PT778731E - Polimeros de ioneno contendo anioes biologicamente activos - Google Patents

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PT778731E
PT778731E PT95931639T PT95931639T PT778731E PT 778731 E PT778731 E PT 778731E PT 95931639 T PT95931639 T PT 95931639T PT 95931639 T PT95931639 T PT 95931639T PT 778731 E PT778731 E PT 778731E
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Fernando Del Corral
James A Ward
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Buckman Labor Inc
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Description

V
DESCRIÇÃO "POLÍMEROS DE IONENO CONTENDO ANIÕES BIOLOGICAMENTE ACTIVOS"
Campo da Invenção
Esta invenção refere-se a novos polímeros de ioneno, métodos para a sua preparação e suas várias utilizações. Mais particularmente, os novos polímeros de ioneno contêm, como porção catiónica da molécula, grupos de amónio quaternários na coluna estrutural do polímero e, como parte da porção aniónica da molécula, pelo menos um anião derivado de um composto biologicamente activo. Os novos polímeros de ioneno da invenção são solúveis em água e úteis, por exemplo, como herbicidas, microbicidas, reguladores de crescimento de plantas, produtos farmacêuticos, desinfectantes, algicidas, produtos de higienização e conservantes.
Antecedentes da Invenção
Os polímeros de ioneno ou compostos poliméricos de amónio quaternário (poliquates), i.e., polímeros catiónicos contendo azotos quaternários na coluna estrutural do polímero, pertencem a uma classe bem conhecida de compostos biologicamente activos. Ver, p. ex. A. Rembaum, Biological Activity of Ionene Polymers, Applied Polymer Symposium No. 22, 299-317 (1973) . Os polímeros de ioneno possuem uma variedade de utilizações em sistemas aquosos, tais como microbicidas, bactericidas, algicidas, agentes de higienização e desinfectantes. As Patentes U.S. Nos. 3 778 476, 3 874 870, 3 898 336, 3 931 319, 4 013 507, 4 027 020, 4 089 977, 4 111 679, 4 506 081, 4 581 058, 4 778 813, 4 970 211, 5 051 124 e 5 093 078 fornecem vários exemplos destes polímeros, sua preparação e suas utilizações. As Patentes U.S. Nos. 3 778 476, 3 898 536 e 4 960 590, em particular, descrevem polímeros de ioneno contendo tri-haletos insolúveis. A Patente 1
V
U.S. No. 4 013 507 descreve polímeros de ioneno que inibem selectivamente o crescimento de células malignas in vitro.
Os polímeros catiónicos em geral, e os polímeros de ioneno de amónio quaternário em particular, mostraram interagir fortemente com e ligarem-se eles próprios a superfícies, particularmente às superfícies polares. A maior parte das superfícies são, geralmente, aniónicas por natureza. Estas interacções electrostáticas são consideradas como sendo a base para muitas utilizações de polímeros catiónicos. Põr exemplo, os polímeros catiónicos são agentes de floculação muito eficazes. As propriedades biocidas dos polímeros de ioneno também se crê surgirem a partir de, ou serem aumentadas por, interacções electrostáticas entre a coluna estrutural catiónica do polímero de ioneno e a superfície do substrato biológico a ser tratado pelo polímero de ioneno.
Um grande número de compostos monoméricos orgânicos e inorgânicos relativamente simples, de baixo peso molecular, são conhecidos e utilizados quanto às suas características biologicamente activas. Os compostos biologicamente activos incluem, mas não estão limitados a, pesticidas, agentes tensioactivos microbicidas, agentes de crescimento, reguladores de crescimento de plantas, fertilizantes, desinfectantes, agentes de fluorescência, conservantes e agentes farmacêuticos. Tais compostos ocorrem em todas as classes de compostos, p. ex., como ácidos orgânicos ou inorgânicos, ésteres, aminas, anidridos ou álcoois.
Embora geralmente eficazes para os seus objectivos pretendidos, muitos compostos biologicamente activos sofrem de uma ou mais deficiências que podem impedir que um composto em particular alcance ar sua actividade total. Por exemplo, em utilizações que necessitem da aplicação de um substrato, como no caso de herbicidas, o composto biologicamente activo pode não aderir sempre optimamente à superfície da folha ou do caule da planta tratada. O herbicida aplicado, por isso, pode perder uma 2
medida de eficácia devido a escorrência durante a aplicação. Noutros casos, o composto pode estar disponível apenas para efeito imediato, mas não permanecer nenhuma actividade residual.
De acordo com esta invenção, a eficiência de tais compostos biologicamente activos pode ser melhorada por incorporação desses compostos, como aniões, num polímero de ioneno. Os aniões são assim componentes integrais da estrutura do polímero de ioneno. De igual modo, a incorporação de tais aniões biologicamente activos no polímero de ioneno podem também melhorar a eficiência biológica do polímero de ioneno.
Sumário da Invenção
Esta invenção proporciona um polímero de ioneno solúvel em água de fórmula I ou II: OH R, Ra i i r ÍHj-CH-CHj-fH-B—N—Ra R* ti) 1 2* ay x* (I) n 'Hj-CH—CHj-H—Θ—NOHj-CH—CHj—H-Ra R4 Rj (II) 1.3* A*. X* (II) em que n é um inteiro de 4 a 400 correspondendo ao grau de polimerização do polímero;
Ri, R2, R3 e R4 representam o mesmo substituinte ou um diferente, seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, um grupo alquilo Ci a C16, um grupo alquilo Cx a Ci6 substituído com um ou mais grupos hidroxilo, um grupo benzilo e um grupo benzilo substituído com um ou mais grupos alquilo Ci a Ci6; 3
V
u ^ B representa um radical de hidrocarboneto alifático de C2 a Ci6 divalente, que pode ser substituído por hidroxilo, um radical de hidrocarboneto cíclico de C5 a C9 divalente, um éter de di-(C2 a C6)-alquileno, um radical fenileno ou fenileno substituído com alquilo, ou o grupo divalente R1R2NBNR3R4 de fórmula I ou II representa um radical divalente de estrutura: R1R2N- (CH2) p-NRs-C (0) -NR6- (CH2) p-NR3R4 em que p é um inteiro de 2 a 6, Ri, R2, R3 e R4 são como definido acima, e R5 e R6 são o mesmo ou diferente e são seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio e um grupo alquilo Ci a Ci6, ou o radical divalente RiR2NBNR3R4 forma um grupo heterocíclico seleccionado a partir ' de 1,2-pirazolidinilo, 1,3-imidazolindiilo, 1,4-piperazindiilo, aminopirrolidinilo e aminopiperidiilo em que o grupo heterocíclico pode estar substituído com um ou mais grupos seleccionados a partir de um grupo alquilo Ci a Ce, um grupo hidroxilo, um haleto e um grupo fenilo. A~ é um anião derivado de um composto biologicamente activo possuindo pelo menos uma funcionalidade ácida; e X“ é um anião derivado de um mineral ou ácido orgânico.
Nos polímeros de ioneno da invenção, o grau de substituição (D.S.) define a quantidade do anião "A-" activo presente. Para polímeros de ioneno de fórmula I, o grau de substituição do polímero pode variar entre cerca de 0,005 e 0,5 (metade). Os polímeros de ioneno de fórmula II podem possuir um D.S. que pode variar desde cerca de 0,005 e 0,33 (um terço).
Esta invenção também proporciona um método para preparar os novos polímeros de ioneno utilizando monómeros de amónio totalmente ou parcialmente protonados contendo um anião biologicamente activo. A polimerização de tais monómeros produz um polímero de ioneno possuindo o anião biologicamente activo como uma parte inteira do polímero de ioneno. A actividade biológica dos polímeros de ioneno de fórmulas I e II resultam da coluna estrutural do polímero de ioneno e/ou 4
do anião biologicamente activo. Os polímeros de ioneno podem possuir não apenas a actividade e utilizações conhecidas dos polímeros de ioneno, mas também a actividade e utilizações do anião biologicamente activo. Por isso, até certo ponto, apenas a disponibilidade dos aniões biologicamente activos limita a preparação, actividade e utilização de polímeros de ioneno de acordo com esta invenção. Esta invenção, por isso, também proporciona várias composições e métodos de utilização dos novos polímeros de ioneno. A descrição detalhada que se segue estabelece características e vantagens adicionais da invenção. As características e vantagens adicionais serão, pelo menos em parte, evidentes a partir da descrição ou podem ser entendidas através da prática da invenção. Os objectivos e outras vantagens da invenção serão entendidos e fixados através da invenção como descrito, reivindicado e apresentado nas figuras acompanhantes.
Breve Descrição das Figuras
As Figuras 1 e 2 apresentam esquemas de reacção para preparar os polímeros de ioneno desta invenção.
Descrição Detalhada da Invenção
Numa primeira realização, esta invenção proporciona polímeros de ioneno novos, solúveis em água, de fórmulas I e II: OH R, Ra I I I -CH*-CH—CHí-N-B-N- R2. R* (li 2* A*. X- (I) Á-,X- ÇH R, Rj- OH Rt' —CH2*N—8—-N-C Hj-C hH-CHa—N— % R2
Cif). 5
Em cada uma das fórmulas acima, as variáveis e substituintes possuem as seguintes definições. A variável "n" é um inteiro desde cerca de 4 a 400 correspondente ao grau de polimerização do polímero. Preferencialmente, "n" varia desde cerca de 5 até 100 e mais preferencialmente, de cerca de 5 até 50. Falando de um modo geral, os polímeros de ioneno possuindo este grau de polimerização pode possuir pesos moleculares variando entre cerca de 1000 a 20 000. Preferencialmente, os polímeros de ioneno desta invenção possuem pesos moleculares que variam desde cerca de 1000 até 10 000 e mais preferencialmente desde 3000 até 5000.
Os substituintes Ri, R2, R3 e R4 representam o mesmo ou diferentes grupos seleccionados a partir de hidrogénio; grupos alquilo Ci a Ci6, grupos alquilo Ci a Ci6 substituídos com um ou mais grupos hidroxilo; um grupo benzilo; ou um grupo benzilo substituído com um ou mais grupos alquilo Ci a Ci6.
Preferencialmente, Ri, R2, R3 e R4 são metilo, etilo ou benzilo e mais preferencialmente metilo. Como aqui utilizado, grupo um alquilo pode ser uma. cadeia simples ou uma cadeia ramificada. "B" representa um radical de hidrocarboneto alifático divalente C2 a Ci6 que pode ser substituído por hidroxilo, um radical de hidrocarboneto cíclico divalente de C5 a C9, um éter de di-(C2 a C6)-alquileno, um fenileno ou radical fenileno substituído por alquilo. Preferencialmente, B é metileno, etileno, propileno, 2-hidroxipropileno, butileno isobutileno, hexileno, éter de dietileno, ou fenileno.
Alternativamente, o grupo divalente R1R2NBNR3R4 de fórmula I ou II representa um radical divalente derivado do produto de reacção de ureia com uma amina alifática misturada terciária/primária. Nesta alternativa, o grupo divalente R1R2NBNR3R4 possui a estrutura: R1R2N- (CH2) p-NRs-C (O) -NR6- (CH2) P-NR3R4 6 jj-" U, —ç. A variável "p" é um inteiro de 2 a 6, preferencialmente 2 a 4, e mais preferencialmente 2 ou 3. R5 e R6 são o mesmo ou diferente e são seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio e um grupo alquilo Ci a Ci6. São preferidos hidrogénio, metilo e etilo para substituintes R5 e R6. A Patente U.S. No. 4 506 801, que é aqui incorporada por referência, descreve os polímeros de ioneno derivados de diaminas de ureia. 0 radical divalente R1R2NBNR3R4 pode também formar um grupo heterocíclico seleccionado a partir de 1,2-pirazolidinilo, 1,3-imidazolindiilo, 1,4-piperazindiilo, aminopirrolodinilo, e aminopiperidiilo. Estes grupos heterocíclicos podem ser substituídos, por exemplo, com um ou mais grupos seleccionados a partir de um grupo alquilo Ci a C6, um grupo hidroxilo, um haleto e um grupo fenilo. "A-" é um anião derivado de composto biologicamente activo orgânico ou inorgânico, possuindo pelo menos uma funcionalidade acídica. 0 anião "A~" biologicamente activo pode ser um anião monovalente, divalente, trivalente, tetravalente, ou alternativamente polivalente. Assim, "A-" simboliza geralmente um anião e não está limitado a aniões monovalentes. A carga de um anião particular "A'" depende do seu composto biologicamente activo correspondente. 0 anião "A-" biologicamente activo pode ser fornecido por virtualmente qualquer composto biologicamente activo possuindo funcionalidade ácida capaz de reagir com uma amina para formar um sal de amina protonado. Isto inclui compostos biologicamente activos orgânicos e inorgânicos. Preferencialmente, o composto biologicamente activo produzindo o anião "A-" é, por isso, um ácido de Brõnsted.
