PT85602B

PT85602B - Processo para a preparacao de oxalabdanos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT85602B
Application number: PT85602A
Authority: PT
Inventors: Nicholas J Hrib
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1986-08-28
Filing date: 1987-08-27
Publication date: 1990-05-31
Also published as: GR3003638T3; DE3774367D1; US4933476A; PT85602A; ES2039386T3; EP0257631B1; DK447587A; US4740522A; JPS6388175A; EP0257631A3; EP0257631A2; US4883885A; ATE69223T1; DK447587D0

Description

Memória descritiva

A para a preparação de presente invenção refere-se ao processo um composto de fórmula 2L

grupo com a fórmula ou um grupo com um ^CH _Z

grupo com a fórmula R^ é hidrogénio, um um na qual (a) W é

CO, (b) Z é em que

R ó hidrogénio ou alquilo : mula R^R^R^Si em que Ry R^ — 1 — um grupo com a fórmula CHOR.

CO, grupo com a fórmula ^6m ^^ue inf erior ou um grupo com a fóre R- são alquilo inferior, (c) Υ 4 um grupo com a fórmula CO, um grupo com a fórmula CHOR₍em que Rg é hidrogénio, um grupo com a fórmula RgCO em que R_g ó hidrogéhio, alquilo inferior, CH^CHOH, HOCHgCHOH,

z°\

um ou grupo com a fórmula R_inO(CH₉) alquilo inferior e n é 2, 3 ^ou em que R^_Q

4} é hidrogénio (d) é hidrogénio, um

R_w hidrogénio, alquilo

(®) (f) (g) em que Rg é grupo com a fórmula RgCO inferior ΟΗ^ΟΗΟΗ, HOCHgCHOH,

hidrogénio

4}

um grupo com a fórmula ^κ ₄θθ(θ^Η2^η ou alquilo inferior e n é 2, 3 ou

R^ é hidrogénio ou hidrogénio, um grupo com a fórmula OR,_ em que R^

R₆

CO conjunto formam um grupo com a fórmula a fórmula SO, e R„ tomados em ou um grupo com e R tomados em conjunto formam um grupo com a fórmula *1

CO, um grupo com a fórmula SO, ou um grupo com a fórmula ^OHHE1A₅ “ que R^ e R^^ são alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, com a condição de que o composto exista exclusivamente na forma do tautómero 11-ceto quando R^ é OR,„ em que R, _o é hidrogénio, dos seus isómeros ópticos e

13 geométricos ou de um seu sal de adição de acido farmaceuti· camente aceitável, que são uteis para a redução da pressão

intraocular, isoladamente ou em tes · combinação com adjuvantes iner são

Subgenáricos aos os compostos defÓrmula 1 em oxalabdanos dapresente invenção que:

(a) (b)

W ó um grupo de fórmula CO, em que R ó hidrogénio ou um grupo de fórmula R CO X £

Rg ó alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono; um grupo de fórmula OR^ ^em Q^u® é hidrogénio,

W Ó um grupo de fórmula CO,Z ó um grupo de górmula. em que R.^ ó hidrogénio ou um grupo de fórmula RgCO Rg ó alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, hidrogénio,

Z 4 um grupo de fórmula CHOR^ em que e R^ ó

CHOR^ em que β _R14 (c) (d)

W Ó um grupo de fórmula CHg, Z á um grupo de fórmula CO ou um grupo de fórmula CHOR^ em que R^ é um grupo de fórmula RgCO em que Rg ó alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, Y é um grupo de fórmula CO, e R^ ó hidrogénio, conjunto formam um grupo com a fórmula a fórmula SO, %

CO e R? tomados em ou um grupo com (e) ^R1 co e R? tomados em ou um grupo com conjunto formam um. grupo com a fórmula a fórmula

SO, e (f) ^E1

CHNR, e R^3 tomados em conjunto

105 formam um grupo com a fórmula · · ao longo da presente memória e das reivindicações anexas, o termo alquilo refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou tendo ligações insaturadas e possuindo 1 a como por exemplo metilo, etilo, 1-propilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-hexilo, 4-heptilo, tes; o termo alcanol refere-se a um composto obtido por combinação de um grupo alquilo e de um radical hidroxi. Exemplos de alcanóis são metanol, etanol, 1* e 2-propanol, 1,2-dimetiletanol, hexanol, octanol e semelhantes. 0 termo ácido alcanóico ramificada não con* 8 átomos de carbono

2-propilo, 1-butilo, 2-octilo e semelhanrefere-se a um composto formado por combinação de um grupo car· boxilo com um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo o Exemplode ácidos alcanóicos são o ácido fórmico, ácido acético, ácido propanóieo, ácido 2-2diBetilacético, ácido hexanóico, ácido octanóico, e produtos semelhantes; o termo halogéneo refere* *se a um membro da famíliaconsistindo de flúor, cloro, bromo ou iodo· 0 termo alcanoílo” refere-se ao radical obtido pela remoção do grupo hidroxilo de um ádido alcanóico. Exemplos de grupos alcanoílo são o formilo, acetilo, propionílo, 2,2-dime* tilacetilo, hexanoílo, octanoílo e semelhantes. 0 termo acilo¹engloba o termo alcanoílo e refere-se ao radisal derivado de um ácido orgânico por remoção da função hidroxilo. Exemplos de de radicais acilo são o tetrahidrofuroilo, 2,2-dimetil-l,3-dio·· xolanoílo, 1,4-dioxolanoílo, metoxiacetoxi e semelhantes<> 0 termo inferior* utilizado em qualquer dos grupos acima referi·· dos refere-se a um grupo possuindo um esqueleto de carbono con·· tendo até e incluindo 6 átomos de carbono.

