PT84832B

PT84832B - Processo para a preparacao de novos derivados de alquenamida

Info

Publication number: PT84832B
Application number: PT84832A
Authority: PT
Inventors: George Robert Brown; Michael James Smithers
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1986-05-08
Filing date: 1987-05-07
Publication date: 1990-02-08
Also published as: EP0246002A3; NO871907D0; JPS62273973A; DK229887A; IL82328A0; EP0246002B1; US4845120A; DK229887D0; AU603570B2; GB8611174D0; DE3774759D1; FI872040A0; EP0246002A2; ZA872853B; NO871907L; AU7226487A; FI872040A; PT84832A; NZ220231A; CA1284332C

Description

Memória descritiva

A presente invenção refere-se a novos derivados de alquenamida e mais particularmente aos novos derivados de U-/ 4(Z)-6- (4-o-hidroxi-fenil-1. 3-dioxan-cis-5-il) hexe noil_7-guifonamida que antagonizam uma ou várias das acções do tromboxano A_g (ainda designado como TXAg”) e que são valiosas como agentes terapêuticos· A invenção também se refere a novas iV * ^A composiçoes farmacêuticas que contem um dos novos derivados e aos processos intermediários para a preparação de novos derivados de amida.

Sabe-se que o é um poderoso aglutinador das plaquetas sanguíneas e um poderoso vasoconstritor. 0

Z / *

TXA£ é também um poderoso constritor do musculo liso dos brônquios e da traqueia. Por isso o TXAg pode estar assocoado a uma grande variedade de situações de doença, por exemplo a isque

mia cardíaca tal como o enfarte do miocárdio, angina, doenças cerebrovasculares tais como a isquemia cerebral transitória, a enxaqueca e colapso, doenças vasculares periféricas tais como a ateroesclerose, microangiopatia, hipertensão e defeitos de coagulação do sangue devidos a um desiquilíbrio dos lípidos, e doA enças pulmonares tais como embolia, asma bronquica, bronquite,

A pneumonia, dispneia e enfisema· Em consequência, é de admitir que os compostos que antagonisam as acções de TXAg possam pois

A M ter valor terapêutico na prevenção ou tratamento de qualquer uma ou várias das doenças atrás referidas ou de quaisquer outras situações de doença em que seja desejável antagonisar as acções de TXAg.

No pedido de Batente Europeia com o núme ro 94239 da requerente, descrevem-se diversos derivados do ácido 4-fenil-1,3-dioxan-5-il-alquenóico da fórmula Z que possuem estereoquímica relativa cis nas posições 4 e 5 do anel do dioxa no e em que Ra e Rb sao hidrogénio, alquilo, halogeno-alqui lo, alquenilo e aril-alquilo ou arilo ou opcionalmente substituído, Rc é hidróxi, alcoxi ou alcano-sulfonamido, n é 1 ou 2, A é etileno ou vinileno, Y é polimetileno (C2-C5) opcionalmente substituído por alquilo e no anel do benzeno B suporta um ou dois substituintes opcionais· Descobrimos agora (e aqui jaz a base na nossa invenção) que um novo grupo de derivados de amida da fórmula Z em que no anel de benzeno B é o-hi droxi-fenil, n é 1, A é cis-vinileno, Y é etileno e Rc é sulfonamido, conforme atrás definido, apresentam um antagonis mo de TXAg particularmente útil· ciona-se

De acordo com a presente invenção propor

N-/~4(Z)-6-(4-o-hidroxi-fenil-1,3-dioxan-5-il)hexenoil/«

-sulfonamida da fórmula I· i

em que R1 é trifluoro-metilo, alquilo ramificado ou é fenilo que suporta opcionalmente um substituinte seleccionado entre halogéneo, ciano, nitro, trifluoro-metilo e alcoxi (θ^-θ^) e R² é alquilo (OpCg), benzilo ou fenilo, podendo o ultimo dos dois suportar opcionalmente um substituinte halogéneo, alquilo (C 1-^4), alcoxi (^-^4), trifluoro-metilo, ciano ou nitro; e os substituintes nas posições 4 e 5 do anel do dioxano na for mula I e 0 substituinte R possuem estereoquímica eis relativa; e proporciona-se também os respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis·

Deve salientar-se que os compostos da fórmula I possuem átomos de carbono assimétricos e podem existir e isolar-se nas formas racémica e opticamente activa· A invenção engloba as formas racémicas e qualquer das formas optica mente activas (ou respectivas misturas) que sejam susceptíveis de antagonisar uma ou várias das acções do TXAg, sendo bem conhecido na especialidade 0 processo de preparar isómeros ópticos individuais (por exemplo, por síntese a partir de materiais opticamente activos, ou por resolução de uma forma racémica) e 0 modo de detrminar as propriedades antagonistas de Taa₂ utilizando um ou vários dos ensaios normalizados a seguir referidos·

Nas fórmulas químicas que se apresentam nesta memória descritiva, embora se apresenta uma configuração particular, não corresponde necessariamente à configuração abso

luta»

Uma significação particular para R quando for alquilo (C^-G^) ramificado, é por exemplo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo ou t-butilo·

Uma significação particular para um substi

2 “ tuinte opcional que possa estar presente em R ou R quando ^z for fenilo ou em R quando for benzilo, conforme atras defeni do, é por exemplo: fluoro, cloro ou bromo no caso de halogéneo; metilo ou etilo no caso de alquilo (C^-C^); e metoxi ou etoxi no caso do alcoxi

Os sais particulares farmaceuticamente acei táveis de derivados de sulfonamida de fórmula I são por exemplo: sais de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, tais co mo os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio; os sais com aminas organicas e bases quaternárias que formam catiões fisiologicamente aceitáveis, tais como os sais de metil-amina, dimetil-amina, trimetil-amina, etileno-diamina, piperidina, morfo lina, pirrolidina, piperazina, etanolamina, trietanol-amina, U-metil-glucamina, hidróxido de tetra-metil-amónio e hidróxido de benzil-trimetil-amónio.

