PT85273B - Processo de preparacao de derivados da pristinamicina iib - Google Patents

Description

RESUMO presente inventa refere-se a um novo processo de preparação de derivados da pristinamicina II_n com D a formula (I)

na qual R representa

- quer um heterociclo azotado com 4 a 7 membros eventualmen, te substituído por alquilo,

- quer um radical alquilo (2 a 4 C) substituído por 1 ou 2 grupos fenilo, cicloalquilamino, ou N-alquil-N-cicloalquilamino (3 a 6 membros), alquilamino, dialquilamino ou dialquilcarbamoíloxilo (as partes dialquilamino destes dois últimos radicais podem formar um heterociclo com 4 a 7 membros eventualmente substituído por alquilo) ou substituído por 1 ou 2 heterociclos azotados com 4 a 7 membros, eventualmente substituído por alquilo, sendo pelo menos um dos substituintes anteriores um substituinte azotado capaz de formar sais,

- quer um radical /_ 1-metilpirrolidinil-(25 )__/metilo, sendo

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Ref: SC 4894

FL/CT N2 995/87 todos os radicais alquilo lineares ou ramificados e tendo (salvo . z menção especial) 1 a 10 átomos de carbono, z

dos seus isomeros e sais, compreendendo a oxidação, com monoper-sulfato de potássio, de um derivado da pristinamicina II sal ou um derivado protegido) de formula geral

(Hl (seu e em seguida separar, eventualmente, o produto obtido nos seus iso. meros, sendo caso disso, eliminar o radical protector e transformar, eventualmente, □ produto obtido num sal de adição com um aci. d o.

□s compostos preparados pelo presente invento manisfestam actividade antibacteriana relativamente a bactérias gram-positivas e gram-negativas.

-3MEMÚRIA DESCRITIVA

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Ref: SC 4894

FL/CT N2 995/87 □ presente invento refere-se a um novo processo de prepara_ ção de S-oxidos derivados da pristinamicina

pedido de patente europeia N2 191 662 descreve 5-oxidos

na qual □ símbolo R representa

- quer um radical heterociclilo azotado com 4 a 7 membros, contendo eventualmente 1 ou mais heteroatomos escolhidos entre o azoto, o oxigénio ou o enxofre no estado de sulfoxido ou de sulfjo na, e eventualmente substituído por um radical alquilo,

- quer uma cadeia alquilo contendo 2 a 4 átomos de carbono substituída por 1 ou 2 radicais escolhidos entre fenilo, cicloalquilamino ou N-alquil-N-cicloalquilamino contendo 3 a 6 membros, alquilamino, dialquiamino ou dialquilcarbamoiloxilo (os grupos alquilo destes dois últimos radicais podem eventualmente formar com o atomo de azoto ao qual se ligam, um heterociclo, saturado ou não saturado, de 4 a 7 membros, contendo eventualmente um outro heteroatomo escolhido entre o azoto, o oxigénio ou o enxofre no estado de sulfoxido ou de sulfona e eventualmente substituído por um radical alquilo), ou substituído por um ou mais heterociclos azotados de 4 a 7 membros contendo eventualmente 1 ou 2 outros he_ teroatomos escolhidos entre o azoto, o oxigénio ou o enxofre no

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-4estado de sulfóxido ou de sulfona, e eventualmente substituídos por um radical alquilo, estando os ditos heteroátomos ligados h cadeia que os suporta por intermédio de um átomo de carbono, e_n tendendo-se que pelo menos um dos substituintes da cadeia alquilo anterior é um substituinte azotado capaz de formar sais,

- quer um radical 1-metilpirrolidinil-(2S)_7metilo, sendo os radicais alquilo citados lineares ou ramificados e conten do, salvo menção especial, 1 a 10 átomos de carbono, as suas formas isoméricas ou suas misturas, bem como os seus sais de adição de ácido e o seu processo de preparação.

Na fórmula geral (i):

quando R representa um radical heterociclilo, este radical pode ser escolhido a título de exemplo entre: 3-azetidinilo, 3-pirrolidinilo, 3- ou 4-piperidilo ou 3- ou 4-azepinilo, quando R representa um radical heterociclilalquilo, o ra dical heterociclilo pode ser escolhido a título de exemplo entre os radicais acima citados ou entre os radicais 2-azetidinilo, 2-pirrolidinilo, 2-piperidilo, 2-azepinilo, piperazinilo, 4-alquil piperazinilo, quinoiilo, isoquinolilo ou imidazolilo, quando R contém um radical dialquilamino ou dialquilca_r bamoiloxilo cujos grupos alquilo formam com o átomo de azoto ao qual se ligam um heterociclo, este último pode ser escolhido a tí tulo de exemplo entre 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, piperidina, 1-azepinilo, morfolino, tiomorfolino no estado de sulfóxido ou de sulfona, 1-piperazinilo, 4-alquil-l-piperazinilo, N-alquil-bromo-1-piperazinilo, 1-imidazolilo.

Verificou-se agora que os produtos com a fórmula geral (I) podem ser obtidos por oxidação por meio de monopersulfato de potássio, de um derivado da pristinamicina Ilg, de um seu sal ou de um seu derivado protegido com a fórmula geral:

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Ref: SC 4994

na qual R e definido como anteriormente, entendendo-se que nos casos em que R contem um heterociclo sulfurado, o átomo de enxofre

X pode encontrar-se na forma de sulfureto, de sulfoxido ou de sulfona, a que se segue eventualmente, a separação dos isomeros obtidos.

Por monopersulfato de potássio, designa-se a mistura conten do sulfato de potássio e sulfata acido de potássio, tal como e definida na patente dos E.U.A. 2 802 722 e comercializada sob o nome de Oxone®.

x x /

A reacçao efectua-se em agua ou numa mistura de agua-alcool (por exemplo agua-metanol) ou de agua-solvente clorado (por exemplo agua-diclorometano) a temperaturas compreendidas entre -60 e

25-C.

Quando se	usa o derivado da pristinamicina IIn com a formuD
la geral (II) na	forma de sal, utilizam-se os sais preparados com
ácidos orgânicos	X» X ou minerais, de preferencia com os ácidos triflujo

roacetico, tartarico, acético, benzoico, cloridrico ou sulfurico □u com hidrogenossulfato de potássio.

Quando R contem um substituinte alquilamino ou cicloalquila. mino, e igualmente possível usar um derivado protegido do produto com a formula geral (II), podendo este ultimo ser protegido por qualquer grupo protector de amina desde que os passos de protecção e de eliminação do grupo protector não afectem o resto da molécula; utiliza-se vantajosamente o grupo trifluoroacetilo que

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-6pode ser eliminado apos a reacção por tratamento com um bicarbonato alcalino (bicarbonato de sodio ou de potássio) em solução aquo sa .

monopersulfato de potássio e preparado de acordo com o processo descrito na patente dos E.U.A. 2 802 722.

Os produtos com a formula geral (II) podem ser obtidos de acordo com o processo descrito no pedido de patente europeia N2 191 662. Não e absolutamente necessário isolar o derivado da pris_ tinamicina Ilg com a formula geral (II) para realizar o processo de acordo com a invenção.

Os produtos com a formula geral (I) obtidos de acordo com o processo do presente invento, podem ser purificados pelos proces sos conhecidos, por exemplo por cristalização, cromatografia ou extracçães sucessivas em meio acido ou básico. Para um indivíduo perito na arte conhecendo a sensibilidade das sinergias em meio alcalino, entende-se pormeio básico um meio apenas suficientemente alcalino para libertar a substancia mãe do seu sal de adição de acido, isto e um meio cujo pH não exceda 8.

Ds isomeros dos produtos com a formula geral (I) podem ser separados por qualquer processo conhecido. Opera-se vantajosamente por cromatografia ou por cromatografia liquida de elevado rendimento .

Os produtos com a formula geral (I) obtidos pelo processo de acordo com a invenção manifestam uma actividade antibacteriana soDre as bactérias gram-positivas (do genero esta f ilococos, estreai tococos, pneumococos, enterococos) e gram-negativas (do genero haemofilus, gonococos , meningococos ) . Alem disso, apresentam a vantagem de poderem ser solubilizados em agua, geralmente no estado de sais, em doses terapêuticas utilizáveis e por aumentarem por um fenomeno de sinergia, a acção antibacteriana da pristinamicina 1^, da virginiamicina S ou de derivados solúveis, tais como os que se descrevem no pedido de patente europeia N2 191 662.

Alem disso, os produtos com a formula geral (I) obtidos

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pelo processo de acordo com a invenção podem ser uteis na prepara_ ção de sulfonas derivadas da pristinamicina II com a formula ge_

B

(III ) na qual R e definido como para a formula geral (I), que são activas como agentes antimicrobianos e que tem igualmente a proprieda_ de de sinergizar a acção das pristinamicinas do grupo I.

A preparação de sulfonas derivadas da pristinamicina II

D com a formula geral (III) efectua-se por oxidação de um derivado da pristinamicina 11^ com a formula geral (I), nas condições descritas no pedido de patente europeia N² 191 662.

processo de acordo com o presente invento apresenta a van tagem de ser mais facilmente realizável e de permitir a obtenção de um produto mais puro, isto e, mais facil de tratar na fase ul terior de preparação da sulfona correspondente, ou de oferecer menos riscos de degradação do produto de partida e sobretudo, menos riscos na concretização da preparação de produtos com a formula geral (I) .