Nas fórmulas aqui apresentadas os vá±ios substituintes são ilustrados como ligados ao núcleo d· labdano por uma das notaçSes seguintes: uma linha contínua (----) indicando um substituinte que está na orientação-Q (isto ó, acima do pia·· no da molécula) e uma linha a tracejado (---) indicando um subs·· tituinte que está na orientação-^(isto é, por baixo do plano da molécula)· As fórmulas foram todas desenhadas para mostrar os compostos na sua configuração estereoquímica absolutao Dado que os materiais de partida que possuem um núcleo labdano são de occorância natural ou são derivados de materiais que ocorreu na natureza, podem, tal como os produtos finais, ter um núcleo de labdano existindo na configuração absoluta simples aqui re* presentada. Os processosda presente invenção são, contudo, tam·· bém dirigidos para se aplicarem à sintese dos labdanos d® s.ériti! racémicas.

Em adição dos centros ópticos do núcleo de labdano os substituintes podem também conter centros quirais con*

tribuindo para as propriedades ópticas dos compostos da presen·· te invenção e fornecendo um meio para a sua resolução por méto·· dos convencionais, por exemplo,, pelo uso de ácidos ópticamente activos.Uma linha ondulada ligando um grupo a um centro quiral indica que a estereoquímica do centro é desconhecida, is·· to é, o grupo pode existir em qualquer das orientaçães possíver.s A presente invenção compreende todos os isómeros ópticos e for·· mas racémicas dos compostos da presente invenção em que esses grupos quirais têm centros quirais em adição aos do núcleo de labdano· ®s novos oxolabdanos dapresente invenção são sintetizados pelos processos ilustrados nos Esquemas Reaccionais A, B, e C ·

Para preparar um 11,12-dioxolabdano 4, faz-se oxidar um 11-oxolabdano 2 em que R^ é hidrogénio para um 11,12« -dioxo-9«{.^,whidroxi-labdano £ que é reduzido para 4,· A oxidação é efectuada tratando 2 com dióxido de selénio num solvente he*

podem men cionar-se a piridina, picolina, lutidina e colidina. A piridina é o solvente preferido. Embora a temperatura da reacção não seja crítica, a oxidação é de preferência conduzida â, temperatura de refluxo do meio para promover uma velocidade razoável de reacção· A reaeção ó conduzida tratando 2.» caracterizado pela presença de um grupo 9x.-hidroxi, com zinco num ácido alcanóicoo Inlcuindo entre os ácidos alcanéicos está o ácido acético, ácido propiónico, e produtos semelhantes. Prefere-se o ácido acético. Embora a temperatura de redução não seja crítica, ela é geralmente conduzida a uma temperatura na gama de cerca de 0 C a cerca de 5θ°0, preferindo-se uma. temperatura de redução de cerca de 25°C. Este processo para a preparação de um 11,12-dioxolabdano 4 é preferido para a preparação dos composto em que

R e Rg são hidrogénio e R? é um grupo de fórmula RgCO em que

R^ ó alquilo, e esse processo também dá origem á produção de

11,12-dioxo-9 J-hidroxilabdanos J ®^m Q^{ue r}jl & hidrogénio e R^ hidróxi e R? é um grupo de fórmula RgCO em que R^ é alquilo.

Para preparar um 11,12-dioxolabdano de fórmula 4 em que R^ 4 R^CO e Rg e R^ ^s^° ^Ε8θθ ^em ^^{ue E}2 ^{e E}8 ^saolo, oxidar-se um 11-oxolabdano 2 em que R^, Rg, e R^ são como acima definidos com dióxido de selénio num solvente heteroaro mítico como por exemplo piridina em condições esseneialmente idênticas às descritas para a síntese de J em que R^ e Rg são hidrogénio e R^ 4 RgCO em que Rg 4 alquilo.

Os 11,12-dioxilabndanos 3 contendo grupos hidro·· xilo e/ou alcanoiloxi nas posiç8es-l,. -6, e -7 podem ser selec· tivamente alcanoilados ou hidrolizados por processos conhecidos da técnica para se obterem hidroxi- e/ou alcanóiloxi-11., 12~dio·· xolabdanos isto 4, compostos de fórmula 3 ^em Q^ue & hidro·' génio ou RgCO ^em FL^ue & alquilo e Rg e R^ são hidrogónio ou RgCO em que Rg 4 alquilo.

Para preparar um 6^-alcanoiloxi-ll, 12-dioxolabdano 3 em que Rg 4 RgCO em que Rg 4 alquilo, pode rearranjar-se um 7^-alcanoiloxi-ll, 12-dioxolabdano 4 em que R? 4 RgCO em que R_ 4 alquilo por, por exemplo, tratamento com hidróxido de só·· O dio em metanol ou bis (trimetilsilil)amida de lítio em tetrahidrofurano .

