PT822932E - Derivados de piperidina como diureticos - Google Patents

Description

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DESCRICÀO “Derivados de piperidina como diuréticos”

Antecedentes do invento O invento em causa refere-se a compostos farmacêuticos, potentes diuréticos de água, de fórmula I. Estes compostos diuréticos são especialmente úteis uma vez que parecem aumentar o volume de urina excretada, sem aumentar a excreção de electrólito na urina.

Os diuréticos são úteis no tratamento de várias condições médicas que resultam em retenção de fluidos, insuficiência cardíaca congestiva, e hipertensão. Como tal, estes compostos farmacêuticos podem ser úteis no tratamento de retenção de fluidos e de hiponatremia de diluição associada a urna quantidade de patologias graves tais como insuficiência cardíaca congestiva, doença hepática crónica, síndroma hepato-renal, tumores benignos e malignos do pulmão, fígado e sistema nervoso central. Uma vez que os diuréticos são úteis numa tão grande variedade de perturbações, a sua utilização está disseminada, mas complicada por uma associada perda de electrólitos. tais como o potássio que é importante para desempenhar funções no sistema nervoso.

Um objectivo desejável é desenvolver um melhor diurético que aumente efectivamente a excreção de urina sem delapidar os electrólitos importantes no tratamento do paciente. Os compostos farmacêuticos em causa, neste invento, têm esta característica.

As patentes U.S. 3,103,516, 5,236,921 e 5,350,852 divulgam compostos do género e são aqui citadas apenas para representar o estado da arte.

Resumo do Invento

Num aspecto, o invento em causa é um composto de fórmula de estrutura I:

o 7 85 268 ΕΡ Ο 822 932 / ΡΤ ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: R1 é alquilo Ci.6; R2 é halogéneo, alquilo Ciu, e R3 é alcoxi Cm.

De preferência, R1 é alquilo C|.4 ou com maior preferência etilo; R2 é halogéneo ou cloro e RJ é metoxi. Um composto particularmente preferido de fórmula I é benzamida, 3-cloro-N-(2-etil-2-(3-metoxifenil)-4-( 1 -piperidinil)butil), monocloridrato.

Num outro aspecto, o invento em causa refere-se a um método para tratar doentes que sofrem de retenção de água, administrando a esse doente uma quantidade diurética eficaz de um composto de fórmula I como descrita acima. O composto pode ser administrado oral, parentérica ou topicamente numa composição farmacêutica. O composto pode ser administrado como diurético numa quantidade desde cerca de 0,15 a cerca de 30 mg/kg de peso de corpo.

Num ainda outro aspecto, o invento em causa refere-se a um método farmacêutico para suprimir a libertação de hormona antidiurética ou como agonista de receptor kapa em pacientes com a sua necessidade.

Descrição detalhada do invento O invento é um composto farmacêutico de fórmula I, de preferência benzamida, 3-cloro-N-(2-etil-2-(3-metoxifenil)-4-(l-piperidinil)butil), monocloridrato.

Os grupos R são como apresentados acima. No sentido aqui usado, inclui-se o termo “Cn.m” de modo a que um composto de Ci.<> englobe compostos de um a seis carbonos e as suas formas isoméricas. As várias porções de carbono definem-se do seguinte modo: alquilo refere-se a um radical hidrocarboneto alifático e inclui formas ramificadas ou não ramificadas tais como metilo, etilo, «-propilo, /-propilo, «-butilo, /-butilo, s-butilo, r-butilo, «-pentilo, /-pentilo, «eo-pentilo, «-hexilo, ou /-hexilo. O halogéneo é cloro, flúor, bromo ou iodo, de preferência cloro.

Podem-se utilizar tanto ácidos orgânicos como inorgânicos para formar sais de adição de ácido, não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis dos compostos deste invento. Ácidos ilustrativos são os ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico, clorídrico, cítrico, acético, láctico, tartárico, pamóico, etanodissulfónico, sulfàmico, succínico, ciclo-hexilsulfãmico,

85 268 ΕΡ Ο 822 932 / ΡΤ fumárico, maleico e benzóico. Estes sais são facilmente preparados através de métodos conhecidos na arte.

