PT86006B

PT86006B - Processo para a preparacao de 2-aminometil-5-(2-bifenilil)-1,3,4-tiadiazol

Info

Publication number: PT86006B
Application number: PT86006A
Authority: PT
Inventors: Michael Robin Stillings
Original assignee: Reckitt & Colmann Prod Ltd
Priority date: 1986-10-28
Filing date: 1987-10-27
Publication date: 1990-11-20
Also published as: KR880005113A; GB8625774D0; GB2197314A; NZ222259A; JPS63132882A; DK561787D0; FI874714A0; AU8162387A; PH23190A; EP0270225A1; US4782072A; PT86006A; ZA878012B; IL84210A0; FI874714A; DK561787A; GB2197314B; NO874372D0; GB8724272D0; AU593410B2

Description

A invenção refere-se ao processo para a preparação de 2-aminometil-5-(2-bifenilil)-l,3,4-tiadiazol da fórmula 1

na qual

R representa o grupo bifenilih e dos seus sais não tóxicos, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula 2

que

X representa cloro ou bromo, com ftalimida de potássio e seguidamente o composto resultante com hidrato de hidrazins.

referido composto possui actividade anticonvulsi2 va θ é indicado para utilização no tratamento da epilepsia.

1) Derivado-dotiadiazol

A invenção refere-se a um derivado do tiadiazol, os seus sais não tóxicos, processos para a sua preparação e composições farmacêuticas do derivado ou seus sais.

Segundo a referida invenção, utilizou-se 2-aminometil-5-(2-bifenilil)-l,3,4-tiadiazol da fórmula 1 ' N-----N

R CH₂NH₂ na qual o símbolo R representa 2-bifenilil e os seus sais, não tóxicos.

A invenção inclui também composições farmacêuticas que constituem o composto da fórmula 1 ou um respectivo sal não tóxico, juntamente com um diluente ou portador farmaceuticamente aceitável.

Exemplos de sais não tóxicos são aqueles com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, ou ácidos orgânicos como o acéptico, propiónico, malónico, succínico, fumárico, tartárico, cítrico ou cinamico.

composto da fórmula 1 provou, em testes a animais, que possui uma potente actividade anti-convulsiva.

A invenção inclui também a utilização do composto da fórmula 1 ou um respectivo sal não tóxico, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de epilepsia.

composto da fórmula 1 pode ser preparado do com- 3 -

na qual o símbolo R possui a significação anteriormente referida, e o símbolo X representa um átomo de cloro ou de bromo, em reacção oom ftalimida de potássio seguida da reacção do produto resultante com hidrato de hidrazina.

composto da fórmula 2 pode ser preparado de acor do com a seguinte sequência de reacção:

S

II

R - C - S - CH^ u₂h₄.h₂o

A invenção é ilustrada pelo exemplo seguinte. Os pontos de fusão foram determinados num aparelho Kofler com placa de aquecimento, ou num aparelho Buchi em tubos capilares de vidro, e nao estão corrigidos.

ΞΧΞΚΡ10

2-Aminometil-5-(2-bifenilil)-l, 3,4-tiadiazol

2~iodobifen.il (20,Og) foi acrescentado a uma mistura agitada de éter dietílico seco (75ml) e magnésio (l,9g) Depois de 5 minutos, deu-se uma reacção vigorosa. Quando esta cessou, a mistura foi agitada a refluxo durante 1 hora. Depois de ser arrefecida, a solução Grignard foi decantada da pequena quantidade restante de magnésio, e adicionada (gota-a-gota) a uma solução de dissulfureto de carbono (5,0g) em éter dietílico seco (25ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2h30m após as quais foi acres centado durante 5 minutos iodeto de metilo (11,Og) em tetrahidrofurano seco (25ml). A suspensão resultante amarelo-vivo foi agitada a refluxo durante 1 hora, foi acrescentada uma porção adicional de iodeto de metilo (5,0g), e a reacção continuou durante uma hora. A mistura foi arrefecida e distribuída entre acetato etílico e água. A camada orgânica foi lavada com água, seca (MgS04) e evaporada até à secagem, para dar origem a metilo 2-bifenililiditiobenzoato como um óleocastanho-avermelhado: rendimento 14, 2g (83%).

Uma mistura do ditiobenzoato (14,2g) e hidrato de hidrazina (98%, 11,Og), foi dissolvida em etanol (lOOml) e aquecida a refluxo durante 1 hora. A maior parte do etanol foi então destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi distribuído entre acetato etílico e água. A camada orgânica foi lavada com água, seca (MgSO^) e evaporada para originar um sólido oleoso que foi triturado com éter de petróleo (ponto de ebulição 40-60%^GC)/éter dietílico para dar origem a 2-bifenililtiohidrazida como um sólido amarelo: rendimento 9, 9g.

