HU197895B - Process for producing 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU197895B
HU197895B HU872807A HU280787A HU197895B HU 197895 B HU197895 B HU 197895B HU 872807 A HU872807 A HU 872807A HU 280787 A HU280787 A HU 280787A HU 197895 B HU197895 B HU 197895B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dihydro
dimethyl
pyridine
mmol
formula
Prior art date
Application number
HU872807A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45989A (en
Inventor
Helmut Schickaneder
Peter Moersdorf
Armin Buschauer
Walter Schunack
Heidrun Engler
Hartmut Vergin
Kurt H Ahrens
Original Assignee
Heumann Pharma Gmbh & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Heumann Pharma Gmbh & Co filed Critical Heumann Pharma Gmbh & Co
Publication of HUT45989A publication Critical patent/HUT45989A/hu
Publication of HU197895B publication Critical patent/HU197895B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az új vegyületek a szívre és a keringésre hatnak, továbbá kálcium-antagonista és/vagy H2-receptor agonista aktivitással rendelkeznek, és felhasználhatók szívbetegségek, különböző típusú hipertónia, valamint artériás elzáródási betegségek kezelésére.
1,4-Dihidro-piridin-kálcium-antagonisták, például a nifedipin, ismert hatásúak, amelyek gátolják például a kálciumnak a sejtekbe történő beáramlását.
így az 1,4-dihidro-piridinek közül ismert nifedipin (1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitro-fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter) erős koronárdilatációs hatása következtében csökkenti az artériás ellenállást és terápiás dózisban nem gátolja a szívet.
A káleium-antagonisták azonban direkt negatív kronotróp és negatív inotróp hatást fejtenek ki a szívre, amelynek hatására a kezelés során tachikardia léphet fel.
Szükség volt tehát olyan hatóanyag kidolgozására, amely szívbetegségek kezelése során direkt pozitív inotróp hatással rendelkezik.
A találmány feladata tehát, hogy olyan új hatóanyagot dolgozzon ki, amely egy molekulán belül a kálcium-antagonisztikus és a Hj-agonisztikus hatás egyesítésével előnyösen klinikai összhatást ér el.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására, a képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom vagy együtt a benzolgyűrűvel kondenzált 1,2,5-oxadiazolgyűrűt képeznek, de R1 és R2 legalább egyike hidrogénatomtól eltérő,
R3 jelentése nitrocsoport vagy -COOR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése adott esetben egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport,
Y jelentése -NH- csoport vagy közvetlen kötés, m értéke 2 vagy 3, π értéke 1 — 14 közötti egész szám.
A találmány szerinti eljárás kiterjed az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag alkalmazható sói előállítására is.
Az (I) általános képletben
R1 és R2 előnyös jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, így metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butilcsoport, elsősorban metil- és etilcsoport, ezen belül metilcsoport, továbbá halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, nitrocsoport vagy triíluor-metil-csoport, előnyösen halogénatom, így klóratom vagy nitrocsoport.
Az R1 és R2 szubsztituensek előnyösen 2- és/ /vagy 3-helyzetben állnak a fenilgyűrűn. Az R1 és R2 ezenkívül együtt 1,2,5-oxadiazolgyűrűt képeznek, amely a 3- és 4-helyzetű szénatomján előnyösen a fenilcsoport 2- és
3-helyzetében kondenzálódik.
R5 előnyös jelentése nitrocsoport vagy -COOR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely előnyösen azonos a fent ismertetett alkilcsoportokkal. Az alkilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy egyszeresen szubsztituált. A szubsztituens 1—4 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, η-propoxi-, n-butoxi- vagy izobutoxicsoport, szek-butoxi- vagy terc-butoxicsoport.
Y előnyös jelentése -NH- csoport vagy közvetlen kötés, n értéke 1 —14 közötti, előnyösen 2—6 közötti egész szám, m értéke 2 vagy 3, előnyösen 3.
Előnyös vegyületek csoportját képezik azok, amelyek képletében R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, halogénatom, nitrocsoport vagy trifluor-metil-csoport, ahol az R1 és R2 szubsztituens a fenilgyűrű 2- és/vagy 3-helyzetében található, vagy R1 és R2 együtt 1,2,5-oxadiazol-gyűrűt képeznek, amely 3- és 4-helyzetében kondenzálódik a fenilcsoport 2- és 3-helyzetéhez, R3 jelentése nitrocsoport vagy -COOR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, Y jelentése -NH-csoport vagy közvetlen kötés, n értéke 1 —14 közötti egész szám és m értéke 3.
Az előnyös vegyületek további csoportját képezik azok, amelyek képletében R' és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klóratom vagy nitrocsoport, ahol az R1 és R2 szubsztituensek a fenilgyűrű 2- és/ /vagy 3-helyzetéhez kapcsolódnak, R3 jelentése -COOR4 általános képletű csoport, ahol R4 jele .tése 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, n értéke 2—6 közötti egész szám és m értéke 3.
Az előnyös vegyületek további csoportját képezik azok, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése a fenilcsoport 2- vagy 3-helyzetéhez kapcsolódó nitrocsoport, R3 jelentése -COOR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet,
-2197895
Y jelentése -NH-csöport, n értéke 1 —14 közötti egész szám és m értéke 3.
Az (I) általános képletíí vegyületek megfelelő savakkal fiziológiásán alkalmazható sóvá alakíthatók. Ezek a sók képezhetők például ásványi savakkal, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal, foszforsavval, salétromsavval vagy kénsavval, valamint szerves savakkal, így hangyasavvai, ecetsavval, propionsavval, borkősavval, citromsavval, fumársavval metán-szulfonsavval, embonsavval vagy más hasonló savakkal, ismert módon. A találmány oltalmi köre kiterjed az (I) általános képletű vegyületek fiziológiásán alkalmazható sóinak előállítására is.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (a) az Y helyén -NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához, egy (II) általános képletű izotiuroniumsót, a képletben
R1, R2, R3 és n jelentése a fenti,
R5 jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport,
A jelentése halogénatom, vagy -OSO2OR5- általános képletű csoport, egy (III) általános képletű (lH-imidazol-4-il)-alkil-aminnal reagáltatunk, a képletben m értéke 2 vagy 3.
A (II) általános képletben R5 jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport, így adott esetben szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, ezen belül az (I) általános képlet értelmezése során megadott alkilcsoport.
Az R5 jelentésében szereplő alkilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy szubsztituált. Ez utóbbi esetben a szubsztituens lehet íenilcsoport vagy benzilcsoport, előnyösen benzilcsoport. A előnyös jelentése halogénatom, előnyösen az (I) általános képlet értelmezése során megadott halogénatom, így jódatom vagy -OSO2OR5- általános képletű csoport, ahol R5 jelentése a fenti.
A kiindulási anyagokat előnyösen ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk oldószer jelenlétében szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Oldószerként előnyösen alkalmazható a piridin, acetonitril vagy alkoholok, így n-butanol.
(b) Y helyén közvetlen kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (X) általános kepletű imido-észtert, a képletben
R1, R2, R3 és n jelentése a fenti,
R7 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen az (I) általános képlet értelmezése során megadott alkilcsoport, egy (Hl) általános képletű (lH-imidazol-4-il)-alkil-aminnal reagáltatunk, a képletben m értéke 2 vagy 3.
Az eljárás során megfelelő oldószer jelenlétében szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, elsősorban visszafolyatás közben dolgozunk.
Oldószerként alkalmazhatók a szokásos inért szerves oldószerek, így alkoholok, előnyösen az R7 csoportnak megíelelő alkoholok.
A (III) és (X) általános képletű kiindulási anyagokat 3:1 —1:1 közötti, előnyösen 1:1 — 1,2:1 közötti mólarányban alkalmazzuk.
Az (a)-(b) eljárásokkal előállított vegyületeket a szokásos módon izoláljuk, és tisztítjuk, például kromatográfiásan, kristályosítással vagy extrakcióval.
A (II) általános képletű izotiuróniumsók irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok, például a (IV) általános képletű aminszármazékok benzoil-izotiocianáttal történő acilezésével, a benzoilcsoport bázikus hidrolízisével és a kapott tiokarbamid ismert alkilezőszerrel, így alkil-halogeniddel vagy alkil-szulfáttal történő alkilezésével.
A kiindulási anyagként alkalmazott (IV) általános képletű aminszármazékok ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok (21, ;7 571., 34 20 784. számú NSZK-beli közrebocsátási irat vagy 0 151 006. számú európai közrebocsátási irat).
Az új vegyületek tetszőleges készítmény formájában gyógyszerként felhasználhatók. A gyógyszerkészítmény előállításához a hatóanyagot egy vagy több gyógyászati hordozóanyaggal vagy hígítószerrel keverjük.
Az új hatóanyagok orálisan, bukkálisan, topikusan, parenterálisan, vagy rektálisan adagolhatok. Orális adagolásra alkalmazható például tabletta, kapszula, por, oldat, szirup vagy szuszpenzió formájában, amelyeket megfelelő hígítószer felhasználásával önmagában ismert módon állítunk elő. Bukkális adagoláshoz ismert módon előállított tablettát vagy levélkét alkalmazunk. Parenterális adagoláshoz alkalmazható boluinjekció vagy folyama tos infúzió formájában. Az injekciós készítmény lehet ampullába töltött dózisegység vagy megfelelő tárolóedénybe töltött többszörös dózis, amelyhez konzerválószereket is alkalmazunk.
A találmány szerint előállítható gyógyszerkészítmény felhasználható szuszpenzió, oldat vagy olajos, vagy vizes hordozóval felvett emulzió formájában és ezenkívül tartalmazhatnak még formálási segédanyagokat, így szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergálószereket.
A hatóanyag alkalmazható porított formában is, amelynek során felhasználás előtt megfelelő hordozóval, például steril, pirogénmentes vízzel hígítjuk.
Rektális adagoláshoz alkalmazható készítmény a szuppozitórium vagy retenciós készítmény, amelyeket a szokásos szuppozitórium alapanyagokkal, így kakaóvajjal vagy más gliceridekkel állítunk elő.
Topikus adagoláshoz alkalmazható kenőcs, krém, gél, por vagy spray, amelyeket önmagában ismert módon állítunk elő.
Orális adagolás esetén a hatóanyag napi dózisát 1—4 dózisra osztjuk, és összesen 3
-3197895 mg-1 g/nap között alkalmazzuk a beteg állapotától függően. Egy dózisegység általában 0,1—30 mg, előnyösen 1—20 mg hatóanyagot tartalmaz.
Bizonyos esetekben szükséges lehet, hogy a fenti adatoktól eltérjünk, éspedig az alkalmazott hatóanyag saját tulajdonságaitól, illetve a készítmény típusától, az alkalmazás időpontjától és intervallumától függően, így előfordulhatnak olyan esetek, amikor' a fenti alsó határnál kevesebb hatóanyaggal is sikert érünk el, míg ellenkező esetben a felső határt is túl kell lépni.
Az új hatóanyagok uj típusú, eddig nem ismert farmakológiai összhatással rendelkez nek. Ez az újszerű összhatás kalcium-antagonista és H2-agonista hatásból tevődik össze:
Az új hatóanyagok kálcium-antagonista hatását izolált, bárium-kloriddal stimulált tengerimalac-ileumon határozzuk meg (A. Fleckenstein és munkatársai: Arzneim-Forsch. 29, 230—246 (1971) kismértékben módosított módszere).
A H2-agonista hatás (pD2-érték) meghatározásához Rossum J.M. módszerét (Cumulative dose-response Curves, II. Technique fór the making of dose-response curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters, Arch. Intern. Pharmacodyn. Therap. 143, 299—307 (1963)) alkalmazzuk.
Farmakológiai adatok
l. példa szerinti ható- pA2-érték (BaCl2) pD2-érték
anyag 7. példa szerinti ható- 7,42 7,32
anyag 8. példa szerinti ható- 6,96 7,41
anyag Nifedipin (összehasonlító 7,52 6,48
anyag) Impromidin (összehason- 8,02 —
lító anyag) — 7,67.