~ / 1

As significações especificas para R que são de especial interesse englobam por exemplo, isopropilo, t-butilo, trifluoro-metilo e fenilo que suporta opcionalmente um substltuinte de fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, trifluoro-metilo ou metoxi» !

~ 1

Uma significação preferencial para R é isopropilo, t-butilo, trifluoro-metilo, 2-cloro-fenilo, 2-ciano -fenilo, 3-(trifluoro-metil)-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-ciano-fe nilo ou 4-nitro-fenilo»

- 4 ιΓ-

„ 2

Uma significação preferencial para R quando for alquilo (0-j-Og), é por exemplo metilo ou etilo·

Og compostos específicos de fórmula I de interesse particular apresentam-se nos exemplos que se seguem·

Os compostos de fórmula I podem prepararz *

-se por processos convencionais da quimica organica bem conhecidos na especialidade da preparação de compostos estruturalmente análogos· Tais processos apresentam-se como um aspecto adicional da invenção e ilustram-se pelos processos seguintes em que B e R possuem qualquer das significações anteriores:

a) Faz-se reagir um aldeído da fórmula II com um reagente Wittig da fórmula:

R’₃P=CH.(CH₂)₂.C0.N-.S0₂R² m⁺ em que R‘ é alquilo ou arilo (especialmente fenilo) e

M⁺ é um catião, por exemplo um catião de metal alcalino, tal como o catião de lítio, sódio ou potássio· ®m geral o processo proporciona compostos de fórmula I em que os substituintes adjacentes à ligação dupla possuem predominantemente a necessária estereoquímica cis relativa, isto é, um isómero ’Z’. Qualquer isómero Έ’ indesejg vel pode remover-se por processos normalizados de purificação tais como a cristalização ou a cromatografia.

processo efectua-se convenientemente num solvente ou diluente adequado, por exemplo, num solvente aro mático tal como o benzeno, tolueno ou cloro-benzeno, num éter tal como 1,2-dimetéxi-etano, éter t-butil-metílico, éter dibutí lico ou tetra-hidrofurano, em dimetil-sulfóxido ou tetra-metile

- 5 no-sulfona; ou numa mistura de um ou vários solventes ou diluentes. 0 processo efectua-se geralmente a uma temperatura compreendida entre -80°C θ 40°0, mas efectua-se convenientemente próximo da temperatura ambiente, num intervalo compreendido entre 0 e 35°C.

(b) Faz-se a desprotecção de um derivado de fenol de fórmula III

em que R” é um grupo de protecção adequado, por exemplo alquilo (C^-Cg)_} (tal como o metilo ou o etilo), acilo (tal como o acetilo, benzoílo, metano-sulfonilo ou £-tolueno-sulfonilo), ali lo, tetra-hidropiran-2-iio ou trimetilo-sililo·

As condições de desprotecção exactas dependem da natureza do grupo R* * de protecção· Deste modo, por exem pio, quando se trata de metilo ou etilo, a desprotecção pode efectuar-se por aquecimento com tio-etóxido de sódio num solven te adequado (tal como Ν,Ν-dimetil-formamida ou 1,5-dimetil-3,4,

5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona) a uma temperatura compreendida entre 60 e 160°C. Em alternativa, pode remover-se um grupo de protecção etilo ou metilo por reacção com difenil-fosfeto de ' lítio num solvente adequado (tal como o tetra-hidrofurano ou o eter t-butil-metílico) a uma temperatura compreendida entre 0 e 60°C. Quando o grupo de protecção é acilo, pode remover-se por exemplo, por hidrólise na presença de uma base (tal como o hidróxido de sódio ou de potássio) num solvente aquoso adequado (tal como alcanol aquoso) a uma temperatura compreendi-

-hidropiran-2-ilo, pode remover-se por exemplo, por tratamento com um ácido forte tal como o ácido trifluoro-acético e quando for trimetil-sililo pode remover-se por exemplo, por reacção com fluoreto de tetra-butil-amónio aquoso ou fluoreto de sódio, utilizando um processo convencional· (c) Para um composto da formula I em que 3 é diferente de trifluoro-metilo, faz-se reagir um derivado de eritro-diol da fórmula IV

em que um dos Q e Q é hidrogénio e o outro é hidrogénio ou um grupo da fórmula CRaRb«0H (em que Ha e Rb são alquilo iguais ou diferentes, com um aldeído da formula R .CO.H, em que

R tem a mesma significação de R com excepção do trifluoro-metilo, ou com um acetal, ou hemi-acetal ou um hidrato correspondente· aldeído /ou o seu hidrato, ou o seu acetal ou hemi-acetal ou um alcanol (0^-0^) (tal como o metanol | ou o etanol)_7 utiliza-se geralmente em excesso· a reacção efectua-se geralmente na presença de um catalizador ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfárico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfónico, ácido &-tolueno-sulfónico, ou de uma resina ácida, convenientemente na

f ff xileno ou um eter, por exemplo tetra-hidrofurano, eter dibutilico, éter t-butil-metílico ou 1,2-dimetóxi-etano, e a uma tempera tura compreendida entre 0 e 80°C.

Os materiais de partida de fórmula IV em que Q e Q são ambos hidrogénio podem obter-se, por exemplo, sob hidrólise suave catalizda com ácido, ou por alcoólise do anel do dioxano de um composto de fórmula V

em que Ra e Rb são ambos alquilo, tal como o metilo ou etilo. A hidrólise ou a alcoólise efectuam-se normalmente a uma temperatu ra compreendida entre 10 e 80°0 utilizando um ácido mineral aquo so tal como o ácido clorídrico, num alcanol (tal como o etanol ou o 2-propanol) ou num éter (tal como o tetra-hidrofurano), como solvente.

