PT85098B - Processo para a preparacao de derivados de 1,4-dihidro-piridina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
A presente invenção refere-se a novos compostos com acção sobre o coração e a circulação sanguínea e em especial a 1,4-dihidropiridinas que manifestam actividade antagonista de cãlcio e/ou agonistas de receptores de H2 e que, consequentemente, são bastante apropriadas para poderem ser apli cadas em doenças cardíacas, em determinadas formas de hipertonias assim como em doenças de obstruções arteriais.
Os antagonistas de cãlcio 1,4-dihidropiridinas, como por exemplo a nifedipina, são agentes terapeu
Ί
ticos conhecidos que inibem por exemplo o afluxo de cálcio ãs cê lulas.
Assim por exemplo, da série das
1,4-dihidropiridinas o composto conhecido nifedipina (1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridinodicarboxilato de di metilo) baixa a resistência arterial com uma acção de dilatação das coronárias especialmente pronunciada e em doses terapêuticas não tem qualquer acção inibitória sobre o coração.
Os antagonistas de cálcio manifestam, todavia, entre outras uma acção directa cronotrõpica negati va e inotrõpica negativa sobre o coração, o que em terapia tem o inconveniente de poderem surgir taquicardias com muita probabili dade.
Seria pois bastante vantajoso utill zar, na terapia das doenças cardíacas, uma substância actiira que adicionalmente possuisse uma acção inotrõpica positiva directa.
A presente invenção resulta pois do problema de se prepararem novas substâncias activas que reúnam, numa única molécula, a combinação de uma acção antagonista de cálcio e uma acção agonista de hidrogénio, com uma actividade global clinicamente relevante e vantajosa.
Este problema foi solucionado pela presente invenção.
objectivo da invenção são pois derivados de 1,4-dihidropiridina de fórmula geral I
na qual R e R independentemente um do outro representam um ato mo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, . de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído, um ãto ’ mo de halogénio, um grupo nitro ou um grupo trifluormetilo, ou
conjuntamente representam um radical 1,2,5-oxadiazol, R repre0
II 4 4 senta um grupo nitro ou o radical -C-OR , em que R representa um grupo alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, de cadeia linear ou. ramificada, eventualmente substituído, X representa um ãtomo de oxigénio ou o grupo NH, Y representa o grupo NH ou uma ligação, n representa um numero inteiro desde 1 até 16 e m tem os valores ou 3, assim como os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos .
Na formula geral IR e R , independentemente um do outro, representam um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo 1 a 4 ãtomos de carbono. São exemplos destes grupos alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo e t-butilo, sendo todavia preferíveis os grupos metilo e etilo. Ê particularmente preferido o gru po metilo. Além disso R e R podem representar um ãtomo de halo géneo, por exemplo um ãtomo de cloro, bromo ou iodo, um grupo ni 1 2 tro ou um grupo trifluormetilo. Preferivelmente R e R represen tam um ãtomo de halogéneo, mais preferivelmente ainda um ãtomo de cloro. Além disso ê também preferido o grupo nitro. Os substi tuintes R e R estão de preferência ligados nas posiçoes 2 e/ou do anel fenilo. 0 grupo alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono po de estar insubstituido ou substituído. No caso de uma substituição esta faz-se de preferência por um ãtomo de halogéneo, em especial um ãtomo de cloro, um grupo alcóxi com 1 a 4 ãtomos de car bono como por exemplo um grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, n-propoxi, n-butoxi ou isobutoxi ou s-butoxi ou t-butoxi, ou por um grupo arilo, em especial um grupo fenilo, sendo preferida uma substituição simples. Os grupos R e R podem ainda em conjunto representar um grupo 1,2,5-oxadiazol que estã condensado pelos seus ãtomos de carbono nas posições 3 e 4 ao radical fenilo, de preferência nas suas posições 2 e 3.
R representa um grupo nitro ou o 0 li 4 , 4 radical -C-OR . Neste ultimo R representa um grupo alquilo de • cadeia linear ou ramificada possuindo 1 a 4 ãtomos de carbono, co , mo definido anteriormente. Este grupo alquilo com 1 a 4 ãtomos de
carbono pode estar insubstituido ou substituído uma ou mais vezes mas preferivelmente uma vez. Como substituintes interessam átomos de halogéneo, como definidos acima, de preferência átomos de cloro, ou então grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono como definidos anteriormente.
X representa um átomo de oxigénio ou um grupo NH, enquanto que Y representa o grupo NH ou uma liga ção simples, n ê um numero inteiro de 1 até 16, de preferência de 2 a 6, enquanto que m tem os valores 2 ou 3, sendo preferido o valor 3.
Um grupo preferido dos compostos de acordo com a invenção ê caracterizado pelo facto de R e R , independentemente um do outro, representarem um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono de cadeia line ar ou ramificada que está eventualmente substituído por um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo arilo, especialmente um grupo fenilo, ou representa um ãto mo de halogéneo, um grupo nitro ou um grupo trifluormetilo, estan 12 do os substituintes R e R ligados nas posiçoes 2 e/ou 3 do anel 1 2 fenilo, ou R e R em conjunto formam um radical 1,2,5-oxadiazol que está condensado nas posições 2 e 3 ao radical fenilo nas po0 » 4 siçoes 2 e 3, R representa um grupo nitro ou o radical -C-OR , em que R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramifi cada possuindo 1 a 4 átomos de carbono que está eventualmente subs tituido por 1 ou mais átomos de halogéneo ou por um ou mais grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, X representa um átomo de oxigénio ou um grupo NH, Y representa o grupo NH ou uma ligação, n representa um número inteiro desde 1 até 16 e m tem o valor 3.
Um outro grupo preferido de compo£ tos de acordo com a invenção ê caracterizado pelo facto de R^ e R , independentemente um do outro, representarem um átomo de hidrogénio, um átomo de cloro ou um grupo nitro, estando os substi
2 3 tuintes R e R na posição 2 e/ou 3 do anel fenilo, R represente 0 11 4 4 o radical -C-OR , representando por sua vez R um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo 1 a 4 átomos de carbono que está eventualmente substituído por um ou mais átomos de halo4
gênio ou por um ou mais grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, X representa um átomo de oxigénio ou o grupo NH, n representa um numero inteiro desde 2 a 6 e m tem o valor 3.
Finalmente, um outro grupo dos com postos de acordo com a invenção ê caracterizado por representar um átomo de hidrogénio, R representar um grupo nitro ligado ao anel fenilo na posição 2 ou 3, R representar radical
II 4 4
-C-OR , representando R um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de car bono de cadeia linear ou ramificada, que está eventualmente subs tituido por um ou mais átomos de halogénio ou por um ou mais gru pos de alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, X representa um átomo de oxigénio, Y representa o grupo NH, n representa um número inteiro de 1 até 16 e m tem o valor 3.
Os compostos de acordo com a inven ção podem ser convertidos, por meio de ácidos apropriados, nos seus sais fisiologicamente aceitáveis. Estes sais podem ser formados por métodos correntes, por exemplo com ácidos minerais tais como os ácidos clorídrico, bromldrico ou iodídrico, ácidos fosfõ rico, azõtico ou sulfúrico, ou com ácidos orgânicos tais como os ácidos fõrmico, acético, propiõnico, tartárico, cítrico, fumãrico, etanosulfõnico, embónico, etc. A invenção engloba também, por conseguinte, todos os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos com a fórmula geral I acima descritos.
A invenção compreende também todos os estereoisómeros, assim como todas as formas tautomêricas e hl dratos dos compostos de fórmula geral I descritos acima.
Os compostos de acordo com a inven ção podem ser preparados do seguinte modo:
3 (a) Os compostos de fórmula geral I nos quais R , R , R , X, m e n são definidos como acima e Y representa o grupo NH podem ser preparados:
al) Por reacção de um sal de isotiourõnio de fórmula geral II
3 na qual R , R , R , X e n possuem os significados indicados em ligação com a formula geral I, representa um radical al quilo eventualmente substituído e A representa um átomo de ha logénio ou o grupo -OSC^OR , com uma m-(lH-imidazol-4-il)-al quilamina de formula III <CH2>m-NH2 (III)
H
em que m tem os valores 2 ou 3.
Na formula geral II R representa um radical alquilo eventualmente substituído, de preferência um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente substituido como foi definido anteriormente a propósito da 5 fórmula geral I. 0 radical alquilo representado por R pode estar substituido ou não substituido. No caso de uma substituição interessa que esta se faça com um radical fenilo ou benzilo, de preferência benzilo.
A representa um átomo de halogéneo como descrito anteriormente em conjugação com a fórmula geral I, de preferência um átomo de iodo, ou o grupo -0S090R , ροές z suindo R o significado anteriormente indicado.
A reacção dos reagentes realiza-se de preferência em quantidades equimoleculares e num dissolven te, a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do dissolvente. Como dissolventes são preferidos piridina, acetonitrilo ou álcoois, particularmente n-butanol.
(IV) a2) por reacção de uma amina de fórmula geral IV
na qual R , R , R , X e n têm os significados indicados em ligação com a fórmula geral I, com um composto de fórmula ge ral V
(V)
na qual R^ representa um grupo ciano ou um radical benzoilo,
- 7 7 e L representa um grupo dissociaavel como -SR ou -0R , em que R representa um radical alquilo, de preferencia um radi cal alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, como foi definido anteriormente em conjugação com a fórmula geral I, ou um radical arilo, de preferência um radical fenilo, obtendo-se um composto intermédio de fórmula geral VI
(VI)
A reacção do composto intermédio VI com uma m-(lH-imidazol-4-il)-alquilamina de fórmula III
(III) <CH2>m'NH2 em que m tem o valor 2 ou 3, obtendo-se um composto de fórmu la geral VII
(VIU e finalmente a hidrólise catalisada por ácidos para obtenção do composto de fórmula geral I.
No 19 passo deste processo os reagentes de fórmulas IV e V são utilizados de preferência em quantidades equimoleculares. Como dissolventes interessam dissolventes orgânicos inertes correntes. São preferidos os hidrocarbonetos clorados, como diclorometano ou clorofórmio, éteres como tetrahidrofurano ou dioxano, assim como acetonitrilo, acetona, piridina ou dimetilformamida. As temperaturas da reacção situam-se em geral entre 09 C e o ponto de ebulição do dissolvente utilizado.
Também num 29 passo deste processo os reagentes VI e III sao utilizados de preferência em quantidades equimoleculares. Empregam-se os mesmos dissolventes e temperaturas que no 19 passo deste processo.
39 passo deste processo, isto ê, a hidrólise do composto intermédio VII ao produto final de fórmula geral I, ê realizada em ácidos inorgânicos diluídos, em ácidos orgânicos diluídos, ou numa mistura de ambos, â ten peratura de refluxo. Como ácidos citam-se como preferidos: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido acético, assim como misturas dos ácidos inorgânicos mencionados e do ácido acético, (IV) ou a3) por reacção de uma amina de fórmula geral IV
X
3 na qual R , R , R , riormente em ligação com a fórmula geral I, de fórmula geral VIII
R6 z
N
II c
l/Z (CIL·) 2 /O e n têm os significados indicados ante com um composto (VIII) em que e L têm os significados indicados acima ção com a formula geral Vem tem os valores 2 ou -se um composto em conjuga
3, obtendo de formula geral VII
(VII) e em seguida a sua hidrólise a um composto de formula geral I. A hidrólise e realizada como foi descrito a respeito da variante a2) do processo.
a4) por reacção de uma amina de fórmula geral IV
(IV)
3 na qual R , R , R , X e n têm os significados indicados em conjugação com a formula geral I, com um composto de fórmula geral IX
(IX) em que R tem o significado indicado em ligação com a fórmula geral Vem tem os valores 2 ou 3, com obtenção de um com posto intermédio de fórmula geral VII
(VII) e em seguida a hidrólise do composto intermédio assim obtido, de fórmula VII, a um composto de formula geral I.
processo desta variante ê realizado nas mesmas condições que as que foram descritas acima a propósito das variantes a2) e a3) do processo.
3
Os compostos de fórmula geral I nos quais R , R , R , X, m e n têm os significados indicados em ligação com a fórmula geral I e Y representa uma ligação simples são obtidos fazendo -se reagir um imidoêster de fórmula geral X
(X)
3 em que R , R , R , X e n têm os significados indicados em li gação com a fórmula geral I e R representa um radical alqui lo com 1 a 4 átomos de carbono, como foi definido em conjuga ção com a fórmula geral I, com uma m-(lH-imidazol-4-il)-alquilamina de fórmula III
H (CH2>m-NH2 (III) em que m tem os valores 2 ou 3.
A reacção é realizada num dissolvente apropriado e a temperaturas compreendidas entre a temjoe ratura ambiente e o ponto de ebulição do dissolvente utiliza do, de preferência ã temperatura de refluxo.