Előállítási példák
I. példa
N1-12- [l,4-Dihidro-2,6-dÍmetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-pirid in-5-karboxij -etil] -N2- [3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid
a) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitro-fenil)-5-(2-ftálimido-etoxi-karbonil)-piridin
14,95 g (60 mmól) 2-(2-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilésztert és 16,46 g (60 mmól)
3-amino-krotonsav-(2-ftálimido-etil)-észtert 150 ml etanolban 16 órán keresztül forralunk. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után a kiváló csapadékot szűrjük, kevés hideg etanollal mossuk és etanolbol átkristályosítjuk. Így 21,53 g (71%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 229—230°C.
összegképlet:
^26^23^3^8 (505,48)
Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,35
b) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(2-amino-etoxi-karbonil)-piridin
5,05 g (10 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2-nitrofenil) -5- (2-ftálimido-etoxi-karbonil)-piridin 50 ml etanolban felvett oldatához forrás közben 1,5 ml (30 mmól) hidrazin-hidrát 7,5 ml etanolban felvett elegyét csepegtetjük. Ezután 2 órán keresztül tovább forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 25 ml 2n sósavban 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, a kiváló szilárd anyagot szűrjük és a szűrletet koncentrált ammóniával pH=10 értékre állítjuk. Háromszor 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Visszamarad 2,91 g (77%) sárga amorf szilárd anyag, amely további tisztítás nélkül felhasználható, összegképlet:
C,8H2IN3O6 (375,38)
Rf (CH2C12/CH3OH 90 : 10) : 0,3
c) N’-Benzoil-N2- [2- [l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil )-piridin-5-karboxij -etil] -tiokarbamid
1,50 g (4 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2-nitrofenil) -5- (2-amino-etoxi-karbonil)-piridin és 0,65 g (4 mmól) benzoil-izotiocianátot 15 ml diklór-metánban 2 órán keresztül forralunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot terc-butil-metilészterbői kristályosítjuk. így 2,0 g (93%) sárga szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 96—98°C.
összegképlet:
C26H26N4O7S (538,58)
Rf (CH2C12/CH3OH 95 : 5) : 0,57
d) S-metil-N- [2- ll,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karboni 1-4-( 2-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] -etil] -izotiuroniumjodid
2,00 g (3,7 mmól) N‘-benzoil-N2-[2-[l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -etil] -tiokarbamidot 0,51 g (3,7 mmól) kálium-karbonáttal 50 ml metanolban és 15 ml vízben 20 percen keresztül forralunk. A reakcióelegyet 100 ml vízzel hígítjuk és négyszer 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Nátrium-szulfáton történő szárítás után a szerves fázist szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 40 ml etanollal felvesszük és 0,23 ml (3,7 mmól) metil-jodidal elegyítjük. A reakcióelegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot terc-butil-metil-éterrel eldörzsöljük, amelynek során 1,35 g (63%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 96—98°C. összegképlet:
C20H25JN4O6S (576,41)
Rf (CH2CI2/CH3OH 90 : 10) : 0,4
e) N1- [2-[l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karboniI-4-( 2-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] -etil] -N2-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil] -quanidin-hidrojodid
-4197895
1,00 g (1,73 mmól) S-metil-N- [2- [1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -etil] -izotiuronium-jodidotés0,22g (1,73 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint 15 ml acetonitrilben 3 órán keresztül forralunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a nyersterméket Kiesel-gélen etil-acetát/etanol 80:20 eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. A fő frakció vákuumban tör ténő bepárlás után 0,82 g (72%) sárga amorf szilárd anyagot eredményez.
összegképlet:
^25Η32*ΙΝ7Ο6 (653,47)
Rí (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4CI/NH3-Puffer 50:47,5:2,5) : 0, 66 Ή-NMR adatok (CD3OD, TMS)
= 1,8-2,2 (m) 2H
2,3 (s) 3H
2,4 (s) 3 H
2,6-2,9 (t) 2H
3,1-4,6 (m) 6H
3,6 (s) 3H
5.1 (széles) 6H kicserélhető: D2O-val
5,85 (s) 1 H
7.1 (s) 1 H
7,3—8,1 (m) 5 H ppm
2. példa
Nl- [3- [l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofeni! )-piridin-5-karboxi] -propil] -N2- [3-(l H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid
a) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitro-fenil)-5-(3-ftálimido-propoxi-karbonil)-piridin
Az 1. példa a) lépésével analóg módon
12,5 g (50 mmól) 2-(2-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilészterből és 14,4 g (50 mmól) 3-amino-krotonsav- (3-ítálimido-propil) -észterből 12,2 g (47%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 174—175°C. összegképlet:
C27H25N3O8 (519,51)
Rf (CH2C12/CH3OH 95 : 5) : 0,6
b) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(3-amino-propoxi-karbonil )-piridin
Az 1. példa b) lépésével analóg módon 12,0 g (23 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-kar boni 1-4-(2-nitrofeni 1)-5-(3-ftálimido-propoxi-karbonil)-piridinből és 4,2 ml (69 mmól) hidrazin-hidrátból etanolban nyersterméket állítunk elő, amelyet Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 80:20 eleggyel tisztítunk. A sárga Jő frakció vákuumban történő bepárlás után 6,93 g (77%) sárgás barna sűrű olajat eredményez.
összegképlet:
C19H23N3O6 (389,41)
Rf (CH2C12/CH3OH 80:20) : 0,2
c) N'-Benzoil-N2-[3-[l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-piridin-5-karboxí] -propil] -tiokarbamid
6,93 g (17,8 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2-nitrofenil)-5- (3-amino-propoxi-karbonil)-piridinből és 2,90 g (17,8 mmól) benzoil-izotiocianátból az 1. példa c) lépésével analóg módon 7,6 g (77%) sötét sárga olajat kapunk.
összegképlet:
C27H28N4O7S (552,60)
Rf (CH2CI2/CH3OH 95:5) : 0,5
d) S-Metil- N- [3- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-( 2-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] -propil] -izotiuronium-jodid
Az 1. példa d) lépésével analóg módon 7,6 g (14 mmól) N'-benzoil-N2-[3-[1,4-dihidro-2,6-dimetiI-3-metoxi-karbonil-4- (2-nitro-fenil) -piridin-5-karboxi] -propil] -tiokarbamidból
6,1 g (75%) sárga amorf habot kapunk, összegképlet:
C21H27J N4O6S (590,24)
Rf (CH2C12/CH3OH 90:10) : 0,4
e) N‘ - ]3- [1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitro-fenil)-piridin-5-karboxi] -propil] -N2-[3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid
Az 1. példa e) lépésével analóg módon 1,00 g (1,69 mmól) S-metil-N- [3- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2-nitrofeni I) -piridin-5-karboxi] -propil] -izotiuronium-jodidból és 0,21 g (1,69 mmól) 3- (lH-imidazol-4-il) -propil-aminból acetonitrilben nyersterméket kapunk, amelyet Kiesel-gélen etil-acetát/metanol 80:20 eleggyel kromatográfiásan tisztítunk. így 0,80 g (71%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk.
összegképlet:
C26H34JN7O6 (667,50)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4C1/NH3-Puffer 50:47,5:2,5) : 0,5
Ή-NMR adatok (CD3OD, TMS)
6=1,7-2,1 (m) 4 H
2,3 (s) 3H
2,35 (s) 3H
2,7 (t) 2H
3,0-3,4 (m) 4H
3,6 (s) 3H
3,9-4,4 (m) 2H
4,9 (széles) 6H, kicserélhető: D2O-val
5,8 (s) 1H
6,95 (s) 1H
7,3-7,9 (m) 5H ppm
3. példa
N1- [2- [l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -etil] -N2- [3-(1 H-imidazol-4-iI )-propiI] -guanidin-hidrojodid
a) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(2-ftálimido-etoxi-karbonil)-piridin
Az 1. példa a) lépésével analóg módon 14,95 g (60 mmól) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilészterből és 16,46 g (60 mmól) 3-amino-krotonsav-(2-ftálimido-etil) -észter-5197895 bői etanolban 25,25 g (83%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 181 —182°C. összegképlet:
C26H23N3O8 (505,48)
Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,5
b) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(2-amino-etoxi)-karbonil-piridin
20,22 g (40 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitrof eni I)-5- (2-ftálimido-etoxi)-karbonil)-piridinből és 5,8 ml (120 mmól) hid rázin-hidrátból az 1. példa b) lépésével analóg módon 13,48 g (93%) sárga szilárd anyagot kapunk.
összegképlet:
C18H2lN3O6 (375,38)
Rf (CH2CI2/CH3OH 90:10) : 0,33
c) N'-Benzoil-N2-[2- [ l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-( 3-nitrof enil )-piridin-5-karboxi] -etil] -tiokarbamid
Az 1. példa c) lépésével analóg módon 11,26 g (30 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil) -5- (2-amino-etoxi-karbonil) -piridinből és 4,89 g (30 mmól) benzoil-izotiocianátból nyersterméket kapunk, amelyet Kiesel-gélen diklór-mctán/metanol 97:3 eleggyel kromatográfiásan tisztítva 7,41 g (46%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk.
összegképlet: C26H26N4O7S (538,38)
Rf (CH2CI2/CH3OH 90:10) : 0,6
d) S-Metil-N-12- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-( 3-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] -etil] -iotiuronium-jodid
Az 1. példa d) lépésével analóg módon 3,80 g (7 mmól) Nl-benzoil-N2-[2-[l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil) -piridin-5-karboxi] -etil] -tiokarbamidból 1,09 g (27%) sárgás amorf szilárd anyagot kapunk.
Összegképlet:
C20H25J N4O6 S (576,41)
Rf (CH2C12/CH3OH 90:10) : 0,32
e) N1 -[2- [l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -etil] -N2- [3-(l H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid
Az 1. példa e) lépésével analóg módon 1,00 g (1,7 mmól) S-metil-N-[2-[l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karboniI-4- (3-nitrofenil) -piridin-5-karboxi] -etil] -izotiuronium-jodidból és 0,22 g (1,7 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból nyersterméket kapunk, amelyet alumínium-oxidon etil-acetát/etanol 60:40 eleggyel kromatográfiásan tisztítunk. így 0,73 g (65%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk.
összegképlet:
C25H32J N7O6 (653,47)
Rf (CH3COOC2H5/C2H5OH 60:40) : 0,36 Ή-NMR adatok (CD3OD, TMS)
6=1,7-2,1 (m) 2H 2,3 (s) 3H
10
2,35 (s) 3H
2,7 (t) 2H
3,1-3,8 (m) 4H
3,65 (s) 3H
4,1-4,4 (m) 2H
4,9 (széles) 6H, kicserélhető: D2O-val
5,1 (s) 1H
7,0 s) 1H
7,4-8,2 (m) 5H ppm
4. példa
N1- [2- [ 1,4-DÍhidro-2,6-dimetil-3-etoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -etil] -N- [3-(l H-imidazol-4-iI)-propil] -guanidín-hidrojodid
a) 1,4-Dihidro-2,6-dimetiI-3-etoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil )-5-(2-ftálimido-etoxi-karbonil )-piridin
Az 1. példa a) lépésével analóg módon 15,80 g (60 mmól) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-etilészterből és 16,46 g (60 mmól) 3-amino-krotonsav- (2-ftálimido-etil) -észterből etanolban 27,75 g (89%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 194—195°C. összegképlet:
C27H25N3O8 (519,51)
Rf (CH2C12/CH3OH’95:5) : 0,48
b) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-etoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(2-amino-etoxi)-karbonil-piridin
Az 1. példa b) lépésével analóg módon 20,78 g (40 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-etoxi-ka rboni 1-4- (3-nitrofenil) -5- (2-ftálimido-etoxi-karbonil)-piridinből és 5,83 ml (120 mmól) hidrazin-hidrátból 13,39 g (86%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 137—139°C.