Os compostos biologicamente activos incluem, mas não estão limitados a, pesticidas, tensioactivos, agentes de crescimento, reguladores de crescimento de plantas, fertilizantes, desinfectantes, conservantes, microbicidas, dispersantes e agentes terapêuticos, tais como produtos farmacêuticos ou anti- 7
sépticos tópicos. Os químicos conhecidos globalmente como pesticidas alcançaram uma utilização largamente espalhada por todo o mundo para muitas aplicações agronómicas e de horticultura. Os pesticidas incluem, mas não estão limitados a, herbicidas, fungicidas, insecticidas, esporicidas e nematicidas. Os pesticidas podem também incluir químicos utilizados para outros tipos de aplicações tais como fertilizantes, reguladores de crescimento de plantas, desinfectantes, esfoliantes e protectores de sementes. Os fertilizantes são químicos que podem ser aplicados à folhagem, embora os fertilizantes não sejam considerados pesticidas.
Fontes para a selecção de compostos possuindo a funcionalidade ácida requerida incluem, por exemplo, publicações tais como The Farm Chemicals Handbook, The Physician's Desk Reference ou Drugs of the Future, todas aqui incorporadas por referência. As Tabelas 1 e 2 abaixo proporcionam exemplos de alguns aniões "A~" biologicamente activos orgânicos ou inorgânicos e suas utilizações. 8
Tabela 1: semplos de Compostos Orgânicos f~ L-t
Biologicamente Activos
Actividade Pesticida Herbicida Microbicida Regulador de Crescimento de Plantas
Nome Comum
Nome Químico Ácido Citronélico 2,4-D endotal clorambeno glifosato BHAP Ortofenilfenol Ácido guanidina acético Ácido 3-índole propiónico Ácido giberélico
endotal etefon IBA NAA ácido 3,7-dimetil-6-octanóico ácido 2,4-diclorofenoxiacético ácido 7-oxabiciclo [2,2,1] hapteno-2-3-dicaboxilico Ácido 3-amino-2,5-dicloro benzóico N-(fosfono-metil)glicina
Bromohidroxiacetofenona 2-hidroxibifenilo ácido guanidina acético Ácido indole 3-propiónico Ácido 2,4a,7-trihidroxi l-metil-8-metilenogibe-3-eno-l,10-dicarboxálico 1,4 lactona ácido 7-oxabiciclo[2,2,1]hapteno 2-3-dicarboxilico ácido (2-cloroetil)fosfórico ácido indole-3-butírico ácido 1-naftalenoacético
Fluorescência Controlo de Escala Agente Farmacêutico fluoresceína 3',6'-dihidroxispiro[isobenzo furano-1(3H),9'[9H]xanteno]-3-ona ácido cítrico Ácido 2-hidroxi-l,2,3-propanotricarbo xílico
Ametopterina (Tratamento do cancro) PABA (protector solar) aspirina p-HBA ácido N-[4-[[(2,4-diamino-6- pteridinil)-metil]metil-amino] benzoil]- 1-glutâmico ácido p-aminobenzóico ácido acetilsalicilico ácido para-hidroxibenzóico
Desinfectante Agente de Crescimento Agente Tensioactivo
Fenol
Fenol ácido abiético Ácido esteárico ácido 1,2,3,4,4a,4b,5,6,10,10a- decahidro-1,4a-dimetil-7-(1-metiletil) -1-fenantreno carboxilico ácido octadecanóico Ácido láurico ácido dodecanóico Ácido cáprico ácido decanóico 9
Tabela 2: Exemplos de Compostos Inorgânicos Biologicamente
Activos
Actividade Nome Comum Nome Químico Microbicidas tri-haletos Br3,13”, C1I2~, ClBr2' Br2I', I2CI·, etc. Oxihaletos 0C1", OBr", 01' Termiticidas/Protec- Boratos HB03" tores de Madeiras Tetraboratos B4072" Agentes de poli-haletos I3 r I5 9 I7 9 ^tC. higienização
Adicionalmente à actividade apresentada na Tabela 2, os aniões inorgânicos biologicamente activos, tais como os aniões tri-haleto e oxihaleto, são também conhecidos como desinfectantes. Aniões de tri-haleto preferidos incluem, por exemplo, Br3~, I3", Brl2”, C1I2", ClBr2~, I2C1~ e Br2I", sendo I3~ particularmente preferido. Aniões oxihaleto preferidos incluem 0C1", OBr' e 01". 0 anião "X"" é derivado de um mineral (p. ex., inorgânico) ou um ácido orgânico, HX. Como em relação a "A-", o anião "X-" pode ser um anião monovalente, divalente, trivalente, tetravalente ou de outro modo polivalente, de um ácido mineral. "X'" simboliza o anião de um modo geral e não está limitado a aniões monovalentes. De modo semelhante, HX não está limitado a ácidos monopróticos. Ácidos minerais incluem, por exemplo, ácido fluoridrico, ácido clorídrico, ácido bromídico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, e ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos incluem, mas não estão limitados a, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico, ácido capróico, 10 ácido ciclohexanocarboxilico e ácido benzóico. 0 ácido acético é preferido. Aniões preferidos incluem aniões haleto e particularmente Cl".
De um modo geral, os polímeros de ioneno solúveis em água biologicamente activos da invenção não podem ser preparados por qualquer processo simples tal como misturar um anião de um composto biologicamente activo com um polímero de ioneno existente que tenha sido formado por processos conhecidos. Não ocorre troca iónica suficiente em polímeros de ioneno por um tal processo de simples deslocação de equilíbrio. Por exemplo, um polímero de ioneno produzido por uma reacção de uma amina di-terciária, ácido clorídrico e epiclorohidrina possui aniões de cloreto. De modo a que os aniões cloreto desse polímero de ioneno fossem substituídos por um anião biologicamente activo utilizando um processo de deslocação de equilíbrio, seria necessário um grande excesso do anião biologicamente activo e apenas uma pequena fracção substituiria os iões cloreto.
Uma segunda realização desta invenção refere-se assim à preparação de polímeros de ioneno contendo aniões biologicamente activos em que esses aniões estão intimamente associados com e distribuídos através do polímero de ioneno. Os polímeros de ioneno de fórmulas I ou II podem ser convenientemente preparados por um método geral apresentado nas Figuras 1 e 2. 0 método geral desenvolve-se através dos seguintes passos: 1) neutralização completa ou parcial de uma diamina com um composto acídico biologicamente activo, para formar um sal de diamina protonado; 2) formação de um intermediário fazendo reagir o sal de diamina protonada com uma epihalohidrina; e 3) polimerização do intermediário com diamina 11 f- u, ^^ adicional ou outra amina, para formar um polímero de ioneno de acordo com esta invenção. 0 método geral pode ser, e preferencialmente é, realizado num único frasco ou zona de reacção, utilizando um meio aquoso.
Neste método geral, todos os grupos de amónio quaternários (contendo azoto) no polímero de ioneno resultam da reacção de aminas terciárias, secundárias ou mesmo primárias. 0 ião associado (o gegenião) provém de duas fontes. Na primeira parte do processo, um ácido biologicamente activo ou outro reage com uma porção de grupos amina presentes para protonar todos ou uma porção desses grupos amina. Todos os aniões desta neutralização inicial ou passo de protonação terminam como aniões do polímero de ioneno acabado. Os outros aniões provêm do haleto da epihalohidrina empregue no passo de polimerização. Em relação às Figuras 1 e 2, segue-se uma descrição detalhada deste método:
Como apresentado na Figura 1, um composto de diamina, III, é neutralizado com um composto acídico biologicamente activo, HA, isolado ou em combinação com outro ácido, HX. Pelo menos uma porção dos grupos amina reage com os grupos acídicos do composto HA para protonar parcialmente ou na totalidade os grupos amina e formar o sal IV. A reacção de neutralização pode ser realizada através de qualquer método conhecido na área, mas preferencialmente ocorre adicionando o composto HA a uma solução aquosa da diamina bis-terciária.
Qualquer diamina de fórmula III pode ser neutralizada pelo composto acídico biologicamente activo, HA. Devido ao facto de a diamina III ser um material de partida para os polímeros de ioneno da invenção, os substituintes Ri, R2, R3 e R4 são os mesmos que os definidos acima para os polímeros de ioneno de fórmulas I e II, incluindo as realizações preferidas. Cada substituinte pode ser o mesmo ou diferente dos outros. Aminas de fórmula III particularmente preferidas incluem, por exemplo: N,N,Ν',Ν'-tetrametiletilenodiamina (TMEDA), 12 A v Γ L-Cj ^ Ν,Ν,Ν', N'-tetrametil-1,3-propilenodiamina, Ν,Ν,Ν',N'-tetrametil-1,3-butilenodiamina, Ν,Ν,Ν',N'-tetrametil-1,4-butilenodiamina, N,N,Ν',Ν'-tetrametil-1,6-hexilenodiamina, bis (beta-dimetilaminoetil)éter, e 1,3-bis(dimetilamino)-2-propanol.
Alternativamente, a diamina de fórmula III pode ser uma poliamina derivada do produto de reacção da ureia e uma amina alifática terciária/primária misturada, uma ureiadiamina. Nesta alternativa, a ureiadiamina possui a estrutura: RíR2N- (CH2) p-NRs-C (O) -NR6- (CH2) p-NR3R4 A variável "p" é um inteiro de 2 a 6, preferencialmente 2 a 4, e mais preferencialmente 3. R5 e Rí podem ser o mesmo ou diferentes e são seleccionados de hidrogénio e um grupo alquilo Ci a Ci6. São preferidos hidrogénio, metilo e etilo como substituintes Rs e Rg. A Patente U.S. No. 4 581 058 descreve polímeros de ioneno derivados de diaminas de ureia e é aqui incorporada por referência. Uma ureiadiamina preferida possui a seguinte fórmula: (CH3) 2N-CH2-CH2-CH2-NH-C (O) -NH-CH2-CH2-CH2-N (CH3) 2 uma diamina de ureia preferida pode ser convenientemente preparada aquecendo ureia e dimetilaminoetilamina ou dimetilaminopropilamina com amónia evoluindo como um subproduto. Quando a conversão em diamina de ureia atinge 100%, a evolução da amónia termina indicando que a reacção está completa. Outras diaminas de ureia preferidas são aquelas obtidas através da reacção de diaminas de dialquialquileno, em que o grupo alquilo é um alquilo Ci a Ci6, preferencialmente metilo, etilo ou propilo e o grupo alquileno é um grupo alquileno C2 a Οβ, preferencialmente C2 a C4.
Quando o radical divalente RiR2NBNR3R4 é um grupo heterociclico, o composto de diamina III pode ser seleccionado a partir de 1,2-pirazolidina, 1,3-midazolidina, 1,4-piperazina, aminopirrolidina e aminopiperidina. Como discutido acima, estas 13 A,
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diaminas heterocíclicas podem ser substituídas por, por exemplo, um ou mais grupos seleccionados de um grupo alquilo Ci a C8, um grupo hidroxilo, um haleto e um grupo fenilo. A reacção de neutralização entre a diamina II e o composto HA pode ser controlada para formar um composto de diamina parcialmente ou completamente protonada de fórmula IV. No composto V, o catião amina protonada está ligado ionicamente à porção aniónica do composto biologicamente activo "A”". A razão estequiométrica de moles do composto HA para moles de diamina pode variar com o número de moles de composto HA e/ou o número de grupos acídicos no composto HA utilizados para neutralizar a diamina III. Por exemplo, quando se faz reagir um composto HA possuindo apenas um grupo acídico, duas moles de HA podem ser adicionadas para neutralizar completamente cada mole de diamina. Alternativamente, para fazer reagir completamente uma mole de diamina com um diácido biologicamente activo, é apenas necessária uma mole do diácido. A razão 'estequiométrica pode também variar nos compostos biologicamente activos HA possuindo mais do que um grupo acídico, em que nem todos os grupos acídicos sejam permitidos ou estejam disponíveis para reagir com a diamina. Assim, a diamina de fórmula III pode ser neutralizada com até um equivalente de um ácido biologicamente activo, HA, por grupo amina. A razão estequiométrica entre o composto HA e uma diamina determina geralmente a quantidade de aniões biologicamente activos, "A~", presente no polímero de ioneno final. Se um ácido biologicamente activo for o único ácido utilizado na reacção de neutralização, então todos os aniões associados com a diamina protonada IV terão origem no ácido biologicamente activo.
Os polímeros de ioneno de acordo com esta invenção, contudo, não requerem que todos os aniões sejam derivados de compostos acídicos biologicamente activos. De facto, numa realização preferida, o polímero de ioneno pode possuir menos do que um número estequiométrico completo de aniões biologicamente 14
V Λ, U, ^^ activos por unidade de amónio quaternário. Os polímeros de ioneno possuindo menos do que um número estequiométrico completo de aniões biologicamente activos são preparados convenientemente neutralizando um composto de diamina III com menos do que a quantidade estequiométrica de composto acídico biologicamente activo, HA.
Em reacções de neutralização em que não são empregues quantidades estequiométricas de composto biologicamente activo HA em diamina III, pode ser empregue um ácido subsequente para neutralizar completamente a diamina. A quantidade de ácido subsequente empregue eleva a quantidade molar total de ácido empregue para aproximadamente igual a, ou igual a, a quantidade estequiométrica de grupos amina presentes. 0 ácido subsequente pode ser um composto biologicamente activo HA diferente ou um ácido mineral ou orgânico, HX. Isto é apresentado na Figura 1 como o reagente HA/Hx. A reacção de neutralização completa que emprega o reagente HA/Hx pode ocorrer simultaneamente ou sequencialmente em qualquer ordem.