Os dissolventes apropriados são os dissolventes orgânicos inertes correntes, sendo preferidos os álcoois, em particular os álcoois que correspondem ao ra7 dical R .
A proporção molar dos reagentes III e X pode variar entre 3:1 e 1:1, sendo preferida uma relação de 1:1 atê 1,2:1.
Os compostos obtidos segundo as va riantes al) atê b) do processo são isolados e purificados de for ma convencional, por exemplo por métodos cromatográficos, recris talização, extracção, etc,.
As aminas de fórmula geral IV utili zadas como substâncias de partida são conhecidas ou podem ser pre • paradas de acordo com métodos conhecidos (ver DE-OS 2 117 571,
DE-OS 3420784 e EP-OS 0 151 006).
Os sais de isotiourónio de fórmula geral II são obtidos por processos conhecidos da literatura, por exemplo por acilação da amina de fórmula geral IV com isotiocianato de benzoilo, hidrólise básica do radical benzoilo e alquila ção da tioureia obtida com agentes de alquilaçao conhecidos, como halogenetos ou sulfatos de alquilo, etc.
Os compostos de acordo com a inven ção podem ser formulados, para administração, em qualquer forma conhecida. A invenção compreende também, por conseguinte, os medicamentos que contêm pelo menos um composto de acordo com a invenção, para utilização na medicina humana ou veterinária. Estes medicamentos podem ser preparados de forma tradicional mediante a utilização de um ou mais suportes ou diluentes farmacêuticos.
Os compostos de acordo com a inven ção podem, por consequência, ser formulados para administração oral, bucal, tópica, parentérica ou rectal. Para a administração oral o medicamento pode ser apresentado por exemplo na forma de comprimidos, cápsulas, pós, soluções, xaropes ou suspensões, os quais são preparados de forma convencional com utilização de diluentes compatíveis. Para a administração bucal o medicamento po de assumir a forma de comprimidos ou saquetas que tenham sido for muladas de forma tradicional.
Os comprimidos de acordo com a invenção podem ser formulados para administração parentérica, quer por injecção discreta ou infusão contínua. As formulações para injecção podem ser apresentadas em formas de dose unitária como ampolas, ou em recipientes de doses múltiplas com adição de conservantes .
Os medicamentos podem tomar outras formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes auxiliares de formulação, como agentes de suspensão, estabilisantes e/ou dispersantes.
Como alternativa a substância acti va pode também ser apresentada na forma de pó para reconstituição com um veículo apropriado, por exemplo água estéril e isenta de pirogénios, antes da utilização.
Os compostos de acordo com a inven
ção também podem ser formulados para administração rectal, por exemplo como supositórios ou preparados de retenção, que contêm bases de supositórios convencionais, como manteiga de cacau ou outros glicêridos.
Para utilização tópica os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados na forma de pomadas, cremes, geles, loções, pós ou sprays, de forma tradicional.
Para a administração oral uma dose diária apropriada dos compostos da invenção consiste numa a 4 do ses com um total de 5 mg atê 1 g/dia, consoante o estado do paci ente. Uma dose unitária do medicamento de acordo com a invenção contêm 0,1 mg atê 30 mg da substância activa, de preferência 1 mg até 20 mg.
Em casos particulares pode eventualmente ser necessário desviar-se das quantidades mencionadas e nomeadamente tendo em vista o comportamento individual em relação à substância activa ou a natureza da sua formulação e o instante ou intervalo de tempo durante o qual se realiza a administração. Assim por exemplo, hâ casos em que se pode trabalhar com menos do que a quantidade mínima indicada, enquanto que noutros casos terá que ser ultrapassada o limite superior mencionado.
Os compostos de acordo com a inven ção distinguem-se por uma nova eficácia farmacológica global, atê agora desconhecida e não descrita. A nova classe estrutural de acordo com a invenção manifasta tanto uma acção antagonista do cálcio como também uma acção agonística de hidrogénio.
A actividade antagonista de cálcio dos compostos de acordo com a invenção foi determinada na auricu la de cobaia isolada, estimulada com cloreto de bário (método li geiramente modificado segundo A. Fleckenstein et al, Arzneim.-Forsch. 29, 230-246 (1971)).
Para a administração da actividade agonística de hidrogénio (valor pD2) recorreu-se ao método de van Rossum, J. M. (1963)/Tumulative dose-response Curves, II. Technique for the making of dose-response curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters, Arch. Intern. Pharmacodyn. Therap. 143, 299-307/
Dados Farmacológicos
| Valor pA2 | Valor pD | |
| (BaCl2) | ||
| Composto do Exemplo 1 | 7,42 | 7,32 |
| Composto do Exemplo 7 | 6,96 | 7,41 |
| Composto do Exemplo 8 | 7,52 | 6,48 |
| Nifedipina (comparação) | 8,02 | - |
| Impromidina (comparação) | - | 7,67 |
Exemplos de preparação
EXEMPLO 1
Ί
N -/2-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4- (2-nitrofenil)·
-piridino-5-carboxi7~etil7-N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil7~guanidina iodidrato
a) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-5-
-(2-ftalimido-etoxi)-carbonil-piridina
14,95 g (60 mmoles) de 2-(2-nitrobenzilideno)-acetoacetato de me tilo e 16,46 g (60 mmoles) de 3-amino-crotonato de 2-ftalimidoei â
tilo são fervidos durante 16 horas em 150 ml de etanol. Depois do arrefecimento à temperatura ambiente o sedimento precipitado ê isolado por filtração, lavado com um pouco de etanol frio e re cristalizado com etanol.
Obtêm-se 21,53 g (71%) de cristais amarelos com o ponto de fusão 229 - 2309 C.
C26 H23 N3 08 (505,48)
RF (CH2C12/CH,OH 95:5) : 0,35
b) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-5-
-(2-amino-etoxi)-carbonil-pirldlna
A uma solução fervente de 5,05 g (10 mmoles) de 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil) -5- (2-ftalimidoetoxi) -carbonil-piridina em 50 ml de eta nol adicionam-se gota a gota 1,5 ml (30 mmoles) de hidrato de hi drazina em 7,5 ml de etanol. Ferve-se continuamente durante 2 h, arrefece-se e concentra-se em vácuo. O resíduo ê agitado com 25 ml de ácido clorídrico 2N durante 30 min. à temperatura ambiente, o sólido precipitado é isolado por filtração e o filtrado é ajus tado a pH 10 com amónia concentrada. Depois de uma extracção tri pia utilizando de cada vez 30 ml de cloreto de metileno, as fases orgânicas são secas e concentradas. Ficam como resíduo 2,91 g (77%) de um sólido amorfo amarelo que ê submetido à reacção se guinte sem outra purificação.
C18 H21 N3 °6 (375'38)
RF (CH2C12/CH3OH 90 : 10) : 0,3
2
c) N -benzoil-N -/2-/T,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-
-(2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7~etil7~tioureia
1,50 g (4 mmoles) de 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil -4-(2-nitrofenil)-5-(2-aminoetoxi)-carbonil-piridina e 0,65 g (4 mmoles) de isotiocianato de benzoilo são fervidos durante 2 h em 15 ml de diclorometano. Depois da evaporação do dissol. vente em vacuo o resíduo ê cristalizado com êter t-butil-meti lico. Obtêm-se 3,0 g (93%) de um sólido amarelo com o pf 96 - 98? C.
C26 H26 N4 °7 S <538'58>
RF (CH2C12/CH3OH 95 : 5) : 0,57
bonil-4- (2-nitrofenil) -piridino-5-carboxi7~~etil7‘-isotiurónio
10,00 g (3,7 mmoles) de N^-benzoil-N^-/^-/!,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7“ -etil7-tioureia são fervidos com 0,51 g (3,7 mmoles) de carbo nato de potássio em 50 ml de metanol e 15 ml de água durante 20 min. A mistura ê diluida com 100 ml de água e extraída 4 vezes com 50 ml de diclorometano de cada vez. Depois da secagem com sulfato de sodio as fases orgânicas são filtradas e
evaporadas em vãcuo. 0 resíduo é tomado em 40 ml de etanol e misturado com 0,23 ml (3,7 mmoles) de iodeto de metilo. Passa das 20 h à temperatura ambiente a solução ê concentrada em vã cuo e o resíduo é triturado com éter t-butilmetílico, obtendo -se deste modo 1,35 g (63%) de cristais amarelos com o pf. 96 - 989 C.
C2Q H25 IN4 Οθ S (576,41) RF (CH2C12/CH3OH 90 : 10) : 0,4
e) Iodidrato de N1-/2-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil2
-4- (2-nitrofenil) -piridino-5-carboxi7-etil7-~N (lH-imidazol-4-il)-propil7-guanidina
1,00 g (1,73 mmoles) de iodeto de
S-metil-N-/z!-/l, 4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4- (2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-etil7-isotiourõnio e 0,22 g (1,73 mmoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina são fervidos 3 h em 15 ml de acetonitrilo. Depois da evaporação do dis solvente em vãcuo o produto bruto ê purificado cromatografica mente por sílica-gel com acetato de etilo/etanol (80:20) como eluente. A fracção principal depois da evaporação em vãcuo pre duz 0,82 g (72%) de um solido amarelo amorfo.
C25 H32 IN7 °6 (653'47)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4C1/NH3-Tampão de NH3 50:47,5:2,5) :
0,66
| Dados de 1H-NMR (CD3OD, TMS | 5 = 1,8 - | 2,2 | (m) | 2 H |
| com padrão interno) | 2,3 | (s) | 3 H | |
| 2,4 | (s) | 3 H | ||
| 2,6 - | 2,9 | (t) | 2 H | |
| 3,1 - | 4,6 | (m) | 6 H | |
| 3,6 | (s) | 3 H | ||
| 5,1 | (largo) 6 H permutável com D2O | |||
| 5,85 | (s) | 1 H | ||
| 7,1 | (s) | 1 H | ||
| 7,3 - | 8,1 | (m) | 5 H ppm |
- 17 EXEMPLO 2
Iodidrato de N -/3-/1>4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-42
-(2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7~P£‘opil7~N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil7~guanidina
II
CH_O C
a) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxlcarbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(3-ftalimido-propoxi)-carbonil-piridina
Analogamente ao Exemplo la) e partindo de 12,5 g (50 mmol) de 2-(2-nitrobenzilideno)-acetoacetato de metilo e 14,4 g (50 mmol) de 3-amino-crotonato de 3-ftalimidopropilo, obtêm-se 12,2 g (47%) de cristais amarelos com o pf. 174 - 1759 C.
C27 H25 N3 °8 (519'51)
Rf (CH2C12/CH3OH 95 : 5) : 0,6
b) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(3-aminopropoxi)-carbonil-piridina
Obtido de forma correspondente ao Exemplo lb) a partir de 12,0 g (23 mmol) de l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(3-ftalimidopropoxi)-carbonil-piridina e 4,2 ml (69 mmol) de hidrato de hidrazina em etanol.
O produto bruto ê purificado numa coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol (80:20) como eluente. A fracção principal amarela depois da evaporação em vacuo produz 6,93 g (77%) de um oleo viscoso amarelo acastanhado .
Ί «
C19 H23 N3 °6 (389'41)
Rf (CH2C12/CH3OH 80:20) : 0,2
2
c) N -benzoil-N -/3-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-propil7~tioureia
A partir de 6,93 g (17,8 mmol) de
1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(3-aminopropoxi)-carbonil-piridina e de 2,90 g (17,8 mmol) de isotiocianato de benzoilo obtêm-se 7,6 g (77%) de um óleo amarelo escuro, analogamente ao Exemplo lc).
C27 H28 N4 °7S <552'60>
Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,5
d) Iodeto de S-metil-N-/3-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-propil7-isotiourónio
Preparado analogamente ao Exemplo ld) a partir de 7,6 g (14 mmoles) de N -benzoil-N -/3-/1,4-di hidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi/-propil/-tioureia. Obtêm-se 6,1 g (75%) de uma espuma amorfa amarela.
C21H27IN4°6S (590'24)
Rf (CH2C12/CH3OH 90:10) ; 0,4
e) Iodidrato de N3'-/3-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-
-4-(2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7~propil7~N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil7-guanidina
Obtido analogamente ao Exemplo le) a partir de 1,00 g (1,69 mmoles) de iodeto de 5-metil-N-/3-/I,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-propil/-isotiourõnio e de 0,21 g (1,69 mmoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina em acetonitrilo. Depois de purificação cromatogrãfica do produto bruto por sílica-gel com acetato de etilo/metanol (80:20) como eluente, obtêm-se 0,80 g (71%) de um sólido amorfo amarelo.