összegképlet:
C19H23N3O6 (389,41)
Rf (CH2CI2/CH3OH 90:10) : 0,36
c) N'-Benzoil-N2- [2- [ l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-etoxi-karbonil-4-( 3-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] -etil] -tiokarbamid
Az 1. példa c) lépésével analóg módon 9,74 g (25 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-etoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil) -5- (2-amino-etoxi-karboni 1)-piridinből és 4,08 g (25 mmól) benzoil-izotiocianátból terc-butil-metilészterben kristályosítva 12,52 g (91%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 80—82°C. összegképlet:
C27H28N4O7S (552,60)
Rf (CH2CI2/CH3OH 95:5) : 0,62
d) S-Metil-N- [2- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-etoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil )-pir idin-5-karboxi] -etil] -izotiuronium-jodid
Az 1. példa d) lépésével analóg módon 11,05 g (20 mmól) N -benzoil-N2-[2-[1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-etoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -etil] -tiokarbamidból és 2,84 g (20 mmól) metil-jodidból 8,94 g (76%) sárga amorf habot kapunk.
-6197895 összegképlet:
C21H27JN4O6S (590,24)
Rf (CH2C12/CH3OH 90:10) : 0,45
e) N1 - [2- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-etoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -etil] -N2- ]3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid
1,00 g (1,69 mmól) S-metil-N-[2- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-etoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -etil] -izotiuronium-jodidot és 0,21 g (1,69 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint 15 ml acetonitrilben 3 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot diklór-metánnal kristályosítjuk. így 0,67 g (59%) sárga szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 104—105°C.
C26H34JN7O6 (667,50)
Rf (CH2CI2/CH3OH 80:20) : 0,46 Ή-NMR adatok (CD3OD, TMS)
1,2 (t) 3H
U-2,1 (m) 2H
2,3 (s) 3H
2,35 (s) 3H
2,7 (t) 2H
3,1-3,6 (m) 4H
4,1 (q) 2H
4,1-4,4 (m) 2H
4,8 (széles) 6H, kicserélhető: D2O-val
5,1 (s) IH
7,0 (s) IH
7,4-8,2 (m) 5H
5. példa
N'-[2-[I,4-Dihidro-2,6-dimetil-3- [(2-metoxi-etoxi)-karbonil] -4-(3-nitrofeniI )-piridin-5-karboxi] -etil] -N2- [3-(l H-imidazoI-4-iI)-propil] -guanidin-hidrojodid
a) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-(2-metoxi-etoxi)-karboniI-4-(3-nitrof enil )-5-( 2-ftálimido-etoxi-karbonil)-piridin
Az 1. példa a) lépésével analóg módon 7,0 g (24 mmól) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-(2-metoxi-etil)-észterből és 6,55 g (24 mmól) 3-amino-krotonsav-(2-ftálimido-etil)-észterből etanolban 11,08 g (84%) világos sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 182—184°C.
összegképlet:
C28H27N3O9 (549,54)
Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,48
b) 1,4-Dihidro-2X5-dimetil-3- [ (2-metoxi-etoxi) -karbonil] -4-(3-nitrofenil)-5-(2-amino-etoxi)-karbonil-piridin
Az 1. példa b) lépésével analóg módon 10,0 g (18,2 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3- [ (2-metoxi-etoxi) -karbonil] -4- (3-nitrofenil)-5-{2-ftálimido-etoxi-karbonil)-piridinből és 2,65 ml (54,6 mmól) hidrazin-hidrátból Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 93:7 eleggyel végzett kromatográfiás tisztítás után 4,0 g (52%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 136—137°C.
összegképlet:
C20H25N3O7 (419,43)
Rf (CH2CI2/CH3OH 90:10) : 0,33
c) N'-Benzoil-N2- [2- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetiI-3-(2-metoxi-etoxi)-karbonil-4-(3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -etil] -tiokarbamid
Az 1. példa c) lépésével analóg módon
3,50 g (8,3 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3- [ (2-metoxi-etoxi) -karbonil] -4- (3-nitrofeniI) -5- (2-amino-etoxi) - karbonil-piridin bői és 1,36 g (8,3 mmól) benzoil-izotiocianátból 4,65 g (96%) világossárga olajat kapunk, összegképlet:
^-2βΗ39^4θ8^ (582,43)
Rf (CH2CI2/CH3OH 95:5) : 0,29
d) S-Metil-N- [2-[ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(2-metoxi-etoxi)-karbonil-4-(3-nitrof enil )-piridin-5-karboxij -etil] -izotiuronium-jodid
4,58 g (7,9 mmól) N’-benzoil-N2- [2- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3- (2-metoxi-etoxi-karbonil)-4- (3-nitrofeniI)-piridin-5-karboxi] -etil] -tiokarbamidból az 1. példa d) lépésével analóg módon 2,60 g (53%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk.
összegképlet:
C22H29JN4O7S (620,43)
Rf (CH2C12/CH3OH 90:10) : 0,55
e) N1- [2- [t,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-(2-metoxi-e toxi)-karbonil-4-(3-nitrof enil )-piridin-5-karboxi] -etil] -N2- [3-(l H-imidazol-4-il)-propil]-guanidin-hidrojodid
Az 1. példa e) lépésével analóg módon 1,00 g (1,6 mmól) S-metil-N-/2-/l ,4-dihidro-2,6-dimetil-3- (2-metoxi-etoxi) -karbonil-4- (3nitrofenil)-piridin-5-ka rboxi/-et il/-izotiu ronijm-jodidból és 0,10 g (1,6 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból 0,51 g (46%) sárga szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 94—96° C.
összegképlet:
C27H36JN7O7 (697,53)
Rf (CH2CI2/CH3OH 80:20) : 0,3 !H-NMR adatok (CD3OD, TMS)
6=1,7-2,1 (m) 2H
2,3 (s) 3H
2,35 (s) 3H
2,65 (t) 2H
3,1-3,8 (m) 8H 3,3 (s) 3H
4,0-4,4 (m) 2H 4,8 (széles) 6H, kicserélhető: D2O-val
5,1 (s) IH
6,9 (§) IH
7,3- -8,2 (m) 5H ppm
6. példa
N'-[2-[l,4-Dihidro-2,6-dimetiI-3-izobutoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -etil] -N2- [3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid
a) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(2-ftálimido-etoxi-karbonil)-piridin
-7197895
Az 1. példa a) lépésével analóg módon
36,1 g (124 mmól) 2-(2-nitro-benzilidén)-acetecetsav-izobutil-észterből és 34,0 g (124 mmól) 3-amino-krotonsav- (2-ftálimido-etil)-észterből 44,1 g (69%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 103—105°C. összegképlet:
C29H29N3O8 (547,56)
Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,4
b) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil )-5-( 2-amino-etoxi-kar bonil )-piridin
Az 1. példa b) lépésével analóg módon 10,94 g (20 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karbonil-4- (2-nitrofenil) -5- (2-ftálimido-etoxi-karbonil)-piridinből és 3,0 ml (60 mmól) hidrazin-hidrátból 8,06 g (96%) sűrű sárga olajat kapunk, amely további tisztítás nélkül felhasználható.
összegképlet:
C2IH27N3O6 (417,46)
Rf (CH2CI2/CH3OH 95:5) : 0,2
c) N1 -Benzoil-Nz- [2- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karbonil-4-(2-nitrofenií)-piridin-5-karboxi] -etil] -tiokarbamid
Az 1. példa c) lépésével analóg módon 7,86 g (18,8 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karbonil-4- (2-nitrofenil) -5- (2-amino-etoxi-karbonil)-piridinből és 3,07 g (18,8 mmól) benzoil-izotiocianátból etil-acetátban 9,90 g (91%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk.
összegképlet:
C29H32N4ü7S (580,66)
Rf (CH2CI2/CH3OH 95:5) : 0,5
d) S-Metil-N- [2- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karboni 1-4-( 2-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] -etil] -izotiuronium-jodid
Az 1. példa d) lépésével analóg módon 3,05 g (5,3 mmól) N’-benzoil-NLp-fM-dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karbonil-4- (2-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -etil] -tiokarbamidból terc-butil-metiléterből kristályosítva 3,10 g (94%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 107—109°C.
Összegképlet:
C23H31JN4O6S (618,49)
Rf (CH2C12/CH3OH 90:10) : 0,4
e) N1- [2- [ 1,4-DihÍdro-2,6-dimetÍl-3-izobutoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -etil] -N2- [3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid
1,00 g (1,62 mmól) S-metil-N-[2-[1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karbonil-4- (2-nitrofenil) -piridin-5-karboxi] -etil] -izotiuronium-jodidot és 0,20 g (1,62 mmól) 3- (lH-imidazol-4-il)-propil-amint 20 ml acetonitrilben 3 órán keresztül forralunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk,és a kapott sárga habot Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 85:15 eleggyel kromatografáljuk. A fő frakciót vákuumban be8 párolva 0,68 g (60%) cím szerinti terméket kapunk sárga amorf szilárd anyag formájában.
összegképlet:
C28H38JN7O6 (695,56)
Rf (CH2C12/CH3OH 80:20) : 0,5
Η-NMR adatok (CD3OD, TMS)
6=0,65—0,85 (2d) 6H
U—2,1 (m) 3H
2,35 (s) 6H
2,7 (t) 2H
3,1-4,5 (m) 6H
3,8 (d) 2H
4,9 (széles) 6H, kicserélhető: D2O-val
5,8 (s) IH
6,95 (s) IH
7,3-7,9 (m) 5H ppm
7. példa
N1- [6- [l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -hexil] -N2- [3-( 1 H-imidazoI-4-iI)-propil] -guanidin-hidrojodid
a) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-( 3-nitrofenil )-5-(6-ftál imido-hexil-oxi-karbonil)-piridin
12,0 g (26 mmól.) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav- (6-ftálimido-hexil) -észtert és 3,0 g (26 mmól) 3-amino-krotonsav-metilésztert 100 ml izopropanolban 4 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert vákuumban lepárolva 15,0 g sárgás barna olajat kapunk, amely további tisztítás nélkül felhasználható.
összegképlet:
C3oH3,N308 (561,59)
Rf (CH2C12/CH3OH 97:3) : 0,5
b) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karboniI-4-(3-nitrofenil )-5-(6-amino-hexil-oxi-karbonil )-piridin
Az 1. példa b) lépésével analóg módon 15,0 g (26 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-metoxi-karboniI-4- (3-nitrof enil) -5- (6-ftálimido-hexil-oxi-karbonil)-piridinből és 3,9 ml (80 mmól) hidrazin-hidrátból 11,2 g (97%) narancssárga színű olajat kapunk, összegképlet:
C22H29N3O6 (431,49)
Rf (CH2C12/CH3OH/N(C2H5)3 90:10:1) : 0,2
c) N'-Benzoil-N2- [6- [ l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -hexil] -tiokarbamid
Az 1. példa c) lépésével analóg módon 10,0 g (23 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil)-5- (6-amino-hexil-oxi-karbonil)-piridinből és 3,8 g (23 mmól) benzoil-izotiocianátból Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 95:5 eleggyel kromatográfiásantisztítva 10,5 g (76%) narancssárga színű olajat kapunk.