Quando se utiliza um ou mais compostos biologicamente activos diferentes, cada composto pode ser conhecido para a mesma actividade ou diferente como o outro composto biologicamente activo. 0 composto biologicamente activo subsequente pode ser utilizado para neutralizar completamente ou parcialmente os grupos amina restantes na diamina. Se for utilizado outro composto biologicamente activo HA numa quantidade para neutralizar também apenas parcialmente os grupos amina restantes, pode ser empregue um ácido mineral ou outro composto biologicamente activo para neutralizar completamente a diamina. Assim, podem ser preparadas múltiplas combinações de aniões biologicamente activos para um dado polímero de ioneno de acordo com a invenção.
Os polímeros de ioneno "abaixo-da-estequiometria" de acordo com esta invenção contêm aniões biologicamente activos pelo menos suficientes para possuir a função desejada e/ou nível de 15
u ^ actividade. Por exemplo, um polímero de ioneno herbicida de acordo com esta realização da invenção contém aniões com actividade herbicida suficientes para fornecer ao polímero de ioneno as suas propriedades de herbicida. Podem ser alcançados graus de actividade herbicida tais como morte rápida ou duração de eficiência, empregando mais ou menos aniões de herbicida por polímero de ioneno, i. e., aumentando ou diminuindo o grau de substituição.
Como discutido acima, qualquer ácido mineral ou orgânico, HX, pode ser utilizado como o ácido subsequente quando se reage menos do que a quantidade estequiométrica do composto biologicamente activo HA. Assim, podem ser utilizados ácidos de halogéneo, tais como ácido clorídrico, bromídico ou iodídico; ácidos de fósforo, tais como ácidos fosfórico e fosforoso; ácidos de enxofre tais como ácidos sulfúrico ou sulfuroso ou um ácido orgânico tal como ácido acético. A utilização de um ácido subsequente produz um composto de diamina protonada IV, com aniões misturados e permite variação no grau de substituição, D.S. Com ou sem adição de um ácido subsequente, a reacção entre o ácido e a diamina produz um composto de diamina protonado IV, material de partida para a formação de um polímero de ioneno de acordo com a invenção. A reacção de neutralização pode ser rapidamente realizada por técnicas conhecidas no meio. Preferencialmente, a neutralização ocorre num meio aquoso, e mais preferencialmente em água. De um modo geral, esta neutralização, uma reacção simples ácido/base, realiza-se essencialmente espontaneamente à temperatura ambiente. Nalguns casos pode ser mesmo necessário arrefecimento.
Como apresentado como um segundo passo na Figura 1, a diamina IV protonada reage com ema epihalohidrina V para formar um composto intermediário VI possuindo grupos de amónio quaternários e grupos terminais contendo halogénio capazes de posterior reacção, p. ex., polimerização. Os aniões ácidos "A”" 16 Γ u e/ou "X-" permanecem intimamente associados aos grupos de amónio quaternários do composto intermediário, por via de ligações iónicas.
Quase qualquer epihalohidrina V, substituída ou não substituída, pode ser utilizada para formar o composto intermediário VI. Epihalohidrinas preferidas incluem epiclorohidrina, epibromohidrina, epifluorohidrina e epiiodohidrina. Assim, o grupo "Z" nos compostos V e VI representa F, Cl, Br, ou I. Epiclorohidrina é particularmente preferida. A diamina protonada IV e a epihalohidrina V reage em condições relativamente suaves por meios conhecidos na arte. A diamina protonada reage abrindo os anéis epóxido da epihalohidrina, formando um radical electrofiliço que se junta a um dos grupos de amina terciária, formando um composto intermediário halogenado de fórmula VI. A reacção pode ser prontamente realizada em meio aquoso ou solventes orgânicos adequados (p. ex., álcoois de alquilo baixo) e, se necessário, com aplicação de aquecimento moderado, por exemplo, de cerca de 30° até 60°C. Preferencialmente, a reacção ocorre em água ou num meio aquoso e, mais preferencialmente, no meio de reacção à base de água utilizado para preparar o composto de diamina protonada IV. Mais preferencialmente, os primeiros dois passos, de facto todos os passos, na preparação de polímeros de ioneno de acordo com esta invenção, ocorrem no mesmo frasco ou zona de reacção.
Como acima discutido, o anião biologicamente activo "A-" pode ser fornecido por qualquer composto biologicamente activo HA possuindo funcionalidade ácida capaz de reagir com a diamina III para formar um composto IV de diamina protonada. Dado que o polímero que forma a reacção geralmente ocorre em meio básico, o composto ácido biologicamente activo deve ser pelo menos razoavelmente estável num ambiente básico. Adicionalmente, deve ser preferencialmente relativamente inactivo em relação a grupos epóxido quando está presente epihalohidrina livre na mistura de 17 Γ
reacção. De igual modo, o composto orgânico contendo funcionalidade ácida não deve esterificar prontamente o hidroxilo livre gerado pela reacção entre o grupo epóxido da epihalohidrina e o sal de amina protonada.
Como apresentado na Figura 2, o composto intermediário VI pode então ser polimerizado com diamina III adicional ou uma amina VII em condições suficientes para formar os polímeros de ioneno de acordo com esta invenção. A reacção no lado esquerdo da Figura 2 apresenta a polimerização do composto VI intermediário com uma diamina III para formar um polímero de ioneno de fórmula I. A reacção no lado direito da Figura 2 apresenta a polimerização do composto VI intermediário com uma amina secundária de fórmula VII que produz o polímero de ioneno de fórmula II. A diamina III utilizada para polimerizar o composto VI intermediário pode ser a mesma ou diferente como utilizado para preparar o composto VI de diamina protonada. Qualquer amina de fórmula VII pode ser utilizada na reacção de polimerização. Aminas preferidas incluem, por exemplo, dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, metiletilamina. A dimetilamina é a mais preferida.
Qualquer das polimerizações pode ser realizada por meios conhecidos na arte. 0 composto intermediário VI polimeriza prontamente com a diamina III ou a amina secundária VII, não requerendo reagentes ou catalisadores adicionais. A reacção de polimerização ocorre rapidamente após aplicação de aquecimento moderado, i.e., desde cerca de 75° até 105°C, preferencialmente aproximadamente 80° até 95°C. Numa realização preferida, a diamina III ou a amina secundária VII é adicionada a uma solução quente, por exemplo, aproximadamente 40° a 65°C, depois subsequentemente aquecida para realizar a polimerização ou completar a reacção.
Durante a sua realização, a polimerização desloca o halogénio terminal "Z" como um anião haleto "Z~" e forma novos 18 f- U, ^ grupos amónio quaternários. 0 anião haleto "Z~" permanece associado ao polímero de ioneno em crescimento ligado ionicamente ao grupo amónio quaternário formado de novo. Na definição dos produtos finais I e II do polímero de ioneno apresentados na Figura 2, o anião "X-" é o mesmo do que, e inclui o ião haleto "Z~". Assim, numa realização preferida, o anião "X-" no composto IV de diamina protonada é o mesmo do que o halogénio na epihalohidrina utilizada para formar o composto intermediário VI. Por exemplo, o anião "X-" pode ser Cl" derivado de ácido clorídrico utilizado como HX e epiclorohidrina utilizada como epihalohidrina.
Quando se emprega uma diamina de ureia como a diamina III para realizar a polimerização, um método conveniente para controlar o peso molecular do polímero final resulta da variação do tempo de reacção da reacção utilizada para preparar a diamina de ureia. Se se interromper a reacção de preparação de diamina de ureia antes de ser alcançada a conversão em 100%, então qualquer polímero de ioneno final produzido a partir dessa preparação de diamina de ureia possuirá um peso molecular mais baixo do que o de um polímero de ioneno preparado a partir de uma preparação de diamina de ureia totalmente convertida. Pode ser obtido o mesmo resultado utilizando menos do que a razão estequiométrica de reagentes para preparar a diamina de ureia e utilizando essa preparação na reacção de polimerização.
Adicionalmente, quando são utilizados no processo epibromohidrina, brometo de hidrogénio e bromina, o polímero de ioneno resultante pode conter até 100% de tri-brometo. Pode até ser possível conduzir a reacção de polimerização de tal modo que estejam na mesma molécula de polímero de ioneno dois ou mais tri-haletos. Como se segue da discussão acima, uma pessoa com formação média entenderá que outras variações incluem tri-haletos misturados, p. ex., I2CI".
Os polímeros de ioneno de fórmula I e II podem também ser protegidos, i.e., possuir um grupo terminal específico. A 19 protecçâo pode ser obtida por meios conhecidos na arte. Por exemplo, pode ser empregue um excesso de qualquer um dos reagentes utilizados para produzir o polímero de ioneno, para proporcionar um grupo protector. Alternativamente, uma quantidade calculada de uma amina terciária monofuncional ou haleto de alquilo monofuncional substituído ou não substituído pode ser feito reagir com um polímero de ioneno para obter um polímero de ioneno protegido. Os polímeros de ioneno podem ser protegidos numa ou em ambas as extremidades. As Patentes U.S. Nos. 3 931 319 e 5 093 078 descreve polímeros de ioneno protegidos e suas propriedades microbicidas. As revelações das quais são aqui incorporadas por referência.
Os polímeros de ioneno de fórmulas I e II podem também ser utilizados para reacção cruzada com aminas primárias, secundárias ou outras polifuncionais, utilizando meios conhecidos na arte. Os polímeros de ioneno podem ser utilizados para reacção cruzada quer através do átomo de azoto quaternário, ou através de outro grupo funcional ligado à coluna estrutural do polímero ou a uma cadeia lateral. A Patente U.S. No. 3 7 38 945 e a reedição da Patente U.S. No. 28 808 revelam polímeros de ioneno em reacções cruzadas, preparados utilizando vários co-reagentes em ligação cruzada. As referidas revelações são aqui incorporadas por referência. A Patente reeditada descreve a ligação cruzada de polímeros de ioneno preparados através da reacção de dimetilamina e epiclorohidrina. Os co-reagentes em ligação cruzada listados são amónia, aminas pimárias, alquilenodiaminas, poliglicolaminas, piperazinas, diaminas heteroaromáticas e diaminas aromáticas. A Patente U.S. No. 5 051 124, cuja revelação é aqui incorporada por referência, descreve polímeros de ioneno em ligação cruzada resultantes da reacção de dimetilamina, uma amina polifuncional, e epiclorohidrina. A Patente também descreve métodos de inibição do crescimento de microrganismos utilizando tais polímeros de ioneno de ligação cruzada. 20 j- Lc ^
Outros exemplos de vários polímeros de ioneno em ligação cruzada e sua preparação são fornecidos nas Patentes U.S. Nos. 3 894 946, 3 894 947, 3 930 877, 4 104 161, 4 164 521, 4 147 627, 4 166 041, 4 606 773 e 4 769 155. As revelações de cada uma destas patentes são aqui incorporadas por referência. A quantidade de aniões biologicamente activos, "A"", presente num dado polímero de ioneno de acordo com a invenção, é definida pelo "grau de substituição" (D.S.) desse polímero. O termo "grau de substituição" refere-se por analogia a polímeros de ioneno conhecidos, que contêm tipicamente apenas aniões haleto, tais como Cl”. Dado que se podem encarar os aniões biologicamente activos como trocando ou substituindo os aniões haleto típicos de um polímero de ioneno, o "grau de substituição" para um dado polímero de ioneno desta invenção refere-se ao número de aniões que são aniões biologicamente activos, "A"". Assim, um D.S. de 0,5 significa que 50% dos aniões são aniões biologicamente activos, "A-". A quantidade de composto biologicamente activo HA feito reagir com uma diamina pode ser seleccionada de acordo com o grau de substituição desejado no produto de polímero de ioneno.
Alguém com formação média poderá entender que o D.S. dependerá também da valência dos aniões biologicamente activos "A-". Assim, quando se utilizam aniões biologicamente activos divalentes ou de qualquer outra forma polivalentes, o D.S. pode referir-se ao número de cargas aniónicas substituídas, em vez de ao número de aniões realmente substituídos.
O grau de substituição define, por isso, o número de aniões biologicamente activos "A~" ligados ionicamente ao polímero de ioneno. Quando a diamina protonada IV contém um anião biologicamente activo "A-" por grupo amina, será alcançado um D.S. máximo no produto de polímero de ioneno. De um modo geral, os polímeros de ioneno de fórmula I possuem um D.S. mais baixo do que ou igual a 0,5 (metade), preferencialmente 0, 005 a 0,5. De um modo semelhante, os polímeros de ioneno de fórmula II 21 t f possuem um D.S. menor do que ou igual a 0,33 (um terço), preferencialmente 0,005 a 0,33. Isto é, dado que a diamina protonada reage com a epihalohidrina, uma porção dos aniões ligados ao polímero serão aniões haleto da epihalohidrina. Os outros aniões provêm do composto biologicamente activo HA utilizado para neutralizar a diamina III e produzir uma diamina protonada IV.
Por várias razões pode não ser desejável ou possível obter graus de substituição menores ou iguais do que 0,5 para polímeros de ioneno de Fórmula I ou menores ou iguais a 0,33 para os de Fórmula II. É reconhecido no entanto, que o grau mínimo de substituição tem que corresponder a pelo menos um anião activo por molécula de polímero de ioneno.
Uma vez que o grau de polimerização (n) nas fórmulas varia num vasto intervalo, a D.S. deve também variar, uma vez que o D.S. é inerentemente dependente do grau de polimerização. O intervalo preferido de D.S. pode, deste modo para a Fórmula I, variar de cerca de 0,005 a 0,5, embora possam existir polímeros muito grandes que possuem um n grande. Nesse caso, D.S. pode ser menor do que 0, 005. De um modo semelhante, para polímeros de ioneno de Fórmula II, o D.S. pode variar preferencialmente desde cerca de 0,005 até 0,33, mas com polímeros muito grandes o D.S. pode ser menor do que 0,005.
Uma vantagem significativa ganha através da incorporação dos compostos biologicamente activos no polímero de ioneno no modo desta invenção é um aumento substancial na solubilidade em água, comparando com a da maior parte dos próprios compostos biologicamente activos. Por exemplo, a solubilidade em água do herbicida 2,4-D é altamente dependente do pH. Quando incorporado num polímero de ioneno.de acordo com esta invenção, o produto de polímero de ioneno 2,4-D é quase ou mesmo completamente solúvel em água independentemente do pH. Também, por exemplo, um polímero de ioneno de acordo com a invenção possuindo um tri-iodeto como a porção aniónica do polímero é solúvel em água. 22
V
Lz t
Assim, podem ser alcançadas concentrações muito mais elevadas do composto eficiente, isto é, do anião biologicamente activo.
Para o objectivo desta invenção, um polímero de ioneno é definido como solúvel em água se puderem ser preparadas soluções contendo pelo menos cerca de 1000 ppm em água a 25°C do polímero de ioneno. Mais preferencialmente, a solubilidade em água é pelo menos cerca de 5000 ppm. Deve ser feita uma distinção importante entre esta definição de solúvel em água e o que se entende por uma quantidade eficaz de polímero de ioneno para uma determinada utilização. Frequentemente, a quantidade eficaz de um polímero de ioneno de acordo com a invenção pode ser menor do que 1000 ppm. Mais importante, a quantidade eficaz também depende do D.S. do polímero de ioneno, i.e., a quantidade de aniões biologicamente activos presentes. A solubilidade em água, contudo, refere-se à solubilidade do próprio polímero de ioneno biologicamente activo total. Assim, enquanto que os polímeros de ioneno desta invenção se integram na definição de solúvel em água, uma solução contendo uma quantidade eficaz do polímero de ioneno pode não estar necessariamente tão concentrada.
Se não for desejável um grau elevado de solubilidade em água para uma aplicação específica, podem ser realizados ajustes ao polímero de modo a afectar a sua hidrofilicidade e hidrofobicidade e solubilidade de controlo. Estes ajustes são bem conhecidos na arte. Um meio de controlo, por exemplo, é seleccionar aniões hidrofóbicos e/ou aumentar a quantidade de tais aniões no polímero. Reacções de protecção terminal, discutidas acima, podem também ser realizadas para colocar grupos hidrofóbicos nas extremidades das cadeias dos polímeros. Um número de técnicas úteis de protecção terminal são ensinadas pelas Patentes U.S Nos. 3 931 319 e 5 093 078. Também, a utilização de aminas diterciárias possuindo sequências de hidrocarbonetos de cadeia longa como material de partida tenderão a reduzir a solubilidade em água. 23
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Como discutido acima, a utilidade dos polímeros de ioneno desta invenção pode ser definida pelo anião biologicamente activo "A”", pelo polímero de ioneno e/ou por ambos. Desse modo, um polímero de ioneno de acordo com esta invenção pode ser utilizado de qualquer modo apropriado para essa utilidade.
Por exemplo, se o polímero de ioneno for um herbicida, o polímero de ioneno pode ser o ingrediente activo numa composição de herbicida ou formulação que seria uma poeira ou pó ou uma solução, emulsão ou suspensão. .Qualquer que seja a forma utilizável, o polímero de ioneno pode ser utilizado com outros adjuvantes tais como transportadores, estabilizadores, emulsificantes ou tensioactivos.
Assim, uma pessoa aplicando um herbicida, por exemplo, normalmente adquire o produto como uma formulação que contém não apenas o ingrediente activo mas também outros materiais. 0 produto ( formulação) é tipicamente um líquido ou um pó que é preparado para ser misturado com água, de modo a que 0 ingrediente activo permaneça dissolvido ou suspenso uniformemente na água durante a aplicação. As formulações de herbicida podem conter outros agentes (adjuvantes) que melhoram a suspensão água/herbicida e facilitam a cobertura da aplicação sobre as plantas alvo. Um adjuvante é um ingrediente adicionado a uma formulação, p. ex., um herbicida ou outra formulação agroquímica, para alterar ou assistir a actividade do ingrediente activo principal. Um adjuvante pode ser um óleo, agente de redução de tensão de superfície, solvente, activador, estabilizante, colante e um agente espumante ou anti-espumante. A escolha do adjuvante depende da propriedade química ou física a ser modificada. Quimicamente, os tensioactivos são os adjuvantes mais importantes e vastamente utilizados. Os tensioactivos podem afectar muitas propriedades da formulação, tais como a solubilidade, volatilidade, gravidade específica, sensibilidade à corrosão, eficácia e pontos de congelação e de inflamação. 24 | L-Ci ^^ 0 desempenho (ou eficácia) de um herbicida em qualquer aplicação está dependente da quantidade aplicada, do método de aplicação, e das condições ambientais durante a aplicação. Em geral, o produtor ou pessoa que aplica o herbicida quer alcançar um resultado desejável com a quantidade mínima de químico e ao mais baixo custo. Os polímeros de ioneno desta invenção possuindo aniões derivados de um herbicida podem por isso ser utilizados como ingredientes activos em novas composições herbicidas que vão de encontro a ou excedem o objectivo biológico do herbicida enquanto que se utiliza menor quantidade do próprio herbicida. Assim, os polímeros de ioneno de acordo com a invenção melhoram o desempenho enquanto que reduzem o custo e a utilização química. A invenção proporciona por isso vantagens tanto ambientais como económicas.
De acordo com o exposto, quando o polímero de ioneno da invenção é um herbicida, a invenção refere-se a composições de herbicida compreendendo uma quantidade eficaz desse polímero de ioneno. Estão também contemplados métodos de utilização desse polímero de ioneno como um herbicida, nos quais o polímero de ioneno, quer isolado ou numa composição de herbicida, é aplicado à vegetação numa quantidade herbicida.
Como outro exemplo, se o polímero de ioneno é um produto farmacêutico, pode ser empregue com transportadores farmaceuticamente aceitáveis, em solução, como um pó, ou num comprimido ou outra pílula. Dependendo da sua utilização, o polímero de ioneno pode ser administrado utilizando qualquer forma ou técnica farmaceuticamente aceitáveis. Se o polímero de ioneno for um produto farmacêutico, a invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz do polímero de ioneno e a métodos de tratamento por administração de uma quantidade eficaz do polímero de ioneno a um hospedeiro em necessidade deste. 0 termo "hospedeiro" inclui, mas não está limitado a, animais, gado, animais domésticos, plantas ou humanos. 25
Quando um polímero de ioneno de acordo com a invenção contém um agente de higienização ou desinfectante tal como triiodeto, I3" como o anião biologicamente activo, esse polímero de ioneno pode então ser utilizado nas mesmas aplicações como a higienização ou desinfectante. Por exemplo, uma utilização farmacêutica veterinária de um polímero de ioneno contendo triiodeto inclui o tratamento de infecções de úbere (prevenção de mastites) em gado leiteiro. Esta utilização proporciona um exemplo de benefícios de ambos o polímero de ioneno e o anião biologicamente activo. A mastite é geralmente considerada a doença mais dispendiosa de vacas leiteiras. A mastite resulta em perda económica devido à rejeição de leite, rejeição precoce de animais, despesas com fármacos, despesas com veterinários, e aumento de mão-de-obra. A mastite reduz a quantidade e qualidade de leite e de produtos lácteos processados. As infecções mastíticas reduzem a lactose, gordura, razão sólidos-para-gordura, e caseína. Os incentivos económicos para controlar mastites incluem a saúde pública, aceitação do consumidor e a duração do produto em armazém. Embora todos estes efeitos da mastite resultem em perda económica considerável, a diminuição da produção de leite é a consideração económica isolada mais importante. A higiene do úbere é o meio de controlo economicamente mais eficaz para controlar a mastite em bovinos. Durante muitos anos, a indústria de lacticínios deu bastante ênfase à atenção apropriada a ter na higiene durante a ordenha, pós-ordenha e entre ordenhas. 0 controlo de mastites é geralmente alcançado mergulhando a teta ou por uma lavagem do úbere. As formulações de tratamento geralmente contêm os seguintes ingredientes activos: iodeto, clorohexidina, compostos de amónio quaternário monoméricos, hipoclorito de sódio, e ácido dodecilbenzenosulfónico.
Como discutido acima, a presente invenção emprega polímeros de ioneno como a coluna estrutural catiónica. Os polímeros de 26
L-Cj ioneno possuem actividade anti-germicida, mas geralmente necessitam de tempos de contacto mais prolongadas para atingir as desejadas taxas de morte. Um aspecto importante dos polímeros de ioneno, contudo, é a sua capacidade para formar camadas/filmes finos em superfícies aniónicas para manter pelo menos alguma actividade bacteriostática. Quando um polímero de ioneno, de acordo com a invenção, contém um anião triiodeto, o iodeto actua rapidamente para desinfectar a superfície e como o iodeto livre é "gasto", o polímero de ioneno permanece para prolongar a protecção anti-germicida.
Outra utilização prática ainda não mencionada para polímeros de ioneno iodinados de acordo com a invenção (p.ex. aqueles com um anião I3~) é a higienização/desinfecção de superfícies duras. Os agentes de higienização à base de iodetos descritos nesta invenção são inodoros, não irritantes, não corrosivos, eficazes em água dura, eficazes a pH elevado, formam pouca espuma, e são de alguma forma mais estáveis na presença de matéria orgânica do que os compostos à base de cloretos. Os iodóforos em geral possuem uma reivindicação de rótulo não lavável para superfícies em contacto com alimentos e um largo espectro de actividade contra bactérias e vírus, incluindo o da tuberculose. Na maioria dos agentes de higienização ou desinfectantes à base de iodo, o iodo elementar está complexado com agentes não iónicos de superfície activos, tais como óxido de fenoletililenononilo condensado ou com um transportador tal como a polivinilpirrolidona para formar os "iodóforos".
Os polímeros de ioneno da invenção podem também complexar com agentes activos de superfície resultando em propriedades semelhantes aos detergentes. Os polímeros de ioneno desta invenção possuindo iodo directamente ligado ao polímero catiónico produzem propriedades activas de superfície e propriedades de desinfecção rapidamente actuantes qualificando-os como agentes de higienização detergentes. 27 t L·
Uma utilização de tais polímeros é na indústria alimentar. A utilização de polímeros de ioneno baseados no iodo cora os solos de amarelo. Esta coloração indica a localização de limpeza inadequada em equipamentos ou superfícies.
Utilizações farmacêuticas adicionais de polímeros de ioneno iodados da invenção podem também incluir, por exemplo, anti-sépticos tópicos como um detergente pré-cirurgíco ou agente de limpeza de feridas/desinfectante. Assim, podem ser utilizados para impregnar gazes em pensos para prevenir infecções cutâneas oportunistas. Estes polímeros de ioneno podem também ser empregues como desinfectantes têxteis para desinfectar lençóis de hospital ou outras roupas médicas ou vestuário, preferencialmente a níveis para prevenir a coloração usualmente associada às tinturas de iodo. Assim, os iodóforos de polímero de ioneno desta invenção podem ser retirados por lavagem utilizando procedimentos normais de lavagem.
Adicionalmente, os polímeros de ioneno baseados em iodo desta invenção podem ser utilizados como algicidas em águas de recreio ou industriais tais como piscinas e tanques de arrefecimento. Com vista a esta utilização, as informações do artigo "Efectiveness of Iodine for the Disinfection of Swimming Pool Water", Am. Journal of Public Health, V, 49(8) 1959, pg. 1060-1068, são aqui incorporadas por referência.
Devido à sua afinidade para superfícies, os polímeros de ioneno contendo aniões biologicamente activos de acordo com a invenção podem também ser utilizados em aplicações de libertação directa, libertação programada ou libertação sustentada. A afinidade para a superfície da coluna estrutural do polímero de ioneno catiónico permitiu aos polímeros aderir a uma superfície. Isto tem pelo menos três vantagens distintas.
Primeiro, o anião biologicamente activo pode ser directamente libertado numa superfície. Por exemplo, um polímero de ioneno herbicida pode ligar-se directamente à superfície duma planta expondo o herbicida directamente na planta. / 28 p Li ^—ç.
Segundo, devido ao anião biologicamente activo estar ionicamente ligado à coluna estrutural do polímero de ioneno catiónico a ligação do polímero de ioneno à superfície "retém" o anião biologicamente activo no lugar. Isto permite vantajosamente que mais anião biologicamente activo esteja disponível em condições em que o correspondente composto biologicamente activo, HA, pode ser perdido ou lavado devido a não se conseguir ligar fortemente à superfície.
Terceiro, com o tempo o anião biologicamente activo dissociar-se-à do polímero de ioneno catiónico e pode ser substituído por quaisquer outras partes aniónicas à superfície^ Esta dissociação permite que possa ocorrer a libertação programada e/ou libertação sustentada do anião biologicamente activo. Devido à distribuição do anião biologicamente activo ocorrer ao longo da coluna estrutural do polímero de ioneno, o rearranjo do polímero permite que os aniões mais próximos da superfície se dissociem numa fase mais tardia. Isto liberta o anião biologicamente activo durante um período prolongado de tempo, aumentando o seu tempo de residência na superfície e aumentado o seu desejado efeito. A invenção será ilustrada pelos seguintes exemplos, que, deve ser entendido, não pretendem ser limitantes, mas meramente ilustrativos.
Exemplo 1: Preparação de um Polímero de Ioneno Herbicida A um frasco de fundo redondo de 1 litro de três saídas, foi adaptado um agitador, condensador, termómetro e um funil adicional. 0 frasco foi então carregado com 67,7 g de uma solução de tetrametiletilenodiamina (TMEDA) a 85,7% em água (0,5 mol de TMEDA). A esta solução foi adicionado 22,1 g (0,1 mol) do herbicida 2,4-D. 0 2,4-D sólido dissolveu-se na solução aquosa de amina e reagiu com o TMEDA para formar um sal parcial de amina. A solução de reacção foi então diluída com 100 g de água, arrefecida com um banho de gelo e foi adicionado 86,3 g de uma 29 b u κ—» \i ' solução de ácido clorídrico a 37% (0,9 mol de HC1) em incrementos, para protonar completamente o TMEDA, enquanto a temperatura era mantida abaixo de 40°C. Durante um período de cerca de 47 minutos foi adicionado 95,7 g (1,0 mol) de epiclorohidrina em incrementos enquanto se mantinha a temperatura entre 50°C e 60°C. Então foi adicionada uma carga adicional de TMEDA, 67,6 g da solução a 87,5% (0,5 mol), lentamente durante um período de cerca de 46 minutos enquanto a temperatura se manteve entre 50°C e 60°C. Finalmente, a solução de reacção foi aquecida durante cerca de quatro horas durante o qual se permitiu que a temperatura subisse até 96°C para se efectuar a polimerização. O polímero de ioneno herbicida resultante possuía um peso molecular médio de cerca de 3500 tal como determinado por cromatograf ia de permeabilidade em gel aquoso. O grau de substituição foi cerca de 5% de 2,4-D e cerca de 95% de cloreto. A concentração do polímero na solução resultante foi cerca de 60% em peso o que corresponde a 5% em peso de 2,4-D em solução.
Exemplo 2: Preparação de Polímero de Ioneno Desinfectante
Seguindo um processo substancialmente como descrito para o Exemplo 1, foi preparado um polímero de ioneno em que um anião fenolato compreendia uma fracção da porção aniónica do polímero. A um frasco de 500 ml de três saídas, equipado com um agitador, condensador, termómetro, e um funil adicional, foram adicionados 153,42 g de água e 29,01 g (0,25 mol) de TMEDA. A solução foi arrefecida com um banho de gelo e foi adicionado 4,5 g (0,05 mol) de fenol para formar um sal parcial TMEDA-fenolato. Foi então adicionado lentamente 44,52 g de ácido clorídrico a 37%, gota a gota, para protonar completamente o TMEDA, enquanto a temperatura era mantida abaixo de 30°C. O pH foi então protonado a 4,04 com HC1 adicional. A esta solução de sal de amina de TMEDA foi adicionado 4 6,31 g (0,5 mol) de epiclorohidrina em incrementos durante um período de cerca de quarenta e cinco 30 Γ minutos enquanto se mantinha a temperatura entre 50°C e 60°C. A temperatura da solução foi mantida entre 50°C e 60°C durante um período adicional de cerca de uma hora, após a qual se permitiu que baixasse até cerca de 40°C. Uma carga adicional de TMEDA foi adicionada, 29,06 g (0,25 mol), durante um período de 55 minutos mantendo a temperatura entre 55°C e 65°C. A temperatura da solução foi então aumentada para entre 80°C e 90°C durante um período de cerca de duas e uma hora e meia para efectuar a polimerização. A análise de GPC do produto indicou que o peso molecular do polímero de ioneno era cerca de 3600. O grau de substituição da porção aniónica do polímero foi cerca de 5% de ião fenolato e 95% de cloreto. A concentração do polímero na solução resultante foi de cerca de 46,8% em peso o que corresponde a 1,5% em peso de fenolato na solução.
Exemplo 3. Preparação de um Ioneno Regulador de Crescimento de Plantas
Seguindo substancialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 1, foi preparado um polímero de ioneno em que o ácido 3-indolebutírico foi a fonte de aniões biologicamente activos. A um frasco de 500 ml de três saídas, equipado com um agitador, condensador, termómetro, e um funil adicional, foram adicionados 158,82 g de água e 29, 00 g (0,25 mol) de TMEDA. A solução foi arrefecida com um banho de gelo. Foi adicionado ácido 3-indolebutírico, 10,15 g (0,05 mol) à solução de amina para formar um sal parcial de amina de TMEDA. Foi então adicionado lentamente 44,39 g de ácido clorídrico a 37% para protonar completamente o TMEDA, enquanto a temperatura era mantida abaixo de 30°C. A esta solução de sal de amina de TMEDA foi adicionado 46, 25 g (0,5 mol) de epiclorohidrina em incrementos durante um período de cerca de 108 minutos enquanto se mantinha a temperatura entre 45°C e 50°C. A temperatura da solução foi lentamente aumentada para 80°C durante um período de cerca de 87 minutos, após o qual se permitiu que arrefecesse até cerca de 31 Γ
Lc. 60°C. Uma carga adicional de TMEDA foi adicionada, 29 g (0,25 mol), durante um período de 61 minutos enquanto a temperatura se manteve entre 50°C e 64°C. A temperatura da solução foi então aumentada para 90°C durante um período de cerca de duas horas. A análise GPC do produto indicou que o peso molecular do polímero de ioneno assim preparado era de 3600. O grau de substituição da porção aniónica do polímero foi cerca de 5% de anião regulador de crescimento de plantas e cerca de 95% de cloreto. A concentração do polímero na solução foi de 45,7% em peso o que corresponde a 3,5% em peso de regulador de crescimento de plantas em solução.
Exemplo 4: Preparação de um Polímero de Ioneno Contendo
Aspirina O procedimento do Exemplo 1 foi seguido para preparar um polímero de ioneno em que a aspirina (ácido acetilsalicílico) foi o anião biologicamente activo. A um frasco de 1000 ml de três saídas, equipado com um agitador, condensador, termómetro, e um funil adicional, foram adicionados 180,0 g de água e 58,0 g (0,5 mol) de TMEDA. A solução foi arrefecida com um banho de gelo e foi adicionado 18,19 g (0,1 mol) de ácido acetilsalicílico (aspirina). Foi então adicionado lentamente 56,65 g de ácido clorídrico a 37% para protonar completamente o TMEDA, enquanto a temperatura era mantida abaixo de 40°C. A esta solução de sal amina de TMEDA foi adicionado 92,5 g (1,0 mol) de epiclorohidrina em incrementos durante um período de cerca de 60 minutos enquanto se mantinha a temperatura entre 34°C e 51°C. A solução foi deixada assentar durante a noite, tempo durante o qual a temperatura desceu a 25°C. Uma carga adicional de TMEDA foi adicionada, 58,0 g (0,5 mol), durante um período de 108 minutos enquanto a temperatura se manteve entre 38°C e 49°C. A temperatura da solução foi então aumentada para 92°C durante um período de cerca de duas horas. O grau de substituição, D.S., da porção aniónica do polímero foi cerca de 5% de aspirina e cerca 32
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de 95% de cloreto. A concentração do polímero na solução foi de 57,9% em peso o que corresponde a 4,25% em peso de aspirina em solução.
Exemplo 5: Preparação de um Polímero de Ioneno Agente de
Protecção Solar 0 procedimento do Exemplo 1 foi seguido para preparar um polímero de ioneno em que o ácido p-aminobenzóico foi a fonte de aniões biologicamente activos. A um frasco de 500 ml de três saídas, equipado com um agitador, condensador, termómetro, e um funil adicional, foram adicionados 155,50 g de água e 29,01 g (0,25 mol) de TMEDA. A solução foi arrefecida com um banho de gelo. Foi adicionado ácido p-aminobenzóico, 6,85 g (0,05 mol) à solução de amina. Foi então adicionado lentamente 44,40 g de ácido clorídrico a 37% para protonar completamente o TMEDA, enquanto a temperatura era mantida abaixo de 30°C. A esta solução de sal de amina de TMEDA foi adicionado 46, 30 g (0,5 mol) de epiclorohidrina em incrementos durante um período de cerca de 20 minutos enquanto se mantinha a temperatura entre 37°C e 43°C. Uma carga adicional de TMEDA foi adicionada, 29,01 g (0,25 mol), durante um período de 17 minutos enquanto a temperatura se manteve entre 42°C e 49°C. A temperatura da solução foi então aumentada para 79°C durante um período de cerca de 81 minutos. O grau de substituição da porção aniónica do polímero foi cerca de 5% de anião protector solar e cerca de 95% de cloreto. A concentração do polímero na solução foi de 45,7% em peso o que corresponde a 2,42% em peso de agente de protecção solar.
Exemplo 6: Preparação de um Polímero de Ioneno Conservante O procedimento do Exemplo 1 foi seguido para preparar um polímero de ioneno em que o ácido p-hidroxibenzóico foi a fonte de aniões biologicamente activos. A um frasco de 500 ml de três saídas, equipado com um agitador, condensador, termómetro, e um 33 Γ
U t funil adicional, foram adicionados 127,62 g de água e 29,0 g (0,25 mol) de TMEDA. A solução foi arrefecida com um banho de gelo e foi adicionado 6,93 g (0,05 mol) de ácido p- hidroxibenzóico. Foi então adicionado lentamente 44,41 g de ácido clorídrico a 37°C enquanto a temperatura era mantida abaixo de 30°C. A esta solução do potencial sal de amina de TMEDA foi adicionado 46,28 g (1,0 mol) de epiclorohidrina em incrementos durante um período de cerca de 27 minutos enquanto se mantinha a temperatura entre 35°C e 45°C. A solução foi então aquecida, mantendo a temperatura entre 40°C e 45°C durante cerca de 44 minutos. Uma carga adicional de 29,01 g de TMEDA foi adicionada durante um período de 10 minutos enquanto a temperatura se manteve entre 43°C e 51°C. A temperatura da solução foi então aumentada para 80°C e mantida entre 80°C e 102°C durante um período de cerca de 94 minutos. O grau de substituição da porção aniónica do polímero foi cerca de 5% do anião conservante e 95% de cloreto. A concentração do polímero na solução foi de 50,01% em peso o que corresponde a 2,71% em peso do anião conservante.
Exemplo 7: Preparação de Ureiadiamina A um frasco de um litro equipado com agitador, condensador e termómetro, foi adicionado 120,1 g (2 mol) de ureia e 406,7 g (4 mol) de dimetilaminopropilamina. A mistura foi lentamente aquecida a cerca de 165°C durante um período de cerca de 100 minutos. Grandes quantidades de amónia foram sendo libertadas durante este tempo. A reacção foi mantida a 160-165°C durante aproximadamente oito horas e meia; com libertação continuada de amónia. O produto foi um líquido castanho-dourado e foi utilizado sem qualquer trabalho posterior. A ureiadiamina (UDA) utilizada nos Exemplos seguintes foi preparada de acordo com este exemplo. 34 t· Γ
Exemplo 8: Preparação de Polímero de Ioneno de Ureiadiamina
Herbicida 0 procedimento do Exemplo 1 foi seguido para preparar um polímero de ioneno de ureiadiamina em que 2,4-D foi a fonte de aniões biologicamente activos. A um frasco de 500 ml de três saídas, equipado com um agitador, condensador, termómetro, e um funil adicional, foram adicionados 180,0 g de água e 118,1 g do produto do Exemplo 7 (0,5 mol de ureiadiamina). A solução foi arrefecida com um banho de gelo e foi adicionado 22,3 g (0,1 mol) de 2,4-D. Foi então adicionado lentamente 88,2 g de ácido clorídrico a 37% para protonar completamente o TMEDA, enquanto a temperatura era mantida abaixo de 50°C. A esta solução de sal de ureiadiamina foi adicionado 92,5 g (1,0 mol) de epiclorohidrina em incrementos durante um período de cerca de 3 horas enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 50°C. Uma carga adicional de ureiadimanina foi adicionada, 118,1 g (0,5 mol), durante um período de 95 minutos enquanto a temperatura se manteve entre 41°C e 53°C. A temperatura da solução foi então aumentada para cerca de 100°C e mantida sob refluxo, a cerca de 106°C, durante um período de cerca de 6 horas. O grau de substituição da porção aniónica do polímero foi cerca de 5% do anião herbicida e 95% de cloreto. A concentração do polímero na solução foi de 68,1% em peso o que corresponde a 3,96% em peso de anião herbicida.
