4-es pH-ra savanyítjuk. A csapadékot etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk és az eluálást toluol/etanol/dietil-amin 100/10/1,5 arányú elegyével végezzük. Az eluátumot etanollal mossuk, és bepárlás után 0,45 g l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazolt kapunk.

Op.: 220-230 ’C (bomlik).

NMR (DMSO-dő δ ppm: 2,76 (s) 3H, -SOCHs),

4,16 (s) (3H, = N-CH3), 4,57 (s) (2H, -COCH2SO), 7,5-8,70 (m) (6H, fenil-protonok).

A fent leírt módon járunk el és a következő vegyületeket állíthatjuk elő:

l,9-dimetil-3-metil-szulfunil-acetiI-lH-acenaft ileno[l,2-c]pirazol, op.: 216-218 ’C;

3-metil-szulfinil-acetil-1-fenil-lH-acenaftileno [1,2-cjpirazol.

4. példa

2,88 g 50%-os nátrium-hidrid és 5,65 g dimetilszulfon 20 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban végrehajtott reakciójakor kapott metil-szulfonil-karbanion-oldatot közömbösgáz légkörben keverünk 70 ’C-on 1 óra hosszat. Az oldathoz lehűlés után, keverés közben 10 ’C és 20 ’C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 4,21 g 3-etoxi-karbonil-l-metil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acenaftileno[l ,2-c]pirazol 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat, és utána jeges vízzel hígítjuk, amely feleslegben vett NaH₂PO4-et tartalmaz. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és utána kloroform/etanol-elegyből kikristályosítjuk. íly módon 2,9 g l-metil-3-metil-szulfonil-acetil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2 -cjpirazolt kapunk.

Op.: 226-228’C.

A fenti módon járunk el és így a következő vegyületeket állíthatjuk elő:

3-metil-szulfonil-acetil-l-fenil-3b,4,5,6-tetrahi dro-lH-acenaftileno[ 1,2-cjpirazol;

l-metil-3-metil-szulfonil-acetil-lH-acenaftilen o[ 1,2-cjpirazol.

5. példa l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-3b,4,5,6-tetrahi dro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazolt feloldunk egyenértéknyi mennyiségű nátrium-etoxiddal való kezelés közben etanolban. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot izopropil-éterrel kezeljük, és utána szűrjük, ilymódon l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acenafti

-6HU 201023 Β leno[l,2-c]pirazol-nátriumsót kapunk.

Op.: 270 ’C (bomlik).

6. példa

3,14 g l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-3b,4,5,6tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazolt feloldunk 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban és az oldatot keverés közben, lassú ütemben hozzáadjuk 0,48 g 50%-os nátrium-hidrid 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához nitrogéngáz légkörben, szobahőmérsékleten. Az elegyhez30 perc elteltével cseppenként hozzáadunk 2,13 g metil-jodidot és a reakcióelegyet keverés közben 6 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet szüljük, és a szűrletet átengedjük egy S1O2 oszlopon. Eluálásra tetrahidrofuránt használunk és a tisztított eluátumot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metán/izopropil-éter-elegyből kikristályosítjuk és így 1,4 g (RS)-l-metil-3-(2-metil-szulfinil-propanoil)-3b,4 ,5,6-tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazolt kapunk.

Op.: 142-158’C.

7. példa

7,4 g 50%-os nátrium-hidrid 50 ml vízmentes dioxánnal készített szuszpenziójához nitrogéngáz légkörben hozzáadunk 34,5 g dietil-oxalátot 20 ml vízmentes dioxánban oldva és utána 20,4 g 130 ml vízmentes dioxánban oldott 2a,3,4,5-tetrahidroacenaftén-l-ont keverés közben szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet körülbelül 25 ’C és körülbelül 45 ’C közötti hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, utána 1500 ml jeges vízzel hígítjuk és 2 normál HCl-oldattal 4 pH-ra savanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és utána metanolos kezeléssel tisztítjuk. íly módon 30,8 g

2- etoxalil-2a,3,4,5-tetrahidro-acenaftén-l-on vegyületet kapunk. Op.: 92-94’C. A kapott vegyületet

5,7 g metil-hidrazinnal reagáltatjuk 300 ml ecetsavban 50 ’C-on 1 óra hosszat.

Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. A kapott terméket S1O2 oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk és az eluálást 90:10 arányú hexán/etil-acetáteleggyel végezzük. Utána 80:20 arányú hexán/etilacetát-eleggyel újabb eluálást végzünk és így 19,8 g

3- etoM-karbonil-l-metil-3b, 4, 5, 6-tetrahidro-lHacenaftileno[l,2-c]pirazolt kapunk.

Op.: 115-117’C.

3,2 g ily módon előállított vegyületet ezután 48 ml acetonitrillel reagáltatunk 22 ml dioxánban 1,1 g 50%-os nátrium-hidrid jelenlétében keverés közben 60 ’C-on 45 percig. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, és citromsavval 4-es pH-ra savanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel semlegesre mossuk, majd metanolból kikristályosítjuk. íly módon 2,1 g 3-(l-metil3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol -3-il)-3-oxo-propánnitrilt kapunk.

Op.: 225-227’C.