Mais particularmente, o processo de acordo com o presente invento permite obter os produtos com a formula geral (I) para os quais o símbolo R representa uma cadeia alquilo contendo 2 a 4 átomos de carbono substituída por 1 ou 2 radicais escolhidos entre fenilo, cicloalquilamino ou N-alquilo-N-cicloalquilamino contendo

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-85 ou 6 membros, alquilamino contendo 1 a 4 átomos de carbono, dia_l quilamino (cujos grupos alquilo contem 1 a 3 átomos de carbono ou formam com o átomo de azoto ao qual se ligam um heterociclo saturado com 5 ou 6 membros) ou representa um heterociclo azotado com ou 6 membros eventualmente substituído por um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, entendendo-se que pelo menos um dos substituintes suportados pela cadeia alquilo anterior é um substituinte azotado capaz de formar sais e que pelo menos um dos radicais desta cadeia esta colocado na posição 1 ou na posição 2.

Os produtos com a formula geral (I) assim obtidos podem ser transformados em sais.

Como sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser citados no meadamente, os sais de adição de ácidos minerais tais como cloridratos, bromidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos ou de ácidos or ganicos tais como acetatos, proprionatos, succinatos, maleatos, fumaratos, metanossulfonatos, p-toluenossulfonatos, isetionatos, citratos, tartaratos, ou de derivados de substituição destes compostos.

Os exemplos seguintes, dados a titulo não limitativo, mostram como o presente invento pode ser posto em pratica. Os espectros de RMN dos produtos ilustrados nestes exemplos apresentam as caracteristicas gerais que são comuns a todos os produtos com a formula geral (I) e as caracteristicas particulares que são propri as a cada um dos produtos em função dos substituintes. Nos exempios,apenas são mencionadas as caracteristicas particulares devidas aos radicais variaveis. Para os produtos com a formula geral (I) todos os protões são designados de acordo com o numero-rotação indicado na formula seguinte:

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Ref: 5C 4894

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Salvo menção especial, todos os espectros foram obtidos a 250 MHz em cloroformio deuterado; os deslocamentos químicos são expressos em ppm em relação ao sinal do tetrametilsilano. As abre viaturas utilizadas nos exemplos seguintes são as seguintes:

s = singuleto d = dupleto t = tripleto mt = multipleto m = maciço dd = dupleto de dupleto at = dupleto de tripleto ddd = dupleto de dupleto de dupleto doad = dupleto de dupleto de dupleto de dupleto

Entende-se que os diferentes isomeros foram classificados arbitrariamente de acordo com os deslocamentos químicos observados em RMN.

Designam-se por isomeros e Ados produtos com a formula (I) , os isomeros que apresentam as caracteristicas:

cerca 1,7 (s, -CH^ ^em 33); cerca 3,8 em 17); <-5 (d, -Η^γ ) isomero A^ ou >5 (d, -Η^γ) isomero A^; cerca 5,50 (d largo, -H^ ) ; cerca 6,20 (d, ^cerca ^,6 ( S^NH em 8) ; _>8 (s,

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Ref: SC 4894

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-10Designam-se por isomeros B^ e B^ dos produtos com a formula geral (I), os isomeros que apresentam as caracteristicas:

cerca	1,5 (s	’ -CH3	em	33) ; cerca 3,7 e 3,9	(2d,>	CH^ em 17); cer-
ca 4,8	(mt,	_H13 ;	<5	(d, -Η^γ) isomero B^	ou >5	(d, -Η^γ) isome-
ro B±;	cerca	5,70	(AB	limite, e	cerca	7,7 (DfNH em B);
cerca	7,8 (s	’ H20	).
	Desig	na-se	por	isomero A do produto	com a	formula geral

as r Λ caracteristicas de RMN idênticas os isomeros e A^ dos produtos entendendo-se que o H em 27 e caracteri(II), o isomero que apresenta anteriormente enunciadas para com a formula geral (I), zado por : 4,7 (d, J $.1 Hz).

Designa-se por isomero (II), o isomero que apresenta anteriormente anunciadas para formula geral (I), entendendo-se que o H em 27 e caracterizado por: 4,6 (d, J^2,5 Hz).

do produto com a formula geral caracteristicas de RMN idênticas as os isomeros B^ e B^ dos produtos de

EXEMPLO 1

A 13 q de 26-( 2-dietilamino-etil) tiopristinamicina II

...

(isomero A) em suspensão em 170 cm de agua destilada, adicronam3

-se em 15 minutos a 0^eC, 40 cm de uma solução aquosa de 8,1 g de Oxone®. Agita-se a mistura obtida durante 30 minutos a 0⁵C, apos o que se adiciona 1,3 g de negro NORIT 5X ULTRA e uma pequena quantidade tiossulfato de sodio. Apos 30 minutos sob agitação a 20⁵C, filtra-se a suspensão através de Celite depois lava-se com ^x cm de agua destilada. Ajusta-se o pH da solução a pH 7 por adição de bicarbonato de sodio solido e lava-se a solução 3 vezes com 100 cm de diclorometano. As fases orgânicas reunidas são sez * cas sobre sulfato de magnésio, filtradas e depois concentradas ate a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 302C obtendo-se 9,9 g de um solido castanho claro contendo 85% de 26-( 2-dietilamino-etil ) sulfonil pristinamicina II_n (isomero A_), 10% do isomero A e 5% de 26-( 2-dietilamino-etil)sulfinilpristinamicina II_n.

D

-1166 345

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A forma cristalina da 26-(2-dietilamino —etil)sulfinilpristinamicina Ilg pode ser obtida da seguinte forma: retomam-se 5 g do solido anteriormente obtido em 13 cn? de , 3 acetonitrilo. Apos dissolução a quente, adicionam-se 10 cm de eter e a cristalização e iniciada por raspagem. Filtram-se os cris_ tais, lavam-se com eter e secam-se depois sob pressão reduzida (270 Pa) a 2020. Obtem-se assim 3,9 g de 26—( 2-dietilamino —etil) sulfinilpristinamicina II_n (isomero A_: 85%, isomero A,: 15%) na forma de cristais brancos que fundem a cerca de 116^SC.

Espectro de RMN (isomero A^)

1,03

1,75

2,05

2,45

2,70

2,55

2,70

3,10

2,75 (mt, H em 4 )

2,92 a 3,10 (mtjglCH^ em 15)

3,22 (mt, H em 26)

3,82 (SflrCH^ em 17)

4,81 (d, H em 27)

5,5 (d, H em 13 )

6,19 (d, H em 11)

6,50 (dd, >MH em 8)

6,58 (dd, H em 5)

8,12 (s, H em 20)

Espectro de RMN (isomero A )

1,04 (t, -N(CH₂CH₃)₂)

1,69 (s, -CH₃ em 33) a 2,3 (mt,^:CH₂ em 25) 2,60 (mt,^ N-CH₂-CH₃ )

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-122,7 a 2,95 (mt, -5 (0)-CH^CH^N^ )

2,7 (mt, H em 4)

2,86 e 3,04 (2dd,>CH₂ em 15)

3,28 (mt, H em 26)

3,78 (sistema AB^CH₂ em 17)

5,25 (d, H em 27)

5,4 (d, H em 13)

6,15	(d,	H	em	11)
6,60	(dd,	H	em	5)
6,83	(dd,	X	NH	em
8,08	(s,	H	em	20)

A 26—( 2-dietilamino-etil)tiopristinamicina

II_n pode D ser preparada como se descreveu na patente dos E.U.A. N2 4 590 004.

EXEMPLO 2

A 3 g de 26—( 2-dietilamino —etil )tiopristinamicina II_D > 3 * θ (isomero A) em suspensão numa mistura de 30 cm de água destilada

3 cm de etanol, adicionam-se em 10 minutos a -5²0, 10 cm solução aquosa de 1,9 g de Dxon^. Apos 10 minutos de agi3 lava-se a mistura reaccional 2 vezes com 20 cm de dicloroe de 6 de uma tação, metano. Ajusta-se o pH da fase aquosa a pH 7 por adição de bicar* *· 3 bonato de sodio solido e extrai-se 4 vezes com 50 cm de diclorometano. As fases organicas reunidas são secas com sulfato de magnésio, filtradas e depois concentradas a seco sob pressão reduzikPa) a 4Q2C. Obtem-se assim 2,4 g de um solido branco conda (2,7 tendo a 26-( 2-dietilamino —etil)sulfinilpristinamicina II_a(isomero A₂ :

_Ώ \ j. □ uniu —

D

88%, isomero A^ : 6%) e 6% de 26-( 2-dietilamino-etil)sulfonilpristinamicina 11 _n. As características de RMN do produto obtiΠ

Λ \ do são idênticas as do produto do exemplo 1.