ΊΟ
C26 H34 IN7 °6 <667'50)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4Cl/tampão de NH3 50:47,5:2.5) : 0,5
| Dados de 1H-NMR | (CD3OD, tms | ; = 1,7 - | 2,1 | (m) | 4H | |
| com padrão | interno | 2,3 | (s) | 3H | ||
| 2,35 | (s) | 3H | ||||
| 2,7 | (t) | 2H | ||||
| 3,0 - | 3,4 | (m) | 4H | |||
| 3,6 | (s) | 3H | ||||
| 3,9 - | 4,4 | (m) | 2H | |||
| 4,9 | (largo) | 6H, | permuta vel com | |||
| d2° | ||||||
| 5,8 | (s) | 1H | ||||
| 6,95 | (s) | 1H | ||||
| 7,3 - | 7,9 | (m) | 5H | ppm. |
EXEMPLO 3
Iodidrato de N'*~-/2-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-42
- (3-nitrofenil) -piridino-5-carboxi7~etil7~N -/3- (lH-imidazol-4~ -il)-propil7~guanidina
a)
1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-
-(2-ftalimidoetoxi)-carbonil-piridina
Preparado analogamente ao Exemplo la) a partir de 14,95 g (60 mmole) de 2-(3-nitrobenzilideno)-acetoacetato de metilo e 16,46 g (60 mmole) de 3-amino-croto nato de 2-ftalimidoetilo em etanol. Obtêm-se 25,25 g (83%) de cristais amarelos com o pf. 181 - 1829 C.
9.n C26 H23 N3 °8 (505'48)
Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,5
b) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-
-(2-aminoetoxi)-carbonil-piridina
A partir de 20,22 g (40 mmole) de l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(2-ftalimidoetoxi)-carbonilpiridina e de 5,8 ml (120 mmoles) de hidrato de hidrazina, obtêm-se analogamente ao Exemplo lb) 13,48 g (93%) de um sólido amarelo.
C18 H21 N3 °6 (375'38)
Rf (CH2C12/CH3OH 90:10) : 0,33
2 r r-
c) N -benzoil-N -/2-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-piridino5-carbonil7-etil7-tioureia
Preparado analogamente ao Exemplo
1c) a partir de 11,26 g (30 mmole) de 1,4-dihidro-2,6-dimetil. -3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(2-aminoetoxi)-carbonil-piridina e de 4,89 g (30 mmole) de isotiocianato de benzoilo Após purificação cromatogrãfica por sílica-gel com diclorometano/metanol (97:3) como eluente, obtêm-se 7,41 g (46%) de um sólido amorfo amarelo.
C26 H26 N4 °7 S (538'38>
Rf (CH2C12/CH3OH 90:10) : 0,6
d) Iodeto de S-metil-N-/2-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7~etil7~isotiourónio
Analogamente ao Exemplo ld) partindo-se de 3,80 g (7 mmole) de N^-benzoil-N2-/2-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-car boxi7-etil7-tioureia, obtêm-se 1,09 g (27%) de um sólido amor fo amarelado.
C2Q H25 IN4 Οθ S (576,41)
Rf (CH2C12/CH3OH 90:10) : 0,32
e) Iodidrato de Ν^-/2-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-
-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7~etil7~N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil7~guanidina
Preparado analogamente ao Exemplo le) a partir de 1,00 g (1,7 milimole) de iodeto de 5-metil-N-/2-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil) -piridino-5-carboxi7-etil7-isotiurõnio e 0,22 g (1,7 milimoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina. Após purificação crc matogrãfica por alumina com acetato de etilo/etanol (60:40),
| obtêm-se 0,73 g (65%) de um sólido amorfo amarelo. | ||||
| C25 H32 IN7 °6 (653'47> Rf (CH3COOC2H5/C2H5OH 60:40) | : 0,36 | |||
| Dados de 1H-NMR (CD3OD, TMS | <$ = 1,7 - 2,1 | (m) | 2H | |
| com padrão interno | 2,3 | (s) | 3H | |
| 2,35 | (s) | 3H | ||
| 2,7 | (t) | 2H | ||
| 3,1 - 3,8 | (m) | 4H | ||
| 3,65 | (s) | 3H | ||
| 4,1 - 4,4 | (m) | 2H | ||
| 4,9 | (largo) | 6H, | permuta vel com | |
| d20 | ||||
| 5,1 | (s) | 1H | ||
| 7,0 | (s) | 1H | ||
| 7,4 - 8,2 | (m) | 5H | ppm |
EXEMPLO 4
Iodidrato de N^-/2-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-etoxicarbon.il-42
-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-etil7-N ~/l~(lH-imidazol-4· -il)-propilZ-guanidina
| (6j 0 1^ | xno2 |
| li CnHrO-C 1 | c*-0 |
| 2 5 | / . NH \ 1· M |
| 1j CH3 H | 0CHoCHoNHCNHCHoCHoCH„-r-- N D |
Ν Η
a) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-etoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-
-(2-ftalimidoetoxi)-carbonil-piridina
Preparado analogamente ao Exemplo la) a partir de 15,80 g (60 milimoles) de 2-(3-nitrobenzilide no)-acetoacetato de etilo e 16,46 g (60 milimoles) de 3-amino -critonato de 2-ftalimidoetilo em etanol. Obtêm-se 27,75 g (89%) de cristais amarelos com o ponto de fusão 194 - 1959 C.
C27 H25 N3 °8 t519'51)
Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,48
b) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-etoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-
-(2-aminoetoxi)-carbonil-piridina
Preparado analogamente ao Exemplo lb) a partir de 20,78 g (40 milimoles) de 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-etoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(2-ftalimidoetoxi)-carbonil-piridina e 5,83 ml (120 milimoles) de hidrato de hi drazina. Obtêm-se 13,39 g (86%) de cristais amarelos com opor, to de fusão 137 - 1399 C.
C19 H23 N3 °6 (389'41)
Rf ÍCH2C12/CH,OH 90:10) : 0,36
2
c) N -benzoil-N -/2-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-etoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-piridina-5-carboxiZ-etil7-tioureia
Preparado analogamente ao Exemplo lc) a partir de 9,74 g (25 milimoles) de l,4-dihidro-2,6-dime til-3-etoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(2-aminoetoxi)-carbonil-piridina e 4,08 g (25 milimoles) de isotiocianato de ben23
zoilo. Recristalizando com éter t-butilmetílico obtêm-se 12,52 g (91%) de cristais amarelos com o ponto de fusão 80 - 829 C.
C27 H28 N4 °7 S (552'60) Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,62
d) Iodeto de S-metil-N-/2-/I,4-dihidro-2,6-dimetil-3-etoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-etil7-isotiourõnio
Obtido analogamente ao Exemplo ld) a partir de 11,05 g (20 milimoles) de N^-benzoil-N2-/^-/!,4-dihidro-2,6-dimetil-3-etoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-piridi no-5-carboxi7-etil7“tioureia e de 2,84 g (20 milimoles) de iodeto de metilo. Obtidos 8,94 g (76%) de uma espuma amarela amorfa.
C21 H27 IN4 °6 S <590'24> Rf (CH2C12/CH3OH 90:10) : 0,45 — -
e) Iodidrato de N -/2-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-etoxicarbonil-
-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7~etil7~N -/3-(lH-lmidazol-4-il) -propil7~“guanidina
1,00 g (1,69 milimoles) de iodeto de S-metil-N-/2-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-etoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-etil7“isotiourônio e 0,21 g (1,69 milimoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina são fervidos ao refluxo em 15 ml de acetonitrilo durante 3 horas, Após evaporação do dissolvente em vãcuo o resíduo ê recrista lizado com diclorometano. Obtêm-se 0,67 g (59%) de um solido amarelo com o ponto de fusão 104 - 1059 C.
C26 H34 IN? O6 (667,50)
Rf (CH2C12/CH3OH 80:20) : 0,46
Dados de ^H-NMR (CD3OD, TMS com padrão interno = 1,2 (t) 3H
1,7 - 2,1 (m) 2H
| Dados de 1H-NMR (CD3OD, TMS com padrão interno | E - 2-3 | (s) | 3H |
| 2,35 | (s) | 3H | |
| 2,7 | (t) | 2H | |
| 3,1 - | 3,6 (m) | 4H | |
| 4,1 | (q) | 2H | |
| 4,1 - | 4,4 (m) | 2H | |
| 4,8 | (largo) | 6H, permuta vel com d2° | |
| 5,1 | (s) | 1H | |
| 7,0 | (s) | 1H | |
| 7,4 - | 8,2 (m) | 5H ppm |
EXEMPLO 5
Iodidrato de N~*~-/2-/l, 4-dihidro-2,6-dimetil-3-(2-metoxietoxi) 2
-carbonil-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxV>-etil7-N -/3-(1H-imidazol-4-il)-propil7-guanidina
a) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(2-metoxietoxi)-carbonil-4-(3-nitro fenil)-5-(2-ftalimidoetoxi)-carbonil-piridina
Preparado analogamente ao Exemplo la) a partir de 7,0 g (24 mmol) de 2-(3-nitrobenzilideno)-ace toacetato de 2-metoxietilo e 6,55 g (24 mmol) de 3-amino-crotonato de 2-ftalimidoetilo em etanol. Obtêm-se 11,08 g (84%) de cristais amarelo claros com o ponto de fusão 182 - 1849 C.
C28 H27 N3 °9 (549'54>
Rf (CH2C12/CH,OH 95:5) : 0,48
b) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(2-metoxietoxi)-carbonil-4-(3-nitro fenil)-5-(2-aminoetoxi)-carbonil-piridina
Preparado analogamente ao Exemplo lb) a partir de 10,0 g (18,2 mmol) de 1,4-dihidro-2,6-dimetil -2-(2-metoxietoxi)-carbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(2-ftalimidoetoxi)-carbonil-piridina e 2,65 ml (54,6 mmol) de hidrato de hidrazina.
Após purificação cromatogrãfica por sílica-gel com diclorometano/metanol (93:7) obtêm-se 4,0 g (52%) de cristais amarelos com o pf. 136 - 1379 C.
C20 H25 N3 °7 I419'43)
Rf (CH2C12/CH3OH 90:10) : 0,33
c) N -benzoil-N -/2-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(2-metoxietoxi)-carbonil-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-etil7-tioureia
Preparado analogamente ao Exemplo lc) a partir de 3,50 g (8,3 mmoles) de l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(2-metoxietoxi)-carbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(2-aminoeto xi)-carbonil-piridina e 1,36 g (8,3 mmoles) de isotiocianato de benzoilo. Obtêm-se 4,65 g (96%) de um êleo amarelo claro.
C28 H30 N4 °8 S (582'43)
Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,29
d) Iodeto de S-metil-N-/2-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(2-metoxietoxi) -carbonil-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-etil7~ -isotiurõnio
Preparado a partir de 4,58 g (7,9 mmoles) de N -benzoil-N -/2-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(2-metoxietoxicarbonil) -4- (3-nitrofenil) -piridino-5-carboxi/-etil7·-tioureia analogamente ao Exemplo ld). Obtêm-se 2,60 g (53%) de um solido amorfo amarelo.
C22 H29 IN4 O? S (620,43)
Rf (CH2C12/CH3OH 90:10) : 0,55
- 26 e)
Iodirato de N1-/^-/!,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(2-metoxietoxi)2 -carbonil-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7~etil7~N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil7~guanidina
Preparado analogamente ao Exemplo le) a partir de 1,00 g (1,6 mmoles) de iodeto de S-metil-N-/2-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(2-metoxietoxi)-carbonil-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-etil7“isotiourónio e 0,20 g (1,6 mmoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina. Obtidos 0,53
| g (46%) de um solido amarelo com | o pf: 94 - 969 C. | ||
| C2? H36 IN? O? (697,53) Rf (CH2C12/CH3OH 80:20) : 0,3 | |||
| Dados de 1H-NMR (CD3OD, TMS = | 1,7 - 2,1 | (m) | 2H |
| com padrão interno | 2,3 | (s) | 3H |
| 2,35 | (s) | 3H | |
| 2,65 | (t) | 2H | |
| 3,1 - 3,8 | (m) | 8H | |
| 3,3 | (s) | 3H | |
| 4,0 - 4,4 | (m) | 2H | |
| 4,8 | (largo) | 6H, permutável com D2O | |
| 5,1 | (s) | 1H | |
| 6,9 | (s) | 1H | |
| 7,3 - 8,2 | (m) | 5H ppm |
EXEMPLO 6
Iodidrato de N1-/^-/!,4-dihidro-2,6-dimetil-3-isobutoxicarbonil2
-4-(2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7~etil7~N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil7~guanidina
| CH3k 0 \ « CHCH-O-C | -no2 c*° | NH II CH2NHCNHCH2 | ||
| ch3-^ | 0 | ' OCH2 | CH0CH0-r— N | |
| ch/ | H | ^CH3 | X Hl | H |
a) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-isobutoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(2-ftallmidoetoxi)-carbonil-piridina
Preparado analogamente ao Exemplo la) a partir de 36,1 g (124 mmoles) de 2- (2-nitrobenzilideno)·· -acetoacetato de isobutilo e 34,0 g (124 mmoles) de 3-amino-crotonato de 2-ftalimidoetilo. Obtidos 44,1 g (69%) de cristais amarelos com o pf. 103 - 1059 C.