A fent leírt módon járunk el és így a következő vegyületeket állítjuk elő:

3-(l-fenil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acenaftileno [l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propán-nitril, op.: 143146’C;

3-(9-klór-í-metil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acena ftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxopropán-nitril;

3-(9-klór-l-metil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acena ftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propán-nitril;

3-(9-metoxi-l-metiI-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-ac enaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propán-nitril, op.: 230-233’C;

3-(l,9-dimetil-3b,4,5,6-tetrahidrol-lH-acenafti leno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propán-nítril; és a

3-(l-etil-3b,45,6-tetrahidro-lH-acenaftÚeno[l ,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propán-nitril.

8. példa

1,95 g 3-(l-metil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propán-nitrilt 0,8 g fenil-izocianáttal reagáltatunk 0,75 g trietil-amin jelenlétében 20 ml dimetil-formamidban keverés közben 25-30 ’C-on 90 percig. A reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, HCl-oldattal 2 pH-ra savanyítjuk, és a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk, majd diklór-metán/metanol-elegyből kikristályosítjuk. íly módon 1,8 g 2-ciano-3-(lmetil-3b,45,6-tetrahidro-lH-acenaftileno[13-c]p irazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amidot kapunk.

Op.: 267-270’C.

NMR (DMSO-de + CDCI3) δ ppm: 3,61 (dd) IH, C-3b proton), 4,18 (S) (3H,CH₃), 6,9-7,7 (m) (8H, aromás protonok), 9,95 (bs) (IH, -CONH-).

2-ciano-3-(l-fenil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acen aftileno[l,2-cjpirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propánamid, op. 250-252 ’C;

2-ciano-3-(9-kl6r-l-metil-3b,4,5,6-tetrahidrolH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo -propán-amid, op.: 275-278 ’C;

2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-3b,4,5,6-tetrahidr o-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-N-fenil-3-o xo-propán-amid, op.: 275-277 ’C;

2-ciano-3-(l-etil-3b,45,6-tetrahidro-lH-acena ftileno[l,2-c]pirazol-3-il-N-fenil-3-oxo-propán-a mid;

2-ciano-3-(7*metoxi-l-metil-3b,4,5,6-tetrahidr o-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il-N-feml-3-ox o-propán-amid.

9. példa

A 8. példában leírt módon járunk el és a megfelelő izocianátokat használjuk, így a következő vegyületeket állíthatjuk elő:

N-(4-klór-fenil)-2-ciano-3-(l-metil-3b,4,5,6-tet rahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-N-fen iI-3-oxo-propán-amid, op.: 275-278 ’C;

N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-(l-metil-3b,4,5,6-tet rahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-N-fen il-3-oxo-propán-amid, op.: 275-278 ’C;

2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-(l-metil-3b,4,5,6-te trahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-N-fe nil-3-oxo-propán-amid, op.: 289-290 ’C;

2-ciano-N-(4-metoxi-fenil)-3-(l-metil-3b,4,5,6tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-Nfenil-3-oxo-propán-amid, op.: 258-261 ’C;

2-ciano-N-(4-metil-fenil)-3-(l-metil-3b,4,5,6-t

-7HU 201023 Β etrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-N-f enil-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-3-(l-metiI-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-ace naftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-N-(3-trifluor-metil-fe nil)-3-oxo-propán-amid; op.: 275-276 ’C;

N-butil-2-ciano-3-(l-metil-3b,4,5,6-tetrahidrolH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo -propán-amid, op.: 300 °C (bomlik);

2-ciano-N-(3-fluor-fenil)-3-(l-metil-3b,4,5,6-te trahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-N-fe nil-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-N-(3-metoxi-fenil)-3-(l-metil-3b,43,6tetrahidro-lH-acenaftileno[í,2-c]pirazol-3-il)-Nfenil-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-N-(3-nitro-fenil)-3-(l-metil-3b,4,5,6-te trahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-ox o-propán-amid, op.: 251-253 ’C;

N-(3-bróm-fenil)-2-ciano-3-(l-metil-3b,4,5,6-t etrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-o xo-propán-amid;

N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-3 b,4,5,6-tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol3-il)-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-(9-metoxi-l-metil3b,43,6-tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol

-3-il)-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-N-(3-fluor-fenil)-3-(9-metoxi-l-metil3b,43,6-tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol

-3-il)-3-oxo-propán-amid;

N-benzil-2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-3b,4,5,6tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-3oxo-propán-amid;

2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil“lH-acenaftÍleno[

1.2- c]pirazol-3-il)-N-(3-metil-fenil)-3-oxo-propá n-amid;

N-(2-klór-fenil)-2-ciano-3-(l-metil-lH-acena ftileno[l,2-c]pirazol-3-ü)-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-N-(3-metil-fenil)-3-(l-metil-lH-acen aftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propán-amid; op.: 245-250’C;

2-ciano-N-etil-3-(l-metiI-lH-acenaftileno[l,2

-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propán-amid;

N-benzil-2-ciano-3-(l-metil-lH-acenaftileno[

1.2- c]pirazol-3-il)-3-oxo-propán-aniid; op.: 266268’C;

N-terc-butil-2-ciano-3-(l-metil-lH-acenaftile no[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propán-amid; és a

2-ciano-3-(l-metil~lH-acenaftileno[l,2-c]pira zol-3-il)-N-metil-3-oxo-propán-amid.