összegképlet:
C30H34N4O7S (594,69)
Rf (CH2C12/CH3OH 99:1) : 0,2
-8197895
d) S-Metil-N-[6-[l,4-dihidro-2,6-dlmetil-3-metoxl-karbonil-4-(3-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] -hexll] -izotiuronium-jodid
Az 1. példa d) lépésével analóg módon
10,5 g (18 mmól) N-benzoil-N2-[6-[1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -hexil] -tiokarbamidból 3,66 g (33%) sárga, amorf szilárd anyagot kapunk terc-butil-metilészterből kicsapva, összegképlet:
C24H33JN4O6S (632,48)
Rf (CH2C12/CH3OH/N(C2H5)3 90:10:1) : 0,3
e) N‘- [6-[l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -hexil] -N2- [3-( 1 H-imidazol-4-il )-propil] -guanidin-hidrojodid
Az 1. példa e) lépésével analóg módon 1,00 g (1,6 mmól) S-metil-N-[6-(l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) -piridin-5-karboxi] -hexil] -izotiuroniumjodidból és 0,20 g (1,6 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból 1,1 g (97%) halványsárga amorf szilárd anyagot kapunk, összegképlet:
C29H40JN7O6 (709,59)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4CI/NH3-Puffer 50:47,5:2,5) : 0,7
Ή-NMR adatok (CD3OD, TMS)
6=1,1-2,1 (m) 10H
2,3 (s) 3H
2,35 (s) 3H
2,7 (t) 2H
3,1-3,5 (m) 4H
3,7 (s) 3H
3,9-4,2 (m) 2H
4,9 (széles) 6H, kicserélhető: D2O-val
5,2 (s) 1H
7,0 s) 1H
7,4-8,3 (m) 5H ppm
8. példa
N‘-[2- [l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2,3-diklór-fenil )-piridin-5-karboxi] -etil] -N2-[3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid
a) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2,3-diklór-fenil )-5-(2-ftálimido-etoxi-karbonil)-piridin
Az 1. példa a) lépésével analóg módon 13,0 g (48 mmól) 2-(2,3-diklór-benzilidén) -acetecetsav-metilészterből és 13,1 g (48 mmól) 3-amino-krotonsav- (2-ftálimido-etil) -észterből 14,2 g (57%) halványsárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 195—196°C.
összegképlet:
C26H22C12N2O6 (529,38)
Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,5
b) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2,3-diklór-fenil )-5-(2-amino-etoxi-karbonil)-piridin
Az 1. példa b) lépésével analóg módon 10,0 g (19 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-316
-metoxi-karbonil-4- (2,3-diklór-fenil) -5- (2-ftálimido-etoxi-karbonil)-piridinből és 2,84 ml (57 mmól) hidrazin-hidrátból terc-butil-metiléterből kristályosítva 3,85 g (51,0%) halványsárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 166—167°C.
összegképlet:
C18H20CI2N2O4 (399,27)
Rf (CH2CI2/CH3OH 80:20) : 0,4
c) N‘-Benzoil-N2- [2- [l,4-dihidro-2,6-dimetiI-3-metoxi-karbonil-4-(2,3-diklór-fenil )-piridin-5-karboxi] -etil] -tiokarbamid
Az 1. példa c) lépésével analóg módon 2,00 g (5 mmól) I,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2,3-diklór-fenil) -5- (2-amino-etoxi-karbonil)-piridinből és 0,82 g (5 mmól) benzoil-izotiocianátból 2,63 g (93%) amorf szilárd anyagot kapunk.
összegképlet:
C26H25C12N3O5S (562,47)
Rf (CH2C12/CH3OH 90:10) : 0,8
d) S-Metil-N- {2-(1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2,3-diklór-fenil )-piridin-5-karboxi] -etil] -izotiuronium-jodid
Az 1. példa d) lépésével analóg módon
2,50 g (4,4 mmól) N'-benzoil-N2-[2-[ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2,3-diklór-fenil) -piridin-5-’karboxi] -etil] -tiokarbamidból 2,26 g (86%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk.
összegképlet:
C20H24Cl2JN3O4S (600,30)
Rf (CH2C12/CH3OH 90:10) : 0,3
e) Ν'- [2- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-( 2,3-diklór-fenil)-pir idin-5-karboxi]-etil] -N‘-[3-( 1 H-imidazoI-4-il )-propil |-guanidin-hidrojodid
Az 1. példa e) lépésével analóg módon 1,00 g (1.,67 mmól) S-metil-N-[2- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetii-3-metoxi-karbonil-4- (2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karboxi] -etil] -izotiuroniumjodidból és 0,21 g (1,67 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból 0,98 g (87%) sárga amorf habot kapunk.
összegképlet:
C25H31CI2JN6O4 (677,42)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 80:20) : 0,2 'H-NMR adatok (CD3OD, TMS)
6=1,7-2,1 (m) 2H
2,25 (s) 3H
2,3 (s) 3H
2,7 (t) 2H
3,1-3,7 (m) 4H
3,6 (s) 3H
4,0-4,4 (m) 2H
4,9 (széles) 6H, kicserélhető: D2O-val
5,5 (s) 1H
6,95 (s) 1H
7,1-7,6 (m) 3H
7,7 (s) 1H ppm
-9197895
9. példa
N1 - [2- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-(2-metil-fenil)-piridin-5-karboxi] -etil] -N2- [3-(1 H-imidazol*4-il )-propil] -guanidin-hidrojodid
a) N1 -Benzoil-Ν2- [ 2- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-(2-metil-fenil)-piridin-5-karboxi] -etil] -tiokarbamid
Az 1. példa c) lépésével analóg módon 2,49 g (7,5 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4- (2-metil-fenil)-5- (2-amino-etioxi-karbonil)-piridinből és 1,22 g (7,5 mmól) benzoil-izotiocianátból terc-butil-metil-észterből átkristályosítva 3,57 g (96%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 85—87°C.
összegképlet:
C25H26N4O5S (494,57)
Rí (CH2C12/CH3OH 90:10) : 0,7
b) S-Metil-N-[2-[l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-(2-metil-fenil)-piridin-5-karboxi] -etil] -izotiuronium-jodid
Az 1. példa d) lépésével analóg módon 2,52 g (5,1 mmól) N-benzoil-N2-[2-[l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4- (2-metil-fenil) -piridin -5-ka rboxi] -etil] -tiokarbamidból terc-butil-metiléter/diklór-metán 9:1 elegyből kicsapva 1,68 g (62%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk.
összegképlet:
CI9H25JN4O4S (532,40)
Rf (CH2CI2/CH3OH 90:10) : 0,25
c) N1- [2- ] 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-(2-metil-fenil )-piridin-5-karboxi] -etil] -N2-[3-(1 H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid
Az 1. példa e) lépésével analóg módon 1,00 g (1,88 mmól) S-metil-N- [2- [1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4- (2-metil-fen il) -piridin-5-karboxi]-etil] izoturoniumjodidból és 0,23 g (1,88 mmól) 3- (lH-imidazol-4-il) -propil-aminból acetonitrilből kristályosítva 0,65 g (56%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 85—87°C.
összegképlet:
C24H32JN7O4 (609,47)
Rf (C2H5OH, A12O3 neutrál) : 0,35 Ή-NMR adatok (CD3OD, TMS)
· 1,7—2,1 (m) 2H
2,3 (s) 3H
2,5 (S) 3H
2,6 (s) 3H
2,65 (t) 2H
3,1-3,6 (m) 4H
4,0-4,4 (m) 2H
5,0 (széles) 6H, kicserélhető: D2O-val
5,5 (s) 1H
6,9 (s) 1H
6,9-7,3 (m) 4H
7,6 (s) 1H ppm
10. példa
Nl - [ 2- [t ,4-Dihidro-2,6-dinietil-3-nitro-4-(2-tnfluor-metil-fenil)-piridin-5-karboxi] -etil] -N2-]3-(lH-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid
a) N1 - Benzoil-N2- [2- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-( 2-trif luor-metil-fenil-piridin-5-karboxi] -etil] -tiokarbamid
Az 1. példa c) lépésével analóg módon 3,00 g (7,8 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4- (2-trífluor-metil-fenil) -5- (2-amino-etoxi-karbonil)-piridinből és 1,27 g (7,8 mmól) benzoil-izotiocíanátból 4,01 g (94%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 83—85°C.
összegképlet:
C25H23F3N4O5S (548,35)
Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,55
b) S-Metil-N-[2- [l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-(2-trif!uor-metil-fenil )-piridin-5-karboxi] -etil] -izotiuronium-jodid
Az I. példa d) lépésével analóg módon
3,9 g (7,1 mmól) N'-benzoil-N2- [2- [1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4 - (2-trifl uor-metil-fenil)-piridin-5-karboxi] -etil] -tiokarbamidból diklór-metánból kicsapva 2,23 g (54%) amorf sötétsárga szilárd anyagot kapunk, összegképlet:
C,9H22F3JN4O4S (586,37)
Rf (CH2C12/CH3OH 90:10) : 0,43
c) N1-[2-[l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-(2-trifluor-metil-feni!)-piridin-5-karboxi] -étit] -N2- [3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid
Az 1. példa e) lépésével analóg módon 1,00 g (1,7 mmól) S-metil-N-[2-[l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4- (2-trif 1 uor-metil-fenil )-piridin-5-karboxi] -etil] -izotiuronium-jodidból és 0,21 g (1,7 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból 0,40 g (35%) narancssárga amorf szilárd anyagot kapunk.
összegképlet:
C24H29F3JN7O4 (663,44)
Rf (CH3COOC2H5/C2H5OH 50:50 Al2O3 neutrál) : 0,28
Ή-NMR adatok (CD3OD, TMS)
= 1,7-2,1 (m) 2H
2,35 (s) 3H
2,5 (s) 3H
2,7 (t) 2H
3,2 (t) 2H
3,45 (t) 2H
3,9-4,5 (m) 2H
5,0 (széles) 6H,
kicserélhető: D2O-val 5,95 (s) 1H
6,9 (s) 1H
7,2—7,8 (m) 5H ppm
11. példa
N1- [6- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrof enil )-piridin-5-karboxi] -hexil] -N2- [3-(l H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid
-10197895
a) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(6-ftálimido-hexíl-oxi-karbonil) -pirid in
A 7. példa a) lépésével analóg módon 23,0 g (50 mmól) 2-(2-nitro-benzilidén)-acetecetsav-(6-ftálimido-hexil)-észterből és 5,7 g (50 mmól) 3-amino-krotonsav-metilészterből állítjuk elő. Kiesel-gélen diklór-meíán/metanol 98:2 eleggyel tisztítva 9,7 g (35%) sötétsárga olajat kapunk.
összegképlet:
C30H31N3O8 (561,59)
Rf (CH2CI2/CH3OH 98:2) : 0,3
b) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-mefoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil )-5-(6-amíno-hexii-oxi-karbonil)-piridin
Az 1. példa b) lépésével analóg módon
9,1 g (16 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2-n it ro-f eni 1)-5-(6-ftá I imido-hexil-oxi-karbonil)-piridinből és 2,4 ml (49 mmól) hidrazin-hidrátból 6,2 g (89%) narancssárga színű olajat kapunk, összegképlet:
C22H29NI3O6 (431,49)
Rf (CH2C12/CH3OH/N(C2H5)3 90:10:1) : 0,2
c) N’-Benzoil-N2- [6- [l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofeniI)-piridin-5-karboxi] -hexil] -tiokarbamid
5,0 g (11,6 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2-nitrofenil) -5- (6-amino-hexil-oxi-karbonil)-piridinből és 1,9 g (11,6 mmól) benzoil-izotiocianátból azl. példa c) lépésével analóg módon Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 95:5 eleggyel végzett kromatográfiás tisztítás után 4,7 g (68%) narancssárga színű amorf szilárd anyagot kapunk.
összegképlet:
C30H34N4O7S (594,69)
Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,7
d) S-Metil-N- [6- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karboniI-4-( 2-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] -hexil] -izotiuronium-jodid
A 7. példa d) lépésével analóg módon 6,9 g (11,6 mmól) N'-benzoil-N2-[6-[1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2-nitofenil)-piridin-5-karboxi] -hexil] -íiokarbamidból
2,7 g (37%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk.
összegképlet:
C24H33JN4O6S (632,48)
Rf (CH2C12/CH3OH/N(C2H5)3 90:10:1 : 0,4
e) N1 - [6- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-( 2-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] -hexil] -N2- [3- (1 H-imidazol-4-il)-pro pi I ] -guanidin-hídrojodid
Az 1. példa e) lépésével analóg módon 1,00 g (1,6 mmól) S-metil-N-/6-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karboniI-4- (2-nitTofenil) -piridin-5-karboxi/-hexil/-izotiuroniumjodidból és 0,20 g (1,6 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból 0,98 g (87%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk.