C29 H29 N3 °8 <547'56’
Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,4
b) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-isobutoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(2-aminoetoxi)-carbonil-piridina
Preparado analogamente ao Exemplo lb) a partir de 10,94 g (20 mmoles) de 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-isobutoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(2-ftalimidoetoxicarbonil)-piridino e 3,0 ml (60 mmoles) de hidrato de hidrazi na. Obtêm-se 8,06 g (96%) de um õleo amarelo viscoso que ê submetido ã reacçao imediata sem qualquer outra purificação.
C21 H27 N3 °6 <417'46>
Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,2
2
c) N -benzoil-N -/2-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-isobutoxicarbonil·· -4-(2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-etil7-tioureia
Preparado analogamente ao Exemplo lc) a partir de 7,86 g (18,8 mmoles) de l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-isobutoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(2-aminoetoxi)-car bonil-piridina e 3,07 g (18,8 mmoles) de isotiocianato de ben zoilo em acetato de etilo. Obtidos 9,90 g (91%) de um solido amorfo amarelo.
C29 H32 N4 °7 S (580'66)
Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,5 • ^) Iodeto de S-metil-N-/2-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-isobutoxi’ carbonil-4-(2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-etil/-isotiou- 28 -
ronio
Preparado analogamente ao Exemplo
2 - rld) a partir de 3,05 g (5,3 mmoles) de N -benzoil-N -/2-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-isobutoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-etil/—tioureia. Recristalizado com éter t-butilmetílico e obtidos 3,10 g (94%) de cristais amarelos com o pfí 107 - 1099 C.
C23 H31 IN4 °6 S (618'49) Rf (CH2C12/CH,OH 90:10) : 0,4
e) Iodidrato de N~*~-/2-/l·, 4-dihidro-2,6-dimetil-3-isobutoxicarbo- nil-4-(2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7~etil7~N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil7-guanidina
1,00 g (1,62 mmoles) de iodeto de
S-metil-N-/2-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-isobutoxicarbonil-4- (2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-etil7‘-isotiorõnio e 0,20 g (1,62 mmoles) de 3- (lH-imidazol-4-il) -propilamina são fervi, dos durante 3 h em 20 ml de acetonitrilo. Após evaporação do dissolvente em vácuo a espuma amarela obtida ê purificada cro matograficamente através de sílica-gel com diclorometano/meta nol (85:15) como eluente. Depois da evaporação da fracção prir. cipal em vácuo obtêm-se 0,68 g (60%) do composto de título na forma de um solido amarelo amorfo.
C28 H38 IN? Og (695,56)
Rf (CH2C12/CH3OH 80:20) : 0,5
Dados de 1H-NMR (CD3OD, TMS com padrão interno
| = 0,65 - 0,85 | (2d) | 6H |
| 1,7 - 2,1 | (m) | 3H |
| 2,35 | (s) | 6H |
| 2,7 | (t) | 2H |
| 3,1 - 4,5 | (m) | 6H |
| 3,8 | (d) | 2H |
| 4,9 | (largo) 6H, permutãvem com d2° | |
| 5,8 | (s) | IH |
| 6,95 | (s) | IH |
| 7,3 - 7,9 | (m) | 5H ppm |
ι
EXEMPLO 7
Iodidrato de N1-/^-/!,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-42
- (3-nitrofenil) -piridino-5-carboxi7-hexil7~N -/*3- (lH-imidazol-4-il)-propil7~guanidina
a) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(6-ftalimidohexiloxi)-carbonil-piridina
12,0 g (26 mmoles) de 2-(3-nitroben zilideno)-acetoacetato de 6-ftalimidohexilo e 3,0 g (26 mmoles) de 3-amino-crotonato de metilo são fervidos ao refluxo em 100 ml de isopropanol durante 4 h. Depois da evaporação do dissolvente em vácuo ficam como resíduo 15,0 g de um óleo cas tanho amarelado que é submetido à reacção seguinte sem purifi cação.
£30 R31 N3 θ8 (561,59)
Rf (CH2C12/CH3OH 97:3) : 0,5
b) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-
-(6-aminohexiloxi)-carbonil-piridina
Preparado analogamente ao Exemplo lb) a partir de 15,0 g (26 mmoles) de l,4-dihidro-2,6-dimetil -3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(6-ftalimidohexiloxi)-carbonil-piridina e 3,9 ml (80 mmol) de hidrato de hidrazina. Obtidos 11,2 g (97%) de um óleo de cor alaranjada.
C22 H29 N3 °6 <431-49)
Rf (CH2C12/CH3OH/N(C2H5)3 90:10:1) : 0,2
2 ' θ) N -benzoil-N -/~6-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4- 30 -
-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7~hexil7~tioureia
Preparado analogamente ao Exemplo lc) a partir de 10,0 g (23 mmoles) de 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(6-aminohexiloxi)-carbonil-pi ridina e 3,8 g (23 mmole) de isotiocianato de benzoilo. Após purificação cromatogrãfica por sílica-gel com diclorometano/metanol (95:5) como eluente obtêm-se 10,5 g (76%) de um óleo de cor alaranjada.
C30 H34 N4 °7 S (594'69)
Rf (CH2C12/CH3OH 99:1) : 0,2
d) Iodeto de S-metil-N-/ê-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4- (3-nitrofenil) -piridino-5-carboxi7~h.exil7~isotiourcnic
Preparado analogamente ao Exemplo
2 ld) a partir de 10,5 g (18 mmol) de N -benzoil-N -/^-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7“hexil7-tioureia. Obtidos 3,66 g (33%) de um solido amorfo amarelo recristalizado com êter t-butilmetílico.
C24 H33 IN4 O6 S (632,48)
Rf (CH2C12/CH3OH/N(C2H5) 3 90:10:1) : 0,3
e) Iodidrato de N^-/6-/l,4-dihidro-2,6-dimetll-3-metoxicarbonil-
-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7~hexil7~N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil7~guanidina
Preparado analogamente ao Exemplo le) a partir de 1,00 g (1,6 mmoles) de iodeto de S-metil-N-/5-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil) -piridino-5-carboxi7-hexil7-isotiourõnio e 0,20 g (1,6 mmoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina. Obtidos 1,1 g (97%) de um sólido amorfo de cor amarelada pálida.
C29 H40 I N? O6 (709,59)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4Cl-tampão NH3 50:47,5:2.5) : 0,7
Dados de ^H-NMR (CD3OD, TMS com padrão interno
| 1,1 - 2,1 | (m) | 10H |
| 2,3 | (s) | 3H |
| 2,35 | (s) | 3H |
| 2/7 | (t) | 2H |
| 3,1 - 3,5 | (m) | 4H |
| 3/7 | (s) | 3H |
| 3/9 - 4,2 | (m) | 2H |
| 4/9 | (largo) | 6H, permutável com D2O |
| 5/2 | (s) | 1H |
| 7/0 | (s) | 1H |
| 7/4 - 8,3 | (m) | 5H ppm |
EXEMPLO 8
Iodidrato de 4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-42
-(2,3-diclorofenil)-piridino-5-carboxi7~etil7-N -/3-(lH-imidazol·· -4-il)-propil7~guanidina
a) 1,4-dihidro-2,6-dlmetil-3-metoxicarbonil-4-(2, 3-diclorofenil-5-(2-ftalimidoetoxi)-carbonil-piridina
Preparado analogamente ao Exemplo la) a partir de 13,0 g (48 mmoles) de 2-(2,3-diclorobenzilide no)-acetoacetato de metilo e 13,1 g (48 mmoles) de 3-amino-crotonato de 2-ftalimidoetilo. Obtidos 14,2 g (57%) de cristais amarelo pálido com o pf. 195 - 1969 C
C26 H22 Cl2 N2 O6 (529,38)
Rf (CH2C12/CH,OH 95:5) : 0,5
b) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4- (2,3-diclorofenil)-5-(2-aminoetoxi)-carbonil-piridina
Preparado analogamente ao Exemplo lb) a partir de 10,0 g (19 mmoles) de l,4-dihidro-2,6-dimeti_l -3-metoxicarbonil-4-(2,3-diclorofenil)-5-(2-ftalimidoetoxi)carbonil-piridina e 2,84 ml (57 mmoles) de hidrato de hidrazi na. Recristalizado com éter t-butilmetilico e obtidos 3,85 g (51%) de cristais amarelo pálido com o pf. 166-1679 C C18 H20 C12 N2 °4 <399'27’
Rf (CH2C12/CH,OH 80:20) : 0,4
2 rx r·
c) N -benzoil-N -/2-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2,3-diclorofenil)-piridino-5-carboxi7~etil7-tioureia
Preparado analogamente ao Exemplo lc) a partir de 2,00 g (5 mmole) de l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2,3-diclorofenil)-5-(2-aminoetoxi)-carbo nil-piridina e 0,82 g (5 mmoles) de isotiocianato de benzoilo. Obtidos 2,63 g (93%) de um sólido amorfo.
C26 H25 C12N3 °5 S (562'47)
Rf (CH2C12/CH,OH 90:10) : 0,8
d) Iodeto de S-metil~N-/2-/l, 4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbo·· nil-4-(2,3-dlclorofenil)-piridino-5-carboxi7~etil7~isotiourónio
Preparado analogamente ao Exemplo ld) a partir de 2,50 g (4,4 mmole) de N^-benzoil-N^-/2-/l·,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2,3-diclorofenil)-pi ridino-5-carboxi7~etiV“tioureia. Obtidos 2,26 g (86%) de um sólido amorfo amarelo C20 H24 C12 1 N3 °4 S (600'3°)
Rf (CH2C12/CH3OH 90:10) : 0,3
e) Iodidrato de N^-/2-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2,3-diclorofenil)-piridino-5-carboxi7-etil7-N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil7~guanidina
le) a partir de 1,00 g (1,67 mmoles) de iodeto de S-metil-N-/2-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2,3-diclorofenil)-piridino-5-carboxil7-etil7“isotíourõnio e 0,21 g (1,67 milimoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina. Obtidos 0,98 g (87%) de uma espuma amorfa amarela.
C25 H31 C12 1 N6 °4 (677'42)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 80:20) : 0,2
Dados de 1H-NMR (CD3OD, com padrão interno
| 1,7 - 2,1 | (m) | 2H |
| 2,25 | (s) | 3H |
| 2,3 | (s) | 3H |
| 2,7 | (t) | 2H |
| 3,1 - 3,7 | (m) | 4H |
| 3,6 | (s) | 3H |
| 4,0 - 4,4 | (m) | 2H |
| 4,9 | (largo) | 6H, permu· tãvel com D2o |
| 5,5 | (s) | 1H |
| 6,95 | (s) | 1H |
| 7,1 - 7,6 | (m) | 3H |
| 7,7 | (s) | 1H ppm |
EXEMPLO 9
Iodidrato de N^-/3-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-(2-metil: 2 ........._ fenil) -piridino-5-carboxi7~etil7,~N -/3- (lH-imidazol-4-il) -propil7-guanidina
H
2
a) N -benzoil-N -/5-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4- (2-metilfenil)-piridino-5-carboxi7-etil7-tioureia
Preparado analogamente ao Exemplo lc) a partir de 2,49 g (7,5 milimoles) de 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4- (2-metilfenil) -5- (2-aminoetoxi) -carbonil-piri. dina e 1,22 g (7,5 milimoles) de isotiocianato de benzoilo. Recristalizado com éter t-butilmetílico e obtidos 3,57 g (96%: de cristais amarelos com o ponto de fusão 85-879 C.
C25 H26 N4 °5 S <494'57’ (Rf (CH2C12/CH,OH 90:10) : 0,7
b) Iodeto de S-metil-N-/2-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-(2-metilfenil)-piridino-5-carboxi7~etil7~isotiourónio
Preparado analogamente ao Exemplo
2 ld) a partir de 2,52 g (5,1 milimoles) de N -benzoil-N -/5-/Ϊ,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-(2-metilfenil)-piridino-5-carboxi/-etil7”tioureia. Recristalizado com éter t-butilme tílico/diclorometano (9:1) obtidos 1,68 g (62%) de um sólido amorfo amarelo.
C19 H25 1 N4 °4 S <532'40>
Rf (CH2C12/CH3OH 90:10) : 0,25
c) Iodidrato de N^“/l~/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-(2-metilfenil)-piridino)-5-carboxi7~etil7~N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil7~guanidina
Preparado analogamente ao Exemplo le) a partir de 1,0 g (1,88 milimoles) de iodeto de S-metil-N-/5-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-(2-metilfenil)-piridino“5-carboxi7-etil7-isotiourõnio e 0,23 g (1,88 milimoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina em acetonitrilo, com obtenção de 0,65 g (56%) de cristais amarelos de ponto de fusão 85-879 C.