10. példa

4,1 g acenaftén-l-ont (JACS, 62,432,1940) reagáltatunk 4,2 g dietil-oxaláttal 280 ml vízmentes etanolban, amely nátrium-etoxidot tartalmaz (0,66 g nátriumból készítve), szobahőmérsékleten 2 óra hosszat. A csapadékot ezután szűréssel elkülönítjük és hexánnal mossuk, utána pedig vízben oldjuk. A vizes oldatot 4-es pH-ra savanyítjuk citromsavval, és a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk és kloroform/hexánelegyből kikristályosítjuk. ilymódon 45,1 g 2-etoxalil-acenaftén-l-ont kapunk, amelynek az olvadáspontja 101103 °C. A vegyületet 1,3 g metil-hidraziddal reagáltatjuk 110 ml ecetsavban 60 °C-on 4 óra hosszat. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk.

A szerves oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot oszlopon tisztítjuk. Az eluálást 1:1 arányú hexán/etil-acetát-eleggyel végezzük és így 3 g 3-etoxi-karbonil-l-metil-lH-acenaftileno[l,2cjpirazolt kapunk, amely 107-109 °C-on olvad. A vegyületet hidrolizáljuk olymódon, hogy 1%-os KOH-oldattal melegítjük 53 ml 95%-os etanolban visszafolyatási hőmérsékleten 30 percig. A reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, és 37%-os HCl-oldattal 3-as pH-ra savanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, és kloroform/etanolelegyből kikristályosítjuk. Ilymódon 1metil-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-karbonsav at kapunk, amely 220 ’C-on bomlás közben olvad. A kapott 2,4 g karbonsavat 13 níl tionil-kloriddal reagáltatjuk 150 ml dioxánban visszafolyatási hőmérsékleten 2 óra hosszat. Lehűlés után az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és így 2,6 g 1-metillH-acenaftileno[l,2-c]pirazol-3-karbonil-kloridot kapunk. A nyers terméket feloldjuk 55 ml vízmentes dioxánban, és 20 percig reagáltatjuk keverés közben szobahőmérsékleten 1,7 g ciano-acetanilidkarbanionnal, amelyet 0,62 g 50%-os nátrium-hidriddel 30 ml vízmentes dimetil-formamidban szobahőmérsékleten való kezeléssel kapunk. A reakcióelegyet ezután jeges vízzel hígítjuk és 1 normál HCl-oldattal 1 pH-ra savanyítjuk.

A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, kloroformban oldjuk, utána a szerves oldatot 1 normál HCl-oldattal és vízzel semlegesre mossuk, végül kloroform/etanol-elegyből kikristályosítjuk. íly módon 3,1 g 2-ciano-3-(l-metil-lH-acenaftileno[l,2c]pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amidot kapunk. Op.: 275-278’C.

NMR (CDCb) ppm: 4,30 (S) (3H, -CH₃), 7,108,20 (m) (12H, fenii-protonok + -CONH-), 16,5 (s) (1H, -OHenol).

2-ciano-3-(l-metil-lH-acenaftileno[l,2-c]pira zol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid, Op.: 267-270 ‘C;

N-benzil-2-ciano-3-(l-metiI-lH-acenaftileno[l ,2-c]pirazol-3-il)-2-oxo-propán-amid.

11. példa g 2-ciano-3-(l-metil-3b,4,5,6-tetrahidro-lHacenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-3-oxo-propánsavetilésztert 1,4 ml anilinnel reagáltatunk 100 ml xilolban visszafolyatási hőmérsékleten 48 óra hoszszat. Lehűlés után a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, xilollal mossuk és utána diklór-metán/metanol-elegyből kikristályosítjuk. íly módon 0,6 g 2-ciano-3-(l-metil-3b,4,5,6-tetrahidro-lHacenaftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-pro pán-amidot kapunk. Op.: 267-270 ’C,

Hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket is a megfelelő kiindulási anyagokból:

2-ciano-3-(l-metil-lH-acenaftileno[l,2-c]pira zol-3-il)-N-(4-trifluor-metil-fenil)-3-oxo-propánamid; és a

2-ciano-3-(l-metil-lH-acenaftileno[l,2-c]pira zol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid, op.: 275-278 ’C.

-8HU 201023 Β

12. példa

2-ciano-3-(l-metil-3n,43,6-tetrahidro-lH-ace naftileno[l,2-c]pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán -amidot feloldunk oly módon, hogy etanolban kezeljük egyenértéknyi mennyiségű nátrium-etoxiddal. Az oldatot szárazra pároljuk és izopropil-éterrel kezeljük, majd a maradékot szűréssel elkülönítjük. íly módon 2-ciano-3-(l-metil-3n,4,5,6-tetrahidro-ÍH-acenaftileno[l,2-cJpirazol-3-il)-N-fenil -3-oxo-propán-amid-nátriumsót kapunk. Op. 300 ’C.

Hasonló módon járunk el és így a következő vegyületek nátriumsóját állíthatjuk elő:

2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-3n,4,5,6-tetrahidr o-lH-acenaftileno{l,2-c]pirazol-3-il)-N-fenil-3-o xo-propán-amid; és

2-ciano-3-(l-metil-lH-acenaftileno[l,2-c]pira zol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid.