Para se obter um 11,12-dioxolabdano com um grupo sililo na posição-1, isto 4, um composto de fórmula 3 em que R^ 4 R^R^R^Si em que R , R^, e R^ são alquilo, pode tra·· tar-se um 11,12-dioxolabdano em que R^ 4 hidrogénio com, por exemplo, trifluorometanossulfonato de t-butildimetilsililo em trietilamina a uma temperatura de reacção de cerca de 25 Co

Para introduzir uma função acima na posição-1 do núcleo de labdano, isto 4, para preparar um 11,12-dioxolab·· dano de fórmula % em que R_x 4 acilo, pode tratar-se um lqj-hidroxi labdano J em que R^ 4 hidrogónio com um ócido orgânico de fórmula 12

W ee 6 **

em que ó como acima definido em diclorometano na presença de 1,3«diciclohexilcarbodiimida e um catalisador como por exem pio 4-(N,N-dimetilamino)piridina a uma temperatura de reacção de cerca de 25°C. Para introduzir uma função acilo nas posi ç8es-6 ou -7 do núcleo de labdano isto á, para preparar um 11,

em que Rg ó como atrás definido em condiçães essencialmente semelhantes às utilizadas para a introdução de uma função acilo na posição»!· sulfito ou

Para introduzir uma função , 7/ζ“carbonato num 11,12-oxolabdano J,, isto ó, para preparar formam um grupo oom a fórmula SO ou um grupo de fórmula CO res·· pectivamente, pode fazer»se contactar um dihidroxilabda*· no de fórmula 3 com um composto de fórmula 14

HalXHal em que X ó SO ou CO e Hal é bromo ou cloro, preferivelmente

O cloro, em piridina a uma temperatura da reacção de cerca de 0 (!₀

Em adição, condensando um 1^,9^rdihidroxi~ll,12

-dioxolabdano isto ó, um composto de fórmula 2. ^em Q^ue ®

R são hidrogénio, com um halogeneto 14 em que X ó SO ou CO nas condiçães de processo acima descritas, podem obter-se respectivamente, 11,91-sulfito ou 12¼ 9 Ir carbonato, isto ó, compos.·

grupo de fórmula SO ou grupo de fórmula CO, respectivamentoo

Para construir um 11,12-dioxolabdano 3 em que

R e R

13 são alquilo inferior droxilabdano mula 15 formam um grupo de fórmula CHNR^^R^^ em que , isto 4, um II, 12-dioxolabdano-lt\,9<\*dihi é condensado com formamida dialquilacetal de fór· (κ₁₇ο)₂οηνκ_1Λ5 li alquilo e R^^ e R^ são como acima definidos pu* em que R^? é ros ou na presença de dimetilformamida a uma temperatura de condensação de cerca de 45°C a cerca de 65°C.

Aplicando a alcanoilação, hidrólise, rearranjo sililação, acilação, formação de sulfito e de carbonato, e reacções de condensação acima descritas a um 11,12-dioco-9í-hi droxilabdano, isto ó, um composto de fórmula 2 ^eni Q^ue ®i<i é hidrogénio, e efactuando posteriormente a redução acima referis· da, podem preparar-se os derivados de alcanoiloxi, hidroxi, si lilo, acilo, sulfito e carbonato do composto 4·

Para se obter um 1,6,ll-trioxolabd-14-eno 6 em é RgCO em que Rg ó alquilo, oxida-se um lo(, 6^-dihidroxi que R? ó como acima definido com o anide fórmula 16 que R? labd-14-en-ll-ona 2 em drido benzenosselánico

na qual R^g é hidrogénio, alquilo, alcoxi, halogéneo, nitro ou trifluorometilo, de presença de um hidreto de metal alcali· no e de um solvente aromático· Entre os hidretos de metal alcalino estão o hidreto de lítio, hidreto de potássio e hidre* to de sódio· Entre os solventes orgânicos aromáticos estão o benzeno, tolueno e xileno. 0 agente oxidante preferido ό o anidrido benzenosselénico· 0 hidretD de sódio e tolueno são o hidreto de metal alcalino e o solvente da reacçao preferidos·

Embora a temperatura da reacção nao seja muito crítica, prefere-se conduzir a oxidação á temperatura de refluxo do meio rea cional para assegurar uma razoável velocidade de reacção·

Para modificar o substituinte na posiçao~7 de um composto de fórmula ,6, pode hidrolizar-se uma TQ-alcanoiloxilabd-14-en-l,6,ll~triona 6 em que R é R_cC0 em que R_o é alquilo, em condições convencionais utilizando, por exemplo, carbonato de sódio em metanol para se obter um 7(c-hidroxilabda« no 6 em que R^ é hidrogénio e em seguida condensar-se com um ácido orgânico 13, isto Ó, um ácido orgânico de fórmula RgCOgH, em condições essencialmente semelhantes se obterem composto de fórmula 6 em que às acima descritas para R_? é como acima definia

Oo se preparar o 6,11-dio

De modo semelhante, para xolabd-14-eno 8 em que R^ e R^ são, respectivamente RgCO ^eRgCO em que Rg e Rg são alquilo, oxida*se uma 6(>hidroxilabd-14-en-ll-ona 2. ^com anidrido benzenosselénico 16 em condições essencialmente idênticas ãs utilizadas para a conversão de em 6· Os grupos alcanoiloxi-C^ e -C? do 6,11-dioxolabdano fi», isto é, um composto de fórmula 8 em que Rg e Ηθ são alquilo, podem ser hidrolizados como acima discutido para produzir um 1^·» 7|fdihidroxilabd-14-n-6,11-diona 8 em que R^ e R? são hidrogénio, podendo os grupos hidroxilo serem modificados por condensação com um ácido carboxílico de fórmula RgCOgH em condições de reacção também a discutir acima· material de partida de labdano para os proces· sos da presente invenção é fabricado a partir de percurssores facilmente disponíveis, por exemplo, a 7^>-acetoxi-l$,6p-dihidrc· xi-8,13-epoxilabd~14-en-ll-ona, isto é, o composto de fórmula ρ em que R? é RgCO em que Rg é metilo, é rearranjado por meio de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetrahidrofurano para se obter ó^-acetoxi-l^, 7^-dihidrox-8,13-epoxilabd-14-en-ll~ona_sisto é, um composto de fórmula 10 em que Rg é RgCO em que Rg é metilo,que ó acetilado com anidrido acético para 8,13-epoxi» -l%,6.j,7;-triacetoxilabd-14-en-ll-ona 11, isto é, um composto d s