Os materiais de partida da formula IV em que um dos Q e Q é hidrogénio e o outro é um grupo da fórmula -GRaRb.OH são intermediários, conforme atrás referido, para a : formação de materiais de partida de fórmula IV em que Q e Q são ambos hidrogénio. Contudo, os referidos intermediários não estão normalmente isolados ou caracterizados. Em consequência, a invenção também proporciona como processo:

(d) Uma modificação do processo (c) que consiste em fazer reagir um composto de fórmula V

em que um dos 8a e Sb é hidrogénio, metilo ou etilo e o outro é z z 6 metilo ou etilo, com um excesso de aldeído da formula R .CO.H ou de um acetal, hemi-acetal ou hidrato correspondente, na presença de um catalizador ácido (tal como um dos atrás referidos) convenientemente a uma temperatura compreendida entre 10 e 80°C por exemplo, e opcionalmente na presença de um solvente ou diluente adequado (tal como os atrás referidos)·

Os materiais de partida para utilização dos processos anteriores podem preparar-se pelos procedimentos gerais da química organica conhecidos para a preparação de compostos estruturalmente relacionados, por exemplo, por analogia com os processos descritos no pedido da Patente Europeia com o n°· de publicação 94239.

Os derivados de fenol protegidos de fórmula UI podem preparar-se, por exemplo, utilizando um procedimento análogo ao do processo da alínea (a) anterior, utilizando um aldeído análogo à fórmula II mas em quà o grupo fenol foi protegido como o grupo R*¹ · Os materiais de partida de fórmula V podem obter-se, por exemplo, utilizando procedimentos análogos aos descritos no pedido da Patente Europeia com o n°. de pu blicação 94239.

Os reagentes de Wittig necessários podem

obter-se, por exemplo, por processos convencionais, por exemplo, tratando os halogenetos de fosfónio correspondentes, com uma baz z se forte tal como o hidreto de socLio, di-isopropil-amida de litio, t-butóxido de potássio ou butil-lítio· Geralmente formam-se in si tu. imediatamente antes de se efectuar o anterior processo (a) de condensação·

Os materiais de partida necessários de fórmula III podem obter-se convenientemente, por exemplo, faseado reagir o ácido protegido correspondente de fórmula VI

_z 2 com uma sulfonamida da formula HgN.SOgR e com um agente de desidratação adequado, por exemplo, Ν,ΙΤ-dicielo-hezil-carbo-di-imi A da, opoionalmente em conjunto com uma base organica, por exemplo,

4-(dimetil-amino)piridina,, na presença de um solvente ou diluen te adequado, por exemplo, cloreto de metileno a uma temperatura compreendida entre 10 - 50°G, mas preferencialmente próximo da temperatura ambiente.

Em alternativa, pode fazer-se reagir um derivado recativo do ácido da fórmula VI_} por exemplo, o halogeneto ácido (tal como o cloreto ácido), com um metal de sal alcalino (por exemplo o sal de sódio) de uma sulfonamida apropriada, convenientemente próxima da temperatura ambiente e num solvente ou diluente adequado, por exemplo um éter, N,N-dimetil-formamida ou cloreto de metileno·

Quando é necessário um composto de sal dum composto de fórmula I, este pode obter-se por reacção com a base apropriada proporcionando um catião fisiologicamente aceitável, ou por outro processo convencional·

Além disso, quando é necessário uma forma opticamente activa de um composto de fórmula I, executa-se um dos processos atrás referidos utilizando um material de partida opticamente activo* Bm alternativa, pode fazer-se reagir a fornia racémica de um composto de fórmula I com uma forma opticamente

A activa de uma base organica adequada, por exemplo efedrina, hidróxido de N,Ν,Ν-trimetil(1-fenil-etil)amónio ou 1-fenil-etilamina, seguindo-se a separação convencional da mistura de diestereo-isomérica dos sais assim obtidos, por exemplo por cristaliza ção fraccional a partir de um solvente adequado, por exemplo o alcanol (OpC^)_} podendo libertar-se depois a forma opticamente activa do referido composto de fórmula 1 por tratamento com um ácido, utilizando um procedimento convencional, por exemplo, uti lizando um ácido mineral aquoso tal como ácido clorídrico diluído* λ maior parte dos intermediários aqui defenidos são novos, por exemplo os derivados de fenol de fórmula III, e apresentando-se como aspectos separados e adicionais da invenção*

Tal como já referido, os compostos de fór mula 1 são antagonistas de uma ou de várias das acções do TXÀg» por exemplo de certas das suas acções sobre as plaouetas sanguíneas, no sistema vascular e/ou nos pulmões* 0 antagonismo pode demonstrar-se por qualquer dos testes padrão seguintes:

(a) 0 modelo da tira de aorta de coelho concebido por £iper e Va ne (Nature, 1969_} 223, 29-35) ou o modelo de tira de aorta de ra tazana desenvolvido por Kennedy e outros (Prostaglandins, 1962_}

- 11 24, 667-689) utilizando como antagonista o agente mimético conhecido como U46619 (descrito por H. L. Jones e outros em Che mistry, Biochemistry and Fharmacological ^ctivity os Frostanoids editado por S. lí. Roberts e F. Scheinmann, na página 211; Pergamon Press, 1979) podem utilizar-se como agonista; e w * (b) o ensaio de aglutinaçao das plaquetas sanguíneas baseado na descrição de Born (Nature, 1962, 194, 927-929) e que implica:

(i) a agregação do plasma humano rico em plaquetas e citrado, por adição do agente U46619 mimético do TXAg, de modo a gerar-se uma curva dose-respost§;

(ii) a geração de uma curva dose-resposta para segregação de pia quetas estimulada pelo U46619 na presença de quantidades crescen “5 tes de composto de ensaios (geralmente compreendidas entre 10“ lí e 10-’°H); e z * (iii) calculo de um valor Kg que indique a potência do composto de teste como antagonizador de TXAg ponderada por diversas concentrações, a partir do valor calculado da resposta a 50$ para a agregação pelo U46619 na presença e na ausência do composto de ensaio; e (c) um ensaio de bronco-constrição que implica a medição da inibição por um composto de ensaio, da bronco-constrição induzida no modelo de Konzett-Rossler, de porco da índia anestesiado (con forme modificado por Collier e James, Brit* J. Pharmacol». 1967, 30, 283-307); por administração intravenosa do agente U46619 mimético TXAg, θ que implica:

(i) obtenção de uma curva cumulativa dose-resposta da bronco-cons trição induzida por U46619, por administração intravenosa de volumes constantes de concentrações crescentes de U46619 (0,2-4 ug/Kg) numa solução salina fisiológica e expressando a bronco- 12 -constrição como o máximo teórico que se pode obter sem fluxo de ar para o animal ensaiado;

(ii) geração de uma curva cumulativa dose-resposta à bronco-cons trição induzida por U46619 em intervalos de 30 minutos durante horas após o doseamento oral com o composto de ensaio; e (iii) cálculo de uma proporção de doseamento para o composto de ensaio (isto é, a taxa de concentração de U46619 necessária para provocar 50% de bronco-constriçao na presença e na ausência do

A composto de ensaio) que indique a potência do antagonismo de txa₂· antagonismo dos efeitos de TXAg no sistema vascular pode demonstrar-se, por exemplo nas ratazanas, do modo seguinte:

(d) ϋ-nesteziam-se ratazanas macho (da estirpe Alderley ?ark) com pentobarbital de sódio e controla-se a pressão do sangue na arte ria carótida· 0 agente U46619 mimético de TàA₂ administra-se intravenosamente a 5 ug/Kg através da veia jugular para produzir um aumento da pressão sanguínea sistólica de 20-50 mm/Hg (2640-3970) pascal) repete-se o processo duas vezes para assegurar uma resposta adequada. Depois administra-se o composto de ensaio quer intravenosamente (através da veia jugular) quer oralmente (através de uma canula) directamente no estomago do animal estimulado com U46619, cinco minutos após o doseamento com o composto de ensaio e depois sucessivamente em cada dez minutos até o efeito hipertensivo de U46619 já não ser bloqueado.

além disso, o antagonismo dos efeitos de ^TXA2 pode demonstrar-se, por exemplo, avaliando os efeitos de um composto de ensaio na aglutinaçao das plaquetas sangui neas obtido após a administração de um composto de ensaio a um

animal ensaiado, tal como um coelho, ratazana, porco da índia ou cão, utilizando procedimentos normalizados semelhantes aos descritos anteriormente em (a)· Contudo, quando se estuda o agiu AT ^f tinamento das plaquetas do cao é necessário utilizar um limiar de concentração predeterminado do agente de aglutinação de piaó quetas difosfato de adenosina (cerca de 0,4-1,2 χ 10 K) em conjunto com o agente mimético ^46619·

A título de ilustração, o composto descrito no exemplo 5 apresentado a seguir, possui um valor Κ_Ώ de 1,05 x 10 M no prodedimento (b)anterior·

Em geral, os outros compostos de formula I apresentam os seguintes níveis de propriedades de antagonismo de TXA^ em um ou vários dos ensaios atrás referidos, por exemplo ensaio (a) pAg 6,0; ensaio (b) 1,0 x 10 h; ensaio (c) proporção de dosagem 5,2 horas após a dosagem oral a 10 mg/Kg ou menor e/ou ensaio (d), inibição significativa da hipertensão induzida por U46619 durante pelo menos 1 hora depois do doseamento oral a 25 mg/Kg ou inferior, sem qualquer manifestação de toxici dade nosensaios (c) ou (d).

Tam como especificado anteriormente, os compostos de formula I podem utilizar-se na terapia ou na prevenção de doenças ou estados adversos nos animais de sangue quente em que se pretenda antagonizar uma ou varias das acções do TXAg. De um modo geral, administrar-se-á um composto de fórmula I com este objectivo, por uma via oral, rectal, intravenoA AF sa, subscutanea, intramuscular ou por inalaçao, de modo a administrar-se umaadose compreendida emtre 1,01-5 mg/Kg de peso do corpo quatro vezes por dia, variando com a via de administração, a gravidade do estado e com o tamanho e com a idade do paciente que se pretenda tratar·

Os compostos de fórmula I utilizar-se-ão geralmente sob a forma de uma composição farmacêutica constituí- 14 -

— da por um composto de fórmula I, ou por um seu sal farmaceuticamente aceitável, conforme atrás defenido, em conjunto com um veí culo ou diluente farmaceuticamente aceitável· Apresenta-se uma tal composição como um aspecto adicional da presente invenção e pode ser numa diversidade de forma de dosagem· Por exemplo, pode ser na forma de pastilhas, cápsulas, soluções ou suspensões para administração oral; na forma de um supositório para adminis tração rectal; na forma de uma solução esterilizada para adminis tração por injecção intravenosa ou intramuscular; na forma de uma suspensão ou solução para aerosol ou nublizador, para administração por inalação; e na forma de um pó, em conjunto com diluentes sólidos, inertes farmaceuticamente aceitáveis, tais como a lactose, para administração por insuflação·

A» A

As composiçoes farmacêuticas podem obter-se por processos convencionais utilizando veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na especialidade· As pastilhas e as cápsulas para administração oral podem preparar-se convenientemente com um revestimento entérico, constituído por exemplo por ftalato de celulose, para minimizar o contacto / __ f A do ingrediente activo de formula I com os ácidos do estomago.

Af A «h-s composiçoes farmacêuticas da presente

Aí J invenção também podem conter um ou vários agentes conhecidos que sejam valiosos para o tratamento desses estados ou das doenças referidas; por exemplo, pode ser útil que um conhecido inibidor Aí A da aglutinaçao de plaquetas, um agente hipolipidemico, um agente anti-hipertensivo, um agente de bloqueio beta- adrenérgico ou AÍ A um vasodilatador estejam presentes numa composição farmacêutica da invenção para utilização no tratamento de um estado ou de uma doença cardíaca ou vascular. De modo semelhante também pode ser útil que estejam presentes, por exemplo, um anti-histamina, um esteróide (tal como o dipropionato de beclometasona), cromoglica to de sódio, um inibidor fosfo-diesterase ou um estimulador be• ta-adrenérgico, numa composição farmacêutica da invenção para

/ — utilização no tratamento de um estado ou de uma doença cardiaca ou vascular- Be modo semelhante também pode ser útil que estejam presentes, por exemplo, um anti-histamina, um esteróide (tal como o dipropionato de beclometasona), cromoglicato de sódio, um inibidor fosfo-diesterase ou um estimulador beta- adrenergico, numa composição farmacêutica da invenção para utilização no tratamento de um estado ou doença pulmonar- Uma composição de acordo com a invenção também pode conter com vantagem um inibidor da sintetase de tromboxano A₂, por exemplo dazoxibem ou furegrelato (U63557).