13. példa g 4-hidroxi-6-metoxi-2,3-dihidro-4H-l-benzopirán 150 ml benzollal készített oldatához hozzáadjuk 16,7 g foszfor-triklorid 50 ml benzollal hígított elegyét folyamatosan és keverés közben, a hőmérsékletet pedig külső hűtéssel 20 ’C alatt tartjuk, majd a hőmérsékletet 50 ’C-ra emeljük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat. Lehűlés után az oldatot 1 liter 10%-os NaHCO3-oldatba öntjük, amely jeget tartalmaz. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. íly módon 21,5 g nyers 4-klór-6-metoxi-2,3-dÍhidro-4H-l-benzopiránt kapunk barna színű olaj alakjában. Az olajat 90 ml vízmentes dimetil-formamidban oldjuk és keverés közben körülbelül 20 ’C-on hozzáadjuk dietil-malonát-karbanion 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát (a dietil-malonát-karbaniont 19,1 g dietil-malonátból és 5,7 g 50%-os nátrium-hidridből készítettük). A reakcióelegyet 70 ’C-on melegítjük 7 óra hosszat, utána szobahőmérsékletre hűtjük, és jeges vízzel hígítjuk, amely feleslegben vett NaH2PO4-et tartalmaz. A csapadékot etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk, íly módon 34 g nyers (6-metoxi-2,3-dihidro-4H-l-benzopirán-4-il)-malonsav-dietílésztert kapunk barna színű olaj alakjában. Az olajat hidrolizáljuk oly módon, hogy 12 g KOH-val kezeljük 145 ml 90%-os etanolban visszafolyatási hőmérsékleten 3 óra hosszat. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, és 23%-os HCl-oldattal 2-es pH-ra savanyítjuk. A kivált csapadékot etil-acetáttal extraháljuk és a szerves oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot izopropil-éterből kikristályosítjuk és így 16 g (6-metoxi-2,3-dihídro-4H-l-benzopirán-4-Ú)-malonsavat kapunk, amely 143-145 ’Con olvad.

A malonsav-származékot 50 ml ecetsavban 7 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük a pezsgés lecsillapodásáig. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a kristályos maradékot hexánnal eldörzsöljük, ilymódon 12,4 g (6-metoxi2,3-dihidro-4H-l-benzopirán-4-il)-ecetsavat kapunk, amelyrek az olvadáspontja 80-83 ’C.

A kapott savat feloldjuk 22,5 ml trifluor-ecetsav16 bán és óvatosan kezeljük 15,5 ml trifluor-ecetsavanhldriddel olymódon, hogy ezt külső hűtés mellett 20 ’C alatti hőmérsékleten csepegtetjük az oldathoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 7 óra hosszat és utána tört jégre Öntjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel semlegesre mossuk, utána pedig etil-acetátban oldjuk. A szerves oldatot 5%-os NaHCCb oldattal és vízzel mossuk, végül pedig vákuumban bepároljuk, majd a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálást 2:1 arányú hexán/etil-acetát-eleggyel végezzük. ilymódon 6,7 g 6-metoxi-233^a,4-tetrahidro-5H-ciklopenta[de]-l-benzopirán-5-on vegyületet kapunk, amely 122-124 ’C-on olvad.

A kapott vegyületet 93 g dietil-oxaláttal együtt feloldjuk 100 ml vízmentes dioxánban és az oldatot keverés közben hozzáadjuk 23 g 50%-os nátriumhidrid 50 ml vízmentes dioxánnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet keverés közben visszafolyatási hőmérsékleten tartjuk 20 óra hosszat. Lehűlés után az oldatot jeges vízzel hígítjuk feleslegben vett NaH2PO4 jelenlétében, utána pedig 2 normál HCl-oldattal 3-as pH-ra savanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metanollal eldörzsöljük és így 10,1 g4-etoxa111- 6-metoxi-233a,4-tetrahiro-5H-ciklopenta[de] -l-benzopirán-5-on vegyületet kapunk, amely 104106 ’C-on olvad.

Ezt a vegyületet 1,7 g metil-hidrazinnal reagáltatjuk 100 ml ecetsavban 50 ’C-on 45 percig. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, és a csapadékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 40 ml metanollal eldörzsöljük és íly módon 7,8 g 3-etoxi-karbonil-9-metoxi-l-metil-4,5dihidro-lH-3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopehta-pirazolt kapunk, amelynek az olvadáspontja

112- 114’C.

1,1 g kapott terméket feloldunk 16 ml vízmentes tetrahidrofuránban és az oldatot keverés közben 10 ’C és 20 ’C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk metil-szulfinil-karbaníon-oldathoz, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 0,67 g 50%-os nátrium-hidridet 6 ml dimetil-szulfoxiddal reagáltatunk 70 ’C-on 1 óra hosszat. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 45 percig és utána jeges vízzel hígítjuk, amely feleslegben vett NaH2PC>4 vegyületet tartalmaz. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és kromatográfiás oszlopon tisztítjuk. Az eluálást 100:1,5 arányú kloroform/metanol-eleggyel végezzük. A terméket CHaCh/metanoI-elegyből kikristályosítjuk és így 0,8 g 9-metoxi-l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-4,5dihidro-lH3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazolt kapunk. Op.: 230-235 ’C (bomlik).