összegképlet:
C2sH40JN7Oe (709,59)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4C1/NH3-Puf-
NMR adató k (c: D3OD, TMS)
ő= 1,1- -1,8 (m) 8H
1,8- -2,1 (m) 2H
2,3 (s) 3H
2,4 (s) 3H
2,7 (t) 2H
3,1- -3,4 (m) 4H
3,6 (s) 3H
3,9- -4,2 (m) 2H
4,8 (széles) 6H, kicserélhető: D2O-val
5,8 (s) 1H
6,95 (s) 1H
7,2-7,9 (m) 5H ppm
12. példa
3- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -N- [3-( 1 H-imidazol-4-i!)-propil] -propionamidin-hidroklorid
a) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil )-5-(2-ciano-etoxi-karbonil)-piridin
Az 1. példa a) lépésével analóg módon
24,9 g (100 mmól) 2-(2-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilészterből és 15,4 g (100 mmól) 3-amino-krotonsav- (2-ciano-etil) -észterből etanolban metanolból történő átkristályosítás után 23,8 g (62%) világossárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 153—154°C. összegképlet:
C|9H|9N3O6 (385,38)
Rf (CH2C12/C2H5OH 97:3) : 0,42.
b) 3-[l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] -propionimidsav-metilészter-hidroklorid
5,0 g (13 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2-nitrofenil)-5- (2-ciano-etoxi-karbonil)-piridint 15 ml száraz metanolban és 20 ml diklór-metánban oldunk és 0°C hőmérsékletre hűtjük. 0—5°C közötti belső hőmérséklet mellett telítésig száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk az oldatba (mintegy 3 óra). A kapott oldatot 0°C hőmérsékleten 20 órán keresztül állni hagyjuk, majd legfeljebb 20°C fürdőhőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A maradékot kétszer 20 ml diklór-metánban felvesszük és vákuumban bepároljuk. így 6,4 g sárga higroszkópos habot kapunk, amely további tisztítás nélkül felhasználható.
összegképlet:
C20H25Cl2N3O7 (490,34)
Rf (CH2CI2/CH3OH/N(C2H5)3 90:10:1) : 0,6
c) 3- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] -N- [3-(1 H-imidazoi-4-il )-propil] -propionamidin-hidroklorid
5,9 g (12 mmól) 3- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2-nitrofenil) -pirid in-5-11197895
-karboxi] -propionimidsav-metilészter-dihidrokloridot és 1,51 g (12 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint 50 ml metanolban 30 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a kapott amorf nyersterméket Kiesel gélen etil-acetát/metanol 70:30 eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. A fő frakciót vákuumban bepárolva 2,05 g (31%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk.
összegképlet:
C2sFI3iClNgOe (547,01)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 70:30) : 0,3 Ή-NMR adatok (CD3OD, TMS)
= 1,8-2,2 (m) 2H
2,3 (s) 3H
2,35 (s) 3H
2,6-3,0 (m) 4H
3,2-3,5 (t) 2H
3,55 (s) 3H
4,0-4,8 (m) 2H
5,1 (széles) 5H, kicserélhető: D2O-val
5,7 (s) 1H
6,95 (s) 1H
7,2-7,9 (m) 5H ppm
13. példa
3- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -N-[2-(1 H-imidazol-4-iI )-etil] -propionamidin-hidroklorid
A 12. példa c) lépésével analóg módon 0,65 g (1,3 mmól) 3- [1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2-nitroíenil) -piridin-5- karboxi] -p ropioni mi dsav-met il észter-dihidrokloridból és 0,15 g (1,3 mmól) 2-(lH-imidazol-4-il)-etil-aminból Kiesel-gélen etil-acetát/metanol 70:30 eleggyel végzett kromatográfiás tisztítás után 0,20 g (28%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk.
összegképlet:
C24H29C1N6O6 (533,00)
Rf (CH3COOC2H5/CHsOH 50:50) : 0,5 Ή-NMR adatok (CD3OD, TMS)
=2,3 (s) 3H
2,35 (s) 3H
2,7- -3,1 (m) 4H
3,5 (t) 2H
3,55 (s) 3H
4,0- -4,7 (m) 2H
5,0 (széles) 5H, kicserélhető: D2O-val
5,7 (s) 1H
7,0 (s) 1H
7,2-7,8 (m) 5H ppm
14. példa
4- [ 1,4-Dihidro-2,6-dirnetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenll)-piridin-5-karboxi] -N-[3-(l H-imidazol-4-il )-propil] -butiramidin-hidroklorid
a) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofeniI)-5-(3-klór-propoxi-karbonil)-piridin
8,93 g (50 mmól) acetecetsav-(3-klór-propil)-észtert és 4,00 g (50 mmól) ammónium12
-acetátot 50 ml etanolban nitrogénatmoszféra alatt másfél órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. 12,50 g (50 mmól) 2-(2-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilészter hozzáadása után 12 órán keresztül tovább forraljuk. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot Kiesel gélen diklór-metán/metanol 95:5 eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. A poláros sárga fő frakció vákuumban történő bepárlás után 4,10 g (20%) sárga olajat eredményez.
összegképlet:
CI9H2,CIN2O6 (408,84)
Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,7
b) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(3-ciano-propoxi-karbonil) -piridin
4,09 g (10 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil) -5- (3-klór-propoxi-karbonil)-piridin 10 ml dimetil-szulfoxidban felvett oldatához 60°C belső hőmérséklet mellett 0,55 g (11 mmól) nátrium-cianid 15 ml dimetil-szulfoxidban felvett elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet 2,5 órán keresztül 120°C hőmérsékleten kevertetjük, majd lehűlés után 150 ml jeges vízre öntjük. Háromszor 50 ml etil acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 5,7 g barna olajat kapunk, amelyet Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 99:1 eleggyel kromatográfiásan tisztítunk. A fő frakció vákuumban történő bepárlás és metanolból történő átkristályosítás után 2,7 g (68%) sárga kristályt eredményez, amelynek olvadáspontja 48—51°C.
összegképlet:
C20H21N3O6 (399,40)
Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,5
c) 4- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -butirimidsav-metilészter-dihidroklorid
A 12. példa b) lépésével analóg módon 2,30 g (5,8 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2-nitrof eni 1)-5- (3-ciano-propoxi)-karbonil-piridinből 2,6 g (89%) sárga habot kapunk, amely további tisztítás nélkül felhasználható.
összegképlet:
C21H27C12N2O7 (504,36)
Rf (CH2CI2/CH3OH/N(C2H5)3 90:10:1) : 0,6
d) 4-[l,4-Dihidro-2,6-dimetiI-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] -N-[3-(1 H-imidazol-4-il)-propil] -butiramidin-hidroklorid
A 12. példa c) lépésével analóg módon 1,00 g (2 mmól) 4- [1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2-nitrofenil) -piridin-5-karboxi] -butirimidsav-metilészter-dihidrokloridból és 0,25 g (2 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból Kiesel-gélen etil-acetát/metanol 70:30 eleggyel kromatográfiásan tisztítva 0,30 g (27%) sárga megszilárdult habot kapunk.
-12197895 összegképlet:
C26H33C1N6O6 (561,03)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 1:1) : 0,4 Ή-NMR adatok (CD3OD, TMS)
T,8—2,2 (m) 4H. 5
2,3 (s) 3H
2,35 (s) 3H
2,4-2,9 (m) 4H
3,4 (t) 2H
3,6 (s) 3H 10
3,8-4,5 (m) 2H
5,0 (széles) 5H, kicserélhető: D2O-val
5,8 (s) 1H
7,0 (s) 1H 15
7,2-7,9 (m) 5H ppm.
15. példa
N1- [4- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] -bu- 20 til] -N2- [3-( 1 H-imidazol-4-il )-propil ] -guanidin-hidrojodid
a) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karboníl-4-(2-nitrofenil)-5-(4-ftálimido-butoxi-karbonil)-piridin 25
13,7 g (55 mmól) 2-(2-nitrobenzilidén)-acetecetsav-metilésztert és 16,6 g (55 mmól) 3-amino-krotonsav- (4-f tá 1 imido-but i l) -észtert 150 ml etanolban 18 órán keresztül forralunk.
Az oldószert vákuumban lepárolva narancs- 30 sárga színű olajat (28,7 g, 98%) kapunk, majd további tisztítás nélkül felhasználhatjuk.
összegképlet:
C28H27N3O8 (533,54) 35
Rí (CH2C12/CH3OH 97:3) : 0,44
b) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(4-amino-butoxi-karbonil)-piridin 40
Az 1. példa b) lépésével analóg módon 27,0 g (51 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2-nitrofenil) -5- (4-ftálimido-butoxi-karbonil)-piridinből és 7,4 ml (152 mmól) hidrazin-hidrátból Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 95:5 eleggyel végzett kromatográfiás tisztítás után 16,0 g (78%) narancssárga olajat kapunk.
összegképlet:
C2oH25N306 (403,44)
Rf (CH2C12/CH3OH/NH3 50:50:1) : 0,38 U
c) N1 -Benzoil-N2- [4- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karboniI-4-(2-nitrofeniI)-piridin-5-karboxi] -butil] -tiokarbamid 5
Az 1. példa c) lépésével analóg módon 5
6,50 g (16 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetíl-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrof enil) -5- (4-amino-butoxi-karbonil)-piridinből és 2,63 g (16 mmól) benzoil-izotiocianátból Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 98:2 eleggyel végzett θθ kromatográfiás tisztítás után 4,38 g (48%) világossárga amorf szilárd anyagot kapunk, összegképlet:
C28H30N4O7S (566,44)
Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,75 65
d) S-Metil-N- [4- [ 1,4-dihídro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-( 2-nitrof enil )-piridin-5-karboxi] -butil] -izotíuronium-jodid
3,5 g (6,2 mmól) N'-benzoil-N2-[4-[l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2-nitrofenil) -piridin-5-karboxi] -butil] -tiokarbamidból az ld) példával analóg módon 3,15 g (84%) világossárga amorf szilárd anyagot kapunk.
összegképlet:
C22H29JN4O6S (604,46)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 70:30) : 0,73.
e) N‘- ]4- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] -butil] -N2-[3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid
Az 1. példa e) lépésével analóg módon 1,00 g (1,65 mmól) S-metil-N- [4- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2-nitrofenil} -piridin-5-karboxi] -butil] -izotiuronium-jodidból és 0,21 g (1,65 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból 0,36 g (32%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk.
összegképlet:
C27H36JN7O6 (681,53)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 70:30) : 0,46 Ή-NMR adatok (CD3OD, TMS)
= 1,3-1,7 (m) 4H
1,8-2,2 (m) 2H
2,3 (s) 3H
2,4 (s) 3H
2,6-2,9 (t) 2H
3,1-3,5 (m) 4H
3,6 (s) 3H
3,9-4,3 (m) 2H
4,9 (széles) 6H kicserélhető: D2O-val
5,75 (s) 1H
7,05 (s) 1H
7,2—8,0 (m) 5H ppm.
16. példa
Ν' - [4- [l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] -butil] -N2- [3-( 1 H-imidazol-4-il )-propil] -guanidin-hidrojodid
a) 1,4-Dihídro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(4-ftálimido-butoxi-karbonil)-piridin
8,25 g (33 mmól) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilészterből és 10,00 g (33 mmól) 3-amino-krotonsav-(4-Ftálimido-buti 1)-észterből a 15. példa a) lépésével analóg módon (85 ml etanolban 18 órán keresztül forralva és Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 95:5 eleggyel kromatográfiásan tisztítva 6,14 g (35%) sárga olajat kapunk, összegképlet:
C28H27N3O8 (533,54)
Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,67.
b) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metí»xi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(4-amino-butoxi)-karbonil)-piridin
Az 1. példa b) lépésével analóg módon 5,0 g (94 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetiI-3-met13
-13197895 oxi-ka rbonil-4- (3-nitrof eni I-5- (4-f t á 1 imi do-butoxi-karbonil)-piridinből és 1,4 ml (28 mmól) hidrazin-hidrátból 3,6 g (95%) sárga olajat kapunk, majd további tisztítás, nélkül felhasználható.