2m adição à sua utilização na medicina terapêutica, os compostos de fórmula I também são úteis como ins trumentos farmacológicos para o desenvolvimento e normalização de sistemas de ensaios para a avaliação dos efeitos de TXAg ^emmais de laboratório tais como os gatos, cães, coelhos, macacos, ratazanas e ratos, no domínio da investigação de novos agentes terapêuticos· Os compostos de fórmula I também se podem utilizar devido às suas propriedades de antagonizar ΤΣΑ^, auxiliando a manter o fluxo do sangue e a desobstrução dos vasos sanguíneos nos animais de sangue quente (ou partes correspondentes) submetidos a circulação artificial extracorpórea, por exemplo durante a transplantação de membros ou de órgãos· Quando se utiliza um composto de fórmula I ou um seu sal fisiologicamente aceitável com este objectivo, a administração far-seá de modo a conseguir uma concentração estacionaria compreendida entre, por exemplo 0,1 e 10 mg por litro no sangue· t>. presente invenção ilustrar-se-a agora com os seguintes exemplos não limitativos nos quais, salvo quando especificados de outro modo:

(i) as evaporações efectuam-se por evaporação rotativa in vacuo;

(ii) as operações efectuam-se à tempera’ tura ambiente, isto é, compreendidas entre 18_26°C θ sobre uma

— atmosfera de gás inerte tal como o argon;

(iii) a cromatografia de coluna intermitente efectuou-se num aparelho Merck Kieselgel (Art. 93θ5) obtido em E. Merck, Darmstadt, W. Germany;

(iv) os rendimentos apresentam-se apenas como ilustração e não são necessariamente os máximos atingíveis;

(v) os espectros NMR dos protões determinaram-se normalmente a 90 ou a 200 MH_Z em CDGi^ utilizando tetra-metil-silano (TMS) como padrão interno e expressam-se como desvios químicos (valores delta) em partes por milhão relativa-

I mente ao TMS utilizando as abreviações convencionais para a designação dos ciclos principais: s, singleto; m, multipleto; t, tripleto; br, largura, d, dubleto;

(vi) todos os produtos finais foram isola dos como racematos.

Exemplo 1

Adicionou-se o-cloro-benzaldeído ($0 mg) e ácido 2-tolueno-sulfónico (2 mg) a uma solução agitada de E- | -etano-sulfonil-4(Z)-6-(4-o-hidroxi-fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxan-cis-5-il)-hexenamida (Á) (209 mg) em tolueno (3 ml). A mis } tura de reacção agitou-se durante 1,5 horas e depois purificou-se por cromatografia intermitente em sílica, utilizando hexano/acetato de etilo/ácido acético 50:50:1 (em volume) como eluentes· Obteve-se deste modo N-etano-sulfonil-4(Z)-6-/ 2,4,5-cis) 7-2-o-cloro-fenil-4-o-hidroxi-fenil-1,3-dioxan-5-il)-hexenamida, na forma de um óleo (95 mg, 38$); EKR: 1.25 (3H, t), 1.82 (1H, m) 2.00 (1H, m.), 2.30 (4H, m), 2.75 (1H, m), 3.40 (2H, q), 4.2 (2H, m) 5.41 (3H, m), 6.05 (1H, s), 7.15 (7H, m) e 7.72 (1H, _m).

λ sulfonamida a de partida obteve-se do modo seguinte:

• (i) Micionou-se Π,Μ' -diciclo-hexil-carbo- • -di-imida (824 mg) a uma solução agitada de ácido 4(Z)-6-(4-o- 17 -

— -metóxi-fenil-2,2-dimetil-1.3-dioxan-cis-5-il)-hexenóico (1,336g) de 4-(dimetil-amino)-piridina (508 mg) e de etano-sulfonamida (436 mg) em diclcromeiano (45 ml)· 0 sólido que se formou recolheu-se por filtração. Evaporou-se o filtrado. 0 óleo residual purificou-se por cromatografia intermitente em sílica, utilizan do tolueno/acetato de etilo/ácido acético 80;20/2 (em volume) como eluente, para proporcionar K-etano-sulfonil-4(Z)-6-(4-o-metoxi-fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxan-cis-5~il)-hexenamida (B) na forma de um óleo incolor (1.26g; 74%); I®íR: 1.36 (3H, t), 1.60 (6H, s) 1.65 (1H, m), 1.85 (1H, m), 2.55 (5H, m), 3·45 (2H, q) I 3.75 (1H, dd), 3.85 (3H, s), 4.2 (1H, dt), 5.32 (3H, m), 6.92 (2H, _m), 7.26 (1H, m) e 7*55 (1H, m).