NMR (CDCb) 8 ppm: 1,20-1,80 (m) (IH, C-4 proton), 2,60-2,95 (m) (IH, C-4 proton), 2,89 (s) 3H, -SOCH3), 3,89 (dd) (IH, C-3b proton), 3,92 (s) (3H, -OCH3), 4,30 (s) (3H, = NCH3), 4,20-4,80 (m) (4H, -COCH2SO- és C-5 protonok).

l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-4,5-dihidro-lH,

-9HU 201023 Β

3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol;

9-klór-l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-45-dihid ro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pi rázol, op.: 214-218 ’C;

l,9-dimetil-3-metil-szulfinil-acetil-4,5-dihidrolH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-píra zol;

l-etil-9-metoxi-3-metil-szulfinil-acetil-4,5-dihi dro-lH,3bH-l-benzopírano[4,5,6-e,flciklopentapirazol;

9-metoxi-3-metil-szulfinil-acetil-4,5-dihidro-l

H,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazo i;

7-metoxi-l-metil-3-metil-szulfmil-acetil-4,5-di hidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopent a-pirazol;

9-fluor-l-metil-3-metil-szulfiniI-acetil-4,5-dihi dro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopentapirazol.

14. példa

Metil-szulfonil-karbanion-oldatot készítünk olymódon, hogy 2,88 g 50%-os nátrium-hidridet 5,65 g dimetil-szulfonnal reagáltatunk 20 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban keverés közben, közömbösgáz légkörben 70 ’C-on 1 óra hosszat. Az oldathoz lehűlés után keverés közben, 10 ’C és 20 ’C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk

6,6 g 3-etoxi-karbonil-9-metoxi-l-metil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pi razolt 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva (a vegyületet a 18. példában leírt módon állítottuk elő). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 20 óra hosszat, majd utána jeges vízzel hígítjuk, amely feleslegben vett mennyiségben tartalmaz NaH2PC>4 vegyületet. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük és utána S1O2 oszlopon tisztítjuk, az eluálást pedig 99:1 arányú kloroform/etanoleleggyel végezzük. A terméket CHaCh/metanolelegyből kikristályositjuk és így 3,2 g 9-metoxi-lmetil-3-metil-szulfonil-acetil-4,5-dihidro-lH,3bH -l-benzopxrano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazolt kapunk, op.: 230-235 ’C.

A fent leírt módon járunk el és a következő vegyületeket állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból:

l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-4,5-dihidro-lH,

3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,fJciklopenta-pirazol;

9-klór-l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-4,5-dihid ro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pi rázol;

l,9-dimetil-3-metil-szulfinil-acetil-4,5-dihidrolH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pira zol.

75. példa

4,3 g 3-etoxi-karbonil-9-metoxi-l-metil-4,5-dihidro-lH-3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopent a-pirazolt, amelyet a 18. példában leírt módon állítottunk elő, 160 ml etanolban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 1,9 g KOH 12,5 ml vízzel készített oldatával kezeljük. A reakcióelegyet visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük 30 percig, és lehűlés után az oldatot jeges vízzel hígítjuk, majd normál HC1oldattal 2 pH-ra savanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel semlegesre mossuk, majd vákuumban szárítjuk. íly módon 3,8 g 9-metoxi-l-metil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5 ,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-karbonsavat kapunk, amelynek az olvadáspontja 267-270 ’C.

A kapott karbonsavat 2,1 ml tionil-kloriddal reagáltatjuk 150 ml dioxánban visszafolyatási hőmérsékleten 1 óra hosszat. Lehűlés után az oldatot vákuumban szárazra pároljuk és így 9-metoxi-lmetil-4,5-dihidro-lH,3bH-í-benzopirano[4,5,6-e,

f]ciklopenta-pirazol-3-karbonil-kloridot állítunk elő 3,9 g mennyiségben. A kapott nyers terméket feloldjuk 80 ml vízmentes dioxánban és az oldatot keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadjuk olyan karbanion szuszpenziójához, amelyet 2,32 g ciano-acetanilid 0,76 g 50%-os nátrium-hidrid reakciója útján állítunk elő 15 ml vízmentes dimetilformamid és 70 ml vízmentes dioxán elegyében. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 45 percig, utána jeges vízzel hígítjuk és 2 normál HC1oldattal 2-es pH-ra savanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, utána kloroformban oldjuk és a szerves oldatot néhányszor 1 normál HCl-oldattal, utána pedig vízzel semlegesre mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot CH2Cl2/metanol-elegyből kikristályositjuk és így 2,7 g 2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-4,5-dihidro-lH3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pi razol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propánamidot kapunk. Op.: 262-264’C.

NMR (CDCI3) δ ppm: 1,20-1,90 (m) (IH, C-4 proton), 1,70 (m) (IH, C-4 proton), 3,50-4,80 (m) (3H, C-3b és C-5 protonok), 3,91 (s) 3H, -OCH3), 4,36 (s) (3H, =N-CH₃), 6,50-7,70 (m) (7H, fenilprotonok), 7,95 (s) (IH, -CONH-), 16,20 (s) (1H,-OH enol).