EXEMPLO 3 cina

A 3,2 g de 26-/ 1-dietilamino —propil-(2R)_/tiopristinami< 3

Ilg (isomero A : 875o, B : 13%) em solução em 48 cm de metanol,

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-13/S>, adicionaram-se lentamente a -30^sC, 1,65 g de Oxone'-' em solução em * ^x cm de agua destilada. Apos 30 minutos a -30^eC, seguidos de 15 minutos a -402Γ, adicionam-se 30 cm de agua destilada seguidos de g de negro NORIT SX ULTRA. Agita-se a mistura durante 30 minutos a -2020, filtra-se através de Celite depois lava-se com 50 cm de , 3 agua destilada. Lava-se a fase aquosa 2 vezes com 100 cm de ace3 tato de etilo e depois com 50 cm de eter etílico antes de se ajus. a pH 7 por adição de bicarbonato de sodio solido, e extrai-se de3 pois 2 vezes com 250 cm de diclorometano. Lavam-se as fases orga nicas com 50 cm de agua destilada, secam-se com sulfato de magne sio, filtram-se e concentram-se depois ate secura sob pressão re duzida (2,7 kPa) a 3020. Obtem -se assim 2,4 g de um merengue ama, 3 relo muito claro que e agitado em 40 cm de uma mistura de pentano-eter dietílico (50 - 50 em volume). Apos filtração seguida de

- B · de um solido branco partido, fundindo secagem sob pressão reduzida (270 Pa) a 2020, obtem-se 2,2 g de 26-/ 1-dietilamino —propil-(2R)_/sulfinilpristinamicina II_q(isomero A^ : 00$) sob a forma a cerca de 1402C.

Espectro de RMNí

1,02 (t, -N(CH₂-CH₃ ) )

1,34 (d, / ) o c'_ ch₂ - n(c₂h₅)₂ ch₃

1,72 (s, -CH₃ em 33)

2,01 e 2,55 (2mt,>CH₂ em 25)

2,45 a 2,70 (mt, 1H de -CH₂-N(CH_?-CH₃)₂ e -N(CH -OH >₂>

2,90 (mt, 1H de -CH₂-N(CH₂CH₃)₂)

2,76 (mt, H em 4 )

2,88 e 3,08 (2dd,j/ CH₂ em 15) (mt, -S-C_H- )

Ψ i ^{0 CH}3

6 34b

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3,73 (mt, H em 26 )

3,80 (s,/bCH₂ em 17)

4,92 (s largo, H em 27)

5,42 (d, H em 13)

6,15 (d, H em 11)

6,55 (dd, H em 5)

6,70 (dd,/^NH em 8)

8,06 (s, H em 20)

A 26-/ 1-dietilamino —propil-(2R) /tiopristinamicina II_n pode ser obtida da seguinte forma:

a 10,5 g de pristinamicina II. em suspensão em 200 cm de ^A 3 metanol adicionam-se a -3020 sob azoto, 3,2 cm de (1-dietilamino) propanotiol-(2R). apos 18 horas de agitação a -3O²C, adicionam-se 3 cm de acrilato de metilo e agita-se durante 1 hora. Adicionam3 ,

-se seguidamente 200 cm de agua destilada, sulfato acido de potássio ate pH 4 a -10²C e depois 10 g de negro NORIT SX ULTRA. Apos 30 minutos de agitação a 0^sC, filtra-se a mistura através de Celi3 te e depois lava-se com 150 cm de agua destilada. Lava-se a fase aquosa com 100 cm de acetato de etilo e depois com 100 cm de eter etilico, e ajusta-se a pH 7 por adição de bicarbonato de soX3 dio solido. Apos extracção com 200 cm de diclorometano, lava-se 3 a fase organica com 100 cm de agua, seca-se com sulfato de magnésio, filtra-se e em seguida concentra-se ate a secura sob pressão ^z3 reduzida (2,7 kPa) a 30⁵C. 0 solido obtido e triturado em 100 cm de eter etílico, filtrado sobre frita de vidro e depois seca sob pressão reduzida (270 Pa) a 20^eC. Gbtem-se assim 3,36 g de 26-/ 1-dietilamino-propil-(2R)_/tiopristinamicina Ilg (isomero A :

5 %, isomero 0 : 15%) sob a forma de um solido castanho claro que funde a cerca de 130^0.

Espectro de RPÍN (isomero A):

1,03 (t, -N(CH₂CH₃)₂)

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l,72(s, -CH^em 33)

1,88 e 2,10 (2mt,/bCH₂ em 25)

2,55 (mt, -N(CH₂CH₃)₂)

2,45 e 2,60 (2mt, -CH -N(CH₂CH₃ ) ₂ )

2,78 (mt, H em 4 )

2,92 e 3,10 (2dd,/>CH₂ em 15) (mt, -S-CH-)

Γ ^CH3

3,52	(mt,	H em	26)
3,82	(s	'CH2	em 17 )
4,79	(s 1	argo,	H em 27)
5,49	(d ,	H em	13 )
6,13	(d,	H em	11)
6,32	(m,/	t NH e	m 8 )
6,52	(dd ,	H em	5 )
8,13	(s ,	H em	20)
(isom	era	A)
1 (t,	-N	(CH?C	ϋ3)2)

1,34 (d,

N(CH CH₃)₂

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-161,50 (s, -CH₃ em 33)

2,05 e 2,5 (2mtQ^CH₂ em 25)

2,5 (mt,^3N-CH₂-CH₃)

2,44 e 2,55 (2,mt, -C^-N (CH CH₃ ) )

2,62 (mt, H em 4)

2,74 e 3,10 (2 ddJ^CH₂ em 15)

3,01 (mt, -5-CH.-) ^CH3

3,69	e 3,89	(2dJ/jCH2 em	17)
3,74	(mt, H	em 26 )
4,01	(d, J	= 2,5, H em	27)
4,80	(siste	ma AB, H em	13 e
5,65	(d, H	em 11 )
6,60	(dd, H	em 5 )
7,71	(mtjD N	H em 8 )
7,80	(s, H	em 20 )

1-dietilamino-propanotiol-(2R) pode ser preparado da seguinte forma:

A uma suspensão de 34,2 q de hidreto de litio e de alumínio em 1600 cm de eter etilico, adicionam-se gota a gota em 1 hora e minutos, 137,5 g N,N-dietil-2-mercaptopropionamide-(R) em soluβ ção em 5D0 cm de eter etilico. A mistura reaccional e depois levada ao refluxo durante 2 horas e 30 minutos e e depois arrefecida , 3 a uma temperatura próxima dos 0²C. Adicionam-se então 40 cm de agua destilada de forma a que a temperatura da mistura não ultra3 3 passe os 20²C, e depois 29,4 cm de soda 5N e 133 cm de agua destilada. Filtra-se a mistura reaccional e ajusta-se o pH do filtra2 do a 8 por adição de 70 cm de acido acético. A mistura obtida e ^{x z} de novo filtrada, lavada 3 vezes com 300 cm ds eter etilico, e depois o filtrado e seco com sulfato de sodio, filtrado e concentrado ate a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatu. ra próxima dos 30^aC. Obtem-se um oleo amarelo que e purificado por

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-17destilação sob pressão reduzida (1,3 kPa). Obtem-se assim 101 g de 1-dietilaminopropanotiol-() sob a forma de um oleo incolor /“P.E^ _{3 kpg}= 55-5620; /«L/q = -37,12 (c = 4,8, CH₃0H)_7.

A N,N-dietil-2-mercaptopropionamida-(R) pode ser preparada da seguinte forma:

a 517 cm de uma solução de soda 5N mantida a 2020, adiciçi nam-se em 30 minutos, 105 g de N, N-dietil-2-propionamida-(R) em 600 ,

cm de eter etílico. Agita-se a mistura reaccional durante 2 horas e 30 minutos a uma temperatura próxima de 2020. 5epara-se a fase aquosa por decantação.

Ajusta-se o pH da fase aquosa a pH = 5-6 por adição lenta *

de 140 cm de acido acético. Extrai-se a mistura obtida com 300

3 cm de diclorometano e depois com 200 cm de diclorometano, as fases organicas reunidas são secas com sulfato de sodio, filtradas e depois concentradas ate a secura sob a pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima dos 302C. Obtem-se assim 78,6 g de N,N-dietil-2-mercaptopropionamida-(R) sob a forma de um oleo violáceo (/”*_^ = -21,12 (_c = 3,8; Ch^OH)).

A N,N-dietil-2-acetiltiopropionamida-(R) pode ser preparada da seguinte forma:

a uma suspensão de 72,6 g do sal de potássio do acido tiol·, . 3 acético em 3D0 cm de etanol, adicionam-se 88,3 g de N,N-dietil-23

-cloropropionamida-(S) em solução em 150 cm de etanol. A mistura reaccional e depois aquecida durante 2 horas a uma temperatura próxima dos 60^sC, e depois filtrada e concentrada ate a secura sob pressão reduzida (130 Pa) a uma temperatura próxima dos 5Ο^{3 * 5}Ο.

residuo obtido e retomado e agitado em 500 cm de diclorometano ^z 3 e depois lavado com 300 cm de agua destilada, 300 cm de uma so, , depois 3 luçãa aquosa de bicarbonato de potássio a 10% e/com 300 cm de agua destilada. Decanta-se a fase organica seca-se com sulfato de sodio e 1 g de negro 35, filtra-se e concentra-se depois ate a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima dos

345

Ref: 5C 4894

FL/CT N⁹ 995/87

-1830⁹C. 0 residuo obtido Obtem-se assim 105,5 g sob a forma de um oleo

A seguinte e destilado sob pressão reduzida (17 Pa), de N-N-dietil-2-acetiltiopropionamida-(R ) ligeiramente amarelo_/P.E._{17 D}~ = 105-107⁹C;

'= + 156⁹ (c = 18,1 ; CHC1₃)_7.