(ii) A uma solução de B (1,114g) em 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona (DIaPU) (27 ml) adicionou-se hidreto de sodio (778 mg, dispersão a 50% p/p em óleo mineral) a uma temperatura entre 0-5°C. Decorridos 3 minutos adicionou-se gota a gota etano-tiol (1,004 ml) durante 5 minutos· Manteve-se a mistura a uma temperatura entre 0-5 °0 duran te 5 minutos e depois aqueceu-se até 95^C'C durante 6 horas. A mistura arrefecida diluiu-se com água (60 ml) e extraiu-se com diclorometano (5 x 50 ml). A fase aquosa acidificou-se para pH4 I com ácido acético e extraiu-se com éter (3 x 50 ml)· Os extractos lavaram-se com uma solução salina saturada (2 x 50 ml, secaram-se (MgSO^) e evaporou-se. 0 oleo obtido purificou-se por cromatografia intermitente em silica, utilizando hexano/acetato de etilo/ácido acético 50;50; 1 (em volume) como eluente, para proporcionar N-etano-sulfonil-4(2)-6-(4-o-hidroxi-fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxan-cis-5-il)-hexenamida (^-) na forma de um óleo incolor (870 mg 78%), ΙΦ®: 1.38 (3Ξ, t), 1.60 (6E, s), 1.65 (1H, _m), 1,85 (1H, m), 2,35 (4H, m), 2.70 (1H, m), 3.45 (1H, q) 3.82 (1H, dd), 4.18 (1H, dt), 5.38 (3H, m), 6.88 (3H, m), 7.15 (1H, m), 8.1 (1H, _m) _e 8.3 (1Ξ, m) · * 0 proprio acido hexenoico de pai*tida ob1 teve-se do modo seguinte:

Adicionou-se t-butóxido de potássio (12,5

g) durante 2 minutos, a uma suspensão agitada de brometo de (3-carboxi-propil)-trifenil-fosfónio (23,6 g) em tetra-hidrofurano (THl·¹) (250 ml) a uma temperatura entre 0-5°0. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 50 minutos e arrefeceu-se para 0°C antes da adição de (4-o-metoxi-2,2-dimetil-1,3-dioxan-cis-5-il)-acetaldeído (5,9 g) durante 5 minutos. Agitou-se a mistura durante 45 minutos e adicionou-se água (50 ml). 0 solvente removeu-se por evaporação. Dissolveu-se o resíduo em água (250 ml). Davou-se a solução com acetato de etilo (3 x 100 ml) e depois acidificou-se para pH4 com ácido acético. 0 óleo liberatdo extraiu-se com acetato de etilo (3 x 100 ml). Bstes extractos lavaram-se com uma solução salina saturada (2 χ 100 ml), secaram-se (KgSO^) e evaporou-se para proporcionar um óleo. 0 óleo purificou-se por cromatografia intermitente em coluna de sílica, eluindo com tolueno/acetato de etilo/ácido acético 60; :20:1 (em volume) para proporcionar o ácido 4(Z)-6-(4-o-metoxi-fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxan-cis-5-il)-hexenóico na forma de um sólido incolor (6.0 g, 82$), p.f. $2-96⁰C; p.f. 99-101°C após recristalização a partir de acetato de etilo/hexano); 11-3; 1.65 (8H, m), 2.35 (5H, m), 3·θ5 (5H, m), 5·28 (5ΙΊ, m) e 7.1 (4H, m)·

Exemplo 2

Adicionou-se hidreto de sódio (205 mg, dispersão a 50^ p/p em óleo mineral) a uma suspensão agitada de N-etano~sulfonil-4(Z)-6-(/ 2,4,5-cis-)7-2-p-ciano-fenil-4-o-metoxi-fenil-1,3-dioxan-5-il)-hexenamida) (0) (555 mg) em DE?U (8 ml) a uma temperatura entre 0-5°C. Decorridos 5 minutos, adicionou-se etano-tiol (260 mg) durante 2 minutos· Manteve-se a mistura a uma temperatura entre 0-5°C durante 10 minutos e depois aqueceu-se para uma temperatura entre 9O-95°O durante 4 horas. A mistura de reacção arrefecida diluiu-se com água (20 ml) e extraiu-se com diclorometano (3 x 50 ml), a fase aquosa acidificou-se para pH4 com acido acético e extraiu-se com éter (4 x X 50 ml)· Os extractos lavaram-se com uma solução salina satura

~ da (2 χ 50 ml), secaram-se (KG-SO^) e evaporou-se· 0 oleo obtido purificou-se por cromatografia intermitente em sílica, utilizan do diclorometano/etanol 97,5: 2,5 g/v como eluente, para propor cionar N-etano-sulfonil-4(Z)-6-(/ 2,4,5-cis 7-2-p-çjano-fenil-4-o-hidroxi-fenil-1,5-dioxan-5-il)-hexenamida na forma de um sólido incolor (215 mg, 63%), p.f. 63-6°C; W 1.35 (3H, t), 1.90 (2H, m), 2.28 (4H, s), 2.60 (1H, m), 5·42 (2H, q), 4.16 (1H, d), 4.25 (1H, d), 5.40 (5H, m), 5.78 (1H, _s), 6.9O (1H, m) 7.15 (2H, m), 7.70 (4H, q) e 7.96 (1H, s); m/e: 484 (M⁺).

| A sulfonamida C de partida obteve-se do modo seguinte:

(i) Aqueceu-se a 105°C durante 1 hora uma solução de ácido 4(Z)-6-(4-o-metoxi-fenil-2,2-dimetil^1,5-dioxan-cis-5-il)-hexenóico (66Umg), de p-ciano-benzaldeído (500mg) e de ácido p-tolueno-sulfónico (5 mg) em tolueno (9 ml). A mistura de reacção arrefecida purificou-se por cromatografia intermitente em sílica, utilizando diclorometano/etanol 95:5 g/v como eluente para proporcionar 0 ácido 4(Z)-6-(/ 2,4,5-cis 7-2-p-ciano-fenil-4-o-metoxi-fenil-1,5-dioxan-5-il)-hexenóico, na forma de um sólido incolor (470 mg, 57%), m.p. 110-113°0; 1.65 (1H, m), 1.98 (1H, m), 2.25 (4H, m), 2.45 (1H, m), 5.82 (2H, s) > 4.12 (1H, dt), 4.22 (1H, dt), 5.50 (3H, m), 5.78 (1H, _s), 6.90 (2H, _m), 7.25 (1H, m), 7.42 (1H, m) e 7.69 (4H, s).