C24 H32 1 N7 °4 (609'47>
Rf (C^HgOH, A12O3 neutra) : 0,35
| Dados de ^H-NMR (CD-jOD, TMS | | ) = 1,7 - | 2, | 1 (m) | 2H |
| com padrão interno | 2,3 | (s) | 3H | |
| 2,5 | (s) | 3H | ||
| 2,6 | (s) | 3H | ||
| 2,65 | (t) | 2H | ||
| 3,1 - | 3,6 | (m) | 4H | |
| 4,0 - | 4,4 | (m) | 2H | |
| 5,0 | (largo) | 6H, permu tãvel com d2o | ||
| 5,5 | (s) | 1H | ||
| 6,9 | (s) | 1H | ||
| 6,9 - | 7,3 | ím) | 4H | |
| 7,6 | (s) | 1H ppm |
EXEMPLO 10
Iodidrato de N'L-/2-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-(2-triflucai metilfenil)-piridino-5-carboxi7-etil7~N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil7~guanidina
H
a) N^-benzoil-N2-/^-/!,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-(2-tri- fluormetilfenil) -piridino-5-carboxi7~etil7-tioureia
Preparado analogamente ao Exemplo lc) a partir de 2,00 g (7,8 milimoles) de l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,4-(2-trifluormetilfenil)-5-(2-aminoetoxi)-carbonil-pi ridina e 1,27 g (7,8 milimoles) de isotiocianato de benzoilo. Obtidos 4,01 g (94%) de cristais amarelos com o ponto de fusão 83-859 C.
C25 H23 F3 N4 °5 S (548'35)
Rf (CH2C12/CH,OH 95:5) : 0,55
b) Iodeto de S-metil-N-/2-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-(2-trifluormetilfenil)-piridino-5-carboxi7~etil7~isotiurónio
Preparado analogamente ao Exemplo
2 ld) a partir de 3,9 g (7,1 milimoles) de N -benzoil-N -/2-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-(2-trifluormetilfenil)-piridino-5-carboxi/-etil/-tioureia. Recristalizado com diclo rometano e obtidos 2,23 g (54%) de um solido amorfo de cor amarela escura.
C19 H22 F3 1 N4 °4 S (586<37> Rf (CH2C12/CH3OH 90:10) : 0,43
c) Iodidrato de N~*~-/2-/l, 4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-(2-trifluormetilfenil)-piridino-5-carboxi7~etil7~N^-/3-(IH-imidazol-4-il)-propil7~guanidina
Preparado analogamente ao Exemplo le) a partir de 1,00 g (1,7 milimoles) de iodeto de S-metil-N-/2-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-(2-trifluormetilfenil) -piridino-5-carboxi7~etil7-isotiurónio e 0,21 g (1,7 mili moles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina. Obtidos 0,40 g (35%) de um sólido amorfo amarelo alaranjado.
C24 H29 F3 1 N7 °4 (663'44>
Rf (CH3COOC2H5/C2H5OH 50:50 sobre A12O3 neutra) : 0,28
Dados de ^H-NMR (CD-jOD, com padrão interno
| 1,7 - | 2,1 | (m) | 2H |
| 2,35 | (s) | 3H | |
| 2,5 | (s) | 3H | |
| 2,7 | (t) | 2H | |
| 3,2 | (t) | 2H | |
| 3,45 | (t) | 2H | |
| 3,9 - | 4,5 | (m) | 2H |
5,0 (largo)6H, permutável com D20
5,95 (s) 1H
Dados de ‘LH-NMR (CD3OD, TMS £ = 6,9 (s) 1H com padrão interno) 7,2 - 7,8(m) 5H ppm
EXEMPLO 11
Ί
Iodidrato de N -/5-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-42
-(2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-hexil7-N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil7-guanidina
H
a) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(6-ftalimidohexiloxi)-carbonil-piridina
Preparado analogamente ao Exemplo 7a) a partir de 23,0 g (50 mmoles) de 2-(2-nitrobenzilideno)-acetoacetato de 6-ftalimidohexilo e 5,7 g (50 mmoles) de 3-amino-crotonato de metilo. Após purificação cromatogrãfica por uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol (98:2) como eluente, obtiveram-se 9,7 g (35%) de um õleo amarelo escuro.
C30 H31 N3 °8 (561'59)
Rf (CH2C12/CH3OH 98:2) : 0,3
b) 1,4-dihidro-2,6-dimetíl-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(6-aminohexiloxi)-carbonil-piridina
Preparado analogamente ao Exemplo lb) a partir de 9,1 g (16 mmoles) de l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(6-ftalimidohexiloxi)-carbonil-piridina e 2,4 ml (49 mmoles) de hidrato de hidrazi na, com obtenção de 6,2 g (89%) de um õleo de cor alaranjada.
- -
C22 H29 N3 °6 (431'49>
Rf (CH2C12/CH3OH/N(C2H5)3 90:10:1) : 0,2
2
c) N -benzoil-N -/6-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4- (2-nitrofenil) -piridino-5-carboxi7~hexil7-'tioureia
Preparado a partir de 5,0 g (11,6 mmoles) de 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil) -5-(6-aminohexiloxi)-carbonil-piridina e de 1,9 g (11,6 mmoles) de isotiocianato de benzoilo, analogamente ao Exemplo lc). ApÕs purificação cromatográfica com sílica-gel com diclorometano/metanol (95:5) como eluente, obtêm-se 4,7 g (68%) de um sólido amorfo de cor amarela alaranjada.
C30 H34 N4 °7 S (594'69)
Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,7
d) Iodeto de S-metil-N-/6-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4- (2-nitrofenil) -piridino-5-carboxi7~hexil7~isotiourónic
Preparado analogamente ao Exemplo
7d) a partir de 6,9 g (11,6 mmoles) de N^-benzoil-N2-/^-/!^-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-piridi no-5-carboxi7-hexil7“tioureia com obtenção de 2,7 g (37%) de um sólido amorfo amarelo.
C24 H33 1 N4 °6 S (632'48)
Rf (CH2C12/CH3OH/N(C2H5)3 90:10:1) : 0,4
e) Iodidrato de N1'-/S-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-
-4-(2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7~hexil7~N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil7~guanidina
Preparado analogamente ao Exemplo le) a partir de 1,00 g (1,6 mmoles) de iodeto de S-metil-N-/6-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil). -piridino-5-carboxi7-hexil7-isotiouronio e 0,20 g (1,6 mmoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamino. Obtiveram-se 0,98 g (87%) de um sólido amorfo amarelo.
C29 H40 I N? O6 (709,59)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4Cl/tampão de NH3 50:47,5:2,5) : 0,7
| Dados de 1H-NMR (CD3OD, TMS com padrão interno) | £ = 1,1 - 1,8 | (m) (m) | 8H 2H | |
| 1,8 - | 2,1 | |||
| 2,3 | (s) | 3H | ||
| 2,4 | (s) | 3H | ||
| 2,7 | (t) | 2H | ||
| 3,1 - | 3,4 | (m) | 4H | |
| 3,6 | (s) | 3H | ||
| 3,9 - | 4,2 | (m) | 2H | |
| 4,8 | (largo) | 6H, permutável com D20 | ||
| 5,8 | (s) | 1H | ||
| 6,95 | (s) | 1H | ||
| 7,2 - | 7,9 | (m) | 5H ppm |
EXEMPLO 12
Cloridrato de 3-/Ϊ,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7~N-/3-(lH-imidazol-4-il)-propil7 -propionamidina
H
a) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-5-
-(2-cianoetoxi)-carbonil-piridina
Preparado analogamente ao Exemplo la) a partir de 24,9 g (100 mmoles) de 2- (2-nitrobenzilideno)-acetoacetato de metilo e 15,4 g (100 mmoles) de 3-amino-crotonato de 2-cianoetilo em etanol. Após recristalização com me tanol obtiveram-se 23,8 g (62%) de cristais amarelo claros com o pf. 153-1549 C.
C19 H19 N3 °6 (385'38)
Rf (CH2C12/C2H5OH 97:3) : 0,42
b) Dicloridrato de 3-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4- (2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-propionimidato de metllc
5,0 g (13 mmoles) de 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(2-cianoetoxi)-carbonil-piridina são dissolvidos em 15 ml de metanol ani dro e 20 ml de diclorometano e arrefecidos a 09 C. A uma temperatura interna de 0-59 C faz-se passar depois cloreto de hi drogênio gasoso anidro atê à saturação (cerca de 3 h). A solu ção assim obtida, depois de conservada 20 h a 09 C em vácuo, é evaporada a uma temperatura de banho de no máximo 209 C. O resíduo ê, por 2 vezes, tomado em 20 ml de diclorometano e evaporado em vácuo. Ficam como resíduo 6,4 g de uma espuma hi. groscõpica amarela que ê submetida à reacção seguinte sem purificação C20 H25 C12 N3 °7 í490-34)
Rf (CH2Cl2/CH3OH/N(C2H-)3 90:10:1) : 0,6
c) Cloridrato de 3-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-
-(2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7~~N-/3-(lH-imidazol-4-il)- 41 -
-propil7~propionamidina
5,9 g (12 mmoles) de dicloridrato de 3-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-propionimidato de metilo e 1,51 g (12 mmoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina são agitados em 50 ml de metanol durante 30 h ã temperatura ambiente. O produto bruto amorfo que ê obtido após evaporação do dissolvente em vacuo ê purificado por cromatografia através de síli ca-gel com acetato de etilo/metanol (70:30) como eluente. A fracção principal, depois da evaporação em vácuo, produz 2,05 g (31%) de um solido amorfo amarelo.
C25 H31 C1 N6 °6 <547'01>
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 70:30) : 0,3
Dados de ^H-NMR (CD3OD, TMS com padrão interno)
| = 1,8 - 2,2 | (m) | 2H |
| 2,3 | (s) | 3H |
| 2,35 | (s) | 3H |
| 2,6 - 3,0 | (m) | 4H |
| 3,2 - 3,5 | (t) | 2H |
| 3,55 | (s) | 3H |
| 4,0 - 4,8 | (m) | 2H |
| 5,1 | (largo) | 5H, permutável com D2O |
| 5,7 | (s) | 1H |
| 6,95 | (s) | 1H |
| 7,2 - 7,9 | (m) | 5H ppm |
EXEMPLO 13
Cloridrato de 3-/l,4~dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-N-/2-(lH-imidazol-4-il)-etil7~
- 42 i »
Preparado analogamente ao Exemplo 12c) a partir de 0,65 g (1,3 mmoles) de 3-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi/-propio nimidato de metilo dicloridrato e 0,15 g (1,3 mmoles) de 2-(lH-imidazol-4-il)-etilamina. Após purificação cromatogrãfica por
| sílica-gel com acetato de etilo/metanol (70:30) como tiveram-se 0,20 g (28%) de um solido amorfo amarelo. | eluente, ob | ||
| C24 H29 C1 N6°6 (533'00) Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 50:50) : | 0,5 | ||
| Dados de XH-NMR (CD3OD, TMS | G = 2-3 | (s) | 3H |
| com padrão interno) | 2,35 | (s) | 3H |
| 2,7 - 3,1 | (m) | 4H | |
| 3,5 | (t) | 2H | |
| 3,55 | (s) | 3H | |
| 4,0 - 4,7 | (m) | 2H | |
| 5,0 | largo) | 5H, permu tãvel com d2o | |
| 5,7 | (s) | 1H | |
| 7,0 | (s) | 1H | |
| 7,2 - 7,8 | (m) | 5H ppm |
EXEMPLO 14
Cloridrato de 4-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2. -nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-N-/3-(lH-imidazol-4-il)-propil/·
-butiramidina a -í
a)
ο
1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-5
-(3-propoxi)-carbonil-piridina
8,93 g (50 mmoles) de acetoacetato de 3-cloropropilo e 4,00 g (50 mmoles) de acetato de amónio são fervidos ao refluxo em 50 ml de etanol durante 1,5 h e em atmosfera de azoto. Após adição de 12,50 g (50 mmoles) de 2-(2-nitrobenzilideno)-acetoacetato de metilo ferve-se de novo por mais 12 h. A solução é concentrada em vacuo e o resíduo obtido é purificado cromatograficamente através de sílica-gel, utilizando-se como eluente diclorometano/metanol (95:5). A fracção principal amarela polar, depois de evaporada em vácuo, produz 4,10 g (20%) de um óleo amarelo.