N,N-dietil-2-cloropropionamida-(S) forma :

*17 Pa pode ser obtida da a uma solução de 175, 2 g de cloreto de 2-cloropropionilo3

-(5) em 900 cm de cloroformio mantida a 0⁹C, adicionam-se numa Hora, 480 cm de dietlamina. À mistura reaccional adicionam-se

400 cm de agua destilada e 300 cm de diclorometano. Decanta-se

- .3 a fase oraanica e lava-se com 300 cm de uma solução aquosa de aci r 3x do clorídrico 2N e depois com 400 cm de agua destilada. A fase organica e seca com sulfato de sodio, filtrada e depois concentra da ate a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima dos 30⁹C. 0 residuo obtido e destilado sob pressão reduzi da (17 Pa). Obtem-se assim 161,9 g de N,N-dietil-2-cloroproprionamida-(S) sob a forma de um oleo incolor. / P.E. , _n = 83 - 85-C ;

-20 - 17 Pa

Z ^_/q = + 39,72 (c = 10,4; CHC1₃)_/.

Os cloretos de 2-cloropionilo (R) e (5) podem ser preparados de acordo com o processo descrito por 5-C.J. FU, S.M. BIRhIBAUH e J.P. GREEN5TEIN, J. Am. Chem. Soc., 7 6, 6054 (1954 ).

EXEMPLO 4

A 2 g de 26-/ na II (isomero A) em tí minutos a -6D⁹C, 20 cm Oxoná^.

1-dietilamino —propi1-(25)_/tiopristinamici3 solução em 3D cm de metanol adicionam-se de uma solução aquosa de 1,01 g de

A suspensão obtida e agitada durante 30 minutos a -60⁹C

0,2 g de Οχοηθ^ minutos a em depois durante 16 horas a -20⁹C. Adicionam-se então ^z cm de agua e agita-se durante mais 3 a mistura reaccional com 100 cm de em solução em 5

-20⁹C. Dilui-se agua, adicionam-se 0,5 g de negro NORIT SX ULTRA agita-se durante 15 minutos , 3 ε filtra-se através de Celite e depois lava-se 3 vezes com 5 cm . 3 de agua. Extrai-se a fase aquosa 3 vezes com 50 cm de acetato de

345

Ref: SC 4894

FL/CT.NS 995/87

-19etilo, ajusta-se a pH 7 por adição de bicarbonato de sadio salico, ' . 3 satura-se com cloreto de socio e lava-se 3 vezes com 50 cm de diclorometano.

As fases organicas juntas são secas com sulfato de magnésio filtradas depois concentradas ate a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 3O²C. Obtem-se assim um bolo branco que e agitado em x

cm de eter dietílico. 0 solida resultante e filtrado, e depois seco sob pressão reduzida (270 Pa) a 2Q2C obtendo-se 1,5 g de 26

-/ 1-dietilamino -propil-(2S)_/sulfinilpristinamicina ma de um solido esbranquiçado(isomero : 90?*, isomero

na for: 5ío) que funde a cerca de 1302C cujas caracteristicas de RMN são identi cas as do produto abtido no exempla 5 seguinte.

A 26-/ 1-dietilamino -propil-(2S) /tiopristinamicina II_n (isomero A) pode ser obtido da seguinte forma:

a 10,5 g de pristinamicina 11^ em solução em 200 cm de uma mistura de cloreto de metileno-metanol(50-50 em volume) adicionam

-se a -20⁹C sob azoto, 3,2 g de 1-dietilaminopropanotiol-(25).

X <

Apos 70 horas sob agitação a -20²C a mistura reaccional e concentrada ate a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 30⁹C e depois retomada em 100 cm de acetato de etilo. A solução obtida e lava3 da com 100 cm de uma solução aquosa 0,2 N de sulfato acido de po.3 tassio. Decanta-se a fase aquosa e lava-se com 3 vezes 100 cm de _Λ x3 x acetato de etilo. A fase organica e lavada com 50 cm de agua destilada apos o que as fases aquosas são juntas, ajustadas a pH 7 <X por adição de 2 g de bicarbonato de sodio solido e lavadas com 100 3*3 cm seguido de 2 vezes com 50 cm de diclorometano. Estas ultimas fases organicas são juntas, secas com sulfato de sodio, filtradas e depois concentradas ate a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 30²C. 0 solido obtido e agitado em 150 cm de eter etilico, fil3 x trado e depois lavado com 3 vezes 10 cm de eter. Obtem-se assim

9,2 g de um solida beige que e recristalizado em 20 cm de acetonitrilo. Apos filtração e secagem a 20-C sob pressão reduzida (270 Pa) obtem-se 2,3 g de 26-/ L-dietilamino —propil-(2S )_/tio-

345

Ref: SC 4894

FL/CT N2 995/87

-20pristinamicina Ilg (isomero A) sob a forma de cristais brancos que fundem a cerca de 128⁵C.

Espectro de RMN

1,04 (t, -N(CH₂CH₃) ) i·³? Xj/, >

CÍ₃

1,73 (s, -CH^ em 33)

1,90 e 2,13 (2mt,£-CH₂ em 25)

2,4 a 2,7 (mt, -CHg-N ( CH^CHg ) ₂ )

2,78 (mt, H em 4)

2,93 e 3,12 (2dd,)bCH₂ em 15)

3,02 (mt, -5-CH-)

Γ ^CH3

3,55 (mt, H em 26)

3,84 (s,£CH₂ em 17)

4,81 (s larqo, H em 27)

5,49 (d, H em 13)

6,15 (d, H em 11)

6,30 (m , N H em 8)

6,53 (dd, H em 5)

8,13 (s, H em 20)

O 1-dietilaminopropanntiol-(2S) pode ser preparado como segue: a uma suspensão de 42,6 g de hidreto de lítio e de alumínio 3 em 1500 cm de eter etilico, adicionam-se gota a gota em 1 hora e 20 minutos, 171 g de N , N-dietil-2-mercaptopropionamida-(5) em /

solução em 500 cm de eter etílico. A mistura reaccional e depois mantida ao refluxo durante 2 horas e 30 minutos e depois arrefecida a uma temperatura próxima dos 0^eC. Adicionam-se então 49,0 cm de agua destilada de forma a que a temperatura da mistura não

3 ultrapasse os 20'³C, e depois 36,6 cm de soda 5N e 166 cm de agua destilada. Filtra-se a mistura reaccional e o pH do filtrado e ajustado a 8 por adição de 70 cm de acido acético. A mistura obti

-2166 345

Ref: SC 4894

FL/CT N2 995/87 da e de novo filtrada, □ filtrado e seco com sulfato de sodio, filtrado e depois concentrado ate a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima dos 30⁵C.

z ^x *

Dotem-se um oleo amarelo que e purificado por destilação sob pressão reduzida (1,3 kPa). Obtem-se assim 100 g de l-dietil-

A N,N-dietil-2-mercaptopropionamida-(S) pode ser obtida da seguinte forma:

a 1100 cm de uma solução 5N de soda mantida a 20²C, adicionam-se em 30 minutos, 223 g de N,N-dietil-2-acetiltiopropiona3 mida-(5) em 1000 cm de eter etílico. Agita-se a mistura reaccional durante 20 horas a uma temperatura próxima dos 2020. Separa3

-se a fase aquosa por decantação e lava-se 3 vezes com 250 cm de eter etilico. 0 pH da fase aquosa e seguidamente ajustado a 5 , , por adição lenta de 280 cm de acido acético. A mistura obtida e r3 3 extraída com 500 cm e depois 2 vezes com 250 cm de diclorometanc, as fases organicas reunidas são secas com sulfato de sodio na presença de negro de carbono, filtradas e depois concentradas ate a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima dos 30²C. Obtem-se assim 171,7 g de N,N-dietil-2-mercaptopropionamida-(S) sob a forma de um oleo violáceo ( /ο2_/^ = + 20,7- (c - 3,

CH₃OH ) ) .

A N,N-dietil-2-acetiltiopropionamida-(S) pode ser preparada da seguinte forma:

a uma suspensão de 16 g do sal de potássio do acido tiolace.

tico em 70 cm de etanol, adicionam-se 20 g de N,N-dietil-2-cloro3 propionamida-(R) em solução em 30 cm de etanol. A mistura reaccio na 1 e seguidamente aquecida a uma temperatura próxima dos 55^eC durante 2 horas e depois concentrada ate a secura sob pressão reduzi, da (130 Pa) a uma temperatura próxima dos 6Q20. o resíduo obtido , 3 e triturado com 30D cm de diclorometano e depois lavado com 200 _Λ cm de agua destilada. A fase organica e decantada, seca com sul6 6 34 5

Ref: SC 4894

FL/CT N2 995/87

-22fato de sodio, filtrada e depois concentrada ate a secura sob pres são reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima dos 3D2C. □ resi duo obtido e destilado sob pressão reduzida (17 Pa/. Cbtem-se assim 22 g de N,N-dietil-2-acetiltiopropionamida-(S ) sob a forma de um , — — —2Π oleo ligeiramente amarelo. / P.E.^^, p_g = 105 -107^sC; / od_/^ =-169⁹ (c= 10, CHC1 )_7.