Exemplo 9: Variação do Grau de Substituição para Polímeros de Ioneno Herbicidas Séries de herbicidas de ioneno polimérico foram preparadas nas quais o grau de substituição do herbicida 2,4-D foi variado de cerca de 12,5% a 37,5%. A um frasco de um litro de três saídas, equipado com um agitador, condensador, termómetro, e um funil adicional, foram adicionados 180,0 g de água e 58,3 g (0,5 mol) de tetrametiletilenodiamina, TMEDA, como apresentado na Tabela 3. A esta solução foram adicionadas várias quantidades de 2,4-D como 35 r
listado na Tabela 3. Foi então adicionado lentamente ao frasco, com arrefecimento por meio de banho de gelo, HC1 a 37% nas quantidades listadas na Tabela 3. Foi adicionado 92,5 g (1,0 mol) de epiclorohidrina (Epi) enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 60°C. Uma carga adicional de TMEDA foi então adicionada lentamente, 58,3 g (0,5 mol), durante um período de cerca de uma hora enquanto a temperatura se manteve a cerca de 60°C. Finalmente as soluções foram aquecidas durante cerca de 4 horas durante as quais se permitiu que a temperatura subisse a cerca de 100°C. O grau de substituição foi cerca de 12,5%, 25%, e 37,5% do anião derivado de 2,4-D. As concentrações dos polímeros de ioneno nas soluções resultantes foram, respectivamente, 66,7%, 64,98% e 68,41% em peso. A concentração de herbicida em cada solução foi 12,18%, 21,72 e 29,39% em peso, respectivamente.
Tabela 3
Variação do Grau de Substituição de 2,4-D em Polímeros de Ioneno contendo 2,4-d
Pesos dos Materiais Utilizados h2o TMEDA 2,4-D HC1 Epi TMEDA (gramas) (gramas) (moles) (gramas) (gramas) (gramas) (gramas) 180 58,3 0,25 55, 81 36,58 92,5 58,3 180 58,3 0,50 111,63 21,97 92,5 58,3 180 58,3 0,75 167,45 3,44 92,5 58,3 Exemplo 10: Preparação de um Polímero de Ioneno Tri-Iodeto O mesmo procedimento do Exemplo 1 foi seguido para preparar um polímero de ioneno em que cerca de 10 por cento dos aniões eram I3_. A um frasco de um litro de três saídas, equipado com um agitador, condensador, termómetro, e um funil adicional, foram introduzidos 528,4 g de água e 115,03 de ureiadiamina (Exemplo 7, 0,5 moles). A esta solução foi adicionado 212,37 g (0,95 36 p L·. moles) de uma solução de ácido iodídico a 57%. A solução foi arrefecida a 28°C; o pH era de 3,32. A epiclorohidrina, 92,5 grama (1,0 mole) foi adicionada de uma vez; a temperatura permaneceu a 28°C. A temperatura aumentou nos 5 minutos seguintes até 35°C, altura em que se utilizou um banho de gelo para arrefecer a solução. A temperatura foi mantida próxima dos 35°C durante as três horas seguintes. Então o conteúdo do frasco foi aquecido a cerca de 50°C durante vinte minutos. A esta solução foi adicionada mais ureiadiamina, 115,3 g, de uma só vez. Foi então adicionado 25,22 g de iodo (0,1 mole). A solução era escura, de uma cor vermelho-negra. O conteúdo foi então aquecido a cerca de 70°C durante uma hora, durante a qual a cor da solução se alterou para um amarelo claro transparente. Neste ponto foi adicionado mais iodo (27,30 g), a solução voltou a ser vermelho-negra escura. A solução foi então aquecida sob refluxo por mais uma hora. A cor permaneceu vermelho-negra escura. A concentração do polímero na solução resultante foi de 46,2% em peso o que corresponde a 17,67% em peso de I3~. A cor escura indica que muito do iodo (I3~) permaneceu na forma I3". Este polímero foi então testado quanto a actividade microbiológica, estando os resultados nas Tabelas 8, 9, 10 e 11-13.
Exemplo 11: Preparação de um Polímero/Ioneno/Tri-Iodeto/
Hipoiodito Desinfectante
A) A um frasco de um litro de três saídas, equipado com um agitador, condensador, termómetro, e um funil adicional, foram introduzidos 503,0 g de água e 115,0 de ureiadiamina (Exemplo 7, 0,5 moles). A esta solução foi adicionado 213,8 g (0,95 moles) de uma solução de ácido iodídico a 57%. A solução foi arrefecida a 28°C; o pH era de 2,65. A epiclorohidrina, 92,5 g (1,0 mole) foi adicionada de uma vez; a temperatura permaneceu a 28°C. A temperatura aumentou nos 3 minutos seguintes até 35°C, altura em que se utilizou um banho de gelo para arrefecer a solução. A 37
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temperatura foi mantida próximo dos 35°C durante as três horas seguintes. Então o conteúdo do frasco foi aquecido a cerca de 45°C durante vinte minutos. A esta solução foi adicionada mais ureiadiamina, 115,29 g, de uma só vez. Foi então adicionado 25,70 g de iodo (0,1 mole). Esta solução era escura de uma cor vermelho-negra. O conteúdo foi então aquecido a cerca de 102°C durante duas horas, durante as quais a cor da solução se alterou para um amarelo claro transparente. A cor amarela indica que muito do iodo (I3”) desapareceu. Crê-se que o ião hipoiodito (01") foi formado a partir de I2 (ou de I3") . Este polímero foi então testado quanto a actividade microbiológica. A concentração do polímero na solução resultante foi de 46,7% em peso o que corresponde a 1,5% em peso de iões hipoiodito. B) A um frasco de um litro de fundo redondo, de três saídas, equipado com um agitador, condensador, termómetro, e um funil adicional, foram introduzidos 503,0 g de água e 115,0 g de ureiadiamina (Exemplo 7, 0,5 moles). A esta solução foi adicionado 213,8 g (0,95 moles) de uma solução de ácido iodídico a 57%. A solução foi arrefecida a 28°C; o pH era de 2,65. A epiclorohidrina, 92,5 g (1,0 mole) foi então adicionada de uma vez; a temperatura permaneceu a 28°C. A temperatura aumentou nos 5 minutos seguintes até 35°C, altura em que se utilizou um banho de gelo para arrefecer a solução. A temperatura foi mantida próximo dos 35°C durante as três horas seguintes. Então o conteúdo do frasco foi aquecido com água a cerca de 45°C durante vinte minutos. A esta solução foi adicionada mais ureiadiamina, 115,29 g, de uma só vez. Foi então adicionado 25, 70 g de iodo (0,1 mole). Esta solução era vermelho-negra escura. O conteúdo foi então aquecido a cerca de 102°C durante duas horas, durante as quais a cor da solução se alterou para um amarelo claro transparente. A cor amarela indica que muito do iodo (I3”) desapareceu. Crê-se que o ião hipoiodito foi formado a partir de I2 (ou de I3‘) . Este polímero foi então testado quanto a 38
actividade microbiológica. A concentração do polímero na solução resultante foi de 46,9% em peso o que corresponde a 4,1% em peso de I3_.
Exemplos 12-2 9: Preparação_de_Polímeros_de_Ioneno
Adicionais_com_Aniões_Orgânicos
Biologicamente Activos
Os procedimentos estabelecidos nos Exemplos 1 e 8 foram seguidos para sintetizar os polímeros listados nas Tabelas 4 e 5 seguintes, respectivamente. Cada tabela lista as moles de cada reagente utilizado e o grau de substituição (D.S.) para cada polímero. A concentração dos polímeros produzidos em solução foi 50% em peso. A concentração do anião biologicamente activo em solução é apresentada nas Tabelas como uma percentagem em peso da solução. 39 (Γ ^ ^-ç.
Tabela 4
Polímeros de Ioneno Substituídos Baseados em TMEDA
Moles de reagentes
Ex Composto Activo Actividade TMEDA Ácido Activo HCl Epi TMEDA Cone. D.S. Activo 12 fluoresceína fluorescência 0,25 0,0250 0,475 0,5 0,25 5,00% 3,21% 13 bromo- hidroxi- acetofenona microbicida 0,25 0,0250 0, 475 0, 5 0,25 5, 00% 2,13% 14 ácido gálico adstringente 0,25 0,0750 0,425 0,5 0,25 15,00% 1, 69% 15 ácido citrico controlo de escala 0,25 0, 075 0,425 0, 5 0,25 15,00% 1, 90% 16 ácido giberélico regulador de crescimento de plantas 0,25 0,0025 0,4498 0, 5 0,25 0, 50% 0,003% 17 o-fenilfenol microbicida de higienização 0,25 0,0050 0, 475 0, 5 0,25 5,00% 1, 69% 18 ácido guanidina acético microbicida 0,25 0,0400 0, 460 0, 5 0,25 8,00% 1, 18% 19 ácido 3-indole-propiónico regulador de crescimento de plantas 0, 25 0,0400 0,460 0,5 0,25 8,00% 1,87% 20 21 1- ametoptrina ácido trans- tratamento de cancro 0,25 0,0001 0, 500 0, 5 0,25 0,02% 2,00% beta hidro-mucónico microbicida 0,25 0,0625 0,438 0, 5 0,25 12,50% 3, 45% 22 ácido citronélico pesticida 0,25 0,0250 0, 475 0,5 0, 25 5,00% 1, 69% 23 ácido abiético agente de crescimento 0,25 0,0001 0, 500 0,5 0, 25 0,02% 0,012% 24 ácido esteárico tensioactivo 0, 25 0,0250 0,475 0, 5 0, 25 5,00% 2,76% TMEDA = tetrametildiamina Epi = epiclorohidrina 40 (Γ
Tabela 5
Polímeros de Ioneno Substituídos com Ureiadiamina
Ex Composto Activo Actividade TMEDA Ácido Activo HC1 Epi TMEDA Cone. D.S. Activo 25 fluoresceina fluorescência 0,25 0, 025 0,475 0,5 0,25 5, 00% 2,19% 26 bromo- hidroxi- acetofenona microbicida 0, 25 0,0750 0, 425 0,5 0,25 5,00% 1, 45% 27 ácido citronélico regulador de crescimento de plantas microbicida 0, 25 0,0025 0,425 0, 5 0, 25 0, 50% 0,023% 28 o-fenilfenol microbicida de higienização 0,25 0,0750 0,425 0,5 0,25 15,00% 1,15% 29 ácido 3-indole-butirico regulador de crescimento de plantas 0, 25 0,0400 0,460 0,5 0,25 8,00% 1,36% UDA = ureiadiamina, Exemplo 7 Epi = epiclorohidrina 41 p Lc. ^^
Exemplo 30: Actividade Herbicida de um Polímero de Ioneno
Herbicida O produto polímero de ioneno herbicida do Exemplo 1 foi testado quanto à sua actividade herbicida. 0 produto de reacção foi diluído a uma extensão tal que a concentração de 2,4-D na solução foi reduzida a 0,4%. A eficácia desta ''preParaÇão de polímero de ioneno herbicida foi então comparada com a de um produto 2,4-D comercial "WEED-B-GONE"; disponível de Chevron Chemical Co., também com 0,4% de ingrediente activo. Em comparações lado a lado, a preparação de polímero de ioneno herbicida foi claramente um herbicida mais eficaz do que o produto comercial. 0 mecanismo da actividade herbicida pareceu ser diferente uma vez que a composição polimérica tornava as folhas das broadleaf weeds castanhas e quebradiças em um ou dois dias enquanto o produto comercial não apresentou tal actividade de queima. A composição de polímero de ioneno herbicida matou também as ervas daninhas mais rapidamente do que o produto comercial. Foram notadas outras vantagens pelos que conduziram o teste. Por exemplo, durante a aspersão foi possível identificar as áreas já aspergidas com a composição polimérica devido à sua maior visibilidade, possivelmente devido à sua fixação à superfície da folha como acima descrito. EXEMPLOS MICROBIOLÓGICOS Materiais e Métodos:
ACTIVIDADE ANTIBACTERIANA
Para eficácia antibacteriana de contacto curto, foram preparadas suspensões de pesquisa em água desionizada com um inóculo bacteriano que consistia numa mistura em partes iguais de Pseudomonas aeruginosa, ATCC 15442, Staphylococcus aureus, ATCC 6538 e Enterobacter aerogenes, ATCC 13048. Cada estirpe individual foi mantida e cultivada a 37°C em Extracto, Triptona Glucose agar (TGEA). Os ensaios de contacto curto utilizaram 42 r u culturas com vinte e quatro horas. No dia do ensaio, o crescimento bacteriano foi removido das placas com uma zaragatoa estéril e ressuspensa em salino estéril. Cada cultura foi normalizada turbidimetricamente (650 nm) para aproximadamente 4.0 x 107 cfu/ml. Após normalização, foram misturadas iguais porções e utilizadas em duas horas.