As composições farmacêuticas deste invento podem ser preparadas combinando os compostos de fórmula I com um transportador sólido ou líquido farmaceuticamente aceitável e. opcionalmente, com adjuvantes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, usando técnicas padrão e convencionais. Essas composições farmacêuticas podem ser depois utilizadas em tratamento de estados de retenção de água em humanos ou noutros animais de sangue quente (doentes), através de várias vias de administração numa quantidade eficaz ou quantidade terapeuticamente eficaz. Quantidades típicas podem ser desde cerca de 0,15 a cerca de 30 mg/kg de peso de corpo/dia, com maior preferência desde cerca de 1 a cerca de 10 mg/kg de peso de corpo/dia.

As composições de forma sólida incluem pós. comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, pílulas e supositórios. Um transportador sólido pode ser pelo menos uma substância que pode funcionar como diluente, agente aromatizante, solubilizante, lubrificante, agente de suspensão, aglutinante, agente desintegrador de comprimido, e agente capsulador. Transportadores sólidos inertes incluem carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, materiais celulósicos, cera de baixa fusão, manteiga de cacau, etc. Composições de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Por exemplo, são proporcionadas soluções dos compostos desde invento dissolvidos em água e sistemas de água-propilenoglicol e água--polietilenoglicol, contendo opcionalmente agentes corantes, agentes aromatizantes, agentes espessantes e estabilizantes convencionais adequados.

De preferência, proporciona-se a composição farmacêutica usando técnicas convencionais de formas de dosagem unitária contendo quantidades eficazes ou adequadas do componente activo, ou seja, do composto de fórmula I em conformidade com este invento. A quantidade de componente activo, ou seja, do composto de fórmula I em conformidade com este invento, na composição farmacêutica e na sua forma de dosagem unitária pode ser amplamente alterada ou ajustada, dependendo da aplicação em particular, da potência do composto em particular, e da concentração desejada. Geralmente, a quantidade de componente activo variará entre 0,5% e 90% em peso da composição.

Na utilização terapêutica para tratar ou combater estados de retenção de água em animais de sangue quente, os compostos ou suas composições farmacêuticas serão 4 85 268 ΕΡ Ο 822 932 / ΡΤ administrados oralmente e/ou parentericamente, numa dosagem para obter e manter uma concentração, ou seja, uma quantidade ou nível no sangue de componente activo no animal sujeito a tratamento que seja eficaz como diurético. Geralmente, essa dosagem diurética eficaz de componente activo estará na gama de cerca de 0,15 a cerca de 30, com maior preferência de cerca de 1 a cerca de 10 mg/'kg de peso de corpo/dia. Deve-se compreender que as doses podem variar conforme as necessidades do paciente, a gravidade da retenção de água a ser tratada, e o próprio composto a ser usado. Deve-se também compreender que a dose inicial administrada pode aumentar para além do nível superior, a fim de rapidamente se atingir o nível desejado no sangue, ou que a dose inicial pode ser menor do que a óptima e que a dose diária pode ser progressivamente aumentada durante o decorrer do tratamento, conforme a situação em particular. Se desejado, a dose diária pode também dividir-se em várias doses para administração, e.g. duas a quatro vezes por dia.

Os compostos de fórmula I em conformidade com este invento são administrados parentericamente, i.e. por injecção. por exemplo por injecção intravenosa ou por outras vias parentéricas de administração. As composições famiacêuticas para administração parenteral contêm geralmente uma quantidade farmaceuticamente aceitável do composto em conformidade com a fórmula I na forma de sal solúvel (sal de adição de ácido ou sal de base) dissolvido num transportador líquido farmaceuticamente aceitável tal como, por exemplo, água para injectar e tampão para proporcionar uma solução isotónica tamponada adequada, por exemplo, possuindo um pH cerca de 3-7. Agentes tamponantes adequados incluem por exemplo ortofosfato trissódico, bicarbonato de sódio, citrato de sódio, N-metilglucamina, L(-f-)-lisina e L(-)-arginina para nomear apenas alguns agentes tamponantes representativos. O composto em conformidade com a fórmula I será geralmente dissolvido no transportador em quantidade suficiente para proporcionar uma concentração injectável farmaceuticamente aceitável na gama de cerca de 1 mg/ml a cerca de 400 mg/ml de solução. A composição farmacêutica líquida resultante será administrada como tal, para obter a quantidade diurética eficaz de dosagem supramencionada.