A N,N-dietil-2-cloropropionamida-(R) pode ser preparada da seguinte forma!

	a uma solução	,mantida a	2090,de 87,7 g de cloreto	de	2-clo-
ropropionilo-(R) em	2 600 cm de	cloroformio, adicionam-se	em	1 hora
153	g de dietilamina	. A mistura	reaccional e lavada com	500	3 cm
de	agua destilada 3	J vezes com 500 cm de uma solução aquosa	de aci
do	clorídrico IN, e	depois com	500 cm de agua destilada	. A	fase

organica e seca com sulfato de sodio, filtrada e depois concentrada ate a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima dos 302C. 0 resíduo obtido e destilado sob pressão reduzida (17 Pa). Obtêm-se assim 43 g de N,N-dietil-2-cloropropionamida-(R) sob a forma de um oleo incolor / Ρ.Ε.,^ρθ = 75 - 8Q2C; /°Í_/q^= = -43,32 (_{c =} io_; CHC1₃)_7.

EXEMPLO 5

A uma suspensão de 63 g de pristinamicina

II. em 630 cm^ de

A metanol, adicionam-se sob azoto a -38⁹c _{e em} 3Q minutos, 17,6 g de 1-dietilaminopropanotiol-(25). Apos 20 horas de agitação adicionam-se a -382C, 150 cm de agua destilada e depois em 30 minutos, (p)

410 cm de uma solução aquosa de 33,6 g de Cxcne^ Agita-se a sus pensão obtida durante 1 hora a -38⁵C, adicionam-se 1,2 g de tiossul_ fato de sodio, filtra-se sob frita de vidro, e lava-se 3 vezes com

200 cm de agua destilada. A fase aquosa adicionam-se 20 g de negro

NORIT 5X ULTRA, agita-se 30 minutos e filtra-se depois através de _x

Celite lavando o filtrado 3 vezes com 200 cm de agua destilada.

Ajusta-se a solução a pH 7 com 15 g de bicarbonato de sodio solido e lava-se depois 3 vezes com 500 crr7 de diclorometano. As fases

6 34 5

Ref: 50 4594

FL/CT N2 995/87

-23□rganicas depois de juntas são secas com sulfato de sodio, filtra, das e depois concentradas ate a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 30²C. Obtem-se assim 55 g de um merengue beige que e agita.

- - ' do em 500 cm de eter etilico. Apos filtração, lavagem 3 vezes com 50 cm de eter etilico seguida de secagem sob vacuo parcial (270 Pa) a 20²C, obtem-se 46,6 g de um solido branco que e dissol.

vido em 150 cm de uma mistura de diclorometano-metanol (98-2 em x

volume) adicionando-se depois 4 cm de acido acético. Esta solução e purificada por cromatografia flash / eluente : diclorometano-me. tanol (98-2 em volume)_/ recolhendo as fracçBes de 100 cm . Apos concentração sob pressão reduzida (2,7 kPa)a 3020 obtém-se 36 g _{x x} 3 de um solido que e dissolvido em 400 cm de agua destilada adicionando-se 6,5 g de sulfato acido de potássio. A solução e lavada 4 vezes com 500 cm de acetato de etilo, ajusta-se o pH a 7 por adi3 ção de 5 g de bicarbonato de sodio solido e extrai-se com 200 cm e depois 2 vezes com 150 cm de diclorometano. As fases organicas reunidas são secas com sulfato de magnésio, filtradas e depois concentradas ate a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 3O^{3 * 5}C obten* 3 do-se 33,8 g de um merengue beige que e agitada em 300 cm de eter etilico. Apos filtração isolam-se 29,3 g de 26-/. 1-dietilamina -propil-(25) /sulfinilpristinamicina II (isomero A ) sob a forma d d * * de um po amarelo pálido que funde a cerca de 140²C.

Espectro de RMN (isomero

1,05 (t, -N(CH₂-CH₃)₂)

1,27 (d,

H

1,74 (s, -CH^ em 33)

2,10 (mt, IH de^/CH₂ em 25)

2,45 a 2,70 (mt, IH de^CH₂ em 25, IH de^CH^-N (CF^CH^ ) ₂,

-N(CH CH )₂)

345

Ref: SC 4894

FL/CT Ne 995/87

-242,80 (mt, H em 4)

2,88 (mt, 1H de ^CH -N(CH CH₃ ) ₂ )

2,90 e 3,15 (2dd,/^CH₂ em 15)

3,06 (mt, -S-CH-)

Γ ^CH3

3,41	(mt	, H em	i 26)
3,83	(s,	^ch2	em 17 )
4,77	(s	largo,	H em 27)
5,50	(d.	H em	13 )
6,20	(d,	H em	11)
6,55	(mt	, j%NH	em 8 )
6,63	(dd	, H em	5)
8,11	(s,	H em	20)

EXEMPLO 6

A 50 g de 26-( 2-dietilamino -etil) tiopristinamicina II„

3 , em solução em 200 cm de diclorometano e 250 cm de agua destilada, adicionam-se a 02C em 20 minutos, 30,7 g de 0xon^5^ em solução de agua destilada. Apos 10 minutos de agitação, decan3 fase aquosa com 100 cm de diadiçãa de 120 cm^ de uma em 140 cm ta-se a fase organica , lava-se a clorometano e ajusta—se a pH 7 por solução saturada de bicarbonato de sodio. Lava-se a fase aquosa 5 ve3 zes com 100 cm de diclorometano ajustando □ pH a 7, em cada lavagem, por adição de bicarbonato de sodio. As fases orqanicas reunidas são secas com sulfato de magnésio, filtradas e depois concen/ % Λ tradas ate a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa ) a 4Q2C. Obtem-se assim 31 g de 26-( 2-dietilamino —etil)sulfinilpristinamicina Ilg (isomero : 85%, isomero A^ : 10%) sob a forma de um po bei. ge cujas caracteristicas são idênticas as do produto obtido no

Exemplo 1.

EXEMPLO 7

A 2 g de 26-/ (1-dietilamino )-propil- (2S_)_/tiopr istinamicina

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Ref: 50 4894

FL/CT N2 995/87

-25, 3 3

II (isomero A) em solução em 30 cm de etanol e 20 cm de água, adicionam-se lentamente a 0^sC, 0,08 cm de acido sulfurico concen3 χ trado e depois 0,9 g de Oxone^em solução em 10 cm de agua destilada. Agita-se a solução obtida durante 4 horas a 20^0. AdicionaX X X <

-se seguidamente bicarbonato de sodio solido ate pH 4 e mantem-se a agitação durante 2 dias a 20^sC. Adicionam-se então 25 cm de agua destilada a 2 g de negro NORIT SX ULTRA. A mistura á filtra_x 3 da através de Celite, lavada com 20 cm de diclorometano e depois ajustada a pH 7 com bicarbonato de sodio solido.

Decanta-se a fase aquosa e lava-se 2 vezes com 25 cm de diclorometano. As fases organicas são secas com sulfato de magnésio,

X X filtradas e depois concentradas ate a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 402C.

Obtem-se assim 1,6 g de um solido beige contendo 80% de

26-/ 1-dietilamino -propil-(25) /sulfinilpristinamicina II_ (isó□ mero A^), 10% do isomero A^ e 10% do sulforeto de partida, e cujas características são idênticas as descritas no exemplo 4.

EXEMPLO B

A 6 g de 26-/ 1-dietilamino -propil-(25)_/tiopristinamici, 3 , 3 na II„(isomero A) em solução em 20 cm de agua destilada e 90 cm ^ϋ 3-de metanol colocada a -30^eC, adicionam-se 0,24 cm de acido sulfu pj rico concentrado e depois lentamente, 2,7 g de Oxone em solução , obtida em 1D cm de agua destilada. Agita-se a solução turva/a -3O5C durante 1 hora. Adicionam-se então 0,6 g de negro NORIT SX ULTRA e depois a mistura e filtrada através de Celite. Ajusta-se o filtra, do a pH 7 por adição de bicarbonato de sodio solido e lava-se 3 vezes com 50 cm de diclorometano. As fases organicas juntas são secas com sulfato de magnésio, filtradas e depois concentradas ate a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 30²0.

- -3

D solido resultante e agitado numa mistura de 20 cm de

3, acetato de etilo e de 70 cm de eter etilico, filtrado e depois _{z xx} lavado com 50 cm de eter etilico. Obtem-se assim 4,6 g de um soli.

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Ref: SC 4894

FL/CT N2 995/B7

-26do heige claro que é purificado por cromatografia flash /~eluente: acetato de etilo-metanol (90 - 10 em volume)__/ recolhendo fracções de 15 cm\ Após concentração até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 3020 das fracções 47 a 54, obtém-se 1,7 g de 26/”l-d_i etilaminopropil (2S )_/sulf inilpristinamicina Ilg (isómero cori tendo 10% do sulfureto de partida e tendo caracteristicas idênt_i cas às do produto descrito no exemplo 4.

EXEMPLO 9

A 25,5 g de 26-/~2-dietilaminopropil(2S)_7tiopristinamicina Ilg em solução em 350 cn? de etanol adicionam-se a -30QC, 200 cm^ de água destilada e depois, lentamente 15,1 g de Oxone^ em s_o lução em 70 cn? de água destilada. Após 1 hora e 30 minutos de agi tação a -302C, adicionam-se 3,7 g de tiossulfato de sódio em so1l[ ção em 20 cm⁵ de água. A mistura reaccional é seguidamente vertida sobre 400 cm^ de água destilada e 200 crr? de diclorometano, ajusta da a pH 7 com bicarbonato de sódio. Decanta-se a fase orgânica e lava-se a fase aquosa 3 vezes com 200 cn? de diclorometano. As fases orgânicas reunidas são secas com sulfato de magnésio, filtradas e depois concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 3020. Obtém- se assim 24 g de um sólido amarelo claro que é purificado por cromatografia flash £eluente : clorofórmio-metanol (90 - 10 em volume)—/. Após a concentração até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 3020 das fracções 23 a 28 (volume de 50 cm⁵) obtém-se um merengue amarelo que é agitado em 100 cn? de éter etílico, filtrado e depois seco sob pressão reduzida (90 Pa) a 2020. Obtém-se assim, 11,3 g de 26-/^_2-dietilaminopropil(2S)_7sulfinilpristinamicina Ilg (isómero A^) sob a forma de um pó amarelo claro que funde a cerca de 1282C.