összegképlet:
C2oH25N306 (403,44)
Rf (CH2C12/CH3OH 80:20); 0,3
c) N’-Benzoil-N2- [4- [ 1,4-dihidro-2,6-dirnetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -butil] -tiokarbamid
Az 1. példa c) lépésével analóg módon 3,60 g (9 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil)-5- (4-amino-butoxi-karbonil)-piridinből és 1,45 g (9 mmól) benzoil-izotiocianátból Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 97:3 eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítva 2,71 g (51%) narancssárga sűrű olajat kapunk.
összegképlet:
C28H30N4O7S (566,44)
Rf (CH2C12/CH3OH 99:1) : 0,58
d) S-Metil-N- [4- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] -butilj -izotiuroniumjodid
2,0 g (3,5 mmól) N'-benzoil-N2-[4-[l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -butil] -tiokarbamidból az 1. példa d) lépésével analóg módon 1,8 g (84%) világossárga amorf szilárd anyagot kapunk.
összegképlet:
C22H29JN4O6S (604,46)
Rf (CH2CI2/CH3OH 90:10) : 0,55.
e) N1- [4- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -butil] -N2-[3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid
1,00 g (1,65 mmól) S-metil-N-[4- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -butil] -izotiuronium-jodid és 0,21 g (1,65 mmól) 3- (lH-imidazol-4-il)-propil-amint 15 ml acetonitrilben 3 órán keresztül forralunk. A reakcióelegyet az 1. példa e) lépésével analóg módon feldolgozva 0,18 g (16%) halványsárga amorf szilárd anyagot kapunk.
összegképlet:
C27H36JN7O6 (681,53)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4CI/NH3-Puffer 70:28:2) : 0,3.
Ή-NMR adatok (CD3OD, TMS)
1,4-2,1 (m) 6H
2,3 (s) 3H
2,35 (s) 3H
2,7 (t) 2H
3,1-3,4 (m) 4H
3,6 (s) 3H
3,9-4,2 (m) 2H
4,9 (széles) 6H kicserélhető: D2O-val
5,1 (s) 1H
6,9 (s) 1H
7,4-8,2 (m) 5H ppm.
17. példa
N1 - [5- [1,4-Dihidro-2,6-dhnetH-3-metoxl-karbonil-4-(2-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] -pentil] -N2- [3-( 1 H-lmldazol-4-il)-propll] -guani· din-hidrojodid
Az 1. példa e) lépésével analóg módon 1,00 g (1,62 mmól) S-metil-N-[5-[1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil) -piridin-5-karboxi] -pentil] -izotiuronium-jodidból és 0,20 g (1,62 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból 0,28 g (25%) halványsárga amorf szilárd anyagot kapunk, összegképlet:
C28H38JN7O6 (695,56)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4C1/NH3-Puffer 50:47,5:2,5) : 0,50
Ή-NMR adatok (CD3OD, TMS)
ö=l,2—2,2 (m) 8H
2,3 (s) 3H
2,4 (s) 3H
2,7 (t) 2H
3,1-3,4 (m) 4H
3,6 (s) 3H
3,9-4,3 (m) 2H
4,9 (széles) 6H kicserélhető: D2O-val
5,8 (s) 1H
7,0 (s) ΊΗ
7,3—7,9 (m) 5H
18. példa
N1- [5- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karboniI-4-(3-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] -pentil] -N2- [3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid
Az 1. példa e) lépésével analóg módon 1,00 g (1,62 mmól) S-metil-N-[5-[l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbooil-4-(3-nitrofeniI) -piridin-5-karboxi] -pentil] -izotiuronium-jodidból és 0,20 g (1,62 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból 0,32 g (28%) halványsárga amorf szilárd anyagot kapunk.
összegképlet:
C28H38JN7O6 (695,56)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4C1/NH3-Puffer 50:47,5:2,5) : 0,48.
Ή-NMR adatok (CD3OD, TMS)
ő=l,2—2. .1 (m) 8H
2,35 (s) 3H
2,4 (s) 3H
2,7 (t) 2H
3,1-3,4 (m) 4H
3,7 (s) 3H
4,0-4,2 (m) 2H
4,9 (széles) 6H
kicserélhető: D2O-va
5,15 (s) 1H
6,95 (s) 1H
7,4-8,2 (m) 5H ppm.
19. példa
N1- [6- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karboxi] -hexil] -N2-[3-(l H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid
-14197895
a) 1,4-Dihldro-2,6-d!metil-3-metoxi-karbonil-4-(2,3-diklór-fenil )-5-(6-ftálímÍdo-hexil-oxi-karbonll)-piridín
6,62 g (24 mmól) 2- (2,3-diklór-benzilidén)-acetecetsav-metilészterből és 8,00 g (24 mmól) 3-amino-krotonsav- (6-ftálimido-bexil)-észterből az 1. példa a) lépésével analóg módon 14,15 g (kvantitatív) vörösessárga olajat kapunk, amely nyerstermékként felhasználható.
összegképlet:
C30H30Cl2N2O6 (585,48)
Rí (CH2C12/CH3OH 98:2) : 0,53
b) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2,3-diklőr-fenil)-5-(6-amino-hexil-oxi-karbonil)-piridin
Az 1. példa b) lépésével analóg módon 11,0 g (19 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2,3- di klór-fenil) -5- (6-ftál·· imido-hexil-oxi-karbonil)-piridinből és 2,8 ml (56 mmól) hidrazin-hidrátból cím szerinti terméket kapunk, amely nyerstermék formájában felhasználható.
összegképlet:
C22H28CI2N2O4 (455,38)
Rf (CH2C12/CH3OH 80:20) : 0,17
c) N'-Benzoil-N2-[6- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karboxi] -hexil] -tiokarbamid
Az 1. példa c) lépésével analóg módon 8,0 g (17,6 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2,3-diklór-fenil) -5- (6-amino-hexil-oxi-karbonil)-piridinből és 2,9 g (17,6 mmól) benzoil-izotiocianátból 6,9 g (63%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 98:2 elegygyel történő oszlopkromatográfiás tisztítás után.
összegképlet:
C30H33Cl2N3O5S (618,58)
Rf (CH2C12/CH3OH 98:2) : 0,40
d) S-Metil-N- [6- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetif-3-metoxi-karbonil-4-(2,3-diklór-fenil )-piridin-5-karboxi] -hexil] -izotiuronium-jodid
Az 1. példa d) lépésével analóg módon 5,0 g (8,1 mmól) N'-benzoil-N2-[6- [1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karboxi] -hexil] -tiokarbamidból 3,7 g (86%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk.
összegképlet:
C24H32CI2JN3O4S (656,41)
Rf (CH2C12/CH3OH 90:10) : 0,33
e) N1- [6- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2,3-diklór-fenil )-piridin-5-karboxi] -hexil] -N2- ]3-(l H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid
Az 1. példa e) lépésével analóg módon
1,50 g (2,8 mmól) S-metil-N-(6- {1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karboxi] -hexil] -izotiuronium28
-jodidból és 0,35 g (2,8 mmól) 3- (lH-imidazol-4-iI) -propil-aminból 0,63 g (30%) halványsárga amorf szilárd anyagot kapunk, összegképlet:
C29H39C12JN6O4 (733,48)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4C1/NH3-Puffer 60:38:2) : 0,42
Ή-NMR adatok (CD3OD, TMS)
= 1,1-1,8 (m) 8H
1,8-2,1 (quin) 3H
2,3 (s) 3H
2,35 (s) 3H
2,7 (t) 2H
3,1-3,4 (m) 4H
3,6 (s) 3H
3,9-4,2 (m) 2H
4,9 (szél* es) 6H
kiesei élhető: D2O-val
5,5 (s) IH
6,95 (s) IH
7,1-7,5 (m) 3H
7,75 (s) IH ppm.
20. példa
N1- [6-[ l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karbonii-4-(3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -hexil] -N2-[3-( 1 H-imidazoJ-4-ii)-propil] -guanidin-hidrojodid
a) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(6-ftálimido-hexil-oxi-karbonil)-piridin
Az 1. példa a) lépésével analóg módon 7,0 g (24 mmól) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-izobutilészterből és 8,0 g (24 mmól) 3-amino-krotonsav-(6-ftálimido-hexil) -észterből 14,6 g (kvantitatív) narancssárga olajat kapunk, majd további tisztítás nélkül felhasználható.
összegképlet:
C33H37N3O8 (603,67)
Rf (CH2C12/CH3OH 98:2) : 0,34.
b) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(6-amino-hexil-oxi-karbonil )-piridin
Az 1. példa b) lépésével analóg módon 13,28 g (22 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil) -5- (6-ftálimido-hexil-oxi-karbonil)-piridinből és 3,3 ml (66 mmól) hidrazin-hidrátból 9,02 g (86%) sárga olajat kapunk.
összegképlet:
C25H35N3O6 (473,57)
Rf (CH2CI2/CH3OH 80:20) : 0,16
c) N'-Benzoil-N2-[6-[l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karbonil-4-(3-nitrofenií)-piridin-5-karboxi] -hexil] -tiokarbamid
Az 1. példa c) lépésével analóg módon 9,0 g (19 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil) -5- (6-amino-hexil-oxi-karbonil)-piridinből és 3,1 g (19 mmól) benzoil-izotiocianátból Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 98:2 eleggyel tisztítva
5,7 g (47%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk.
-15197895 összegképlet:
C33H40N4O7S (636,77)
Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,76
d) S-Metil-N- [6-f 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] -hexil] -izotiuronium-jodid
Az 1. példa d) lépésével analóg módon 3,0 g (4,7 mmól) N’ -benzoil-N2-[6- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil) -piridin-5-karboxi] -hexil] -tiokarbamidból 2,6 g (81%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk.
összegképlet:
C27H29JN4O6S (674,60)
Rf (CH2CI2/CH3OH 80:20) : 0,66
e) N'-]6-[l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] -hexil] -N2- [3-( 1 H-imidazoI-4-il )-propil] -guanidin-hidrojodid
Az 1. példa e) lépésével analóg módon
1,50 g (2,2 mmól) S-metil-[6-[l,4-dihidro-2,6-dimetíl-3-izobutoxi-karbonil-4- (3-nit rofenil) -piridin-5-karboxi] -hexil] -izotiuroniumjodidból és 0,28 g (2,2 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból 0,71 g (42%) halványsárga amorf szilárd anyagot kapunk, összegképlet: C32H46JN7Oe (751,66)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4C1/NH3-Puf-
50:47,5:2,5) : 0,64.
NMR adatok (CD3OD, TMS)
6=0,8-1,0 (2d) 6H
1,2—2,1 (m) 3H
2,4 (s) 6H
2,7 (t) 2H
3,1-3,4 (m) 4H
3,85 (d) 2H
4,1 (t) 2H
4,8 (széles) 6H kicserélhető: D2O-val
5,2 (s) 1H
6,95 (s) 1H
7,4-8,3 (m) 5H ppm
21. példa
N1- [8- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karboníl-4-(3-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] -oktil] -N2- [ 3-(1 H-imidazol-4-il )-propil] -guanidin-hidrojodid
a) 1,4-Dihídro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenii)-5-(8-ftálimido-oktiI-oxi-karbonil)-piridin
6,68 g (13,6 mmól) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav- (8-ftálimido-oktil) -észtert és 1,57 g (13,6 mmól) 3-amino-krotonsav-metilésztert 70 ml izopropanolban 5 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a kapott olajat Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 97:3 elegygyel kromatografáljuk. így 6,75 g (85%) sárga olajat kapunk.