Os compostos de fórmula I são patentes e eficazes diuréticos de água quando administrados intraperitonial e oralmente. As doses diuréticas são livres de notórios efeitos secundários significativos. A diurese de água é impedida quando a hormona antidiurética (ADH; vasopressina de arginina) é fornecida antes ou logo após a administração do composto em causa. Esta é uma prova indirecta de que o composto em causa induz a diurese de água suprimindo a síntese ou libertação de ADH endógeno da glândula pituitária posterior. Este parece ser um efeito relativamente selectivo, uma vez que foi observado a doses sistémicas inferiores às que causam sedação moderada em ratos.

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Os compostos de fórmula I mostraram ter actividade de ligação a opiáceos no ensaio de ligação a receptores do SNC, que é um ensaio não selectivo para a afinidade com os receptores de opiáceos das subclasses mu (μ), kapa (k), e delta (δ). A droga é também analgésica em vários ensaios de identificação de SNC. Uma vez que a analgesia está frequentemente associada a actividade agonista de kapa, é possível que os efeitos analgésicos e diuréticos de água do composto em causa se devam a activação do receptor kapa.

Como agonista de receptor kapa, os compostos deste invento podem ser eficazes no tratamento de dependência de cocaína e morfina, artrite e dano cerebral isquémico focal.

Os compostos de fórmula I são agentes muito eficazes para parar a libertação de ADH não desejada, excessiva, ou pato fisiológica pela glândula pituitária posterior. Como tal, a droga pode ser muito útil no tratamento de retenção de fluidos e hiponatremia diluicional associada a várias patologias graves, tais como insuficiência cardíaca congestiva (CHF), doença hepática crónica, síndroma hepato-renal, tumores benignos e malignos do pulmão, fígado e sistema nervoso central (SNC). Uma vez que o síndroma pré-menstrual tem a sua base na libertação de ADH, então estes compostos podem também ser úteis no tratamento de síndroma ou tensão pré-menstrual. Visto ser a ADH também um vasoconstritor muito potente que pode actuar localmente para reduzir o fluxo de sangue do SNC, impedindo a libertação de ADH, os compostos em causa podem ser eficazes no melhoramento da circulação para o cérebro e espinhal medula em pacientes que tenham sofrido hemorragia subaracnóide, apoplexia e trauma e concussão do SNC. Para além disso, aumentando a osmolalidade do plasma através da sua acção diurética de água, a droga tenderia a reduzir o inchaço do tecido, induzido por osmose, associado às doenças e lesões do SNC supracitadas. Terceiro, em estados mais moderados de retenção de fluidos, tais como o aumento de peso pré-menstrual, a droga podia também proporcionar alívio. Quarto, enquanto se desconhece se a vasoconstrição induzida por excesso de libertação de ADH desempenha um papel no desenvolvimento e manutenção da hipertensão, CHF, e doença vascular periférica (PDV), é razoável esperar que suprimindo a ADH, os compostos em causa possam ser anti-hipertensivos e possam descontrair os vasos sanguíneos contraídos no CHF e PVD.

Os compostos do invento podem ser preparados seguindo o exemplo dado abaixo.

Exemplo 1: 3-cloro-N-('2-etil-2-(3-metoxifenir)-4-(l-piperidinil)butil)benzamida. monocloridrato 6 85 268 ΕΡ Ο 822 932 / ΡΤ

Adicionou-se, em porções, amida sódica (8,19 g; 0,210 mol) durante 30 minutos a uma solução agitada de (3-metoxifenil)acetonitrilo (25,3 g; 0,172 mol) e tolueno (100 ml). Aqueceu-se a reacção num banho de óleo a 45" durante 30 minutos. Após ter sido arrefecida até à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de iodoetano (29,5 g; 0,189 mol) e tolueno (100 ml) durante 30 minutos. A temperatura interna atingiu 60°C, durante a adição. Aqueceu-se a solução a refluxo durante 17 horas, antes de se deixar arrefecer até à temperatura ambiente. A transformação aquosa (éter. MgSCXi, lavagem com salmoura) e a destilação do resíduo (84-87°C; 0,1 mm) originou 23.8 g (79%) de um óleo incolor: 2-(3,-metoxifenil)butironitrilo.