fórmula 11 em são metilo·

e Rg

Og labdanos da presente invenção são úteis no tratamento de pressão intraocular elevada em virtude da sua capacidade para reduzirem a pressão introcular como determina·· do pelo método descrito por J.Caprioli, et al., Invest. OftamoL. Vis. Sei; 25» 268 (1984). Os resultados da determinação expres·* sa como percentagem da diminuição da pressão de saída são apre·· sentados na tabela seguinte.

TABELA

Composto Çoncentração(%) Diminuição na pressão de saída (%) _______ */?)-acetoxi-8,13-epoxi**

-lç(, 6^, 9 ^triidroxilabd- 2 25,8 •~14~en~ll, 12-diona

Consegue-se a redução da pressão intraocular quando se administram os presentes labdanos a um indivíduo que requeira esse tratamento como dose topical eficaz de 0,01 a 3,0% em solução ou suspensão. Uma quantidade particularmente eficaz á de cerca de 3 gotas de uma preparação a 1% por dia* Deve entender-se, contudo, que para qualquer individuo particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados de acordo com a necessidade do indivíduo e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisa a administração do composto aeima referido. Deve ainda notar-se que as dosagens aqui apresentadas são dadas a título apenas de exemplo e não limitam em qualquer extenção, o âmbito ou prática da invenção.

Os compostos da invenção incluemí (1) 7$-acetoxi-^3,^«dihidroxi-e,13-epoxi-J^-formiloxilabd-14*

-en-11,12-diona;

( 2) 7j-acetoxi-l%-( t-butildimetilsililoxi) -6%, 9^-dihidroxi-8,13*epoxilabd-14-en«ll,12-diona;

—

(3)

1/t V^-diacetoxi-óQ,, 9/»dihidroxi-8,13-epoxilabd-14«en-ll, 12« -diona;

7*y-acetox±-l^, 9^*dihidroxi*8,13-epoxi-66*formuloxilabd-14-en-11,12-diona;

6/b, 7A-diacetoxi»l/, 9/-dihidroxi-8, 13-epoxilabd»»14«en-ll, 12« -diona;

8.13- 6/V-/{2-hidroxipropionil )oxi7-l/, 7^, 9^-trihidroxilabd-14-en-ll, 12-diona;

8.13- epoxi-^, *>Zt2~t et rahidrof uroil) ox i7-l/,7fè, 9/-trihidroxilabd—14—en—11, 12—diona;

6f»-ZTl, 4~άίοχ8η-2·ϋ) carboBÍ;loxi7-8,13-epoxi-l/, 7^4, 9^·’*ιΊΜ.* droxilabd-14~en-ll,12-diona;

6^U-/(2,2-dim0 til-1,3~dioxolano-4-il) carboniloxi7*8,13*1 çj» 9/~trihidroxilabd-14-en-ll,12-diona;

8.13- epoxi-6^«(metoxiacetoxi)-l/_í 7/, 9:/^triliidroxilabd«'14«·· -en-11,12-diona;

(11) 8,13»βροχ±·6Ρ*/{2,3-dihidroxipropionil)oxi7-l/, 7β ₁9^-trihi« droxilabd-14-en-ll,12-diona;

(12) 8,13-epoxi-lJ^, 6|317(7, 9-p*tetrahidroxilabd-14-en-ll, 12-diona;

(13) 8,13-epoxi-'/,₎»f ormiloxi··/^,6/,9/“tTÍhidroxilabd-14-en-ll, 12ciona;

(14) 8,13-epoxi-<7t?~/r2-hidroxipropionil) 0x17-1/, 6β>, 94*trihidi¹oxi < labd*14«en«ll,12—diona;

(15) 8,13-epoxi-7^-/{2-te trahidrofàroil)oxi/l/» 6^,9Á-trihidroxi< labd-14-en-ll,12-diona;

(16) ^-/(1,4-diona-2-il)carboniloxi7-8,13-epoxi-lí>, 6^,9c-trihidroxilabd-14-en-ll,12-diona;

(17) ^,-/1^ 2-dimetil-l,3-dioxolano~4-il)carboniloxi7*8,13-epoxi· -1/, 6β>, 9^-trihidroxilabd*14-en-ll, 12-diona;

(18) 8,13-epoxi-7^-(metiloxiacetoxi )-1,/, 6^,, ^~trihidroxilabd-14*· -an-11,12-diona;

(4) (5) (6) (7) (8) (9) (10)

(19) 8,13-epoxi-7fj“Zf2·,3~dihidroxipropionil)oxi.7-<V»’9^-trihidroxilabd-14-en-ll,12-diona;

(20) 'jQj-acetoxi-e, 13-epoxi-lX, (p,, 9^.-trihidroxilabd-14-en-ll, 12« -diona-1,9-carbonato;

(21) 7(j/“acetoxi«8,13-epoxi-l <j, 9j-tjrihidroxilabd-14-en-ll, 12-diona-1, 9* sulfito) (22) lr/-acetoxi-8,13-epoxi--6^, 7(/, “tribidroxilabd-l^-on-ll, 12-diona*6,7-carbonato;

(23) (24) l^-acetoxi-8,13-epoxi-6^, 7|t, 9.J.-trihidroxilabd-14~en-ll, 12-diona-6,7-sulfitoj e

7^-acetoxi-8,13-epoxi«l<j., 6β, ÇlJ-tetrahidroxilabd-lU-en-ll, 1 -diona-1,9dimetilformamida acetal.

As quantidades eficazes dos compostos da presen· te invenção podem ser administrados a um indivíduo por qualquei de vários processos, por exemplo, oralmente em cápsulas ou com· primidos, parenteralmente na forma de soluções ou suspensões estéreis, em alguns casos intravenosamente na forma de suspensões ou soluções estéreis, e tópicamente na forma de soluções, suspensões ou unguentos, e por pulverização por aerossol o Os labdanos da presente invenção, embora sendo eles próprios eficazes, podem ser formulados e administrados na forma dos seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis para os fins de ume, solubilidade superior e outras propriedades semelhantes.

Os sais da adição farmaceuticamente aceitáveis preferidos incluem sais de ácidos inorgânicos, por exemplo o ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e outros semelhantes, sais de ácidos carboxílicos monoprotónicos como por exemplo, ácido acético, ácido propiónico e ácidos semelhantes, sais de ácidos carboxílicos diprotónicos, como por exemplo, áeido maleico, ácido fumárico e produtos semelhantes, e sais de ácidos carboxílicos triprotónicos como, por exemplo, ácido cítrico e semelhantes·

As quantidades eficazes dos compostos da invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um di* luente inerte ou com um veículo alimentar· Eles podem ser incluídos em cápsulas de gelatina ou na forma de comprimidos₀ Pa* ra o fim da administração terapêutica oral, os compostos acima referidos podem ser incorporados com excipientes e utilizados na forma de comprimidos, pastilhas, cápsulas, elixires, suspen·' s<5es, xaropes, bolachas, pastilhas de mastigar e semelhantes_eEstas preparações devem conter pelo menos 0,5% do composto ae* tivo, mas podem variar dependendo da sua forma particular e po·, dem convenieentemente ser de 4% a cerca de 7θ% do peso da unidade. A quantidade composta activa nessa composição é tal que se obtenha a dosagem adequada. Nas composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção s§o preparadas de modo a que uma forma de dosagem unitária oral contenha entre 0,1 e 30 miligramas de composto activo.

Os comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas e produtos semelhantes podem também conter os seguintes ingredi* entes: um ligante como por exemplo celulose microcristalina, ge ma tragacanto ou gelatina; um excipiente como por exemplo ami<> do ou lactose um agente desintegrante como por exemplo o ácido algínico, amido de milho ou semelhantes; um lubrificante como por exemplo o estearato de magnésio; um deslizante como por exemplo diéxido de silício coloidal; e um agente dulcificante como por exemplo sacarose ou sacarina ou um agente aromarizan* te oomo por exemplo hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou aroma de laranja. Quando a forma de dosagem é uma, cápsula, podo conter para além de materiais do tipo acima referido um veículo líquido como por exemplo um Õleo gordo. Outras formas de dosagem podem conter outros materiais variados que modificam a forma física da unidade da dosagem por exemplo por revestimento. Assim podem revestir-se comprimidos ou pílulas com açúcar, gomi laca ou outro dos agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter, em adição aos compostos activos, sacarose como agente dulcificante e certos conservantes, corantes e aromatiza:ites. Os materiais usados na preparação destas várias composiçÕss

devem ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas·

Para o objectivo de admnistração parenteral ou topical terapêutica, os compostos activos da invenção podem ser incorporados numa solução, suspensão, unguento ou eremeo Estas preparações devem conter pelo menos 0,01$ do composto activo, mas podem variar entre 0,5 e cerca de 5$ do seu peso o A quantidade de compostos activos nessas composições é tal que se obtem uma dosagem adequada· As composições e preparações preferidas da invenção são preparadas de modo a que uma unidade de dosagem parenteral contenha entre 0,01 a 10 miligramas de composto activo·

As soluções ou suspensões para administração tópica ou parenteral podem também incluir os seguintes componentes: um diluente estéril como por exemplo água para injecções, solução salina, óleos fixados, polietilenoglicóis, glice·» rlna, propilenoglicol ou outros solventes sintéticos, agentes bactericidas como por exemplo álcool benzflico ou metil parabéns, antioxidantes como por exemplo ácido ascórbico ou bissul·· fito de sódio; agentes quelantes como por exemplo ácido etile·· nodiaminotetraacético; tampões como por exemplo acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste da tonicidade como por exemplo cloreto de sódio ou dextrose· A preparação paren·· teral pode ser incluída em ampolas ou seringas descartáveis; a preparação topical pode ser incluída em fracos de dosagem múltipla ou frascos de gotas; feitos de vidro ou de plásticoo

Os exemplos que se seguem tem objectivos apenas ilustrativos e não limitam a invenção·

Exemplo 1

7z> -Acetoxi<*8_t 13-epoxi-l^<_t 6^, q-í-trihidroxilabd-lU-en-ll, 12-dion

Adicionatam-se 300 mg de dióxido de selénio a uma solução de 200 mg de 7^-acetoxi-8,13-epoxi-lz', 6^-dihidro— 14 —

xilabd—14—en-ll-ona em 60 ml de piridina seca· Aqueceu.—se a mistura a refluxo com agitação utilizando um tubo de secagem Dri-Rite· Após 18 h, arrefeceu-se a mistura, dilui-se com 50 ml de éter e filtrou-ae. Removeu-se solvente á pressão reduzida e retomou-se o resíduo em éter β filtrou-se através de sílica· Concentrou-se o filtrado e recristalizou-se o residuo de éter-hexano para se obterem 68 mg (32%) do produto, pf 185-187°C.

ANÁLISES:

Calculada para θ₂2^Η32°8^ί 62,25%C 7«59%H

Real: 61.92%C 7·51%Η

Exemplo 2

7^ -Acetoxi-8,13-epoxi-lΛ 6/«ll-trihidroxilabd»9( 11)«14-disn-12-ona

Adicion^ram-se de tuna só vez 5θ mg d® pó de zinco a uma solução agitada de 52 mg de 76*^ac®t°xi^,8» 13“·®ροχ1«· -1./,6/>,9/-trihidroxilabd-14~en-ll, 12-diona em 4 ml de áoido acético glacial· Agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante 15 min, em seguida diluiu-se com 10 ml de água» Ex·· traíu-se 3 vezes a fase aquosa com éter· Secaram-se os extrac· tos orgânicos combinados em sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e removeu-se o solvente a pressão reduzida· Cristali·· zou-se o resíduo para se obterem 42,2 mg(94$) do produto, pf 89-91°0.

ANÁLISES: Calculada para °Ρ2^Η32θ7^! 64.69%C 7·90%Η

Real: ~ 64.76%C 8.02/H

Exemplo 3 8₁13-Epoxi-ld.7^-triacetoxi-ll-hidroxilabd-9(11)«14-dien-12-ona

Adicionaram-se 200 mg de dióxido de selénio a uma solução de 150 mg de 8,13-epoxi-lJ,6$,74*triacetoxilabd~

V _c y

- 15 ΐ

-14-en-ll-ona em 30 ml de pitidina. Aqueceu-se a mistura sob refluxo com agitação num tubo de secagem de Dri-Rite. Após 18 li aqueceu-se a mistura, diluiu-se com 50 ml de éter e filtrou· -se. Removeu-se o solvente a pressão reduzida e retomou-se o resíduo em éter e filtrou-se através de sílica· Concentrou-se o filtrado para se obterem 130,6 mg(84%) do produto, pf 214-216°C (dec)·

ANÁLISES:

Calculada para CggH^gO^: 63·40%0 7·37%Η

Real: 63.17%C 7.49%H

Exemplo 4

7A-Acetoxi-8_t 13*»epoxilabd-14-en~l, 6,11-triona

Adicionaram-se em primeiro lugar 480 mg de ani drido benzenosselénico e em seguida 200 mg de hidreto de sódio (dispersão a 5θ% em óleo) a uma solução de 200 mg de 7u-acetoxi dihidroxi-8,13-epoxilabd-14«en-ll-ona em 60 ml de tolue no· Aqueceu-se a mistura sob refluxo com agitação em atmosfera de azoto· Após 24 h arrefeceu-se a mistura para a. temperatura ambiente, filtraram-se os sólidos e removeu-se o solvente a pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo em sílica utilizando um eluente de hexano/acetato de etilo 4:1 para se obteren 78,9 mg (40%) do produto, pf 127-219°C.

ANÁLISES:

7.745ÈH

7·95%Η

Exemplo 5

1(Z« 7A-diacetoxi-8_t 13-epoxilabd»14-en-6_t 11-diona

- 16 ·

Adicionaram-se em primeiro lugar 200 mg de anidrido benzenosselénico e em seguida 30 mg (97%) d® hidreto de sódio a uma solução de 200 mg de Ιρζ, 7(^·<ϋΗοβΐοχχ·8,13-®poxi-6·

-hidroxilabd-14-en-ll-ona em 25 ml de tolueno seco. Agitou-se a mistura e aqueceu-se sob refluxo num tubo de secagem de Dri·

-Rite. Após 18 h, arrefeceu-se a mistura e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado, retomou-se numa mistura de hexano/acetato de etilo 9:1, e cromatografou-se em sílica. A evaporação das fraeçães adequadas produziu 93,6 mg (47$) do produto, pf 163164°C.

ANÁLISES:

Calculada para 66.33$C 7.88$H

Real: 66.07$C 7.71$H

Exemplo 6

8« 13-Êpoxi-lck« 6/t, çp-triacetoxilabd-14-en-ll-ona

Adicionou-se 1 ml de anidro acético a uma solução de 100 mg de 1/, 7 Ç-dihidroxi-8,13-epoxi-^L,-acetoxilabd-14» -en-ll-ona em 20 ml de diclorometanoee 1 ml de trietilamina. Aqueceu-se a solução sob refluxo durante 8,0 h. Em seguida deixou-se arrefecer para a temperatura ambiente, removeram-se os produtos voláteis a pressão reduzida, e filtrou-se o resíduo através de sílica gel utilizando um eluente de hexano/acetato de etilo 3:1. Concentrou-se o filtrado para se obterem 102 mg (84$) do produto.

ANÁLISES:

Calculada para: θ26^38θ8^! 65»25$C ?_>00$H

Real: 64.7ó$C 7·87$Η

Exemplo 7

64,-Acetoxi-l/, 7^-,-dihidroxi-8_t13-epoxilabd-14-en-ll-ona

Dissolveram-se era 20 ml de tetrahidrofurano anidro, 100 mg de ^-acetoxi-líA, 6^-dihidroxi-8,13-epoxilabd-14-en-11-ona com agitação numa atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a solução para -78°C (banho de gelo seco/acetona) e introduziram· -se 0,79 ml de uma solução 1 M bis(trimetilsilil)amida de litio em tetrahidrofurano. Agitou-se a mistura durante 30 min a-78 Co Vazou-se a solução em água e extraiu-se com éter. Secaram-se os extractos orgânicos combinados em sulfato de magnésio anidro,

filtraram-se e concentraram-se a pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo de hexano/acetato etilo para se obterem 79*8 mg (79»θ%) do produto.

ANÁLISES:

Calculada paras

Real:

66.98%C

66.48%C

8.69%H

8.68%H

Exemplo 8 lj~, 7G.TDiacetoxi-8_t 13-epoxi-6A-hidroxilahd*14-en-ll-ona ^T V I 1 - - -1Γ—uri r--- II l-ι ΓΙ -I '^_Γ· - r ί ι,ι I -Tm _ni iTI | Aqueceu-se a 9θ°θ com agitação em atmosfera de azoto uma solução de 1,0 g de 7^-acetoxi-lj(_,6^-dihidroxi«8,13-epoxilabd-14-en-ll-ona em 40 ml de trietilamina e 10 ml de anidrido acético. Após 72 h arrefeceu-se a mistura e removeram·* -se os produtos voláteis a pressão reduzida. Retomou-se o resíduo em éter e filtrou-se através de sílica para se obter um óleo que solidificou. Submeteu-se o sólido a cromatografia de chama em sílica utilizando hexano/acetato de etilo 9*1* Combi-/ naram-se as fracçães adequadas e concentraram-se para se obterem 948 mg (87%) do produto.

ANÁLISESs

Calculada para ®24^Η30θ7* 66.03%C 8.31%H | Reais 66.10%C 8.28%H

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 R^ é alquilo drogénio.

terizado por fórmula CHORj. em que R^ á um grupo é alquilo inferior com 1 a 6 átocom a fórmula CO, u e R_ ó hidrogen:.o_e

Processo de acordo com a reivindicação 1, carac··

W ser um grupo de fórmula CHg, Z ser um grupo de fórmula CO ou um grupo com a com a fórmula RgCO em que Rg mos de carbono, Y é um grupo „ 5- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter nomeadamente a 7/t*-acetoxi-8,13-epoxi6(ζ, 9 T-trihidroxilabd-l^-en-ll, 12-diona,

- 1» Processo para a preparação de um composto de fórmula 1 — 18 — na qual (a) W é um grupo com a fórmula CH^ ou um grupo com a fórmula 03 (b) Z é um grupo com a fórmula CO, um grupo com a fórmula CHOR em que R^ é hidrogénio, um grupo de fórmula R^CO em que R^ á hidrogénio ou alquilo inferior com 1 a 6 átomos d© carbo» no, ou um grupo de fórmula R^R^R^Si em que R^, alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, ^R4 ^{e R}5 sgo (c)YÓ um grupo com a fórmula CO, um grupo com a fórmula CHORg em que R^ é hidrogénio, um grupo com fórmula RgCO em que Rg é hidrogénio, alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, CH^CHOH, HOCHgCHOH.

um grupo com a fórmula ^θθ(θ^Η2^η ^&m ^^{ue R}10 hidrogénio ou alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono e n ó 2, 3 ou 4, (d) R? é hidrogénio, um grupo com a fórmula RgCO em que Rg é hidrogénio, alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono CH^CHOH, HOCHgCHOH, um grupo com a fórmula em que Κ^θ é hidrogénio ou alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono e n é 2, 3 ou 4, (e)

R é hidrogénio ou um grupo

Aldrogánio, com a fórmula 0R_ _ em A J que R₁₃ (f)

R_r e R_ tomados em conjunto o 7

COou um grupo com a fórmula formam um grupo

SO, com a fórmula (g)

R e R tomados em conjunto formam um grupo com a fórmula A AjJ

CO, um grupo com a fórmula SO ou um grupo com a fórmula

CHNR-^R^g em que R^^ e R^^ são alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, com a condição de o composto existir exclusivamente na forma 11-ceto quando R ó OH e se W fÔr y

CH e R fÔr OH, pelo menos um de Z e Y ser CO, os seus

2 9 isdmeros ópticos e geométricos, ou um seu sal farmacêutica mente aceitável caracterizado por

a) oxidar-se um composto com a fórmula em que Rg e R? são como acima definidos e R^ é hidrogénio, com dióxido de selénio, para se obter um composto com a fórmu* 20 ®s

b)

c)

d)

®) la te te te como definido anteriormen*· é como definido anteriormer· é como definido anteriormer < 0R^3 em que R^ ó hidrogéndi

Í, em que W Ó o grupo CO, Z é com a excepção do grupo CO, Y com excepção do grupo CO, R?