C19 H21 C1N2 °6 (408'84) Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,7
1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(3-cianopropoxi)-carbonil-piridina
A uma solução de 4,09 g (10 mmoles) de 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(3-cloropropoxi)-carbonil-piridina em 10 ml de sulfóxido de dimetilo adicionam-se gota a gota, a 609 C de temperatura interna, 0,55 g (11 mmoles) de cianeto de sódio dissolvidos em 15 ml de sulfóxido de dimetilo. A mistura reactiva é depois agitada a 1209 C durante 2,5 h e depois do arrefecimento ê vertida em 150 ml de água gelada. A mistura ê extraída com 3 x 50 ml de acetato de etilo. Depois da secagem e concentração das fases orgânicas em vácuo obtêm-se 5,7 g de um óleo castanho que é cromatografado através de sílica-gel com diclorome44
tano/metanol (99:1). A fracção principal, depois de evaporação em vácuo e recristalização do resíduo com metanol, produz
2,7 g (68%) de cristais amarelos com o ponto de fusão 48-519C C20 H21 N3 °6 í399'4°>
Rf (CH2C12/CH,OH 95:5) : 0,5
c) Dicloridrato de 4-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7~butinimidato de metilo
Analogamente ao Exemplo 12b) a partir de 2,30 g (5,8 mmoles) de l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(3-cianopropoxi)-carbonil-piridina obtêm-se 2,6 g (89%) de uma espuma amarela que ê submeti da à reacção seguinte sem qualquer purificação.
C21 H27 C12 N3 °7 (504'36>
Rf (CH2C12/CH3OH/N(C2H5)3 90:10:1) : 0,6
d) Cloridrato de 4-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4- (2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi/-N-/3-(lH-imidazol-4-il)-propil7-butiramidina
Preparado analogamente ao Exemplo 12c) a partir de 1,00 g (2 mmoles) do dicloridrato de 4-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4- (2-nitrofenil) -piridji no-5-carboxi7~butirimidato de metilo e 0,25 g (2 mmoles) de
3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina. Após purificação cromatogrã fica por sílica-gel utilizando como eluente acetato de etilo/ /metanol (70:30) obtiveram-se 0,30 g (27%) de uma espuma rígi da amarela.
C26 H33 C1N6 °6 (561'03)
Rf (CH,COOC2H5/CH,OH 1:1) : 0,4
Dados de H-NMR (CD3OD, TMS com padrão interno)
b = 1,8 - 2,2 (m) 4H,
2.3 (s) 3H,
2,35 (s) 3H,
2.4 - 2,9 (m) 4H,
3.4 (t) 2H,
3,6 (s) 3H,
3.8 - 4,5 (m)2 H,
5,0 (largo) 5H, permutável com D2O
5.8 (s) 1H,
7,0 (s) 1H,
7,2-7,9 (m) 5H ppm.
EXEMPLO 15
Iodidrato de N^-/4-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-42
-(2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7~butil7~N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil7~guanidina
a) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-5-
-(4-ftalimido-butoxi)-carbonil-piridina
13,7 g (55 mmoles) de 2-(2-nitroben zilideno)-acetoacetato de metilo e 16,6 g (55 mmoles) de 3-amino-crotonato de 4-ftalimido-butilo são fervidos em 150 ml de etanol durante 18 h. 0 óleo amarelo alaranjado que ê obtidc depois da evaporação do dissolvente em vácuo (28,7 g-98%) ê submetido à reacção seguinte sem outra purificação.
C28 H27 N3 °8 t533'54)
Rf (CH2C12/CH3OH 97í3) : 0,44
- 46 b)
l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-5-
- (4-aminobutoxi)-carbonil-piridina
Preparado analogamente ao Exemplo lb) a partir de 27,0 g (51 mmoles) de l,4-dihidro-2,6-dimetil -3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(4-ftalimido-butoxi)-car bonil-piridina e de 7,4 ml (152 mmoles) de hidrato de hidrazi na. Depois da purificação cromatogrãfica com sílica-gel, com diclorometano/metanol (95:5) como eluente, obtêm-se 16,0 g (78%) de um óleo amarelo alaranjado.
C20 H25 N3 °6 (403'44)
Rf (CH2C12/CH,OH/NH3 conc. 50:50:1) : 0,38
2 r· n
c) N -benzoil-N -/4-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7~butil7~tiourgia·
Preparado analogamente ao Exemplo lc) a partir de 6,50 g (16 mmoles) de l,4-dihidro-2,6-dimetil -3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(4-aminobutoxi)-carbonil -piridina e 2,63 g (16 mmoles) de isotiocianato de benzoilo. Após purificação cromatogrãfica por uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol (98:2) como eluente, obtêm-se 4,38 g (48%) de um solido amorfo amarelo claro.
C28 H30 N4 °7 S <566'44>
Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,75
d) Iodeto de S-metil-N-yA-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbo nil-4-(2-nitrofenil)-5-carboxi7~butil7“isotiourónio
Preparado a partir de 3,5 g (6,2
Έ 2 mmoles) de N-benzoil-N -/^-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metox_i carbonil-4-(2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-butil7-tioureia analogamente ao Exemplo ld), com obtenção de 3,15 g (84%) de um sólido amorfo amarelo claro.
C22 H29 IN4 06S (604,46)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 70:30) : 0,73
e) Iodidrato de N1-/!-/!,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-
-4-(2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7~butil7“N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil7~guanidina
Preparado analogamente ao Exemplo le) a partir de 1,00 g (1,65 mmole) de iodeto de S—metil-N-/1-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofeníl)-píridino-5-carboxi7-butil7-isotiourõnio e 0,21 g (1,65 mmole) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina com obtenção de 0,36 g (32%) de um solido amorfo amarelo.
C27 H36 IN? O6 (681,53)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 70:30) : 0,46
Dados de ^H-NMR (CD3OD, TMS = 1,3 - 1,7 (m) 4H, com padrão interno) 1,8-2,2 (m) 2H,
2.3 (s) 3H,
2.4 (s) 3H,
2.6 - 2,9 (t) 2H,
3,1 - 3,5 (m) 4H,
3.6 (s) 3H,
3,9-4,3 (m) 2H,
4,9 (largo) 6H, permutável com D20 5,75 (s) 1H, 7,05 (s) 1H,
7,2 - 8,0 (m) 5H ppm.
EXEMPLO 16
Iodidrato de N'’-/l-/l,4-dihidro-2,_6
-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-
-butil7“N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil7-guanidina
a) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(4-ftalimido-butoxi)-carbonil-piridina
A partir de 8,25 g (33 moles) de 2-(3-nitrobenzilideno)-acetoacetato de metilo e 10,00 g (33 mmole) de 3-amino-crotonato de 4-ftalimido-butilo preparam-se, analogamente ao Exemplo 15a), apõs 18 h de fervura em 85 ml de etanol seguida de purificação cromatogrãfica do produto bruto através de sílica-gel com diclorometano/metanol (95:5) como eluente, 6,14 g (35%) de um óleo amarelo.
C28 H27 N3 °8 <533'54)
Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,67
b) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(4-aminobutoxi)-carbonil-piridina
Obtido analogamente ao Exemplo lb) a partir de 5,0 g (9,4 mmole) de l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-me toxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(4-ftalimidobutoxi)-carbonil-piridina e 1,4 ml (28 mmoles) de hidrato de hidrazina. Obtidos 3,6 g (95%) de um óleo amarelo que é submetido ã reacção seguinte sem purificação.
C20 H25 N3 °6 í403'44)
Rf (CH-C12/CH,OH 80:20) : 0,3
2 η n
c) N -benzoil-N -/4-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-butil7-tioureia
Preparado analogamente ao Exemplo 1c) a partir de 3,60 g (9 mmoles) de 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(4-aminobutoxi)-carbonil -piridina e 1,45 g (9 mmole) de isotiocianato de benzoilo. A purificação cromatogrãfica por uma coluna de sílica-gel utili zando como eluente diclorometano/metanol (97:3) produziu 2,71 g (51%) de um õleo viscoso amarelo alaranjado.
C28 H30 N4 °7S (566'44>
Rf (CH2C12/CH3OH 99:1) : 0,58
- 4Q -
d) Iodeto de S-metil-N-/4-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbo nil-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-butil/-isotiourõnio.
Obtido na forma de um sólido amorfo amarelo claro partindo-se de 2,0 g (3,5 mmole) de N^-benzoil2
-N 4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofe nil)-piridino-5-carboxi/-butil7“tioureia, analogamente ao Exemplo ld). Rendimento 1,8 g (84%)
C22 H29 IN4 OgS (604,46)
Rf (CH2C12/CH3OH 90:10) : 0,55
e) Iodidrato de 4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-
-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7“butil7“N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propilT-guanidina
1,00 g (1,65 milimoles) de iodeto de S-metil-N-/^-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil-piridino-5-carboxi7-butil7“isotiourõni° ® 0,21 g (1,65 milimoles) de 3-
| -(lH-imidazol-4-il)-propilamina são fervidos em 15 ml de acetonitrilo durante 3 horas. A mistura reactiva ê trabalhada | ||||
| analogamente ao Exemplo le) lido amorfo amarelo claro. | e obtêm-se 0,18 g | (16%) de um sõ- | ||
| Ho, IN- (681,53) 27 36 7 6 ' | ||||
| Rf (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4Cltampão de NH3 | 70:28 | : 2) : | 0,3 | |
| Dados de ^H-NMR (CD3OD, TMS | S “ !'4 - | 2,1 | (m) | 6H, |
| com padrão interno) | 2,3 | (s) | 3H, | |
| 2,35 | (s) | 3H, | ||
| 2,7 | (t) | 2H, | ||
| 3,1 - | 3,4 | (m) | 4H, | |
| 3,6 | (s) | 3H, | ||
| 3,9 - | 4,2 | (m) | 2H, | |
| 4,9 | (largo)6H, permu | |||
| tavel com d2o, | ||||
| 5,1 | (s) | 1H, | ||
| 6,9 | (s) | 1H, | ||
| 7,4 - | 8,2 | (m) | 5H ppm. |
EXEMPLO 17
Iodidrato de N^-/5-/l,4-dihidro-2,6 -dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi/2
-pentil7~N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil7-guanidina
Preparado analogamente ao Exemplo le) a partir de 1,00 g (1,62 milimoles) de iodeto de S-metil-N
-/5-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-pentil7”isoti°urónio e 0,20 g (1,62 milimoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina. Obtidos 0,28 g (25%) de um solido amorfo amarelo claro.
C28 H38 IN? O6 (695,56)
Rf (CH3 COOC2H5/CH3OH/NH4Cl/tampão de NH3 50:47,5:2,5) : 0,50
DadOS de 1H-NMR (CD3OD, TMS com padrão interno)
| 1,2 - 2,2 | (m) | 8H, |
| 2,3 | (s) | 3H, |
| 2,4 | (s) | 3H, |
| 2,7 | (t) | 2H, |
| 3,1 - 3,4 | (m) | 4H, |
| 3,6 | (s) | 3H, |
| 3,9 - 4,3 | (m) | 2H, |
| 4,9 | (largo) | 6H, permu' tãvel com d20, |
| 5,8 | (s) | 1H, |
| 7,0 | (s) | 1H, |
| 7,3 - 7,9 | (m) | 5H ppm. |
EXEMPLO 18
Iodidrato de N1-/5-/l,4-dihidro-2,6^
-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxiZ-pentil7-N^-/3-(lH-imidazol-4-il)-propil^-guanidina
Preparado analogamente ao Exemplo le) a partir de 1,00 g (1,62 milimoles) de iodeto de S-metil-N-
4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4- (3-nitrofenil) -piridino-5-carboxi7-pentil7-isoti°urõnio e 0,20 g (1,62 milimoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina com obtenção de 0,32 g (28%) de um sólido amorfo amarelo claro.
C28 H38 IN7 06 (695,56)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4Cl/tampão de NH3 50:47,5:2,5) : 0,48
Dados de 1H-NMR (CD3OD, TMS com padrão interno)
| 1,2 - 2,1 | (m) | 8H, |
| 2,35 | (s) | 3H, |
| 2,4 | (s) | 3H, |
| 2,7 | (t) | 2H, |
| 3,1 3,4 | (m) | 4H, |
| 3,7 | (s) | 3H, |
| 4,0 - 4,2 | (m) | 2H, |
| 4,9 | (largo) | 6H, permu· tãvel com d2° |
| 5,15 | (s) | 1H, |
| 6,95 | (s) | 1H, |
| 7,4 - 8,2 | (m) | 5H ppm. |
- 52 EXEMPLO 19
Iodidrato de N^-/6-/l,4-dihidro-2,6_ -dimetil-3-metoxicarbonil~4-(2,3-diclorofenil)-piridino-5-carbo2 xi7“hexil7-N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil7~guanidina
H
a) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4- (2,3-diclorofenil)·· -5-(6-ftalimido-hexiloxi)-carbonil-piridina.