Uma solução de cloroacetonitrile (10,Og) etanol (6,8) e éter dietílico seco (7óml) foi agitado e arrefecida

a 0°C enquanto se fez borbulhar através dela um jacto de gás HCIi. Depois de 30 m o sal de imidato branco cristalino tinha precipitado. Éter dietílico seco em excesso foi adicionado à mistura, que foi então filtrada. 0 sólido foi lavado com éter seco e armazenado sobre P2 05 em vácuo. 0 rendimento do cloridrato de imidato foi 20,Og (97%); ponto de fusão 89°C (dec.).

Uma mistura de sal de imidato (9,0g) e 2-bifenilil tiohidrazida (9,9g) em etanol (103ml) foi aquecida sob refluxo durante 30 m. 0 etanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi distribuído entre acetato etílico e água. A camada orgânica foi lavada com água, seca (MgSO^) e evaporada para dar origem a 2-bifenilil-5-clorometilo-1, 3»4-tiadiazol cru. como um sólido vermelho: rendimento 11,3g (91%).

Uma mistura do clorometiltiadiazol crú (l,5g) com ftalimida de potássio (0,96g) e formamida dimetílica seca (7>5ml) foi agitada e aquecida a 5O-7O°C durante 1 hora. A solução resultante foi arrefecida e distribuída entre o acetato etílico e a água, e a camada orgânica foi lavada com 0,2 N Na OH, com água e seca (MgSO^). A evaporação deu origem a uma goma castanho-escuro que foi purificada via cromatografia colunar em sílica em elução com clorofórmio para originar 2-bifenilil-5-N-ftalimidometil-l, 3»4-tiadiazol como um sólido castanho-ciaro: rendimento l,0g (63%)·

Uma mistura da ftalimida (l,0g), hidrato de hidrazina (98%, 0,16g) e etanol (7ml) foi aquecida sob refluxo. Após 5 m a mistura reagente tornou-se sólida; o aquecimento continuou-se durante 30 m. Depois de arrefecida, a mistura foi dividida entre éter dietílico (lOml), e solução aquosa ZOH (10%, l»0g). A camada de éter foi separada, lavada com água, seca (MgSO^) e evaporada para originar um sólido que foi convertido num sal clorhidrato usando etanol e HCL etéreo.

resultante sólido branco foi cristalizado do etanol/éter dietílico para originar 2-aminometil-5-(2-bifenilil)-l, 3,4-clorhidrato de tiadiazol: rendimento 0,42g (43%), p.f. 222-223°C (dec).

A actividade farmacológica do composto da invenção foi determinada de acordo com o procedimento seguinte:

A sua actividade anti-convulsiva foi determinada pelo teste de antagonismo de metrazol, realizado em ratos e ratazanas (EES) (Soáge-Echaque E, Lim RKS, J. Pharmac Exp. Ther 1962, 133, 224, Desmedt LKC; Hiemegeers CJE; Leni PJ. Janssen PAJ, Arzneim Eorsch (Drug Res), 1976, 26, 1592) e o teste de electrockoque (l£ES) (Perry JK; Tower DB; Woodbury DM; Walter RD, Rodeios Experimentais de Epilepsia editor Purpura DP; Raven Press: HY, 1972, 434).

A tabela 1 mostra os efeitos do composto em ataques máximos de electrochoque (j£ES), e ataques máximos de metrazol (LTS), no rato e na ratazana, em comparação com três estabelecidos medicamentos anti-convulsivos após administrados oral a T = 1 hora.

Tabela 1

ED^mg/kg (limites)

Rato Ratazana

Composto	MES D:S	IffiS irs
Exemplo	10(8-14)	9(5-12)	22(11-41)	20(9-27)
fenitoína	14(6-23)	12(9-16)	8( 4-12)	8(6-11)
fenobarbital	9(7-13)	4(2- 5)	12( 9-15)	4(3- 6)
carbamazepina	4(2- 7)	3(2- 5)	20(17-23)	11(2-16)

A tabela 2 indica o efeito do composto em KES no rato, comparado com fenitoína, fenobarbital e carbamazepina

após administração i.p..

Tabela 2

ED 5Omg/kg (limites)

	MSS no momento de	Tempo de efeito
Composto	efeito máximo	máximo (min.)
Exemplo	7( 5- 8)	10
fenitoína	8( 4- 3)	60
fenobarbital	18(13-37)	30
carbamazepina	6( 4- 8)	20

A partir das tabelas pode-se concluir que em ratos e ratazanas, o composto mostrou-se um anti-convulsivo potente, bloqueando os ataques provocados tanto eléctrica como quimicamente.