Adicionou-se amida sódica (6,37 g; 0.163 mol), em pequenas porções, durante 20 minutos, ao butil-nitrilo (23,8 g; 0,136 mol) em tolueno (200 ml). Aqueceu-se a mistura resultante a 40-45°C, durante 1,5 horas, resultando numa solução de um vermelho-castanho escuro. Após ter-se arrefecido até à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de 1- (2-cloroetil)piperidina (22,1 g; 0,150 mol) e tolueno (100 ml) durante 25 minutos. Aqueceu-se a mistura quente a refluxo durante 2 horas e, depois disso, deixou-se arrefecer a lama espessa. A concentração e a transformação acídica (éter, CH2CI2, MgSO*) proporcionou um óleo castanho (30,8 g; 79%) suficientemente puro para a reacção posterior.

Converteu-se uma amostra do óleo no sal cloridrato e cristalizou-se em CHuOH-éter para originar palhetas incolores (p.f. 207-208°C): 2-etil-2-(3’-metoxifenil)-4-piperadino-butironitrilo.

Adicionou-se uma solução do nitrilo preparado acima (5,00 g; 17,5 mmol) em éter (30 ml) a uma suspensão agitada de hidreto de alumínio-lítio (0,800 g; 21,1 mmol) e éter (75 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se sucessivamente água (0,8 ml), NaOH a 15% (0,8 ml) e água (2,4 ml). Agitou-se o resíduo durante 1 hora, filtrou-se, e lavaram-se os sais de alumínio com éter. Secaram-se (MgSC>4) e concentraram-se os filtrados para originarem um óleo amarelo (4,80 g; 94%): 2- (3’-metoxifenil)-2-(p-piperidinoetil)butilamina.

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3-clorobenzoílo (0,600 g; 3,43 mmol) e éter (30 ml) a uma solução da diamina preparada acima (1,00 g; 3,44 mmol), trietilamina (0,38 g) e éter (40 ml), durante 5 minutos, a 0°C. Agitou-se a suspensão resultante, a 0°C, durante 1 hora e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas. A transformação básica (éter, NaHCOj, MgS04, lavagem com salmoura) e purificação por cromatografia flash (CHCK) deu origem a 1,10 g (75%) do produto desejado na forma de um óleo. Preparou-se uma amostra analítica por formação do sal cloridrato (HC1 etéreo), que foi 7 85 268 ΕΡ Ο 822 932 / ΡΤ isolado como um sólido branco (p.f. ef. 120"C): monocloridrato de 3-cloro-N-(2-etil-2-(3-metoxi-fenil)-4-(l-piperidinil)butil)benzamida.

Dados biológicos

Testou-se exaustivamente o Exemplo 1 em testes de análise de diurese em ratos e cães. O composto em causa provou ser um diurético de água eficaz, muito potente, induzindo um aumento de 5 a 10 vezes nos volumes de urina durante o período de teste, sem perda apreciável de NaT ou K+.

Os procedimentos gerais para a análise de diurese de ratos efectuada, foram os seguintes. Fizeram-se jejuar ratos fêmea Harlan Sprague Dawlev pesando de 180 a 250 gramas, deu-se-lhes 2 ml de salino oral, doseado i.p. ou p.o. com droga ou veículo, e alojaram-se aos pares em gaiolas de metabolismo em aço inoxidável. Recolheu-se a urina expelida das gaiolas de metabolismo 2 e 5 horas após o tratamento, registaram-se os volumes de urina, e retiveram-se quantidades aliquotas para a análise de NV e IC, usando um analisador NOVA 13 de electrólito, selectivo de iões. Multiplicaram-se então estas concentrações de catião pelos seus respectivos volumes de urina, usando uma folha de cálculo de Excel, que calculou a excreção de Na" e IC na urina, nas 0-2, nas 2-5, e no total de 0-5 horas. Calculou-se a média dos dados em conformidade com o tratamento da droga. Atribuiu-se actividade diurética aos tratamentos que aumentaram em >50% o volume de urina excretado em relação à média de todos os controlos examinados durante um período de teste de 2 meses, e atribuiu-se actividade natriurética aos tratamentos que aumentaram a excreção de Na+ na urina em >50 % em relação aos controlos médios. Os resultados para este procedimento com o Exemplo 1 estão apresentados no Quadro 1.