A partir de 6,62 g (24 mmoles) de
2-(2,3-diclorobenzilideno)-acetoacetato de metilo e 8,00 g (24 mmoles) de 3-amino-crotonato de 6-ftalimidohexilo obtêm-se, analogamente ao Exemplo la), 14,15 g (rendimento quantitativo) de um óleo amarelo avermelhado que é submetido à reac ção seguinte na forma do produto bruto.
C3Q H30 Cl2 N2 Οθ (585,48)
Rf (CH2C12/CH3OH 98:2) : 0,53
b) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2,3-diclorofenil)-5-(6-aminohexiloxi-carbonil-piridina.
Preparado analogamente ao Exemplo lb) a partir de 11,0 g (19 milimoles) de 1,4-dihidro-2,6-dime til-3-metoxicarbonil-4-(2,3-diclorofenil)-5-(6-ftalimidohexiloxi)-carbonil-piridina e 2,8 ml (56 milimoles) de hidrato de hidrazina. 0 produto bruto é submetido ã reacção imediata sem purificação.
C22 H28 Cl2 N2 O4 (455,38)
Rf (CH2C12/CH,OH 80:20) : 0,17
2
c) N-benzoil-N -/6-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2,3-diclorofenil)-piridino-5-carboxi/-hexil7-tioureia.
Preparado analogamente ao Exemplo lc) a partir de 8,0 g (17,6 milimoles) de 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2,3-diclorofenil)-5-(6-aminohexiloxi)-carbonil-piridina e 2,9 g (17,6 milimoles) de isotiociana to de benzoilo, obtendo-se 6,9 g (63%) de um sólido amorfo amarelo após cromatografia de coluna por sílica-gel, utilizan do diclorometano/metanol (98:2) como eluente.
C30 H33 C12 N3 °5S <618'58)
Rf (CH2C12/CH3OH 98:2) : 0,40
d) Iodeto de S-metil-N-/^-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbo nil-4-(2,3-diclorofenil)-piridino-5-carboxi7-hexil7-isotiurónio.
Preparado analogamente ao Exemplo
2 ld) a partir de 5,0 g (8,1 milimoles) de N -benzoil-N -/6-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(2,3-diclorofenil)-piridino-5-carboxi7-hexil7“tioureia com obtenção de 3,7 g (86%) de um sólido amorfo amarelo.
C24 H32 C12 IN3 °4S (656'41>
Rf (CH2C12/CH3OH 90:10) : 0,33
e) Iodidrato de N -/5-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-
-4-(2,3-diclorofenil)-piridino-5-carboxi7-hexil7-N -/3-(1H-imidazol-4-il)-propil7-guanidina.
Preparado analogamente ao Exemplo le) a partir de 1,50 g (2,8 milimoles) de iodeto de S-metil-N-/6-/1,4-dihldro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4- (2,3-diclorofenil)-piridino-5-carboxi7hexil7~isotiurõnio e 0,35 g (2,8 milimoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina, obtendo-se 0,63 g (30%) de um sólido amorfo amarelo claro.
C29 H39 C12 IN6 °4 (733'48>
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4Cl/tampão de NH3 60:38:2) : 0,42
| Dados de 1H-NMR (CD3OD, TMS | S = 1,1 - 1,8 | (m) | 8H, | |
| com padrão interno) | 1,8 - | 2,1 | (quin) | 3H, |
| 2,3 | (s) | 3H, | ||
| 2,35 | (s) | 3H, | ||
| 2,7 | (t) | 2H, | ||
| 3,1 - | 3,4 | (m) | 4H, | |
| 3,6 | (s) | 3H, | ||
| 3,9 - | 4,2 | (m) | 2H, | |
| 4,9 | (largo) 6H, per mutável com | |||
| D2o | ||||
| 5,5 | (s) | 1H, | ||
| 6,95 | (s) | 1H, | ||
| 7,1 - | 7,5 | (m) | 3H, | |
| 7,75 | (s) | 1H ppm. |
EXEMPLO 20
Iodidrato de NX-/?-/l,4-dihidro-2,£ -dimetil-3-isobutoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carbo2 xi7-hexil7~N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil7-guanidina.
H
a) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-isobutoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(6-ftalimido-hexiloxi)-carbonil-piridina.
Preparado analogamente ao Exemplo la) a partir de 7,0 g (24 milimoles) de 2-(3-nitrobenzilideno)-acetoacetato de isobutilo e 8,0 g (24 milimoles) de 3-amj. no-crotonato de 6-ftalimidohexilo, com obtenção de 14,6 g (rendimento quantitativo) de um õleo amarelo alaranjado que ê submetido à reacção imediata sem purificação.
C33 H37 N3 Og (603,67)
Rf (CH2C12/CH3OH 98:2) : 0,34
b) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-isobutoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(6-aminohexiloxi)-carbonil-piridina.
Preparado analogamente ao Exemplo lb) a partir de 13,28 g (22 milimoles) de 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-isobutoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(6-ftalimido-hexiloxi)-carbonil-piridina e 3,3 ml (66 milimoles) de hidrato de hidrazina, obtendo-se 9,02 g (86%) de um oleo amarelo.
C25 H35 N3 °6 (473'57)
Rf (CH2C12/CH,OH 80:20) : 0,16
2 —
c) N -benzoil-N -/6-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-isobutoxicarbonil -4-(3-nitrofenil-piridino-5-carboxi7hexil7-tioureia.
Preparado analogamente ao Exemplo lc) a partir de 9,0 g (19 milimoles) de l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-isobutoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(6-aminohexiloxi)-carbonil-piridina e 3,1 g (19 milimoles) de isotiocianato de benzoilo. Após purificação cromatogrãfica por silica-gel utilizando diclorometano/metanol (98:2) como eluente obtêm-se
5,7 g (47%) de um sólido amorfo amarelo.
C33 H40 N4 °7S (636'77>
Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,76
d) Iodeto de S-metil-N-/6-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-isobutoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-hexil7-isotiourõnio.
Preparado analogamente ao Exemplo ld) a partir de 3,0 g (4,7 milimoles) de N^-benzoil-N^-/S-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-isobutoxicarbonil-4-(3-nitrofenil) -piridino-5-carboxi7-hexil7-tioureia, obtendo-se 2,6 g (81%) de um sólido amorfo amarelo.
C2? H29 IN4 OgS (674,60)
Rf (CH2C12/CH3OH 80:20) : 0,66
e)
Iodidrato de N^-/^-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-isobutoxicarbo2 nil-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-hexil/-N -/3-(lH-imi dazol-4-il)-propil/-guanidina.
Preparado analogamente ao Exemplo le) a partir de 1,50 g (2,2 mmoles) de iodeto de S-metil-N-/6-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-isobutoxicarbonil-4-(3-nitrofe nil)-piridino-5-carboxi7hexil7-isotiourõnio e 0,28 g (2,2 mmoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina, com obtenção de 0,71 g (42%) de um sólido amorfo amarelo claro.
C32 H46 IN? 06 (751,66)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4Cl/tampão de NH3 50:47,5:2,5) : 0,64
Dados de 1H-NMR (CD3OD, TMS = com padrão interno)
| 0,8 - | 1,0 | (2d) | 6H, |
| 1,2 - | 2,1 | (m) | 3H, |
| 2,4 | (s) | 6H, | |
| 2,7 | (t) | 2H, | |
| 3,1 - | 3,4 | (m) | 4H, |
| 3,85 | (d) | 2H, | |
| 4,1 | (t) | 2H, | |
| 4,8 | (largo) 6H, permu· tãvel com d2o, | ||
| 5,2 | (s) | 1H, | |
| 6,95 | (s) | 1H, | |
| 7,4 - | 8,3 | (m) | 5H ppm. |
EXEMPLO 21
Iodidrato de N^-/B-/l,4-dihidro-2,_6 -dimeti1-3-metoxicarboni1-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi72
-octil/-N g/3-(lH-imidazol-4-il)-propil/-guanidina
a)
l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(8-ftalimido-octiloxi)-carbonil-piridina.
6,68 g (13,6 mmoles) de 2-(3-nitrobenzilideno)-acetoacetato de 8-ftalimidooctilo e 1,57 g (13,6 mmoles) de 3-aminocrotonato de metilo são fervidos ao refluxo durante 5 h em 70 ml de isopropanol. O õleo obtido de pois da evaporação do dissolvente em vácuo ê purificado cromatc graficamente através de sílica-gel utilizando-se como eluente diclorometano/metànol (97:3). Obtêm-se 6,75 g (85%) de um õleo amarelo.
C32 H35 N3 °8 (589'64>
Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,5
b) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(8-aminooctiloxi)-carbonil-piridina.
Preparado analogamente ao Exemplo lb) a partir de 6,75 g (11,5 mmoles) de 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(8-ftalimido-octiloxi) -carbonil-piridina e de 1,7 ml (34,5 mmoles) de hidrato de hidrazina. Recristalizado com êter t-butilmetílico, obtêm-se 4,13 g (78%) de cristais amarelos com o pf. 129-1319 C.
C24 H33 N3°6 í459'54)
Rf (CH2C12/CH3OH 70: 30) : 0,15
2
c) N -benzoil-N -/S-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi/-octil7-tioureia.
Preparado analogamente ao Exemplo
- RR
lc) a partir de 3,1 g (6,8 mmol) de 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(8-aminooctiloxi)-carbonil-piridina e 1,1 g (6,8 mmol) de isotiocianato de benzoilo. Por purificação cromatogrãfica através de silica-gel com diclorometano/metanol (99:1) como eluente obtêm-se 3,7 g (87%) de um Óleo amarelo.
C32 H38 N4 °7S (622'74)
Rf (CH2C12/CH3OH 98:2) : 0,3
d) Iodeto de S-metil-N-/S-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbo nil-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7“Octil7_isoti°urõnio
Preparado analogamente ao Exemplo ld) a partir de 3,7 g (5,9 mmol) de N^benzoil-N2-/^-/!,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-octil7-tioureia, obtendo-se 3,5 g (90%) de um sólido amorfo amarelo.
C26 H37 IN4 °6S (660'53>
Rf (CH2C12/CH3OH 9:1) : 0,4
e) Iodidrato de 4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-
-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-octil/“N (lH-imidazol-4-il)-propi17-guanidina
Preparado analogamente ao Exemplo le) a partir de 1,20 g (1,82 mmoles) de iodeto de S-metil-N-/3-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil) -piridino-5-carboxi7-octil7-isotiourónio e 0,23 g (1,82 mmoles) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina, com obtenção de 0,45 g (33%) de um sólido amorfo amarelo C31 H44 IN7°6 (737'64)
| Rf (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4Cl/tampão | de 50:47,5: | 2,5) | : 0, |
| Dados de XH-NMR (CD3OD, TMS £ = | 1,2 - 2,1 | (m) | 14H |
| com padrão interno) | 2,35 | (s) | 3H |
| 2,4 | (s) | 3H |
| 2,7 | (t) | 2H, |
| 3,1 - | 3,4 (m) | 4H, |
| 3,7 | (s) | 3H, |
| 3,9 - | 4,3 (m) | 2H, |
| 4,9 | (largo) | 6H, permutável com D2O, |
| 5,15 | (s) | 1H, |
| 6,95 | (s) | 1H, |
| 7,4 - | 8,2(m) | 5H ppm. |
EXEMPLO 22 lodidrato de N^-/ll-/I,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi/-undecil/-N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil/-guanidina
a) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(11-ftalimido-undeciloxi)-carbonil-piridina
Preparado analogamente ao Exemplo la) a partir de 9,33 g (37,5 mmoles) de 2-(3-nitrobenzilideno)-acetoacetato de metilo e 15,00 g (37,5 mmoles) de 3-amino -crotonato de 11-ftalimido-undecilo. Recristalizado com metanol, obtendo-se 23,18 g (98%) de cristais amarelos com o pf. 130-1329 C.
C35 H41 N3 °8 (631'73)
Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,78
b) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-
-(11-aminoundeciloxi)-carbonil-piridina
Preparado analogamente ao Exemplo lb) a partir de 18,95 g (30 mmoles) de 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(11-ftalimidoundecilo xi)-carbonil-piridina e 4,5 ml (90 mmoles) de hidrato de hidrazina. Obtêm-se 15,0 g de um óleo amarelo que ê submetido ã reacção imediata sem purificação.
C27 H39 N3 °6 (501'62)
Rf (CH3OH/NH3 conc. 95:5) : 0,59
c) N1- benzoil-N2-/Il-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7undecilo/-tioureia.
Preparado analogamente ao Exemplo lc) a partir de 10,03 g (20 mmoles) de 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(11-aminoundeciloxi)-carbonil-piridina e 3,26 g (20 mmoles) de isotiocianato de benzoilo. Após purificação cromatogrãfica por sílica-gel com diclorometano/metanol (98:2) como eluente obtêm-se 5,20 g (39 %) de um óleo amarelo viscoso.
C35 H44 N4 °7S (664'82)
Rf (CH2C12/CH3OH 98:2) : 0,55
d) Iodeto de S-metil-N-/ll-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi/-undecilq7-isotiourõnio
Preparação análoga à do Exemplo ld) partindo de 4,0 g (6 mmole) de N -benzoil-N -/11-/1,4-dihidro -2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-car boxi/-undecil/-tioureia, com obtenção de 3,8 g (90%) de um sõ lido amorfo amarelo.
C29 H43 IN4 OgS (702,65)
Rf (CH2C12/CH3OH 9:1) : 0,43
e) Iodidrato de N^-/ll-/l, 4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil.
-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-undecil/-N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil/-guanidina
Preparação análoga à do Exemplo le) partindo de 1,50 g (2,13 mmoles) de iodeto de S-metil-N-/ll-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi7-undecil/-isotiourõnio e 0,27 g (2,13 mmoí* les) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina, com obtenção de 0,55 g (33%) de um solido amorfo amarelo.
C34 H50 IN7°6 (779'72)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4Cl/tampão de NH3 60:38:2) : 0,33
Dados de 1H-NMR (CD3OD, TMS com padrão interno)
| 1,2 - 2,1 | (m) | 20H, |
| 2,35 | (s) | 3H, |
| 2,4 | (s) | 3H, |
| 2,7 | (t) | 2H, |
| 3,1 - 3,4 | (m) | 4H, |
| 3,7 | (s) | 3H, |
| 3,9 - 4,2 | (m) | 2H, |
| 4,9 | (largo) | 6H, permutável com D2O, |
| 5,15 | (s) | 1H, |
| 6,95 | (s) | 1H, |
| 7,4 - 8,3 | (m) | 5H ppm. |
EXEMPLO 23
Iodidrato de N^-/3-/l,4-dihidro-2,6 -dimetil-3-metoxicarbonil-4-(benzofurazano-4-il)-piridino-5-car2 -boxi/-etil/-N -/3-(lH-imidazol-4-il)-propil/-guanidina
H
1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(benzofurazano-4-
a)
-II)-5-(2-ftalimido-etoxi)-carbonil-piridina
6,3 g (15,5 mmoles) de 2-(benzofura zano-4-il)-acetoacetato de 2-ftalimidoetilo e 1,8 g (15,5 mmo le) de 3-aminocrotonato de metilo são fervidos 2 h em 50 ml de isopropanol. 0 sedimento que precipita por arrefecimento até ã temperatura ambiente é isolado por filtração e recrista lizado com etanol, obtendo-se 5,0 g (64%) de cristais amarelos com o pf. 208-2099 C.
C26 H22 N4 °7 <502’48)
Rf (CH2C12/CH,OH 95:5) : 0,7
b) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(benzof urano-4-il2_ -5-(2-aminoetoxi)-carbonil-piridina
Preparado analogamente ao Exemplo lb) a partir de 5,0 g (10 mmole) de l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(benzofurazano-4-il)-5-(2-ftalimido-etoxi)-carbonil-piridina e 1,5 ml (30 mmole) de hidrato de hidra zina. Obtidos 3,7 g (rendimento quantitativo) de um õleo amarelo alaranjado que é submetido ã reacção seguinte sem purifi cação.
C18 H20 N4 °5 (372'38>
Rf (CH2C12/CH3OH 80:20) : 0,35
2
c) N -benzoil-N -/2-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4- (benzofurazano-4-il)-piridino-5-carboxi/-etil/-tioureia
Preparado analogamente ao Exemplo lc) a partir de 2,9 g (7,8 mmole) de l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(benzofurazano-4-il)-5-(2-aminoetoxi)-car bonil-piridina e 1,3 g (7,8 mmole) de isotiocianato de benzoj.
lo. Obtêm-se 2,4 g (58%) de um sólido amorfo amarelo após purificação cromatogrãfica por sílica-gel, utilizando como eluente diclorometano/metanol (99:1).
C26 H25 N5 °6S (535'58>
Rf (CH2C12/CH3OH 99:1) : 0,4 — _
d)
Iodeto de S-metil-N-/2-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbo nil-4-(benzofurazano-4-il)-piridino-5-carboxi7-etil7-isotiourõnio
Preparado analogamente ao Exemplo
2 ld) a partir de 2,24 g (4,2 mmole) de N -benzoil-N -/2-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(benzofurazano-4-il)-piridino-5-carboxi7-etil7-tioureia com obtenção de 2,20 g (91%) de um sólido amorfo amarelo.
C20 H24 IN5 05S (573,41)
Rf (CH2C12/CH3OH 9:1) : 0,4
e) Iodidrato de 1^-/2-/L,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-
-4-(benzofurazano-4-il)-piridino-5-carboxi7-etil7-N -/3-(1H-imidazol-4-il)-propil7~guanidina
Preparado analogamente ao Exemplo le) a partir de 1,2 g (2,1 mmoles) de iodeto de S-metil-N-/2-/1,4-dihidro--2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4- (benzofurazano-4-11)-piridino-5-carboxi7-etil7-isotiourõnio e 0,26 g (2,1 mmole) de 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina com obtenção de 0,35 g (26%) de um sólido amorfo amarelo claro.
C25 H31 ™8 °5 (650'48)
Rf (CH,COOC2H5/CH,OH/NH4Cl/tampão de NHj 50:47,5:2,5): 0,65
Dados de ^H-NMR (CD3OD, TMS com padrão interno)
| 1,8 - 2,2 | (m) | 2H, | |
| 2,4 | (s) | 6H, | |
| 2,7 | (t) | 2H, | |
| 3,2 - | 3,7 | (m) | 4H, |
| 3,65 | (s) | 3H, | |
| 4,0 - | 4,5 | (m) | 2H, |
| 4,9 | (largo) 6H, permutável com | ||
| D2 | o, | ||
| 5,65 | (s) | 1H, | |
| 6,95 | (s) | 1H, | |
| 7,3 - | 7,9 | (m) | 4H, ppm. |
CA -
EXEMPLO 24
Cloridrato de 8-/1,4-dihidro-2,6-di metil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxi/-N-/3- (lH-imidazol-4-il) -propil/-caprilamidina
a) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5
-(7-cianoheptiloxi)-carbonil-piridina
6,7 g (26,8 mmoles) de 2-(3-nitrobenzilideno)-acetoacetato de metilo e 6,0 g (26,8 mmole) de
3-amino-crotonato de 7-cianoheptilo são fervidos 12 h em 50 ml de isopropanol. O sedimento que precipita ê isolado por filtração e cromatografado através de sílica-gel com diclorometano/metanol (98:2) . A fracção principal, depois de evapora ção em vácuo e recristalização do resíduo com éter t-butil-me tílico, produz 7,9 g (65%) de cristais amarelos com o pf. 151-1529 c.
C24 H29 N3 °6 (455'51)
Rf (CH2C12/CH3OH 98:2) : 0,4
b) Dicloridrato de 8-Zl,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-piridino-5-carboxiZ-caprilimidato de metilo
Preparado analogamente ao Exemplo 12b) a partir de 2,0 g (4,4 mmole) de 1,4-dihidro-2,6-dimetil -3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(7-cianoheptiloxi)-carbo nil-piridina. Obtêm-se 2,5 g de uma espuma higroscõpica amare la.
C25 H35 C12 N3 °7 (560'47>
Rf (CH2C12/CH3OH/N(C2H5)3 90:10:1) : 0,6 ar -
c) cloridrato de 8-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4- (3-nitrofenil) -piridino-5-carboxi7-N-/'3- (lH-imidazol-4-il) -propil^-caprilamidina
Preparado analogamente ao Exemplo 12c) a partir de 1,50 g (2,7 mmol) de cloridrato de 8-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-piridi no-5-carboxi7-caprilimidato de metilo e 0,38 g (3,0 mmol) de
3-(lH-imidazol-4-il)-propilamina com obtenção de 0,63 g (38%) de um solido amorfo amarelo claro.
C30 H41 C1N6 °6 (617'15>
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4Cl/tampão de NH3 50:47,5:2,5) : 0,65
| Dados de 1H-NMR (CD3OD, TMS , | ) = i,i - | 2,2 | (m) | 12H, |
| com padrão interno) | 2,35 | (s) | 3H, | |
| 2,4 | (s) | 3H, | ||
| 2,4 - | 2,9 | (m) | 4H, | |
| 3,2 - | 3,5 | (t) | 2H, | |
| 3,7 | (s) | 3H, | ||
| 3,9 - | 4,2 | (m) | 2H, | |
| 5,0 | (largo) | 5H, permu tãvel com d20, | ||
| 5,15 | (s) | 1H, | ||
| 6,95 | (s) | 1H, | ||
| 7,4 - | 8,3 | (m) | 5H, ppm. |
Claims (2)
1 2 hidropiridina em que R e R independentemente um do outro repre sentam um ãtomo de hidrogénio, um ãtomo de cloro ou um grupo ni12 tro, estando os substituintes R e R ligados nas posiçoes 2 e/oi. 3 do anel fenilo,
3 4 4
R representa um radical -C-OR , em que R representa um grupo n
alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono de cadeia linear ou ramificada que estã eventualmente substituído por 1 ou mais ãtomos de halogéneo ou 1 ou mais grupos alcóxi com 1 a 4 ãtomos de carbono,
X representa um ãtomo de oxigénio ou o grupo NH,
Y representa o grupo NH ou uma ligação, n representa um número inteiro desde 2 a 6 e m tem o valor 3.
Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado pelo facto de se obterem derivados de 1,4-di hidropiridina em que R representa um átomo de hidrogénio, R re presenta um grupo nitro ligado na posição 2 ou 3 do anel fenilo, 3 4 4
R representa o radical -C-OR , em que R representa um grupo al 0 quilo com 1 a 4 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada que está eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou um ou mais grupos alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono,
X representa um átomo de oxigénio,
Y representa o grupo NH, n representa um número inteiro desde 1 até 16, e m tem o valor 3.
Processo para a preparaçao de compo sições farmacêuticas caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I, quando obtido de acordo com um processo das reivindicações 1 a 4, em conjunto com uma substância de suporte ou um diluente inerte farmacêutica mente aceitável.
A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi depositado na República Federal Alemã em 24 de Junho de 1986, P 36 21 104.4.
- ΊΆ Lisboa, 17 de Junho de 1987
A invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de 1,4-dihidropiridina de fórmula (I) bem como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, que compreen de (a) para a preparação de compostos de fórmula geral I em que Y representa NH, al) fazer-se reagir um sal de isotiourõnio de fórmula geral II com uma m-(lH-imidazol-4-il)-alquilamina de fórmula III em que m tem os valores 2 ou 3, ou a2) fazer-se reagir uma amina de fórmula geral IV (III)
E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM «
com um composto de fórmula geral V
II c (V) com obtenção de um composto intermédio de fórmula geral VI
R z
N
-NH-C-L (VI) fazer-se reagir o composto intermédio obtido de fórmula VI com uma m-(lH-imidazol-4-il)-alquilamina de formula III
H (CH2>n-NH2 (III) na qual m tem os valores 2 ou 3, com obtenção de um composto de fórmula geral VII (VII)
H e fazer-se reagir o composto de formula geral VII por uma subsequente hidrólise catalizada por ácido, para obtenção de um composto de fórmula geral I, ou a3) fazer-se reagir uma amina de fórmula geral IV (IV) com um composto de fórmula geral VIII
Z
N
II (VIII) (VII) e hidrolizar-se o composto de fórmula geral VII obtido a um composto de fórmula geral I, ou a4) fazer-se reagir uma amina de fórmula geral IV, com um compo£ to de fórmula geral IX (IX) f
e de se hidrolizar o composto intermédio de fórmula VII assim obtido a um composto de fórmula geral I, ou (b) para a preparação de compostos de fórmula geral I em que Y representa uma ligação, se fazer reagir um imidoester de fór mula geral X e com uma ny(lH-imidazol-4-il) -alquilamina de formula III
H (CH„)-NH0
1,2,5-oxadiazol que está condensado nas posições 3 e 4 ao radical fenilo nas posições 2 e 3,
3 4 4
R representa um grupo nitro ou o radical -C-OR , em que R reli presenta um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada que esta eventualmente substituído por um ou mais ãtomos de halogêneo ou um ou mais grupos alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono,
X representa um ãtomo de oxigénio ou o grupo NH,
Y representa o grupo NH ou uma ligação, n representa um numero inteiro desde 1 a 16 e m tem o valor 3.
- 3- Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado pelo facto de se obterem derivados de 1,4-di
1 2 do anel fenilo, ou R e R em conjunto representam um radical
2 m 2 (III) e eventualmente se transformar um composto de formula geral
I obtido de acordo com (a) ou (b) num seu sal fisiologicamen te aceitável.
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