Espectro de RMN

1,1 (mt, -CH₂CH₃ e

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Ref: SC 4894

FL/CT N2 995/87

-271,77 (s, -CH₃ em 33) (mt, 1H de -CH - em 25)

CH-CH / “2

2,30	a 2,	7 (mt,	1H de -CH - em 25, -N -2 \ CH2-CH3
		1H	de -SO-CH -)
2,97	(mt,	1H de	-so-ch2-)
2,7B	(mt,	^CH -	em 4 )

2,92 e 3,10 (2dd, -CH - em 15)

3,13 (mt,J^CH_- em 26)

3,50 (mt, ^IM-CH-)

3,81	(s,	-ch2-	em 17
4,77	(d,	CH-	em	27)
5,52	(d,	=CH-	em	13 )
6,18	(d,	=CH-	em	11)

6,48 (mt, -NH- em 8)

6,57 (dd, =CH- em 5)

8,12 (s, =CH- em 20)

A 26-/ (2-dietilamino-propil(25)_/tiopristinamicina IIθ (isomero A) pode ser obtida da seguinte forma:

a 31,5 g de pristinamrcina II. em solução em 230 cm de me3' tanol e 70 cm de cloroformio colocada sob atmosfera de azoto, adicionam-se a -402C 10 g de 2-dietilaminopropanotiol-S em solução

3<

em 50 cm de cloroformio. Apos 4 horas de agitação a -402C, a misX X *.

tura e concentrada ate a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa ) a , , ',3

35²C apos o que o solido resultante e agitado em 500 cm de eter etilico, filtrado e de novo agitado em 300 cm de eter etílico.

Apos filtração, o solido e seco (90 Pa) a 20²C e depois purificado por cromatografia flash / eluente : cloroformio-metanol (90 - 10 _ 3 , em volume)_/ recolhendo fracções de 100 cm . Apos concentração ate a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 302C das fracções 18 a 30, obtem-se 26,6 g de 26-/ (2-dietilamino-propil(25)_/tiopristinamicina II„ (isomero A) sob a forma de um solido amarelo claro □

345

Ref: 5C 4894

FL/CT N2 995/87

-28que funde a cerca de 110²C.

Espectro de RMN: h^,n(ch₂ch₃)₂

1,05 (mt, CH -CH - e -S-CH -C «J c. c.

>ch₃

1,72 (s, ~CH₃ em 33)

1,95 a 2^.0 (mt, -CH - em 25) ^CH -CH

2,50 (mt, -N )

2,60, 2,87 e 3,04 (mt, -S-CH₂-CH< )

2,77 (mt, /3CH- em 4 )

2,9 e 3,10 (2dd, -CH - em 15)

3,35 (mt,^5CH_- em 26)

3,8 2 (s, -CH.₂~ em 17)

4,7	(d , C H- em	27)
5,47	(d, =CH_- em	13)
6,15	(d, =CH- em	11)
6,46	(m, -NH- em	8 )
6,54	(dd, =CH em	5 )

2-dietilaminopropanotiol-(5) pode ser preparado da seguin te forma:

a 39 g de dicloridrato de 2-dietilaminopropilisotioronio (5) 3 3 em 140 cm de eter etilico adicionam-se 59,4 cm de uma solução aquosa de soda 5N. Apos 3D minutos de agitação sob atmosfera de azoto, decanta-se a fase aquosa e lava-se 3 vezes com 150 cm de » z z.

eter etilico. As fases organicas juntas são secas com sulfato de magnésio, filtradas e depois concentradas ate a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 3O⁹C. 0 liquido obtido e destilado a 78-C a uma pressão de 2,7 kPa obtendo-se 10,6 g de 2-dietilaminopropanotiol(5) sob a forma de um liquido incolor (contendo 6% de 1-dieti.l aminopropanotiol) / _/^^C= + 32 - 0,6 (c = 0,943; etanol).

dicloridrato de 2-dietilaminopropilisotio-uronio(5 ) pode

345

Ref: SC 4994

FL/CT N2 995/87

-29ser preparado da seguinte forma:

a 18,2gde tioureia em solução em 80 cm' de N,N-dimetilformamida adiciona-se a 130²C uma solução de 45 g de cloridrato de

2-dietilamino-l-cloro-propano(S ) em 150 cm de N,N-dimetilformamida. Apos 5 minutos a 13O²C arrefece-se a solução. Os cristais z z obtidos são filtrados, lavados com eter etilico e depois secos sob pressão reduzida (90 Pa) a 20²C. Obtem-se assim 39 g de diclo ridrato de (2-dietilamino)propilisotiouronio(S) sob a forma de — —20 cristais brancos que fundem a 209^{3 * * * * * 9}C / ^_/q = -2,6 (c = 1; etanol).

cloridrato de l-cloro-2S-dietilaminopropano pode ser pre. parado da seguinte forma:

a 110 cm de cloreto de tionilo adicionam-se a 2-C, 50 g de cloridrato de 2-dietilamino-propanol(S) em pequenas fracçSes. A solução obtida e seguidamente aquecida durante 4 horas a 60⁹C. 0 cloreto de tionilo em excesso e eliminado por destilação sob _z 3 pressão reduzida (90kPa) e ao residuo obtido adicionam-se 250 cm

Z Z z z de eter etilico. 0 residuo resultante e filtrado, lavado com 300 ' r 3 cm de eter etilico e depois recristalizado em 150 cm de metilisobutilcetona. Apos filtração e lavagem com eter etilico obtem-se 45,6 g de cloridrato de 2-dietilamino-l-cloropropano (S) sob a for — ~20 me de cristais brancos que fundem a 103²C / °/_/q = 0 (c = 0,7; eta_ nol) .

D cloridrato de 2-dietilaminopropanol(S) pode ser preparado da seguinte forma:

a uma suspensão de 18,23 g de hidreto de litio e de alumi3 nio em 2000 cm de tetra-hidrofura no, adicionam-se em 20 minutos,

48,66 g de N-acetil-2- M-etilamino-propanol(S) em 300 cm de tetra-hidrof urano . A mistura reaccional e seguidamente mantida ao re fluxo durante 4 horas e depois arrefecida a 0²C. Adicionam-se en3 3 tão lentamente 22 cm de agua destilada depois 16 cm de soda aquio sa 5N e depois 72 cm de agua destilada. Apos 1 hora de agitação a 20²C a mistura reaccional e filtrada através de Celite. 0 filtrado e concentrado ate a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 30²C, retomado com 300 cm de diclorometano, seco com sulfato

345

Ref: SC 4894

FL/CT N2 995/87

-30X XX de magnésio, filtrado e depois concentrado ate a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 30²C, por forma a obterem-se 42,45 g de

X X um liquido amarelo claro que e destilado sob pressão reduzida. Obtem-se assim 26,56 g de 2-dietilaminopropanol(S) sob a forma de um liquido incolor. / P.E. _D = 55,5²C /.

Obtem-se 31,41 g de cloridrato de 2-dietilaminopropanol—(S) sob a forma de um solido branco que funde a cerca de 98²C, apos filtração dos cristais obtidos, adicionando 40,5 cm de uma solução 4,94 N de acido clorídrico em eter etilico, ao produto — —20 precedente em solução em 136 cm de acetona. / = +20,7 (c =

1; etanol).

N-acetil-2- N-etilamino-propanol(S) pode ser obtido da seguinte forma:

a 9,15 g de 2- N-etilamino-propanol(5) em solução em 100

3 cm de diclorometano adicionam-se 13,7 cm de trietilamina a 0²C e depois adicionam-se em 45 minutos, 7,1 cm de cloreto de acetilo. Apos a adição estar terminada deixa-se subir a temperatura a

20²C. Dilui-se a mistura reaccional com 100 cm de agua, ajusta-se a pH 9 por adição de carbonato de sodio e lava-se depois com

200 cm de diclorometano. As fases organicas juntas sao secas com x x >

sulfato de magnésio, filtradas e depois concentradas ate a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 30⁵C por forma a obterem-se 9,54 g de um liquido amarelo que e destilado a 1GB - 2⁹C sob pressão reduzida (26,3 Pa). Obtem-se assim 6 g de um liquido incolor contendo cerca de 80% de N-acetil-2-N-etilamino-propanol (5 ) e 20% do derivado diacetilo correspondente (utilizado tal qual no seguimen to da síntese).