No Quadro 2 mostra-se um teste repetido do Exemplo 1, para doses inferiores (i.p.).

Quadro 1

Análise diurética do Exemplo 1 em ratos 0-2 horas 2-5 horas 0-5 horas Dose i.p. (mg/kg) Vol. (ml) Na- (meq.) K" (meq.) Vol. (ml) Na- : fC (meq.) ; (meq.) Vol. (ml) Na" (meq.) IC (meq.) 5,0 4,9* 0.05a 0,05 18,5* 0.07a ! 0,21 23,4* 0.12a 0,27 15 8,2* 0.01a 0,01 9.2* 0,04a ! 0,13 17,4* 0,05a 0,14 30 0,0 0.00a 0,00 11.6* 0.05a 0,09 11,6* O o c 0,09 Controlos históricosb U 0,10 0.07 1.6 0,19 0,12 2,7 0,26 0,20 *) aumento >50 no volume de urina excretado (diurese). a) redução >50 % na excreção de Na“ na urina (antinatriurese). b) média de ratos de controlo normais não tratados com droga. 8 85 268 ΕΡ Ο 822 932 / ΡΤ

Quadro 2

Análise diurética de repetição do Exemplo 1 em ratos 0-2 horas 2-5 horas 0-5 horas Dose i.p. (mg/kg) Vol. (ml) Na" i K' (meq.) | (meq.) : Vol. (ml) Na" (meq.) K" (meq.) Vol. (ml) Na" (meq.) K" (meq.) 0,15 7,9* 0.02a ; 0,05 ; 1,3 0.11 0.15 9,2* 0,13a 0,20 0,5 ps O * 0.02a 0.04 1,0 0,09a 0.10 O * 0,11a 0,14 1,50 6,6* 0,01a 0.01 6.7* 0,04a ! 0.24 13,3* 0,04a 0,24 5,0 4,9* 0,02a 0.05 20,8* 0,03a ; 0.20 25,7* 0,05a 0,25 Controlos0 LO 0,11 0.07 1.4 0.19 : 0.10 2,4 0,30 0,18 *) aumento >50 % no volume urinário (diurese). a) redução >50 % no Na* urinário (antinatriurese). b) média de ratos de controlo normais não tratados com droga.

Testou-se o composto do Exemplo 1 em cães conscientes e este exibiu uma fone actividade diurética, aumentando a excreção de água francamente livre de electrólito. Doseou-se o composto oralmente a 1,0 mg/kg e recolheu-se a urina excretada e analisou-se o teor de electrólito. Em comparação com o placebo, o composto em causa aumentou o volume de urina aproximadamente para o triplo, com um ligeiro declínio na eliminação de Na". A excreção de ΚΓ na urina não se alterou.

Lisboa, n l'\1 líwL·

20QQ

Por PHARMACIA & UPJOHN COMPANY - O AGENTE OFICIAL -

Claims (10)

1. 85 268 ΕΡ Ο 822 932 / ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula de estrutura I:

   ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: R1 é alquilo Cm, R2 é halogéneo, alquilo Cm, e R“ é alcoxi Cm.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é alquilo Cm·
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é etilo.
4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que'R2 é halogéneo.
5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R2 é cloro.
6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R~ é metoxi.
7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é benzamida, 3-cloro-N-(2-etil-2-(3-metoxifenil)-4-(l-piperidinil)butil), monocloridrato.
8. 8. Utilização de um composto de fórmula estrutural I de acordo com a reivindicação 1, para preparar um medicamento útil para aumentar a excreção de urina compreendendo a administração, a um paciente necessitado de um diurético, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I.
9. 9. Utilização de um composto de fórmula estrutural I de acordo com a reivindicação 1, para preparar um medicamento útil como agonista de receptor kapa para pacientes que dele necessitem. 85 268 ΕΡ Ο 822 932 / ΡΤ 2/2
10. 10. Utilização de um composto de fórmula estrutural I de acordo com a reivindicação 1, para preparar um medicamento útil como terapêutico para suprimir a libertação de hormona antidiurética em pacientes que dele necessitem. Lisboa, Zl JUL. 2003 Por PHARMACIA & UPJOHN COMPANY - O AGENTE OFICIAL -

    ENG." ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. dos Flores, 74 - 4.· 1S@Q LISBOA