As soluções biocidas de armazenamento foram preparadas como um produto a 0,1% em água desionizada e ajustadas às concentrações do teste com água desionizada. As pesquisas de contacto curto (5-10 minutos) foram efectuadas em tubos teste com 10 ml de concentração teste em água desionizada estéril. Quarenta (40) microlitros da mistura em suspensão foram adicionados por tubo. Após tempos de contacto especificados, os tubos teste foram agitados e 1,0 ml de suspensão foi transferido para 9 ml de uma solução de referência "universal" desactivadora de biocida que contém 3,0 g de Lecitina, 30 ml de polisorbato 80, 5,0 g de tiossulfato de sódio, 1,0 g de bissulfito de sódio, 1.0 g de metabissulfito de sódio, 1,0 g de peptona, 1,0 g de fosfato monopotássico, 1,0 g de fosfato dipotássico, 1 litro de água destilada, pH final de 7,0. A partir deste ponto, foram efectuadas diluições seriadas de dez vezes com a mesma solução desactivadora de referência. Os sobreviventes foram enumerados por técnicas padrão de plaqueamento em TGEA e as bactérias viáveis foram calculadas como unidades formadoras de colónias por ml. A percentagem de sobreviventes foi calculada pela fórmula seguinte: (CFU/ml do tratamento - CFU/ml do controlo não tratado) x 100 CFU/ml do tratamento
Para determinar a capacidade de polímeros de ioneno da invenção resistirem a uma carga orgânica pesada, o procedimento acima foi empregue com a excepção de que as moléculas foram preparadas em albumina sérica bovina a 5% (Sigam Chem. Co. Fraction V) antes do teste comparativo. Para ensaios de testes 43 comparativos repetidos, os procedimentos são como delineado acima com a excepção de que vários rastos de 40 ml de um inóculo bacteriano misto foram introduzidos na mesma solução biocida e enumerados após 5 minutos de contacto. Finalmente para pesquisa de eficácia individual contra bactérias, todas as espécies de Streptococcus testadas foram cultivadas e enumeradas em agar de sangue de ovelha a 5%, todas as outras foram cultivadas em TGEA (extracto, triptona glucose agar) com a excepção de Candida albicans que foi cultivada e enumerada em agar de Dextrose de Batata não acidificado.
ACTIVIDADE ΑΝΤΙ-FÚNGICA A concentração mínima fungistática (MFC) foi determinada empregando meio de sais minerais composto por 3,0 g de nitrato de amónia, 1,0 g de fosfato de potássio, 0,25 g de cloreto de potássio, 0,25 g de sulfato de magnésio, e 0,5 g de produto Tween 80 , por litro de água desionizada (pH ajustado a 6,0). No dia do ensaio, foi empregue uma cultura de Aspergillus niger .(36 horas de idade) e foi obtida uma suspensão conidial (esporos) por remoção dos esporos com uma zaragotoa estéril pré-humedecida. As suspensões de esporos foram rigorosamente agitadas para obter uma suspensão uniforme e ajustadas turbidimetricamente para uma densidade óptica de 0,2 a 650 nm. O biocida foi preparado como duas vezes a concentração de partida desejada e adicionado numa proporção 1:1 ao primeiro tubo que continha meio de sais minerais a duas vezes. Diluições de duas vezes subsequentes foram realizadas em meio de sais minerais a uma vez. Após diluições do biocida cada tubo foi inoculado com 40 μΐ de esporos fúngicos e os tubos foram incubados a 30°C durante 7 dias. Os tubos controlo não continham herbicida. A concentração fungistática mínima (MFC) foi definida como a menor concentração de biocida que não exibiu crescimento do fungo. 44
ACTIVIDADE ALGISTÁTICA A concentração mínima algistática (MAC) foi obtida com o crescimento em meio de Allen composto por 1,0 g de nitrato de sódio, 50 mg de cloreto de amónio, 58 mg de cloreto de cálcio, 0,513 g de sulfato de magnésio, 0,25 g de fosfato dipotássico, 3 mg de cloreto férrico por litro de água desionizada (pH ajustado a 7,0). 0 teste foi efectuado com suspensões de algas de duas semanas. A concentração algistática mínima (MAC) foi definida como a menor concentração de biocida que não exibiu crescimento de algas.
Os seguintes polímeros de ioneno e outros polímeros foram utilizados para comparação nos vários exemplos. Cada um destes polímeros está disponível em Buckman Laboratories, Memphis, Tenn. Outras substâncias comparativas são identificadas no exemplo particular em que foram utilizadas.
Polímeros Comparativos Produto Busan® 77 e produto WSCP™: - uma solução aquosa a 60% em peso de poli(oxietil-eno-(dimetilimino)etileno(dimetilimino)etil-eno-dicloreto.
Producto Bufloc® 1090 e produto BL® 1090: - uma solução aquosa a 50% em peso do polímero de ioneno formado pela reacção de 1,3-bis-dimetilaminopropilureia e 1,3-dicloro-2-isopropanol.
Produto Busan® 1157 e produto BL® 1157: - uma solução aquosa a 50% em peso de um polímero de dimetilamina e epiclorohidrina em ligação cruzada. PVP: uma solução a 10% em peso de um polímero de polivinilpirrolidona. 45
V
PVP-1(Betadine®, um produto de Purdue Fredrick Co., Norwalk, Conn.): uma solução a 10% em peso de um polímero de polivinilpirrolidona possuindo iodo activo a 1% em peso.
RESULTADOS a actividade microbiológica de vários polímeros de ioneno de acordo com a invenção são apresentados nas seguintes Tabelas 6-17. As concentrações são apresentadas em peso. A eficácia anti-bacteriana de polímeros de ioneno possuindo iões orgânicos biologicamente activos é apresentada na Tabela 6. A eficácia de polímeros de ioneno de acordo com a invenção foi testada utilizando um tempo de contacto mínimo de 5 minutos como recomendado pelo procediemnto ASTM para ser um tempo de contacto adequado. VΓ u
Tabela 6: Eficácia Anti-bacteriana de Iões Orgânicos Biologicamente Activos 5 minutos de tempo de contacto
Exemplo 50 ppm 100 ppm 400 ppm 1000 ppm Composto biologicamente activo 1 97,30 99,75 98,85 99, 99 2,4-D 28 97,30 97,55 99, 99 >99,999 orto- fenilfenol 2 98,00 96, 95 99, 99 >99,999 fenol 17 nd 98,91 nd 99,99 orto fenilfenol 19 nd 89,13 nd 99,98 ácido 3- indole- butírico 13 nd 69,56 nd 91,30 bromohidroxi acetofenona Bufloc® nd 94,03 nd 99,34 1090
Bioburden Introduzido 5,0 x 106 cfu/ml
Com base nos resultados apresentados na Tabela 6, o polímero de ioneno de diamina de ureia substituído com fenol do Exemplo 28 demonstrou a eficácia de contacto curto mais eficiente contra o inoculo bacteriano misto (> cinco log, >99,9997, redução em 5 minutos de contacto com produto a 0,1%). O polímero de ioneno substituído com fenolureiadiamina do Exemplo 28 qualifica-o como agente de higienização de superfície com uma concentração de 400 ppm de produto (ASTM recomenda a obtenção de um três log, 99,9% de redução em cinco minutos). Como se pode ver na Tabela 6, os outros polímeros de ioneno desta invenção foram também eficazes na obtenção de uma redução 47 quatro log (99,99%) com um produto a 0,1% (1000 ppm) em cinco minutos como para o polímero ureiadiamina 2,4-D. A Tabela 6 demonstra também o efeito potencial que pode ser obtido incorporando o anião biologicamente activo num ioneno. O polímero de ioneno substituído com fenolureiadiamina do Exemplo 28 demonstra uma redução > cinco log (99,999%) no crescimento bacteriano ao nível de 1000 ppm. Em comparação, o polímero de ioneno de ureiadiamina não substituído não modificado controlo, Bufloc ®, possuía apenas uma redução de dois log (97,34%) à mesma concentração. Este efeito potencial pode proporcionar vantajosamente uma morte mais rápida do crescimento bacteriano assim como um espectro mais largo de utilização biocida.
Os polímeros de ioneno substituídos com fitohormona, por outro lado, não apresentaram um efeito potencial contra o inóculo bacteriano misto. Apesar disso, a substituição não afectou a própria actividade anti-bacteriana do polímero de ioneno e combinou essa actividade com a actividade anti-Legionella da fitohormona. Esta actividade adicionada foi em parte a razão da incorporação destas fitohormonas como aniões biologicamente activos. Publicações recentes implicaram certas fitohormonas (isto é, ácido indole-3-propiónico) como possuindo actividades contra o patogénio respiratório Legionella pneumophila (Maldelbaum et al., 1991, Susceptibility of Legionella pneumophila Grown Extracellularly and in Human Monocytes to Indole-3-propionic Acid, "Antimicrobial, Agents and Chemoterapy" 35: 2526-2530) conhecidos por causarem a Doença dos Legionários.
Entre os aniões inorgânicos mais activos testados estavam os ionenos tri-iodados. As eficácias de contacto curto foram também obtidas com a suspensão de pesquisa descrita na secção de Material e Métodos acima. Os resultados estão apresentados nas Tabelas 7-9. 48
V
Tabela 7. Contacto da suspensão de pesquisa contra um inoculo bacteriano misto
Percentagem de redução (ppm de produto)
Exemplo 5 ppma 10ppma 25 ppma 50 ppma 100 ppmb 100 ppmb 1000 ppmb activo 11A 99,65 99,84 99,77 99,83 99, 91 96,34 >99,999 iodo 11B 98,8 97,31 9813 97,10 97,10 99,13 99,998 iodo 10 76,31 94,47 99,63 99, 99 99,99 70,43 nd iodo Busan® nd nd 89,59 88,36 88,36 nd nd iodo nd = não determinado a = 10 minutos de tempo de contacto, bioburden introduzido 2,9 x 106 cfu/ml b = 5 minutos de tempo de contacto, bioburden introduzido 4,9 x 106 cfu/ml
Com base nos resultados da Tabela 7, todos os ionenos iodados apresentaram maior percentagem de morte contra uma população bacteriana mista do que o ioneno não substituído. A uma concentração de 1000 ppm (produto) os ionenos iodados possuíam uma redução maior ou igual do que 4-5 log em cinco minutos de contacto, qualificando-os como boas moléculas de higienização. Como apresentado na Tabela 8 abaixo, o tempo de contacto foi também aumentado para 10 minutos e foram testadas concentrações inferiores a 50 ppm. Foram observadas diferenças de aproximadamente 1 log (90%) a baixas concentrações quando comparadas com WSCP contra um inoculo bacteriano misto. 49
Tabela 8. Suspensão de pesquisa com um produto a 0,1% (1000 ppm) contra um inoculo bacteriano misto Percentagem de redução a tempos de contacto variados
Exemplo # 30 seg. 2 min. 5 min. 10 min. 11A 98,2 98,5 99,78 99,8 11B 55,2 65,7 84,21 94,7 .10 99,42 99,999 >99,999 >99,999 CDQ1 >99,999 >99,999 >99,999 >99,999 PVP-I2 >99,999 >99,999 >99,999 >99,999 WSCP3 65,0 55, 9 77,7 85,0 BL®-11573 58,1 87,8 89,7 87,3 BL®-10903 99, 96 99, 98 99, 99 99, 99 Bioburden introduzido: 1,0 x 106 cfu/ml 'Composto quaternário não polimérico (controlo)
Oxidietilenobis(cloreto de alquildimetilamónio), 36% activo, disponível de Buckman Laboratory, Memphis, Tenn. 2Produto Betadine®, (controlo) Purdue Frederick Company, Norwalk, Connecticut, solução a 10% de iodo polivinilpirrolidona. 3Ioneno não substituído testado a 0,5% (5000 ppm) de produto.
Uma terceira suspensão de pesquisa foi efectuada; desta vez a 1000 ppm com tempos de contacto mais curtos. Os resultados são apresentados na Tabela 9 abaixo. Com base nos resultados obtidos, o polímero de ioneno biologicamente activo do Exemplo 10 possuía redução maior ou igual a 5 log (99, 999%) em dois minutos de contacto a 1000 ppm. Em comparação, o ioneno não substituído mais eficaz testado produziu apenas uma redução de 4 log (99,99%) em 10 minutos com uma concentração superior de 5000 ppm. 50
V
t
De modo a determinar a capacidade destas moléculas em resistir a uma carga orgânica, foram conduzidas várias experiências de eficácia na presença da craga orgânica, tal como a adição de albumina sérica bovina ao sistema. Esta capacidade do biocida to resistir à carga orgânica é necessária se estes forem utilizados como agentes de higienização polivalentes (domésticos ou industriais). A Tabela 9 mostra que os polímeros de ioneno triiodados de acordo com o título da invenção, exemplificado pelo polímero do Exemplo 11A, obtinha pelo menos 2 log de redução (99%) na presença de albumina sérica bovina a 5%.
Tabela 9. Efeito da carga orgânica em ionenos iodados.
Composto do Exemplo 11A 0,5% (w/o BSA) 0,5% (BSA a 5%) 30 seg. 99,999 98,86 2 min. >99,999 99, 61 5 min. >99,999 99,88 10 min. >99,999 99, 95 BSA= Albumina sérica bovina, fracção V (Sigma Chem. Co.) Foi realizado um ensaio em que múltiplos comparativos bacterianos foram repicados à mesma solução biocida. Os resultados na Tabela 10 mostram actividade biocida consistente após 5 rastos bacterianos. Foi obtida pelo menos uma redução de 5 log (99,999%) após 5 minutos de contacto, enquanto que, como esperado, os números do controlo aumentaram por repicagem. 51
Tabela 10.
Ensaios bacterianos comparativos repetidos contra uma solução a 0,5% em água desionizada dos ionenos iodados dos Exemplos 11A e 10.