(ii) Adicionou-se 4-(dimetil-amino)-piridina (150 mg), etano-sulfonamida (116 mg) e H,U-diciclo-hexil-carbo-di-imida (218 mg) a uma solução agitada de D (452 mg) em diclorometano (12 ml). Manteve-se a agitação durante 2 horas. Depois arrefeceu-se a mistura de reacção para 0°C e adicionou-se éter (50 ml). 0 sólido que se formou separou-se por filtração· Evaporiu-se o filtrado e purificou-se 0 resíduo por cromatografia intermitente em silica, utilizando diclorometano/etanol 97,5:2,5 g/v para proporcionar N-etano-sulfonil-4(Z)-6-(/~2,4,5- . -eis _7-2-p-ciano-fenil-4-o-metoxi-fenil-1,5-dioxan-5-il)-hexenamida (C) na forma de um sólido incolor (585 mg; 73%), p.f·

154-156°C; BIR; 1,33 (3H, t), 165 (1H, m), 2.0

(4H, _m), 2.52 (1H, _m), 3·37 (2H, q), 3-63 (3H, s), 4.2 (2H, s),

5.35 (3H, m), 5.79 (1H, _s), 7.17 (4H, m) e 7.70 (4H, _s).

Exemplo 3

Durante 15 minutos adicionou-se etano-tiol (0,67 ml) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (432 mg, dispersão a 50$ p/p em oleo) em DHPU (15 ml) a 4°C, mantida sob uma atmosfera de água. Decorridos 30 minutos, elevou-se a I temperatura para 85°C e adicionou-se N-metano-sulfonil-4(Z)-6-(/~2.4.5-cis _7-2-t-butil-4-o-metoxi-fenil-1,3-dioxan-5-il)-hexanamida (659 mg). Agitou-se a mistura durante 3 horas, depois arrefeceu-se para 10°C e verteu-se numa mistura de gelo e água (60 ml). Lavou-se a mistura aquosa com diclorometano (2 χ x 30 ml)· Acidificou-se a fase aquosa com ácido acético e extra iu-se com éter (3 x 30 ml)· Os extractos lavaram-se com água (2 x 20 ml), e com uma solução salina saturada (2 x 20 ml), depois secaram-se (MgSO,) e evaporou-se» 0 óleo obtido purificouτ’

-se por cromatografia intermitente utilizando hexano/acetato de etilo/ácido acético 70:30:1 (em volume) como eluente para propor cionar um óleo que cristalizou em repouso, proporcionando D-me} tano-sulfonil-4(2)-6-(/ 2,4.5-cis _7-2-t-butil-4-o-hidroxi-fenil· —1,3-dioxan-5-il)-hexenamida (318 mg) p.f. 142-143,5°C; WR;

1.01 (9H, s), 1.67 (1H, m), 1.89 (1H, m) 2.32 (4H, m), 2.59 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.90 (1H, dm J=11H_Z), 4.10 (1H, dd J=11,1 H_Z), 4.38 (1H, s), 5.22 (1H, d J=2H_Z), 5·38 (2H, _m), 6.89 (2H,_m)

7.18 (1H, _m); m/e 425 (M⁺).

material de partida obteve-se do modo seguinte:

(i) Tratou-se uma suspensão de ácido 4(3)-6-(4-o-metoxi-fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxan-cis-5-il)-hexenóico (1,88 g) ^em 2,2-dimetil-propionaldeido (5 ml) com ácido £-tolueno-sulfónico (5 mg). Agitou-se a mistura durante 18 horas e depois adicionou-se éter (50 ml). Extraiu-se a mistura com hidró- 21

— xido de potássio 0,5 M (4x25 ml). Os extractos aquosos combinados acidificaram-se para pH5 (ácido acético) e depois extraíram -se com éter (3 x 50 ml). Os extractos combinados lavaram-se sucessivamente com agua (2 x 50 ml) e com uma solução salina saturada (50 ml), depois secaram-se (NgSO^) e evaporou-se. 0 resíduo purificou-se por I4PLC eluindo com hexano/aeetato de etilo) ácido acético (85:15:1 g/v)/ Obteve-se um óleo claro que cristã lizou em repouso para proporcionar o acido 4-(2)-6-(/ 2,4,5-cis _7-2-t-butil-4-o-metoxi-fenil-1,3-dioxan-5-il)-hexenóico (2,276 g) p.f. 74-77^cC; 0.98 (9H, s), 1.51 (1H, m), 1.80 | (1H, m), 2.27 (4H, m), 2.45 (1H, _m), 3.80 (3H, _s), 3.85 (1H,dm

J=11Hz), 4.02 (1H, dd, J = 11,1 H_z), 4.37 (1H, s), 5.13 (1H,d J= 2H_Z), 5.27 (2H, m), 6.83 (1H, dd J= 7,1H_Z), 6.97 (1H, td J= = 7.1 Hz), 7.22 (1H, td J=7, 1,5 Hz), 7.45 (1H, dd J= 7, 1,5H_Z).

(ii) Adicionou-se Ν,Ν’-dieiclo-hexil-carbo-di-imida (1,08 g) a uma solução de ácido 4(Z)-6-(/“2,4,5-cis7 -2-t-butil-4-o-metoxi-fenil-1,3-dioxan-5-il)-liexenóico (1,81 g) de 4-(dimetil-amino)__piridina (0,61 g) e de metano-sulfonamida (0,48g) em diclorometano (20 ml). Agitou-se a mistura durante 1 hora a 4°C e depois durante 18 horas à temperatura ambiente· A Ν,Ν'-diciclo-hexil-ureia que se precipitou removeu-se por fil ί tração e lavou-se com diclorometano· 0 filtrado e os produtos de lavagem extraíram-se com hidróxido de sódio 0,114 (50 ml). Acidificou-se o extracto alcalino com ácido acético e extraiu-se com éter (3 x 30 ml). Estes extractos lavram-se com água (3 x 20 ml) e com uma solução salina saturada (1 x 20 ml) depois secaram-se (NgSO^) e evaporou-se. 0 óleo obtido purificou-se por cromatografia intermitente, urilizando hexano/aeetato de etilo/ácido acético 75:25:1 (em volume) como eluente, para pro porcionar um óleo que cristalizou em repouso, proporcionando N-metil-sulfonil-4(2)-6-(/ 2,4,5-cis _7-2-t-butil-4-o-metoxi-fe nil-1,3-dioxan-5-il)-hexenamida (1,θ3 g) p.f. 146-148°C;