2- N-etilamino—propanol(S) pode ser preparado da seguinte forma:

litio e de alumínio

A uma suspensão de Θ1 g de hidreto de

4000 cm de tetra-hidrofura no, adicionam-se a 0²C, 227 q de 3 em 300 cm de tetra-hidrofura em

- acetilaminopropionato (S) Metilo no em 45 minutos. Uma vez a adição terminada aumenta-se a tempe66 345

Ref: SC 4894

FL/CT ’J3

-31995/87 ra tu ra até 2 09C e depois aquece-se a mistura ao refluxo durante 5 horas. Após □ arrefecimento a 0?C adicionam-se lentamente 97 cm^ de água destilada, 72 cit? de uma solução aquosa 5N de soda e depois finalmente 320 cm de água destilada. Filtra-se a mis. tura a 2 09 C através de Celite. 0 filtrado é concentrado até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 302C, retomado em 500 cm'⁾ de dicl o rometano, seco com sulfato de magnésio, filtrado e depois concentrado até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 309C, por forma a obterem-se 143 g de um líquido amarelo. Após destilação sob pressão reduzida (460 Pa) a 573C, obtém-se 90,3 g de 2-N-etilamino-propanol(S) sob a forma de um líquido incolor. /~~ +45,4 (c = 1,48; etanol).

2-acetilaminopropionato de etilo pode ser obtido como é descrito por 3.P. WOLFF III e coli., Biochemistry 2., 493 (1963).

EXEMPLO 10

Operando de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 9 , mas a partir de 9,1 g de 26-/~l-(N-metil-N-ciclo-hexil)amino-propil-(2S)Jtiopristinamicina IIg (isómero A) _s de 5,1 g de Oxone^ , obtém-se 3,3 g de um sólido beige que é purifica, do por cromatografia flash /^eluente: . acetato de eti1 o-me ta no 1 (90-10 em volume)_/ recolhendo fracções de 20 cm^. Após concen tração até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 309C, das fracções 32 a 70, seguida de agitação do sólido obtido em éter etílico, obtém-se 3,4 g de 261-(N-metil-N-ciclo-hexil)amino p rop il-(2S )_/sul f inilp ris ti namic i na Ilg (isómero A), sob a fo_r ma de um sólido amarelo pálido que funde a cerca de 1409 C.

Espectro de RΜN (400 N H z)

-CH, em 33)

1,27 (d,

1,76 (s, do ciclo-hexilo)

—

BAD ORIGINAL

345

-32Ref: SC 4894

FL/CT N’3 995/87

2,09 e 2,55 (2mt, ^em 25)

2,31 (s, ^N-CH₃)

2,37 (mt, C_H ciclo-hexilo)

2,55 e 2,90 (2dd, >-CH₂-)

2,73 (mt, H em 4)

2,92 e 3,16 (2 d d, C H ₂ em 15) (mt, -S-CH^)

4* o

3,41 (d largo, H em 26)

3,83	(s ,	X /	ch2	em 17)
4,78	(s,	H	em	27)
5,43	( d ,	H	e m	13)
6,13	(d,	H	e m	11)

6,53 (dd, i\! H em 8)

6,60 (dd, H em 5)

9,10 (s, H em 20)

A 2 o-/^-1- ( N- me t il-N-c iclo- hexil)aminoprQpil-(2S )_/1 ioo - i_s tinamicina II(isómero A) pode ser obtida da seguinte forma:

De uma forma análoga à que se descreve no exemplo 4 cara a preparação da 26-/”( 1-die til amino )-p rop il) - (23 )_7tiop ris t i narni cina Ilg (isómero A) mas operando numa mistura de matanol-clor_o fórmio 1,70-30 em volume), e a partir de 15 g de pris tinamicina il„ e de 5,9 g de l-(n-metil-N-ciclo-haxil)aminapropanotiol-(2S), cbtóm-se, após 43 horas a -30°C, 10,6 g de 261-(N-meti1-N-ciclo-hexil)amino-propil-(23)_/tiopristinamicina 11 g (isómero

A) sob a forma	de	um sólido beige que funde	a cerca de	16
Espectro	de	R F i'J

a 1,35 (mt, DCH,, do ciclo-hexilo)

1,55 a 1,35 (mt, do ciclo-hexilo) bad ORIGINAL _ -a*·*'

6 34 5

Ref: SC 4394

FL/CT N2 995/87

1,36 (d, -S-ÇH-N < )

CH, — j>

1,72 (s , -CH^ 5- 33)

1,90 e 2,10 (2mt,/CH₂ em 25)

2,31 (s, ^N-CH₃)

2,40 (mt, ~ CH do cicl o-hexi1 o)

2,5 a 2,6 (2dd, }N-CH -)

2,77 (mt, -H em 4)

2,92 e 3,13 (2dd, >M’₂ em 15)

3,05 (mt, -SCH-)

3,56 (mt, -H em 26)

3.82 (s, >CH₂ em 17)

4.82 (s largo, -H em 27)

5,43 (d, -H em 13)

6,17 (d, -H em 11)

6,48 (mt, fNH e íTl S)

6,54 (dd, -H em 5)

3,13 (s, -H em 20) l-(N-metil-N-ciclo-hexil)aminopropanotiol-(2S) □ ode ser obtido da seguinte forma:

A uma suspensão da 15,7 g de hidreto de 11 tio e de alum_í nio em 35u c/ de éter etílico, adicionam-se, gota a oota durante 1 hora e 20 minutos, 7 9,34 g de N - matil-N - ciclo - hexil-2- marcaptopro□io nami da-vaJ em solução em 2uG cm de éter etílico. Mantém-se seguidamente a mistura reaccional ao refluxo d_u rante 2 horas e arrefece-se depois até uma temperatura próxima de 0°C. Adicionam-se então 45 cn? de água destilada, de forma a que a temperatura da mistura reaccional não ultrapasse os 2CQC, mais 4 5 cm'’ de NaOH 5N e 150 cn? de água destilada. Ajus_ ta-se o pH da mistura reaccional a 8, por adição de 40 cm'’ de

Ή bad original

-34Filtra-se a mistura obtida, decanta-se o a fase aquosa com 4 vezes 4 00 c/ de éter

34 5

Ref: SC 4394

FL/CT ?j3 995/87 ácido acético trado e 1av a-s e e tíetéreas reunidas são secas com sulfato de

As fases sódio , filtradas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kP a) a uma temperatura próxima de 3090. Cbtém-se um óleo amarelo que é purificado por destilação sob pressão reduzida (1,3 kPa). Obtâm-se assim 37 g do l-(N-metil-N-ciclo-hexil)amino□ropanotiol-(25) sob a forma de um óleo incolor = 11C-113QC; = +27,2° (c

2,4,

CHC1J 7.

J> —

0,2 kPa

A l\i-metil-l\!-ciclci-hexil-2-mercaptopropionamida-(S) pode ser preparada da seguinte forma:

g de N-me ti 1-N-cic1 o-hexil-2-ace95 cm de metanol, adicionam-se, a

33 C sob atmosfera ce azoto, 30 cm de uma solução de Na0H 10N.

uma solução de 39 tiltiopropionamida-(Ξ) em

Após 3 horas de agitação a 4030, concentra-se a mistura até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), dissolve-se depois em 200 cm^ de água destilada e lava-se com 2 vezes 200 c m^ de éter etílico. Após decantação, por adição lenta de 30 cm mistura obtida com 3 vezes de ácido acético. Extracta-se a

100 cm^; de clorofórmio f c: 8 e 8 orgânicas reunidas são secas com sulfato de sódio, fil depois concentradas até à secura sob pressão reduz a uma temperatura próxima de 309C. Obtâm-se assim 30,54 g de N-metil-N-ciclo-hexil-2-mercaptopropionamida-(S) sob a forma de um óleo (/~- +24,5-/^-c = 1,1, CHC1^_7).

1,1, ser tiolacético suspensão de 56,2 g do sal de potássio do

00 oo/’ ce etanol, adicionam-se 30 g de c 1 o r c ρ z o p i o n a m i d a - ( R ) em solução em ó

L± •m etanol seguidamente a peratura próxima ds 6930 , durante

Hguece-se mistura reaccional a uma tem e 45 minutos, e conreduzida (130 Pa) a 402C. 0 resíduo obtido é triturado com 300 cm de diclorometa no e depois lavado com 2 vezes 300 cm^ de água destilada, com 300 cm de uma solução aquosa de KHCO^ a 10/ g com 300 cn? de csntra-ss depois até à secura sob pressão

1'

BAD ORiGÍNAL]

345

-35Ref: 3 0 4394

FL/CT N° 995/37 água destilada. Decanta-se a fase orgânica, seca-se cor s ul fa to de sódio, filtra-se e concentra-se depois até à secura sob pressão reduzida <2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 309C.

Obtém-se assim 90,6 g de N-me t il-f\!-c icl o-hex il-2-acet i 11 iop ropionamida-(S) sob a forma de um óleo amarelo-laranja = -97,85 /o x 1, CHCl^J⁷).

A N-metil-N-ciclo-hexil-2-cloropropionamida-(R) pode ser preparada da seguinte forma:

A uma solução de 70,7 g de cloreto de 2-clcropropionilo-(R) em 320 cm⁵ de clorofórmio, mantida entre -4 e + 290 , adicig nam-se durante 1 hora, 294 cm de N-metil-N-ciclo-hexilamina. Lava-se a mistura reaccional com 250 cm'’ de água destilada, com 3 vezes 250 cm/ de uma solução aquosa de ácido clorídrico IN, e com 250 cti? de água destilada. Seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de

3020. Destila-se o resíduo obtido soo pressão reduzida (135

Pa). Obtém-se assim 3u,46 g propionamida-(R) sob a forma - 1 2 5 9 C ; £4 °47g G = -349 sem de ti - me til-N-ciclo-hexil-2-clorode um óleo incolor, so1vente)_7.