Percentagem de redução (cinco minutos de contacto)
Ensaio Exemplo Controlo Salino Exemplo Controlo Salino 11A 10 99,999 1,32 X 10' cfu/ml <99,999 1,0 X 10’ cfu/ml #2 99,999 4,30 X 106 cfu/ml >99,999 5,0 X 106 cfu/ml #3 99,999 5,20 X 106 cfu/ml <99,999 7,1 X 10' cfu/ml #4 99,999 1,03 X 10- cfu/ml >99,999 1,0 X 10- cfu/ml #5 99,999 1,29 X 10- cfu/ml <99,999 1,8 X 10- cfu/ml Os ensaios eram realizados de 6 em 6 minutos. A capacidade de resistir a uma carga orgânica criticamente importante quando se desinfectam superfícies sujas como as encontradas na indústria leiteira ou indústria alimentar. Tendo estabelecido que polímeros de ioneno tri-iodados de acordo com a invenção, podem resistir a uma carga orgânica pesada sem perder toda a sua actividade, as eficácias destes polímeros para patogénios particulares usualmente incriminados como agentes causadores de . mastites em gado leiteiro foi então determinada. Os resultados estão apresentados na Tabela 11.
Tabela 11. Exemplo 11A (solução a 0,1%)
Organismo S. aureus E. coli E. aerogenes
Percentagem de Redução 30 seg. 2 min. 5 min. 99, 65 • 99, >99,999 >99, OO O 94 75? 99,87 999? >99,999 ,0 99,36 10 min. 99, 96 >99,999 99, 92 52
V s. agaiactiae1 99, 0 99, 98 >99,998 >99,999 s. uberis1 69,7 88,3 98,60 99, 97 £dysgaiaciiae 10,2 53,0 40,8 67,3 P* aeruginosa1 >99,999 >99,999 >99,999 >99.999 c. albicans1 37,5 65, 8 70,8 85,3
Concentração preparada como produto a 0,5% para estas estirpes em particular.
Com base nos dados da Tabela 11, pode ser observado que o polímero de ioneno iodado do Exemplo 11A foi muito pouco eficaz contra Escherichia coli (0,1%) e Pseudomonas aeruginosa (0,5%). Uma redução maior ou igual a 3 log (99,9%) foi obtida contra os patogénios comuns da mastite com a excepção de Candida albicans (0,5%). O polímero de ioneno do Exemplo 11A também, como mostrado na Tabela 12 abaixo, demonstrou uma eficácia significativa contra estes patogénios seleccionados. Comparando os resultados nas Tabelas 11 e 12, o polímero de ioneno do Exemplo 11B, com um maior grau de substituição, apresentou maior eficácia do que o polímero de ioneno do Exemplo 11A.
Tabela 12.
Exemplo 11B (solução a 0,1%)
Percentagem de Redução
Organismo 30 seg. 2 min. 5 min. 10 min. A. pyogenes2 90, 9 99,7 99, 97 99, 99 S. aureus 99, 91 >99,999 >99,999 >99,999 E. coli >99,999 >99,999 >99,999 >99,999 E. aerogenes >99,999 >99,999 >99,998 >99,999 S. agaiactiae1 99, 86 99,8 >99,999 >99,999 S. uberis1 99,999 >99,999 >99,999 >99,999 53 Γ i--^ UI S. dysgaiaciiae 59,1 99,2 99,9 99.998 P. aeruginosa1 >99,999 >99,999 >99,999 >99,999 C. albicans1 >99,999 >99,999 >99,999 >99,999 2concentração preparada como produto a 0,5% para este organismo em particular. A Tabela 13 apresenta a eficácia de ainda outro ioneno de acordo com a invenção, o polímero de ioneno iodado do Exemplo 10. Neste caso, esse ioneno parece ser ligeiramente mais eficiente do que o polímero de ioneno do exemplo 11B. 0 grau de substituição parece possuir uma relação directa com o grau de actividade observado. 0 polímero de ioneno do Exemplo 11A foi o mais claro na cor, seguido pelo do Exemplo 11B e o mais escuro foi o polímero de ioneno do Exemplo 10. A cor âmbar correlaciona-se com o grau de substituição do iodo
Tabela 13.
Organismo S. uberis1 S. dygalactiae E. aerogenes
Exemplo 10 (solução a 0,1%) Percentagem de Redução 30 seg. 2 min. 5 min. 10 min. >99,999 99,998 99,98 >99,999 99,998 99, 99 >99,999 99, 998 >99,999 >99,999 99,998 >99,999 A eficácia fungistática do polímero de ioneno iodado dos Exemplos 10 e 11 foi testado por determinação da concentração fungistática mínima (MFC) contra Aspergillus niger. Os resultados são apresentados, juntamente com vários controlos, na Tabela 14. 54
V
Tabela 14. Concentração fungistática mínima (MFC) de ionenos tri-iodados substituídos seleccionados e outras moléculas contra Aspergillus niger.
Biologicamente-
Exemplo MFC Anião activo 11A 20 000 ppm tri-iodado 11B 20 000 ppm tri-iodado 10 2500 ppm tri-iodado BL®-1090 5000 ppm PVP-1 2500 ppm PVP >20 000 ppm A eficácia algistática dos polímeros de ioneno iodados dos Exemplos 10 e 11 foi testada por determinação da concentração mínima inibitória (MIC) contra três espécies de algas. Os resultados estão apresentados na Tabela 15.
Tabela 15. Eficácia Algistática de Compostos de Ioneno Substituidos Seleccionados
Concentração Mínima Inibitória (ppm)
Exemplo C. pyrenoidosa C. hypnosporum C. inumdatum 11A nd 3 3 11B 5 2 2 WSCP™ 2 2 8 Busan®1157 4 4 nd nd - não determinado 55
Desta revelação, deve ser evidente para os técnicos da especialidade que podem ser feitas várias modificações que não se desviam do âmbito da invenção. Assim, a presente invenção cobre intencionalmente tais modificações e variações desta invenção que se encontram dentro do âmbito das reivindicações em apêndice.
Lisboa, 28 de Junho de 2000
O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
56

Claims (19)

  1. REIVINDICAÇÕES Polímero de ioneno solúvel em água de fórmula I:
    A-, X- (?)
    OH R, ! I Hj-GH—CHj-N-B- k (I) em que 0 n é um inteiro desde 4 a 400 correspondente ao grau de polimerização do polímero; Ri, R2, R3 e R4 representam o mesmo ou um substituinte diferente seleccionados a partir do grupo consistindo em hidrogénio, um grupo alquilo Ci a Ci6, um grupo alquilo Ci a Ci6 substituído com um ou mais grupos hidroxilo; um grupo benzilo e um grupo benzilo substituído com um ou mais grupos alquilo Ci a Ci6; B representa um radical de hidrocarboneto alifático divalente C2 a Ci6 que pode ser substituído por hidroxilo, um radical de hidrocarboneto cíclico divalente de C5 a C9, um éter de di-(C2 a Ce) -alquileno, um radical de fenileno substituído por fenileno ou alquilo, ou o grupo divalente R1R2NBNR3R4 representa um radical divalente de estrutura: RiR2N- (CH2) p-NR5C (O) NR6- (CH2) P-NR3R4 em que p é um inteiro de 2 a 6, Ri, R2, R3 e R4 são o mesmo que definido acima e R5 e R6 são o mesmo ou diferentes e são seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio e um grupo alquilo Ci a Ci6, ou o radical divalente RiR2NBNR3R4 forma um grupo heterocíclico seleccionado a partir de 1,2-pirazolidinilo, 1,3-imidazolindiilo, 1,4-piperazindiilo, aminopirrolodinilo e aminopiperidiilo em que o grupo heterocíclico pode ser substituído por um ou mais grupos \ ν· seleccionados de um grupo alquilo Ci a Ce, um grupo hidroxilo, um haleto e um grupo fenilo; A~ é um anião derivado de composto biologicamente activo, possuindo pelo menos uma funcionalidade acidica; X" é um anião derivado de um ácido mineral ou orgânico; e o grau de substituição do polímero é de cerca de 0,005 a 0,5.
  2. 2. Polímero de ioneno solúvel em água de fórmula II:
    3·*· --A*. X· *n OH R, Rj OH R, (II) Hj-CH— I f ‘ | Rj r2 (IX) em que n, Ri, R2, R3, R4, B, A” e X- são como definido na reivindicação 1, e o grau de substituição do polímero é de cerca de 0,005 a 0,333.
  3. 3. Polímero de ioneno de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o anião A' é derivado de um composto farmacêutico e o anião X" é seleccionado de um grupo consistindo de iões haleto.
  4. 4. Polímero de ioneno de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o anião A- é derivado de um herbicida.
  5. 5. Polímero de ioneno de acordo com a reivindicação 4, em que o herbicida é ácido 2,4-diclorofenoxiacético.
  6. 6. Polímero de ioneno de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o anião A“ é derivado de um desinfectante e o anião X" é seleccionado do grupo consistindo em iões haleto. 2
  7. 7. Polímero de ioneno de acordo com a reivindicação 6, em que o desinfectante é seleccionado do grupo consistindo em fenol e derivados de fenol.
  8. 8. Polímero de ioneno de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o anião A" é 13“.
  9. 9. Composto de fórmula VI: (VI) OH R1 R3 OH. A*. X- ZCH2—Hè-CHrH-B—N-CHj-CH-CHíZ R* R4 (VI) em que Rlf R2, R3, R4, B e A" são como definido na reivindicação 1, Z é F, Cl, Br ou I e X" é um anião derivado de um ácido mineral.
  10. 10. Polímero de ioneno de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um composto de acordo com a reivindicação 9, em que n é de 5-50; Rx, R2, R3 e R4 são cada um metilo, etilo ou benzilo; B é metileno, etileno, propileno, 2-hidroxipropilenobutileno, isobutileno, éter de dietileno, ou fenileno; X" é um haleto.
  11. 11. Polímero de ioneno de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um composto de acordo com a reivindicação 9, em que, Ri, R2, R3 e R4 são cada um metilo, B é etileno, e X- é cloreto. 3 Γ ^ t
  12. 12. Polímero de ioneno de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um composto de acordo com a reivindicação 9, em que o grupo R1R2NBNR3R4 é um radical de estrutura: RxR2N- (CH2) p-NRs-C (0) -NR6- (CH2) p-NR3R4.
  13. 13. Polímero de ioneno de acordo com a reivindicação 12, em que n é de 5-50; Ri, R2r R3 e R4 são cada um metilo, etilo ou benzilo; Rs e R6 são cada um hidrogénio, metilo ou etilo; p é 2 ou 3; e X“ é um haleto.
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que Ri, R2> R3 e R4 são cada um metilo, etilo ou benzilo; Rs e Rô são cada um hidrogénio, metilo ou etilo; p é 2 ou 3; e X“ é um haleto.
  15. 15. Polímero de ioneno de acordo com a reivindicação 13 ou um composto de acordo com a reivindicação 14, em que Rif R2, R3 e R4 são metilo, R5 e R6 são hidrogénio, p é 3, e X“ é um haleto.
  16. 16. Método para a preparação de um polímero de ioneno de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, compreendendo o método os passos de: Fazer reagir uma diamina protonada de fórmula IV Η—N—8—N—H A’. X* JL f' Ri R* UVl com uma epihalohidrina em condições suficientes para formar um intermediário de fórmula VI 4 V Γ u
    2+ A". X- HA/HX e polimerizar o referido intermediário com uma diamina de fórmula III Ri R3 I I N—B—N I t R2 Ri (III) em condições suficientes para formar o referido polímero.
  17. 17. Método para a preparação de um polímero de ioneno de fórmula II, de acordo com a reivindicação 2, compreendendo o método os passos de: fazer reagir uma diamina protonada de fórmula IV Η—N- I R5 -N—H IR* 2+ A-.X· (IV) com uma epihalohidrina, em condições suficientes para formar um intermediário de fórmula VI A*. X* H R, R3 OH —CH2"N—B-rN-CHí-CH—CHjZ Á3 R* (VI) 5 2+ FIGURA 1 Ri R3 N—B —N + HA/HX ——>► R2 Ra (III) OH R, ZCH2—HC — CB2— N — r2
    R1 R3 Η—N—B —N—H I I R2 R4 2+ A', X· (IV) A CH2-CH-CH2Z (V)
    (VI) e polimerizar o referido intermediário com uma amina secundária de fórmula VII
    em condições suficientes para formar o referido polímero.
  18. 18. Método de acordo com a reivindicação 16 ou 17, compreendendo ainda, antes do referido passo de reacção, os passos de neutralizar uma diamina de fórmula III com até um equivalente de um ácido biologicamente activo, HA, por grupo amina; e adicionar ácido suficiente, HX, de modo a que a quantidade total de ácido utilizada seja aproximadamente equivalente aos grupos amina presentes, formando assim a diamina protonada de fórmula IV.
  19. 19. Fertilizante, pesticida, agente terapêutico, dispersante, microbicida, conservante, desinfectante, regulador de crescimento de plantas, agente de crescimento, tensioactivo, herbicida, agente de higienização, agente de controlo de escala, agente de fluorescência, termiticida, algicida ou anti-séptico tópico compreendendo um polímero de qualquer das reivindicações 1 a 8, reivindicações 10 a 13 ou reivindicação 15. Lisboa, 28 de Junho de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAI
    V FIGURA 2
    R3 OH OH R, ZCH2—HC—CH2 — N — B — N—CH2 CH CH2Z R2 R4 2+ A', X'
    3+ R3 OH R, -CH2—CH—CHz N b~ R2 R4 OH N—CH,—CH—CH,—N- R2 _j A*,X· n (II)
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