Az előzőekben leírt módszerrel állíthatjuk elő a következő vegyületeket is a megfelelő kiindulási anyagokból:

2-ciano-3-(l-metil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pírazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-3-(9-klór-l-metil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid, op.: 244-246 ’C;

2-ciano-3-(l,9-dimetil-4,5-dihidro-lH,3bH-lbenzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-Nfenil-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-3-(7-metoxi-l-metil-4,5-dihidro-lH,

3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,fJciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-3-(9-fluor-l-metil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propánamid és a

2-ciano-3-(7-etoxi-l-metil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f|ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid.

16. példa

A 15. példában leírt módon járunk el és a megfelelő 3-etoxi-karbonil-4,5-dihidro-lH,3bH-1-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-származékokból kiindulva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:

2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-4,5-dihidro-lH,

-10HU 201023 Β

3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,fJciklopenta-pirazol-3 -il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid, Op.: 270-273 ’C (bomlik);

2-dano-3-(l-metil-4,5-dihidro-lH,3bH- 1-ben zopirano[4,5,6-e,f|ciklopenta-pÍrazol-3-Íl)-N-fenÍl-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-3-(9-fluor-l-metil-4,5-dÍhidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,fJciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

2-dano-3-(l,9-dimetil-4,5-dihidro-lH,3bH-lbenzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-Nfenil-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-3-(7-metoxi-l-metii-4^-dÍhidro-lH,* 3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]dklopenta-pirazoI-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid és a

2-riano-3-(l,7-dimetil-4,5-dihidro-lH,3bH-lbenzopirano[4,5,6-e,f]riklopenta-pirazol-3-il)-Nfenil-3-oxo-propán-amid.

17. példa

1,4 g etil-cianoacetátot 0,58 g 50%-os nátriumhidriddel kezelünk 10 ml vízmentes dimetil-formamidban keverés közben, szobahőmérsékleten mindaddig, ameddig a pezsgés meg nem csillapodik. A kapott oldathoz hozzáadunk 3,04 g 9-metoxi-l-metil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4, 5, 6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-karbonil-kloridot, amelyet a 15. példában leírt módon állítottunk elő, 10 ml vízmentes dimetil-formamidban oldva, keverés közben szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 4 óra hosszat reagálni hagyjuk, utána jeges vízzel hatjuk, és 37%-os HCl-oldattal 2-es pH-ra savanyítjuk. A kivált csapadékot kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatot néhányszor 1 normál HCloldattal és utána vízzel semlegesre mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot S1O2oszlopon tisztítjuk és az eluálást hexán/etil-acetáteleggyel végezzük. íly módon 1,9 g 2-ciano-3-(9metoxil-metil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopiran o[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-3-oxo-propán sav-etilésztert kapunk.

Az észtert 1,5 g anilinnel reagáltatjuk 100 ml xilolban visszafolyatási hőmérsékleten 48 óra hosszat. Lehűlés után a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és xilollal mossuk, utána pedig CH2Cl2/metanol-elegyből kikristályosítjuk. íly módon 0,9 g 2-dano-3-(9-metoxi-l-metil-4,5-dihÍdrolH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pira zol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amidot kapunk. Op.: 262-264’C.

Az itt leírt módszerrel a következő vegyületet állíthatuk elő megfelelő kiindulási anyagból:

2-dano-3-(9-metoxi-l-metil-4,5-dihidro-lH,

3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid.

18. példa

A15. és 16. példában megadott módon járunk el és a megfelelő ciano-acetanilidekből kiindulva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:

N-(4-klór-fenil)-2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-4 ,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopÍrano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-4 ,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklo20 penta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-(9-metoxi-l-metil4.5- dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-N-(4-metoxi-fenil)-3-(9-metoxi-l-metil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

N-benzil-2-dano-3-(9-fluor-l-metil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

N-benzil-2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,fJciklopentapirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

N-benzil-2-dano-3-(7-etoxi-l-metil-43-dihidro-lH3bH-l-benzopirano[4^,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-4,5-dihidro-lH,

3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

N-benzil-2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopentapirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

N-(2-klór-fenil)-2-riano-3-(9-metoxi-l-metil-4 ,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]cÍklopenta-pirazol-3-Íl)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-4,5-dihidro-lH,

3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]dklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-(7-metoxi-l-metil4.5- dihidro[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-(9-fluor-l-metil-4,

5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,fJciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-3-(9-fluor-l-metil-4,5-dihidro-lH,3bH

-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-N-(3-fluor-fenil)-3-(9-metoxi-l-metil4.5- dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]dklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-4,5-dihidro-lH,

3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-(3-metil-fenil)-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-4,5-dÍhidro-lH,

3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-(3-metoxi-fenil)-3-oxo-propán-amid;

N-(3-klór-fenil)-2-dano-3-(9-metoxi-l-metil-4 ,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,fjciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-N-(3-fluor-fenil)-3-(9-metoxi-l-metil4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]dklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

N-benzil-2-ciano-3-(7-klór-l-metil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

N-benzil-2-ciano-3-(l-metil-4,5-dihidro-lH,

N-benzil-2-ciano-3-(7-metoxi-l-metil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopentapirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

N-benzil-2-dano-3-(7-metoxi-l-metil-4,5-dihi' dro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopentapirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-(7-metoxi-l-metil-411

-11HU 201023 Β

3-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[43,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-N-(3-fluor-fenil)-3-(7-metoxi-l-metil43-dihidro-lH3bH-l-benzopirano[43,6-e,f]cikl· openta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

N-(3-klór-fenil)-2-ciano-3-(9-fluor-l-metil-4,5

-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-(9-fluor-l-metil-4,·

2-ciano-N-(3-fluor-fenil)-3-(9-fluor-l-metil-4,

5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

2-dano-N-(4-fluor-fenil)-3-(l-metil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-3-(l-metil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-(9-klór-l-metil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-N-(4-fluor-fenil)-3-(9-metoxi-l-metil4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid

2-ciano-3-(9-klór-l-metil-4,5-dihidro-lH,3bH·

-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid.