0,13 <Pa

EXEMPLO 11

Operando de uma forma análoga ã que se descreve no exemplo 9, mas a partir de 14,4 g de 2 6-/7(1-diisopropilamino)-pro pil-(2S)_/tiopristinamicina Ilg (isómero A) e de 3,2 g de Cxo, obtém-se 14,1 g de urn sólido beige que é purificado por cromatograFia Flash eluente: acetato de etilo-metanol (90-10 em volums)_7 recolhendo fracçoes de 20 cm\ Após concentração até ã secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 3050, das fracçoes 62 a 31, obtém-se um sólido amarelo que á agitado em éter etílico. Após filtração e secagem a 2090 sob pressão reduzida (270 kPa) obtém -se 9,7 g de 26-/^-(1-diisopropilamino)-propil-(25)_7sulfinilpristinamicina 11g (isómero A₂ ) sob a forma de um sólido amarelo que Funde a cerca de 1209C.

Espectro de RMN

BAD ORIGINAL

FL/CT N2 995/87	-36
1 (mt	, -CH-j isopropilo)
1,24	(d, S-CH-CH.-N F Ξ 0 cih	<)
1,74	(s , - C H em 33)
2 e 2	,53 (2mt, )CH2 s	m 25)
2,67	e 2,84 (2mt, } N-	ch2-)
2,77	(mt, -H em 4)
2,87	(mt, -S-CH ζ) 0
2,85	a 3,05 (mt, - N (-	CH ζ ) +· 1H do
3,15	(dd, 1H d o % C H 2	em 15)
3,37	(d largo, -Hem	26)
3,81	( s , );CH9 em 17 )
4,65	(s largo, -H em	27)
5,51	(d, -H em 13)
6,20	(d, -H em 11)
ó,64	(dd + mt, -H em	5 e /NH em S)
8,11	(s, -H em 20)

A 26-/~(1 -diisop ropil amino )-p ropil-( 23 )_/tiop ris ti namic_i na ΙΙθ (isómero A) pode ser obtida da seguinte forma:

Operando de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 4 para a preparação da 26-/^—(l-dietilamino)-propil-(2S)_7tiooristinamicina Ilg (isómero A) mas operando numa mistura de metanol-clorofórmio (u 0-2 0 em volume) e a partir de 20 g de pristinamicina IL· e de 3,89 g de 1-diisopropilaminopropanotiol~(2S) obtém-se, após 48 horas a -3090, um sólido beige claro, que é agitado em 150 cm de uma mistura de éter etílico-pentano (50-50 em volume). Após filtração e secagem a 2090 sob pressão reduzida (270 Pa) obtém-se 16,8 g de 26 -Z~(1-dii S 00 ΓΟpilamino)-propil-(2S)_/tiopristinamicina II(isómero A) sob a

34 b

Ref: SC 4594

FL/lT 995/87

forma de um sólido beige claro que funde a	cerca de	140°C.
L Sp GC	tro de RFN (iOG MHz)
1 (mt	, -CHj isopropilo)
1,39	Λ , (d, -S-CH-CH -N ) - \/
	CH, 1 —z
1,75	(s, -CH^ em 33)
1,93	e 2,15 (2mt, ^CH? em 25)
2,41	e 2,68 (2dd, >!-CH?-)
2,82	(mt, -H em 4)
2,96	(mt, -3-CH C )
3 e 3	,15 (2 dd, 'CHg em 15)
3,05	(mt, -N(-CHζ ) Q)
3,57	(mt, -H em 26)
3,33	(3, em 17)
4,38	(3 largo, -H em 27)
5,57	(d, -H em 13)
6,17	(d , -H em 11)
6 , 35	(mt, > Μ H em 3)
6 , 56	(dd, -H em 5)
3,15	(3, -H em 20)
0 l-diÍ3ooropilaminopropanotiol-(23)	pode ser	obtido da
seguinte fo	rma :
0 i-diísopropilaminopropanotiol-^OS)	pode ser	preparado

de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 10 o a ra a preparação do 1 - ( N-me t i 1 - N-c ic 1 □-hex ii ) a mi nop roo a no t i o 1-( 23 ) , mas a partir de 48 g de N,N-diisopropil-2-mercaotopropion3mid a - (S ) e de 10,16 g de hidrato de 1 í t i o e d s alumínio. Após destilação sob pressão reduzida (225 Pa) obtém-se 24,1 g de 1

345

Ref: SC 4394

FL/CT Í4° 995/37

-39-diisoprcpilaminopropanotiol-(23) sob a forma de um óleo incolor.

^^Ρ·^Ε· 235 Pa ^{= 59QC;} ^_7|° ^{= 24}’^{23 (c = X}’³’ -HCip_7

A N,i\l-diisopropil-2-mercaptopropionamida-(S) poda sor pre parada da uma Forma análoga à que sa descreve no exemplo lu pa. ra a preparação da N-metil-N-ciclo-hexil-2-mercaptopropionamida-(S) mas a partir de 61,62 g de N,N-diisopropil-2-acetiltiopropionamida-(3) e de 55 cm³ de uma solução de NaOH ΙΟΝ. Gbténi -se 49 g de N,í\l-diisopropil-2-mercaptopropionamida-(S) sob a forma de um óleo vermelho £®Í_7q - +5,62 £c = 1, CHC1j_7) que é utilizado tal qual na reacção seguinte.

A N,N-diisopropil-2-acetiltiopropionamida-(ô) pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 10 para a preparação da N-metil-N-ciclo-hexil-2-acetiltioprooiona mida-(S), mas a partir de 46,8 g do sal de potássio do ácido tiolacético e de 65,01 g de N,í;-diisopropil-2-cloropropionamida-(R). Obtám-se assim 70,53 g de N , N - d i i s o p r o p i 1 - 2 - a c e t i 11 i o. propionamida-(S), sob a forma de um óleo amarelo (££7q^ = -91,72 £_c = 2, CHCl^J).

A N,N-diisopropil-2-oloropropionamida-(R) pose ser orepa rada de uma forma análoga à que se descreve no Exemplo 10 para a preparação da N-metil-N-ciclo-hexil-2-cloropropionamida-(R), mas a partir de 73,6 g de cloreto de 2-clcropropionilo-(R) em 350 cm^? de clorofórmio e de 166 cm³ de diisopropil amina. õbtéjO -se assim 64,5 g de Ν,Ο-diisopropil-2-cloropropionamida-(R) sob a forma de um líquido incolor /_ P.E. = 712C; £°£7£ = = -732 (sem s ol vente

Claims (1)

1. -REIVINDICAÇÃO66 345

   Ref: 5C 4894

   FL/CT 995/87

   Processo de preparação de um derivado da pristinamicina

   Ilg com a formula geral:

   na qual o simbolo R representa

   - quer um radical heterociclilo azotado com 4 a 7 membros, contendo eventualmente 1 ou mais heteroátomos escolhidos de entre

   X X o azoto, o oxigénio ou o enxofre no estado de sulfoxido ou de sul. fona, e eventualmente substituído por um radical alquilo,

   - quer uma cadeia alquilo contendo 2 a 4 átomos de carbono substituída por 1 ou 2 radicais escolhidos de entre fenilo, cicloalquilamino ou N-alquil-N-cicloalquilamino contendo 3 a 6 membros, alquilamino, dialquilamino ou dialquilcarbamoiloxilo (as partes alquilo destes dois últimos radicais podem eventualmente formar com o átomo de azoto ao qual se ligam um heterociclo, saturado ou insaturado, de 4 a 7 membros, contendo eventualmente um outro hete. roatomo escolhido de entre o azoto, o oxigénio ou o enxofre no estado de sulfoxido ou de sulfona e eventualmente substituído por um radical alquilo), ou substituído por um ou mais heterociclos azotados de 4 a 7 membros contendo eventualmente 1 ou 2 outros hetero átomos escolhidos de entre □ azoto, o oxigénio ou o enxofre no estado de sulfoxido ou de sulfona, e eventualmente substituídos por

   66 34 5

   Ref: SC 4894

   FL/CT N2 995/87

   -40um radical alquilo, estando os ditos heteroatomos ligados a cadeia z z que os suporta por intermédio de um atomo de carbono, sendo pressuposto que pelo menos um dos substituintes da cadeia alquilo anterior e um substituinte azotado capaz de formar sais,

   - quer um radical / 1-metilpirrolidinil-(2S)_/metilo, e salvo menção especial, os radicais alquilo anteriormente citados são lineares ou ramificados e contem 1 a 10 átomos de carbono; sob z

   as suas formas isomeras ou suas misturas, assim como dos seus sais de adição com ácidos, caracterizado por compreender a oxidação, z

   com monoper-sulfato de potássio, de um derivado de pristinamicina IIg( um seu sal ou um derivado protegido) com a formula geral:

   na qual R e definido como anteriormente, sendo pressuposto que no caso de R conter um heterociclo sulfurado o atomo de enxofre pode encontrar-se no estado de sulfureto, de sulfoxido ou de sulfona, e em seguida, eventualmente, a separação do produto obtido nos seus isomeros, a eliminação, se for o caso, do radical protec. tor e a eventual transformação do produto obtido num seu sal de adição de acido.

   Lis b oa ,

   Por RHONE-POULENC 5ANTÉ