e R^ é um grupo com a fórmula opcionalmente alcanoilar-se, rearranjar-se ou hidrolizar-se um composto de fórmula 1. como obtido na fase a) para se obter um composto de fórmula .1, em que W ê o grupo CO, Z é um grupo com a fórmula CHOR^ em que R^ ó alquilo inferior ou RgCO em que Rg é alcanoilo inferior, Y ó um grupo com a fór< mula CHORg em que Rg ó hidrogénio ou R_fiCO lo inferior e R? é hidrogénio ou em que Rg ó alquilo inferior, fazer-se reagir opcionalmente um obtido na fase a) ou b) em que Z CHOR^ em que R^ ó hidrogénio, com trifluorometanossulfonato de t-butildimetilsililo para se obter um composto com a fór« mula JL em que Z á um grupo com a fórmula CHOR^ em que R^ ó R R,R„Si ®m Φ¹® R«, ® Be são alquilo inferior,

- 3- *·

Processo de acordo com a reivindilcação 1, carac·· terizado por W ser um grupo de fórmula CO, Z ser um grupo de fórmula CHOR em que R á hidrogénio ou um grupo com a fórmula

X> «1· em que R é hidrogénio ou um grupo de fórmula R CO em que 1 * # inferior com 1 a 6 átomos de carbono} e Rp e hiCHOR

3*5 3 η· 5 fazer-se reagir opcionalmente um composto com a fórmula 1 como obtido na fase a) ou b) em que Z 4 um grupo com a fór» mula CHOR^ em que Rj é hidrogénio e/ou Y ó um grupo com a fórmula CHORg em que Rg ó hidrogénio e/ou R? é hidrogénio, com um ácido orgânico de fórmula RCOOH em que R á hidrogénio ou alquilo inferior, para se obter um composto de fórmula 1. em que Z é um grupo de fórmula CHOR^ em que R^ ό R^CO ^emR é hidrogénio ou alquilo inferior, Y Ó um grupo com a fór* mula CHORg em que Rg é hidrogénio ou RgCO em que Rg é como anteriormente definido e R^ e hidrogénio ou RgCO, em que Rg é como definido anteriormente, fazer-se opcionalmente reagir um composto com a fórmula Γ como obtido na fase a) ou b) em que Y ê CHOH e R? ó génio, com um composto de fórmula 14

Hal X Hal

8 um grupo em que Rg Ó alqui* com a fórmula RgCC de fórmula jL como composto ó um grupo com a fórmula hidro*· em que X

4 SO ou CO e Hal ó bromo ou cloro, para se um composto com a fórmula 1 em que Y é CHORg e Rg e obter

R^ to—

f)

s)

h) ma dos em conjunto formam um grupo com a fórmula SO ou CO, condensar-se opcionalmente um composto com a fórmula ,1 tal como obtido na fase a) ou b) em que Z é CHOR^ em que R^ é á um grupo com a fórmula OR^ em que R^^ e uma formamida de dialquilacetal de fórmula hidrogénio e R₍hidrogénio, 22 ’9 com (W^Wis e R^^ são alquilo inferior, para se obter a fórmula _1 em que R^ e R^^ formam um grupo 14^R15* fazer-se reagir opcionalmente um composto tal como obtido nas fases a), b), c), e) e/ou f) atrás referidas, com zinco para se obter um composto com a fórmula 1. em que W ó um grupo CO, ZÓ como acima definido com excepção do grupo CO, R é como acima definido e R ó hidrogénio,

7 9 oxidar-se opcionalmente um composto com a fórmula 1 em que V é o grupo -CHg, Z e Y são ambos o grupo CHOH, R? é um gru po de fórmula RgCO, em que Rg é alquilo inferior, e R^ ó hidrogénio em que R^^, um composto com a fórmula CHNR.

*14 com com anidrido benzeno sseléiiico com a fórmula 16 é hidrogénio, alquilo, aleoxi, halogénio, nitro que R_lg trifluorometilo, para se obter um composto com a fórmula em que W é CH^, Z e Y são cada um grupo CO e e R^ são como definidos, hidrolizar-se opcioWalmente um composto de fórmula 1 como obtido na fase h) para se obter um composto com a fórmula jL em que W é CHg, Z e Y representam cada o grupo CO e R? e R^ são ambos hidrogénio, e opcionalmente condensar-se o compos to obtido com um ácido orgânico de fórmula RgCOOH, em que Ro é como definido anteriormente, para se obter um composto em

i) com a fórmula _1, em que V ό CHg, Z e Y representam cada um o grupo· CO, Rp ê hidrogénio e R ó o grupo R_gCO em que R_gé como atrás definido,

J) oxidar-se opcionalmente um composto com a fórmula _1 em que

V á CH , Z é um grupo com a fórmula CHOR_ em que R ó R CO * 1 12 e Rg e alquilo inferior, Y é um grupo de fórmula, CHOR^ em qi|ie R, Ó hidrogénio, R á um grupo com a fórmula R_CO em que R_oé alquilo inferior e Rp é hidrogénio, com um anidro benzeno selénico com a fórmula 16 acima mencionada, para se obter um composto definido, Y í J*· com a fórmula 1^ em que W é CHg, Z é como acima é o grupo CO e R? e Rp são como acima definidos

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracser um grupo de fórmula CO, Z ser um grupo de em que R- é hidrogénio ou grupo de fórmula R .60 terizado por W fármula CHOR^ *1 να £^xu£/i/ uv xuxjiÀLtAa.

AXg.w v em que Rg 4 alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, e Rp é taagrttpoA· fórmula OR^^ ^em que á hidrogénio.

6~ —

Processo para, a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula, I quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável»

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado nos Estados Unidos da América em, 28 de Agosto de 1986, sob o número de série 901,337·