1.01 (9H, s), 1,49 (1H, m), 1.87 (1H, _m), 2.40 (5 m), 3.27 ; (3H, _s), 3.81 (3H, _s), 3.90 (1H, dm <I=11Hz), 4.05 (1Ή, dd =11,1H_Z), 4.39 (1E, s), 5.18 (1H, d J=2Hz), 5.35 (2H, m), 6.86

Exemplo 4

Proporciona-se uma forma de dosagem ilustrativa de uma composição da presente invenção, para a seguinte formulação de cápsula:

Claims

Estearato de magnésio mg/cápsula

588,5

1,5 as cápsulas podem ser convenientemente de gelatina pura e enchem-se por um processo convencional. 0 composto X* é um composto de fórmula I ou um sal respectivo conforme anteriormente definido, por exemplo o composto do Exemplo 1, 2 ou 3, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

- 1* Processo para a preparação de um composto de fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável em que R é trifluormetilo, alquilo ) ramificado, ou fenilo que suporta opcionalmente um substituinte seleccionado de entre halogeneo, ci2 ano, nitro, trifluorornetilo e alcoxi e R é alquilo (C^-Cg), benzilo ou fenilo, podendo os dois últimos suportar opcionalmente um substituinte escolhido de entre halogéneo, alquilo (Cj-C^), alcoxi trifluorometilo, ciano e nitro ) e em que os substituintes nas posições 4 e 5 do anel dioxano / i A / na formula I e 0 substituinte R tem estereoquimica cis-relativa, caracterizado por:

a) se fazer reagir um aldeído de fórmula II em que R é como definido anteriormente, com um reagente de Wittig da fórmula:

R«₃P=CH.(CH₂)₂.CO.N ~.S0₂R² K⁺ em que R* (C^-Cg) e M⁺ é um catiao adequado;

é arilo ou alquilo

b) se desproteger um derivado fenol da fórmula III em que R” é um grupo protector adequado;

c) se fazer reagir um derivado eritro-diol da fórmula IV em que Q ou Q é hidrogénio e o outro é hidrogénio ou um grupo da formula -CRaRb.OH em que Ra e Rb sao iguais ou diferentes de alquilo com um aldeído da fórmula R‘.CO.H, ou com um acetal, hemi-acetal ou hidrato correspondente; ou

25 d) se fazer reagir um composto de fórmula V em que Ra ou Rb é hidrogénio, metilo ou etilo e o outro é metilo ou etilo, com um aldeído da fórmula R’.00.H ou com um acetal hemi-acetal ou hidrato correspondente na presença de um catalizador ácido;

depois, quando se deseja uma forma ópticamente activa de um composto de fórmula I, ou se realiza uni dos procedimentos de (a) a (d) anteriores utilizando uma forma ópticamente activa do material de partida adequado, ou se resolve a forma racémica utilizando uma base ópticamente activa adequada e quando se deseja um sal farmaceuticamente aceitável, faz-se reagir a forma ácida livre do composto da fórmula I com uma base adequada proporcio- *> f 12 nando um catiao fisiologicamente aceitavel; e em que R e R são como anteriormente definidos.

_ ₂S Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por na fórmula III R e R terem as significações anteriores e R ser alquilo (0^-Cg), acilo, alilo, tetra-hidropiran-2-ilo ou trimetil-sililo.

s>a

M ) Μ MBt

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser trifluorometilo, isopropilo, isobutilo,

- 26 sec-butilo ou t-butilo, ou ser fenilo que suporta opcionalmente j um substituinte seleccionado de entre flúor, cloro, bromo, cia2 no, nitro, trifluorometilo, metoxi e etoxi; e R ser metilo, eti lo, propilo, benzilo, ou fenilo, suportando opcionalmente os dois últimos um substituinte seleccionado de entre flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, ciano e nitro·

Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 3, caracterizado por R ser isopropilo, t-butilo, ou trifluorometilo, ou ser fenilo que suporta opcionalmente um substituinte seleccionado de entre flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, trifluorometilo e metoxi.

Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 3, caracterizado por R ser isopropilo, t-butilo, trifluorometilo, 2-clorofenilo, 2-cianofenilo, 3-(trifluorometil) fenilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo ou 4-nitrofenilo.

Processo de acordo com as reivindica2 ções 1 a 5, caracterizado por R ser metilo ou etilo.

Processo de acordo com a reivindicação

1, caracterizado por se obter N~etano-sulfonil-4(Z)-6-(/“2,4,5-cis _7-2-0-clorofenil-4-0-hidroxifenil-1,3-dioxan-5-il)-hexena mida, lT-etanosulfonil-4(Z)-6-(/ 2,4,5-cis_7-2-p.-cianofenil-4-0-hidroxifenil-1,3-dioxan-5-il)hexenamida, h-metano-sulfonil-4(Z) -6-(/ 2,4,5-cis_7-2-t-butil-4-0-hidroxifenil-1,3-dioxan-5-il)he

- 27 xenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitavel correspondente·

- 8* Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se obter um sal escolhido de entre sais de metal alcalino, metal alcalino-terroso, alumínio e amóA/ nio e de entre sais com aminas organicas e bases ouaternarias que formam catiões fisiologicamente aceitável·

-9â -

Processo para a preparação de uma compoA,A siçao farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I quando preparado de acor do cop a reivindicação 1 em associação com um veículo ou diluen te farmaceuticamente aceitável·

- ioã -

Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo, um ini bidor de sintetase de tromboxano Ag.

a requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi depositado no Reino Unido em 8 de Kaio de 1986 _Sob o n⁰· 8611174.