19. példa

9-klór-l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazolt feloldunk olymódon, hogy egyenértéknyi mennyiségű nátrium-cloxiddal kezeljük etanolban. Ezután az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot izopropil-éterrel kezeljük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és így 9-klór-l-metil-3-metilszulfinil-acetil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopiran o[4,5,6-e,f)ciklopenta-pirazol-nátriumsót kapunk. Op.: 300 °C.

A fent leírt módon járunk el és a következő vegyületek nátriumsóit állítjuk elő:

9-metoxi-l-metil-3-metil-szulfmil-acetil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol;

1- metil-3-metil-szulfinil-acetil-4,5-dihidro-lH, 3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol és a

9-fluor-l-metil-3-metil-szulfmil-acetil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopentapirazol. Op.: 280-290 °C (bomlás).

20. példa

2- ciano-3-(9-klór-l-metil-3-metil-szulfinil-acet il-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propánamidot feloldunk oly módon, hogy egyenértéknyi mennyiségű nátrium-etoxiddal kezeljük etanolban. Az oldatot ezután szárazra pároljuk és a maradékot izopropil-éterrel kezeljük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és így 2-ciano-3-(9-klór-l-metil3-metil-szulfinil-acetil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-ben zopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol3-il)-N-fenil12

-3-oxo-propánamid-nátriumsót kapunk. Op.: 300 °C.

21. példa

150 mg tömegű és 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következő módon állítunk elő:

Összetétel (10000 tablettára) l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,fjciklopenta-pirazol 500 g laktóz 710 g kukoricakeményítő 238 g talkumpor 36 g magnézium-sztearát 16 g

Az l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-4,5-dihidrolH,3bH- l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pira zolt, a laktózt és a kukoricakeményítő felét összekeverjük. A keveréket ezután átnyomjuk egy 0,5 mm lyukbőségfi szitán. Ezután 18 g kukoricakeményítőt 180 ml meleg vízben szuszpendálunk. A keletkező pasztát használjuk fel a por granulálásához. A granulátumokat szárítjuk, 1,4 mm lyukbőségfi szitán szétmorzsoljuk, majd a fennmaradt keményítőt, talkumot és a magnézium-sztearátot hozzáadjuk. Az egészet gondosan összekeverjük és tablettákat préselünk belőle, amelyeknek az átmérője 8 mm.

22. példa

Összetétel (10000 tablettára) l-ciano-3-(l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f|ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid 500 g laktóz 710 g kukoricakeményítő 238 g talkum-por 36 g magnézium-sztearát 16 g

A 2-ciano-3-(l-metil-3-metil-szulfmil-acetil4,5-dihidro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amidot, a laktózt és a kukoricakeményítő felét összekeverjük. A keveréket ezután átnyomjuk egy 0,5 mm lyukbőségfi szitán. Ezt követően 18 g kukoricakeményítőt 180 ml meleg vízben szuszpendálunk. A keletkező pasztát használjuk fel a por granulálásához. A granulátumokat szárítjuk, 1,4 mm lyukbőségű szitán szétmorzsoljuk, majd a fennmaradt keményítőt, talkumot és a magnézium-sztearátot hozzáadjuk. Az egészet gondosan összekeverjük és tablettákat préselünk belőle, amelyeknek az átmérője 8 mm.

23. példa

A 21. és 22. példákban leírt módon járunk el,

-12HU 201023 Β amelyek során ugyanolyan összetételű tablettákat kapunk, de amelyek hatóanyagként az alább felsorolásra kerülő vegyületek egyikét tartalmazzák:

9-fluor-l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-4,5-dihi dro-lH3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopentapirazol;

2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-43-dihidro-lH,3 bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-43-dihidro-lH,

3bH-l-benzotiopirano[4,5,6-e,f]ciklopenta-pirazo l-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

N-benzil-3-ciano-3-(9-metoxi-l-metil-43-dihi dro-lH,3bH-l-benzopirano[4,5,6-e,f]ciklopentapirazol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid;

2-ciano-3-(9-fluor-l-metil-43-dihidro-lH3bH -l-benzopirano[43,6-e,f]ciklopenta-pirazol-3-il) -N-fenil-3-oxo-propán-amid és az

N-benzil-2-ciano-(9-fluor-l-metil-4,5-dihidrolH3bH-l-benzopirano[43,ő-e,f|ciklopenta-pira zol-3-il)-N-fenil-3-oxo-propán-amid.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű kondenzált pirazol-szánnazékok és gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóik előállítására, e képletben

Z jelentése trimetilén-, -CH = CH-CH-, -OCH2-CH2-, vagy -S-CH2-CH2-csoport;

Rl jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy helyettesítetlen fenilcsoport;

R.2 hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;

W jelentése valamely -CO-C]H-S(O)n-CH3 [R általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2 szám és R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy valamely -CO-CH-CN |Q általános képletű csoport, amelyben Q jelentése hidrogénatom vagy CONHRb általános képletű csoport, amelyben Rb jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (CH2)_m-Rs általános képletű csoport, amelyben m értéke nulla, 1 vagy 2 szám és Rs jelentése adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben W jelentése -CO-CH-CN fÖ általános képletű csoport, ahol Q jelentése a fenti, valamely (II) általános képletú vegyületet, amelyben Z, Rí és R2 jelentése a fenti és Y karboxiesoport vagy a karboxiesoport reakcióképes származéka, egy (III) általános képletű vegyülettel, amelyben A jelentése azonos Q fenti jelentésével, reagáltatunk; vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben W jelentése -CO-CH-CH általános (5 képletű csoport, ahol Q valamely CONHRb általános képletű csoport, amelyben Rb jelentése a fent megadott; valamely (VI) általános képletű vegyületet, amelyben Z, R2, R2 jelentése a fenti és X egy karboxiesoport reakcióképes szárma24 zéka, egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben Rb jelentése a fenti; vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben W jelentése valamely -CO-CHS(O)_n-CH3 R képletű csoport, ahol N értéke a fent megadott és R hidrogénatom, valamely (VIII) általános képletű vegyületet, amelyben Z, Rí, R2 jelentése a fenti, és Y* 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, e képletben n értéke a fenti és M jelentése alkálifém;

és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben W jelentése CO-CH-CN [Ö általános képletű csoport, ahol Q jelentése hidrogénatomtól eltérő, valamely kapott (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, e képletben Rb jelentése a fenti;

vagy kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és n értéke a fenti, egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben W jelentése -CO-CH-S(O)n-CH3fft. általános képletű csoport, e képletben R hidrogénatom és n értéke a fenti, alkilezünk, és kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható bázikus sóvá alakítunk.

(Elsőbbsége: 1988.01.20.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható bázikus sóik előállítására, amelyek képletében

Z trimetilén- vagy -CH = CH-CH = csoport,

W-CO-CH-S(O)n-CH3|R csoport, — Rí,R2, R és n jelentése az 1. igénypont szerinti — azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletfi vegyületek előállítására, amelyekben W jelentése valamely -CO-CHS(O)n-CH3 k képletű csoport, ahol n értéke a fent megadott és R hidrogénatom, valamely (VIII) általános képletű vegyületet, amelyben Z, Rí, R2 jelentése a fenti, és T 2-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, e képletben n értéke a fenti és M jelentése alkálifém;

és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és n értéke a fenti, egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben Wjelentése -CO-CH-S(O)n-CH3|R általános képletű csoport, e képletben R hidrogénatom és n értéke a fenti, alkilezünk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható bázikus sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1987.01.21.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható bázikus sóik előállítására, amelyek képletében

Z trimetilén- vagy -CH = CH-CH = csoport,

W jelentése -CO-CH-CN ÍÖ csoport, Rí, R2, Q jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet, amelyben Z, Rí és R2 jelentése a fenti és Y karboxiesoport vagy a karboxiesoport reakcióképes származéka, egy (III) általános képletű vegyülettel,

-13HU 201023 Β amelyben A jelentése azonos Q fenti jelentésével, reagáltatunk, vagy

b) olyan (I) álalános képletű vegyüietek előállítására, amelyeknél Q -CONHRb csoport, valamely (VI) általános képletű vegyületet, amelyben Z, Rí és R₂ jelentése a fenti, és X egy karboxicsoport reakcióképes származéka, egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben Rb jelentése a fenti;

és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható bázikus sóvá alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1987.09.18.)
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sója hatásos mennyiségét, e képletben Z, Rí, R₂ és W jelentése az 1. igénypontban megadott, a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel, adott esetben felületaktív és/vagy más adalékanyagokkal, és kívánt esetben egyéb — színergetikus hatást nem mutató — hatóanyagokkal összekeverjük és gyógyszerekké formáljuk.

(Elsőbbsége: 1988.01.20.)
5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyület vagy

5 gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sója hatásos mennyiségét, e képletben L, Rí, R₂ és W jelentése a 2. igénypontban megadott, a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel, adott esetben felületaktív és/vagy

10 más adalékanyagokkal, és kívánt esetben egyéb — színergetikus hatást nem mutató — hatóanyagokkal összekeverjük és gyógyszerekké formáljuk. (Elsőbbsége: 1987.01.21.)
6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására,

15 azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sója hatásos mennyiségét, e képletben Z, Rí, R₂ és W jelentése a 3. igénypontban megadott, a gyógyszerkészí20 tésnél szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel, adott esetben felületaktív és/vagy más adalékanyagokkal, és kívánt esetben egyéb — színergetikus hatást nem mutató — hatóanyagokkal összekeverjük és gyógyszerekké formáljuk.

25 (Elsőbbsége: 1987.09.18.)