összegképlet:
C32H35N3O8 (589,64)
Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,5 30
b) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitrof enil )-5- (8-amino-oktil-oxi-karbonil)-piridin
Az 1. példa b) lépésével analóg módon 6,75 g (11,5 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil)-5- (8-ftálimido-oktil-oxi-karbonil)-piridinből és 1,7 ml (34,5 mmól) hidrazin-hidrátból terc-butil-metílészterből átkristályosítva 4,13 g (78%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 129—131°C.
összegképlet:
C24H33N3O6 (459,54)
Rf (CH2C12/CH3OH 70:30) : 0,15.
c) N’-Benzoil-N2- [8- [ 1,4-dihÍdro-2,6-dimetil-3-metoxí-karboníl-4-(3-nitrofenil)-pirÍdin-5-karboxi] -oktil] -tiokarbamid
Az 1. példa c) lépésével analóg módon 3,1 g (6,8 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-5- (8-amino-oktil-oxi-karbonil)-piridinből és 1,1 g (6,8 mmól) benzoil-izotiocianátból Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 99:1 eleggyel tisztítva 3,7 g (87%) sárga olajat kapunk.
összegképlet:
C32H3gN4O7S (622,74)
Rf (CH2CI2/CH3OH 98:2) : 0,3
d) S-Metil-N-[8-(l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -oktil] -izotiuronium-jodid
Az 1. példa d) lépésével analóg módon
3,7 g (5,9 mmól) N-benzoil-N2-]8-[l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil) -piridin-5-karboxi] -oktil] -tiokarbamidbó! 3,5 g (90%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk.
összegképlet:
C26H37JN4O8S (660,53)
Rf (CH2C12/CH3OH 9:1) : 0,4.
e) N’-J8-[1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-nietoxi-karbonil-4-( 3-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] -oktil] -N2- (3-( 1 H-imidazoL-4-il )-propil] -guanidin-hidrojodid
Az 1. példa e) lépésével analóg módon 1,20 g (1,82 mmól) S-metil-N-[8-]l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxí-karbonil-4- (3-nitrof enil)-piridin-5-karboxi] -oktil] -izotiuronium-jodidból és 0,23 g (1,82 mmól) 3-(lH-imidazöl-4-il)-propil-aminból 0,45 g (33%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk.
összegképlet:
C31H44JN7O6 (737,64)
Rf (CH3COOC2HS/CH3OH/NH4C1/NH3-Puffer 50:47,5:2,5) : 0,6.
Ή-NMR adatok (CD3OD, TMS)
8=1,2-2,1 (m) 14H
2,35 (s) 3H
2,4 (s) 3H
2,7 (t) 2H
3,1-3,4 (m) 4H
3,7 (s) 3H
3,9-4,3 (m) 2H 4,9 (széles) 6H
-16197895 kicserélhető: D2O-val 5,15 (s) 1H
6,95 (s) 1H
7,4-8,2 (m) 5H ppm.
22. példa
Ν' -[11 -[1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofeni!)-piridin-5-karboxi] -undecil] -N- [3-( 1 H-imidazol-4-il )-propil] -guanidin-hidrojodid
a) l,4-Dihidro-2,6-dimetiI-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil )-5-( 11 -ftálimido-undecil-oxi-karbonil)-piridin
Az 1. példa a) lépésével analóg módon 9,33 g (37,5 mmól) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilészterből és 15,00 g (37,5 mmól) 3-amino-krotonsav- (11-ftálimido-undecil)-észterből metanolból átkristályosítva 23,18 g (98%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 130—132°C.
összegképlet:
C35H4IN3O8 (631,73)
Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,78.
b) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-5-( 1 l-amino-undecil-oxi-karbonil)-piridin
Az 1. példa b) lépésével analóg módon 18,95 g (30 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofeniI)-5- (11-ftálimido-undecil-oxi-karbonil) -píri dinből és
4,5 ml (90 mmól) hidrazin-hidrátból 15,0 g sárga olajat kapunk, amely további tisztítás nélkül felhasználható.
összegképlet:
^27Η39Ν3Ο6 (501,62)
Rf (CH3OH/NH3 konz. 95:5) : 0,59.
c) N1 -Benzoil-N2- [ 11 -|1,4-dihidro-2,6-dirnetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -undecil] -tiokarbamid
Az 1. példa c) lépésével analóg módon 10,03 g (20 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil) -5- (11-amino-undecil-oxi-karbonil)-piridinbőí és 3,26 g (20 mmól) benzoil-izotiocianátból Riesel-gélen diklór-metán/metanol 98:2 eleggyel tisztítva 5,20 g (39%) sűrű sárga olajat kapunk, összegképlet:
C35H44N4O7S (664,82)
Rf (CH2C12/CH3OH 98:2) : 0,55
d) S-Metil-N-J 11- [1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil )-pirldin-5-karboxi] -undecil] -izotiuronium-jodid
Az 1. példa d) lépésével analóg módon 4,0 g (6 mmól) N‘-benzoil-N2-/ll-/l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitrofεπί!)-piridin-5-ka rboxi/-undecil/-tiokarbamidból 3,8 g (90%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk.
összegképlet:
C29H43JN4O6S (702,65)
Rf (CH2C12/CH3OH 9:1) : 0,43
e) Ν' - [I l-[l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -undecil] -N2- [3-(1 H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid
Az 1. példa e) lépésével analóg módon
1,50 g (2,13 mmól) S-metil-N- ] 11 - { 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -undecil] -izotiuronium-jodidból és 0,27 g (2,13 mmól) 3:(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból 0,55 g (33%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk.
összegképlet:
C34H50JN7O6 (779,72)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4C1/NH3-Puffer 60:38:2) : 0,33.
H-NMR adatok (CD,OD, TMS)
6=1,2-2,1 (m) 20H
2,35 (s) 3H
2,4 (s) 3H
2,7 (t) 2H
3,1-3,4 (m) 4H
3,7 (s) 3H
3,9-4,2 (m) 2H
4,9 (széles) 6H kicserélhető: D2O-vaI
5,15 (s) 1H
6,95 (s) 1H
7,4-8,3 (m) 5H ppm
23. példa
N1-(2- (1,4-Dihidro-2,6-dimetii-3-metoxi-karbonil-4-(benzofurazán-4-íl )-piridin-5-karboxi] -etil] -N2- [3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid
a) J ,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(benzofurazán-4-iI)-5-(2-ftálimido-etoxikarbonil)-piridin
6,3 g (15,5 mmól) 2-(benzofurazán-4-il)acetecetsav-(2-ftálimido-etil)-észtert és 1,8 g (15,5 mmól) 3-amino-krotonsav-metiIésztert 50 ml izopropanolban 2 órán keresztül forralunk. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után a kiváló csapadékot szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. így 5,0 g (64%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 208—209°C.
Összegképlet:
C26H22N4O7 (502,48)
Rf (CH2C12/CH3OH 95:5) : 0,7
b) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(benzofurazán-4-il)-5-(2-amino-etoxi-karbonil)-piridin
Az 1. példa b) lépésével analóg módon 5,0 g (10 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (benzofurazán-4-il) -5- (2-ftálimido-etoxi-karbonil)-piridinből és 1,5 ml (30 mmól) hidrazin-hidrátból 3,7 g (kvantitatív) narancssárga olajat kapunk, amely további tisztítás nélkül felhasználható, összegképlet:
C18H20N4O5 (372,38)
Rf (CH2C12/CH3OH 80:20) : 0,35
c) N'-Benzoil-N2- [2- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(benzoí urazán-4-il)-piridin-5-karboxi] -etil] -tiokarbamid
-17197895
Az 1. példa c) lépésével analóg módon 2,9 g (7,8 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (benzofurazán-4-il) -5- (2-amino-etoxi-karbonil)-piridinből és 1,3 g (78 mmól) benzoil-izotiocianátból 2,4 g (58%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 99:1 eleggyel kromatografálva.
Összegképlet:
C26H25N5O6S (535,58)
Rf (CH2C12/CH3OH 99:1) : 0,4.
d) S-Metil-N-[2- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(benzofurazán-4-il)-piridin-5-karboxi] -etil] -izotiuronium-jodid
Az 1. példa d) lépésével analóg módon 2,24 g (4,2 mmól) N-benzoil-N2-[2-[l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (ben zofurazán-4-il)-pirieiin-5-karboxí] -etil] -tiokarbamidból 2,20 g (91%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk.
összegképlet:
C20H24JN5O5S (573,41)
Rf (CH2C12/CH3OH 9:1) : 0,4.
e) N1- [2- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(benzofurazán-4-il )-piridin-5-karboxi] -etil] -N2- [3-(l H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid
Az 1. példa e) lépésével analóg módon 1,2 g (2,1 mmól) S-metil-N-[2-[l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karboniI-4- (benzofurazán-4-il)-piridin-5-karboxi] -etil] -izotiuroniumjodidból és 0,26 g (2,1 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból 0,35 g (26%) világossárga amorf szilárd anyagot kapunk, összegképlet:
C25H3IJN8O5 (650,48)
Rf (CH3COOC2H6/CH3OH/NH4C1/NH3-Puffer 50:47,5:2,5) : 0,65.
'H-NMR adatok (CD3OD, TMS)
= 1,8-2,2 (m) 2H
2,4 (s) 6H
2,7 (t) 2H
3,2-3,7 (m) 4H
3,65 (s) 3H
4,0-4,5 (m) 2H
4,9 (széles) kicserélhető: D2O-val
5,65 (s) 1H
6,95 (s) 1H
7,3-7,9 (m) 4H
24. példa
8- [ 1,4- Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxirkarbonil-4-(3-nitrofeniI)-piridin-5-karboxi] -N- [3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil] -kapril-amidin-hidroklorid
a) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil )-5-( 7-ciano-heptil-oxi-karbonil)-piridin
A 6,7 g (26,8 mmól) 2-(3-nitro-benziIidén)-acetecetsav-metilésztert és 6,0 g (26,8 mmól) 3-amino-krotonsav-(7-ciano-heptil)-észtert 50 ml izopropanolban 12 órán keresztül forralunk. A kiváló csapadékot szűr 18 jük és Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 98:2 eleggyel kromatografáljuk. A fő frakciót vákuumban bepárolva és a maradékot terc-butil-metilészterből átkristályosítva 7,9 g (65%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 151 — 152°C.
összegképlet:
b) 8- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitroíenil)-piridin-5-karboxi] -kaprilimidsav-metilészter-dihidroklorid
A 12. példa b) lépésével analóg módon 2,0 g (4,4 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil) -5- (7-ciano-heptil-oxi-karbonil)-piridinből 2,5 g sárga higroszkópikus habot kapunk.
összegképlet:
C25H35C12N3O7 (560,47)
Rf (CH2C12/CH3OH/N(C2H5)3 90:10:1) : 0,6
c) 8- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofeniI )-piridin-5-karboxi] -N- [3-(1 H-imidazol-4-il)-propil] -kaprilamidin-hidroklorid
A 12. példa c) lépésével analóg módon
1,50 g (2,7 mmól) 8- [l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil) - pirid in-5-karboxi] -kaprilimidsav-metilészter-hidrokloridból és 0,38 g (3,0 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból 0,63 g (38%) világossárga amorf szilárd anyagot kapunk.