Provou ser eficaz tanto por vias intraperitoneal como oral, e o tempo intraperitoneal de efeito máximo através dos dois métodos de administração, situou-se entre os 10 e os 20 m após a dosagem, indicando uma taxa muito rápida de absorção. Nestes testes, a sua potência foi comparável à das drogas anti-convulsivas já estabelecidas.

Um ensaio de neurotoxicidade do composto foi realizado em ratos, utilizando o teste Rotarod (Collier, HOJ; Pieller, EC; Hall, RA, Analyst, 1949, 74, 592). Os dados da tabela 3 indicam valores TD50 no momento de efeito anti-convulsivo máximo, obtidos com o composto, e drogas normais após administração i.p. no rato. 0 índice de protécção (IP) do composto (TD50 dividido por ED50 i.p. no momento do efeito máximo) foi de 6,5; os valores correspondentes para fenitoína, fenobarbital e carbamazepina foram respectivamente 7, 4,8 e

11.

Tabela 3

Composto

TD 50mg/Kg a) po a 1 hora

TD50mg/Kg

i.p. no momento do efeito máximo IP b)

Exemplo fenitoína fenobarbital carbamazepina

318(230-471)

216(154-239)

68( 52- 92)

166(104-282)

45(23- 68)

56(27- 74)

86(54-140)

67(29-108)

6.5

4.8

11.1

a) Dose na qual 50% dos animais treinados saíram do Rotarod.

b) 0 índice de protecção é calculado dividindo o TD50 (i.p. no momento do efeito anti-convulsivo máximo) pelo ED50 sob as mesmas condições (tabela 2).

As composições farmacêuticas podem apresentar-se de forma, adequada na administração oral, rectal ou parenteral. Tais composições orais podem tomar a forma de cápsulas, drageias, granulados ou preparados líquidos, tais como elixires, xaropes ou suspensões.

As drageias contêm um composto da formula I ou um respectivo sal não tóxico, misturado com excipientes adequados para a fabricação de drageias. Estes excipientes podem ser diluentes inertes como fosfato de cálcio, celulose microcristalina, lactose, sucrose ou dextrose; elementos granulantes e desintegrantes tais como o amido; elementos aglutinantes tais como o amido, gelatina, polivinilpirrolidona ou acácia, e agentes lubrificantes como o estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco.

As composições na forma de cápsulas, podem conter o composto ou um respectivo sal não tóxico misturado com um diluente sólido inerte como fosfato de cálcio, lactose ou caulina, numa cápsula de gelatina rígida.

As composições para administração parenteral, podem ser na forma de preparados injectáveis estéreis, como as soluções ou suspensões em por exemplo água, salina ou 1,3-diolbutana.

Com o objectivo de obter um doseamento conveniente e perfeito, as composições são vantajosamente empregues numa forma de dosagem unitária. Para administração oral, a forma de dosagem, unitária contém de 1 a 200mg, de preferência 5 a lOOmg do composto da fórmula 1 ou um respectivo sal não tóxico.

As formas de dosagem unitária para administração parenteral, contêm de 0,1 a 25mg do composto da fórmula 1 ou um respectivo sal não tóxico por lml do preparado.

A invenção está posteriormente ilustrada pelos seguintes exemplos de composições em que todas as partes estão em peso.

Exemplo I

TJma mistura de uma parte 2-aminometil-5-(2-bifenilil)-l, 3,4-clorh.idrato tiadiazol e quatro partes de celulose microcristalina juntamente com 1% de estearato de magné sio está comprimido em drageias.

As drageias são convenientemente de uma dimensão que possa conter 5, 10, 25, 50 ou lOOmg do ingrediente activo.

Exemplo II

Uma mistura de uma parte 2-aminometil-5~(2-bifenilil)-l,3j4-clorhidrato de tiadiazol e quatro partes de lactose seca em spray, juntamente com 1% de estearato de magnésio, está contida em cápsulas de gelatina rígida. As cápsulas devem convenientemente conter 5, 10, 25, 50 ou lOOmg do ingrediente activo.

Claims

REIVINDICAÇÃO

Processo para a preparação de 2-aminometil-5-(2-bifenilil)-!,3,4-tiadiazol da fórmula 1 na qual o símbolo R representa um grupo bifenililo e dos seus sais não tóxicos, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto da fórmula 2 na qual o símbolo R possui a significação acima referida e o símbolo X representa um átomo de cloro ou de bromo, com ftalimida de potássio em seguida se fazer reagir o composto resultante com hidrato de hidrazina.