összegképlet:
C30H41ClN6O6 (617,15)
Rf (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4C1/NH3-Puffer 50:47,5:2,5) : 0,65
Ή-NMR adatok (CD3OD, TMS)
= 1,1-2,2 (m) 12H
2,35 (s) 3H
2,4 (s) 3H
2,4-2,9 (m) 4H
3,2-3,5 (t) 2H
3,7 (s) 3H
3,9-4,2 (m) 2H
3,9-4,2 (m) 2H
5,0 (széles) 5H
kicserélhető : D2O-val
5,15 (s) 1H
6,95 (s) 1H
7,4-8,3 (m) 5H, ppm.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás az (I) általános képletű 1,4-di-

Claims (10)

1. Eljárás az (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-származékok és fiziológiailag elfogadható sóik előállítására, a képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom, vagy együtt a benzolgyűrüvel kondenzált
1,2,5-oxadiazolgyűrűt képeznek, de R' és R2 legalább egyike hidrogénatomtól eltérő,
-18197895
R3 jelentése nitrocsoport vagy -COOR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése adott esetben egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport,
Y jelentése -NH- csoport vagy közvetlen kötés, m értéke 2 vagy 3, n értéke 1 —14 közötti egész szám, azzal jellemezve, hogy
a) Y helyén -NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (II) általános képletű izotiuroniumsót, a képletben
R1, R2, R3 és n jelentése a tárgyi körben megadott,
R5 jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport,
A jelentése halogénatom vagy -O-SO2-OR5 általános képletü csoport, egy (Hl) általános képletű (lH-imidazol-4-il)-alkil-aminnal reagáltatunk, a képletben m értéke a tárgyi körben megadott, vagy
b) Y helyén közvetlen kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (X) általános képletű imidoésztert, a képletben
R1, R2, R3 és n jelentése a tárgyi körben megadott,
R7 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, egy (III) általános képletű (lH-imidazoi-4-il)-alkil-aminnal-reagáltatunk, a képletben m értéke a tárgyi körben megadott, és az a) vagy b) eljárással kapott vegyületet kívánt esetben fiziológiailag alkalmazható sóvá alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1987. 06. 19.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan
1,4-dihidro-piridin-szárma zékok, amelyek (I) általános képletében
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, halogénatom, nitrocsoport vagy trifluor-metil-csoport, ahol az R1 és R2 szubsztituensek a íenilgyűrű 2- és/vagy 3-heIyzetében találhatók, vagy R1 és R2 együtt 1,2,5-oxadiazol-gyűrűt képez, amely 3- és
4-helyzetében kondenzálódik a fenilcsopor.t· 2- és 3-helyzetéhez, de R1 és R2 legalább egyike hidrogénatomtól eltérő,
R3 jelentése nitrocsoport vagy -COOR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet,
Y jelentése -NH- csoport vagy közvetlen kötés, n értéke 1 —14 közötti egész szám, m értéke 3, valamint ezek fiziológiailag alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1987. 06. 19.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan
1.4-dihidro-piridin-származékok, amelyek (I) általános képletében
R‘és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klóratom vagy nitrocsoport, ahol az R1 és R2 szubsztítuensek a fenilgyűrű 2- és/vagy 3-helyzetében találhatók, de R1 és R2 legalább egyike hidrogénatomtól eltérő,
R3 jelentése -COOR4 általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet,
Y jelentése -NH- csoport vagy közvetlen kötés, π értéke 2—6 közötti egész szám, m értéke 3, valamint ezek fiziológiailag alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1987. 06. 19.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan í ,4-dihidro-piridin-származékok, amelyek (I) általános képletében
R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése nitrocsoport, amely a fenilgyűrű
2- vagy 3-helyzetéhez kapcsolódik,
R3 jelentése -COOR4- általános képletü csoport, ahol
R4 jelentése 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet,
Y jelentése -NH- csoport, n értéke 1 —14 közötti egész szám és m értéke 3, valamint ezek fiziológiailag alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1987. 06. 19.)
5. Eljárás az (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-származékok és fiziológiailag elfogadható sóik előállítására, a képletben R' és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom, vagy együtt a benzolgyűrüvel kondenzált
1,2,5-oxadiazolgyürűt képeznek, de R1 és R2 legalább egyike hidrogénatomtól eltérő,
R3 jelentése nitrocsoport vagy -COOR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése adott esetben egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szub19
-19197895 sztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport,
Y jelentése -NH- csoport vagy közvetlen kötés, m értéke 2 vagy 3, n értéke 1—8 közötti egész szám, azzal jellemezve, hogy
a) Y helyén -NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (II) általános képletű izotiuroniumsót, a képletben
R1, R2, R3 és n jelentése a tárgyi körben megadott,
R5 jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport,
A jelentése halogénatom vagy -O-SO2-OR5általános képletű csoport, egy (III) általános képletű (lH-imidazol-4-il)-alkil-aminnal reagáltatunk, a képletben m értéke a tárgyi körben megadott, vagy
b) Y helyén közvetlen kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (X) általános képletű imidoésztert, a képletben
R1, R2, R3 és n jelentése a tárgyi körben megadott,
R7 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, egy (III) általános képletű (lH-imidazol-4-il)-alkil-aminnal reagáltatunk, a képletben m jelentése a tárgyi körben megadott, és az a) vagy b) eljárással kapott vegyületet kívánt esetben fiziológiailag alkalmazható sóvá alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1986. 06. 24.)
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan
1,4-dihidro-piridin-származékok, amelyek (I) általános képletében
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, halogénatom, nitrocsoport vagy trifluor-metil-csoport, ahol az R1 és R2 szubsztituensek a fenilgyűrűt 2- és/vagy 3-helyzetében találhatók, vagy R' és R2 együtt
1,2,5-oxadiazol-gyűrűt képez, amely 3- és 4-helyzetében kondenzálódik a fenilcsoport 2- és 3-helyzetéhez, de R 1 és R2 legalább egyike hidrogénatomtól eltérő,
R3 jelentése nitrocsoport, vagy -COOR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet,
Y jelentése -NH-csoport vagy közvetlen kötés, π értéke 1—8 közötti egész szám, m értéke 3, valamint ezek fiziológiailag alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1986. 06. 24.)
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan
1.4- dihidro-piridin-származékok, amelyek (I) általános képletében
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hid5 rogénatom, klóratom, vagy nitrocsoport, ahol az R1 és R2 szubsztituensek a fenilgyűrü 2- és/vagy 3-helyzetében találhatók, de R‘ és R2 legalább egyike hidrogénatomtól eltérő,
10 R3 jelentése -COOR4 általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben egy 1—4 szénato15 mos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet,
Y jelentése -NH-csoport vagy közvetlen kötés, n értéke 2—6 közötti egész szám,
20 m értéke 3, valamint ezek fiziológiailag alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1986. 06. 24.)
8. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan
1.4- dihidro-piridin-származékok előállítására, amelyek (I) általános képletében
R' jelentése hidrogénatom, 30 R2 jelentése nitrocsoport, amely a fenilgyűrű 2- vagy 3-helyzetéhez kapcsolódik, R3 jelentése -COOR4 általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése 1—4 szénatomos egyenes 35 vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet,
Y jelentése -NH-csoport,
4θ n értéke 1—8 közötti egész szám, m értéke 3, valamint ezek fiziológiailag alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1986. 06. 24.)
9. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-származékot
50 vagy annak fiziológiailag alkalmazható sóját, a képletben R1, R , R3, Y n és m jelentés az 1. igénypontban megadott, egy vagy több gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyag55 gal keverjük össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. 06. 19.)
10. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, θ° az 5. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-származékot vagy annak fiziológiailag alkalmazható sóját, a képletben R1, R2, R3, Y, n és m jelentése az 5. igénypontban megadott, gyógyszerésze65 ti célra alkalmas vívőanyaggal és/vagy
-20197895 egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverjük össze és a keveréket adagolásra al40 kalmas készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége; 1986. 06. 24.)
HU872807A 1986-06-24 1987-06-19 Process for producing 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HU197895B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863621104 DE3621104A1 (de) 1986-06-24 1986-06-24 1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45989A HUT45989A (en) 1988-09-28
HU197895B true HU197895B (en) 1989-06-28

Family

ID=6303566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU872807A HU197895B (en) 1986-06-24 1987-06-19 Process for producing 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4757080A (hu)
EP (1) EP0250725B1 (hu)
JP (1) JPS635089A (hu)
KR (1) KR880000422A (hu)
AT (1) ATE82016T1 (hu)
AU (1) AU586557B2 (hu)
DE (2) DE3621104A1 (hu)
DK (1) DK314587A (hu)
ES (1) ES2044853T3 (hu)
GR (1) GR3006147T3 (hu)
HU (1) HU197895B (hu)
IL (1) IL82317A (hu)
NZ (1) NZ220539A (hu)
PT (1) PT85098B (hu)
ZA (1) ZA872863B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19617606A1 (de) * 1996-05-02 1997-11-06 Wacker Chemie Gmbh Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung lagerstabiler Organopolysiloxanzusammensetzungen
JP4898397B2 (ja) * 2006-11-21 2012-03-14 株式会社Ａｃｃｕｒａｔｅ 排水管内清掃装置及び排水管内清掃方法
WO2012069989A1 (en) * 2010-11-23 2012-05-31 Cadila Pharmaceuticals Limited Process for preparation of clevidipine and its intermediate

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines
GB1455502A (en) * 1973-02-20 1976-11-10 Yamanouchi Pharma Co Ltd 1,4-dihydropyridine derivatives
DK221081A (da) * 1980-05-31 1981-12-01 Smith Kline French Lab Fremgangsmaade til fremstilling af heterocyklylalkylanidiner mellemprodukter til anvendelse ved denne fremgangsmaade og en fremgangsmaade til fremstilling af disse mellemprodukter
PH19166A (en) * 1982-09-04 1986-01-16 Pfizer Dihydropyridined,pharmaceutical compositions and method of use
GB8306666D0 (en) * 1983-03-10 1983-04-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JPS60226876A (ja) * 1984-04-25 1985-11-12 Kowa Co １，４−ジヒドロピリジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
IL82317A0 (en) 1987-10-30
PT85098A (de) 1987-07-01
EP0250725B1 (de) 1992-11-04
DE3621104A1 (de) 1988-01-07
DK314587A (da) 1987-12-25
IL82317A (en) 1991-06-10
AU7196987A (en) 1988-01-07
DK314587D0 (da) 1987-06-19
GR3006147T3 (hu) 1993-06-21
US4757080A (en) 1988-07-12
AU586557B2 (en) 1989-07-13
KR880000422A (ko) 1988-03-25
HUT45989A (en) 1988-09-28
ES2044853T3 (es) 1994-01-16
EP0250725A1 (de) 1988-01-07
PT85098B (pt) 1990-03-30
ZA872863B (en) 1987-10-13
DE3782457D1 (de) 1992-12-10
JPS635089A (ja) 1988-01-11
ATE82016T1 (de) 1992-11-15
NZ220539A (en) 1989-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4892875A (en) Substituted heterocyclylalkyl esters of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acids
CA2011222A1 (en) Benzimidazole and azabenzimi-dazole derivatives, their methods of preparation, synthesis intermediates and pharmaceutical compositions in which they are present and which are useful especially for the treatment of cardiovascular diseases and duodenal ulcers
KR860001921B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘의 제조방법
AU620114B2 (en) Derivatives of (aza) naphthalenesultam, their preparation and compositions containing them
HU206709B (en) Process for producing new 3-/4-/1-substituted-4-piperazinyl/-butyl/-4-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS6339588B2 (hu)
JPS60156671A (ja) ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法
HU212302B (en) Process for producing imidazole guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU196989B (en) Process for producing quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same
US4104388A (en) 3-Substituted benzisothiazole, 1,1-dioxides
EP0257616B1 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof
HU197895B (en) Process for producing 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US4104387A (en) 3-(Arylcycloiminoalkyl)benzisothiazole 1,1-dioxides
JPH03106875A (ja) １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
JPS6330903B2 (hu)
JPS6094972A (ja) キナゾリン誘導体、その製法および該化合物を含有する医薬品
HU201059B (en) Process for producing 6-oxo-pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4886819A (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
HU198038B (en) Process for production of derivatives of benzimidasole and medical preparatives containing these substances
JPS63130581A (ja) ２‐置換‐１，４‐ジヒドロピリジン類の製造方法
US4547502A (en) Dihydropyridines and their use in treating cardiac conditions and hypertension
JPH0123463B2 (hu)
CZ357190A3 (en) Dihydropyrimidothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
EP0265947B1 (en) Dihydropyridine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition and use
EP0370821B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee