PT2965750T - Comprimido dispersível de misoprostol - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "COMPRIMIDO DISPERSÍVEL DE MISOPROSTOL" A presente invenção relaciona-se com uma formulação farmacêutica sólida que compreende misoprostol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em particular, a invenção relaciona-se com um comprimido dispersivel que compreende misoprostol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Antecedentes técnicos

As prostaglandinas (PGs) Têm sido associadas ao inicio do trabalho de parto em mulheres. As PGs de ocorrência natural são potentes estimulantes da contractilidade uterina do ser humano em qualquer fase da gravidez e também causam amadurecimento cervical. A indução do trabalho de parto é definida como o processo de estimular artificialmente o útero para iniciar o trabalho de parto. Pode ser realizada pela administração à mulher grávida de oxitocina ou prostaglandinas. A indução do trabalho de parto é um dos procedimentos mais frequentes em mulheres grávidas.

Cytotec e Misofar são medicamentos comercialmente disponíveis contendo misoprostol, que compreendem um agente de libertação prolongada, óleo de rícino hidrogenado. 0 artigo "Misoprostol for labor induction in term pregnancy", Surbek, European Clinics in Obstetrics and Gynaecology, vol. 3, n° 1, 1 de Março 2007, pág. 25-29, descreve a utilização off-label de misoprostol na indução do trabalho de parto. A preparação comercial é Cytotec que contém 100 ou 200 yg de misoprostol e excipientes inertes incluindo óleo de rícino hidrogenado, hidroxipropil-metilcelulose, celulose microcristalina e amido glicolato de sódio. O pedido de patente internacional WO 2006/125450 Al menciona a possibilidade de administração de misoprostol por via oral, sublingual, rectal ou vaginal utilizado na prática obstétrica para controlar hemorragia no pós-parto e pós-aborto, e induzir o trabalho de parto ou o aborto. Este pedido não descreve uma forma farmacêutica adequada para as formas de administração mencionadas. O pedido de patente internacional WO 2006/133048 A2 relaciona-se com uma forma farmacêutica de libertação controlada em gel para administração vaginal, a forma farmacêutica em gel compreende misoprostol, um derivado de celulose e um poliol, em que o gel é um gel substancialmente não aquoso que forma um hidrogel quando colocado num tracto vaginal. 0 pedido de patente internacional WO 2014/016394 AI relaciona-se com a utilização de misoprostol para a indução do trabalho de parto numa mulher grávida e, em particular com a utilização de uma inserção ou dispositivo de libertação controlada contendo 200 pg de misoprostol para administração intravaginal. 0 pedido de patente internacional WO 2007/035953 descreve comprimidos vaginais compreendendo misoprostol. Os comprimidos descritos compreendem 100 pg de misoprostol. Estão descritos, um suposto comprimido vaginal de libertação imediata e um comprimido vaginal de libertação controlada, em que o suposto comprimido vaginal de libertação imediata é descrito como tendo aderência a uma placa de vidro inclinada quando colocado sobre gotas de água. As formas de realização dos comprimidos têm como objectivo aderir a uma membrana epitelial. Os comprimidos vaginais compreendem lactose mono-hidratada, hidroxipropilmetilcelulose, amido de milho e estearato de magnésio. Os comprimidos vaginais são produzidos através dos passos do método que compreendem a granulação a húmido, seguida por secagem num leito fluidizado. As indicações descritas compreendem amadurecimento cervical e contrações uterinas, mas não no trabalho de parto em ser humano.

Sumário da invenção

As formulações conhecidas de misoprostol para a indução do trabalho de parto compreendem pelo menos um agente de libertação prolongada e/ou destinam-se a libertação controlada. Em particular, os medicamentos existentes de misoprostol para administração vaginal compreendem um agente de libertação prolongada, tal como óleo de ricino hidrogenado, e/ou devem aderir ao tracto vaginal de um individuo.

Existe uma necessidade para um medicamento de misoprostol que possa proporcionar uma dose consistente independentemente da via de administração, tal como por via oral ou sublingual.

Nenhum medicamento de misoprostol para administração oral ou sublingual foi ainda aprovado pelas agências reguladoras para indução do trabalho de parto.

Existe uma necessidade para um medicamento de misoprostol que seja desenvolvido para a administração sublingual e oral, conforme as normas de orientação a nivel nacional bem como ao nivel individual do hospital que possam sugerir a administração de misoprostol através de qualquer uma das vias de administração.

Estas e outras necessidades são satisfeitas por aspectos e formas de realização da presente invenção.

De acordo com um aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo misoprostol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização num tratamento que compreende o amadurecimento cervical ou a indução do trabalho de parto, com um teor de 0,5-50 yg de misoprostol, ou uma quantidade equivalente do seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a referida composição farmacêutica é adequada para uma forma de administração seleccionada entre a administração por via sublingual e oral, e em que a referida composição permite a dispersão de uma ou mais das referidas composições farmacêuticas em 100 mL de água a 25°C no período de 3 minutos sob agitação, proporcionando assim uma dispersão; passando a referida dispersão através de uma peneira com uma abertura nominal de malha de 710 ym.

Descrição detalhada

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo misoprostol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, permitindo uma forma de administração seleccionada entre a administração por via sublingual e oral.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica, em que a referida composição farmacêutica permite a administração por via sublingual.

Um estudo de farmacocinética em mulher grávida, que tinha interrompido a sua gravidez antes das 12 semanas, investigou os niveis plasmáticos após a administração de 400 pg de misoprostol (Tang OS, Schweer H, Seyberth HW, Lee SW, Ho PC; Pharmacokinetics of different routes of administration of misoprostol. Hum Reprod 2002 Fevereiro; 17 (2) :332-6) . A administração sublingual proporcionou urn pico maior na concentração plasmática de misoprostol do que a administração oral e vaginal, e a administração oral proporcionou um pico maior do que a administração vaginal. A variabilidade inter-individual em % na concentração máxima foi menor após a administração por via sublingual do que para a administração oral e aplicação vaginal, e a variabilidade inter-individual em % na concentração máxima para a administração por via oral foi menor do que na aplicação vaginal. A menor variabilidade inter-individual permite a administração de uma posologia mais precisa, proporcionando menos efeitos secundários e eficácia melhorada.

Embora isto aponte para a utilização da via de administração sublingual, ninguém produziu com sucesso um medicamento sublingual de misoprostol antes da presente invenção. A administração sublingual parece oferecer uma administração eficaz mais rápida de misoprostol. É provável que isso proporcione uma melhor eficácia e menos efeitos secundários, uma vez que o ajuste da posologia torna-se mais fácil.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica, em que a referida composição farmacêutica permite qualquer forma de administração seleccionada entre a administração por via oral e sublingual.

Proporcionar um medicamento que combine a administração oral e sublingual é complicado pelo facto da administração oral ter de ter em consideração a variação das condições de pH no tracto gastrointestinal, dependendo da localização e tempo de administração.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica, compreendendo um desagregante que compreende PVP reticulado, preferencialmente crospovidona. De acordo com uma forma de realização preferida, o desagregante é um superdesagregante. A forma reticulada de PVP é utilizada como uma desagregante em comprimidos farmacêuticos. A polivinilpolipirrolidona (polivinilpolipirrolidona, PVPP, crospovidona, crospolividona ou E1202) é uma modificação altamente reticulada da polivinilpirrolidona (PVP), tornando-a insolúvel em água, embora ainda absorva água e intumesça muito rapidamente produzindo uma forte intumescência. Esta propriedade torna-a útil como um desagregante em comprimidos. A crospovidona pode proporcionar uma desagregação rápida na boca, e é particularmente preferida para uma composição farmacêutica da invenção para administração por via oral ou sublingual.

Os agentes desagregantes são substâncias habitualmente incluídas nas formulações de comprimidos para auxiliar na ruptura da massa compactada quando colocada num ambiente liquido. Promovem a penetração de humidade e a dispersão da matriz do comprimido. Nos últimos anos, vários novos desagregantes foram desenvolvidos conhecidos como "superdesagregantes". Estas substâncias mais recentes são mais eficazes em concentrações menores com maior eficácia de desagregação e resistência mecânica. Em contacto com a água, os superdesagregantes intumescem, hidratam, alteram o volume ou formam e produzem uma alteração disruptiva no comprimido. Os superdesagregantes eficazes proporcionam melhoria na compressibilidade, compatibilidade e têm pouco impacto negativo na resistência mecânica das formulações. Os superdesagregantes vulgarmente disponíveis, juntamente com seus nomes de marca comercial, são resumidamente descritos aqui.

Amidos modificados: Amido glicolato de sódio que é o sal sódico de um éter carboximetilico de amido. É geralmente eficaz numa concentração de 2-8%. Pode carregar mais do que 20 vezes o seu peso em água e a elevada capacidade de intumescência resultante combinada com a rápida absorção de água explica a sua elevada taxa de desagregação e eficácia. Está disponível em várias categorias, ou seja Tipo A, B e C, que diferem em pH, viscosidade e teor em sódio.

Celuloses modificadas, carboximetilcelulose e seus derivados (Croscarmelose sódica): A carboximetilcelulose sódica reticulada é um pó branco, fluido com elevada capacidade de absorção. Tem uma elevada capacidade de intumescência e, deste modo, proporciona uma rápida desagregação e dissolução do fármaco a níveis baixos. Possui também uma excelente capacidade de drenagem de água e a sua estrutura química reticulada cria um material insolúvel hidrófilo, altamente absorvente resultando em excelentes propriedades de intumescência. A sua concentração recomendada habitual é 0,5-2,0%, que pode ser utilizada até 5,0% de L-HPC (hidroxipropilcelulose de baixa substituição). É insolúvel em água, intumesce rapidamente e é habitualmente utilizada no intervalo de 1-5%. As categorias LH-11 e LH-21 apresentam o maior grau de intumescência. A polivinilpirrolidona reticulada é um polímero completamente insolúvel em água. Dispersa rapidamente e intumesce em água mas não gelifica mesmo após exposição prolongada. A taxa de intumescência é maior entre todos os superdesagregantes e é habitualmente eficaz a 1-3%. Actua por drenagem, intumescência e possivelmente por alguma recuperação da deformação. O polímero tem uma distribuição granulométrica pequena que transmite uma sensação suave na boca para se dissolver rapidamente. 0 polissacárido de soja é um superdesagregante natural que não contém amido ou açúcar, portanto pode ser utilizado em produtos nutricionais. 0 ácido alginico reticulado é insolúvel em água e desagrega-se por intumescência ou acção de drenagem. É uma substância coloidal hidrófila, que tem elevada capacidade de adsorção. Também está disponível como sais de sódio e potássio. A goma gelana é um polissacárido aniónico de tetrassacáridos lineares, derivada da Pseudomonas elodea com boa propriedade superdesagregante semelhante ao amido e celuloses modificados. A goma xantana derivada da Xanthomonas campestris é oficial na USP com elevada hidrofilicidade e baixa tendência para gelificar. Possui baixa solubilidade em água e propriedades extensivas de intumescência para uma desagregação mais rápida. 0 silicato de cálcio é um superdesagregante altamente poroso e leve, que actua por acção de drenagem. Resinas troca-iónicas: THE INDION 414 tem sido utilizada como um superdesagregante.

Os superdesagregantes, tais como os superdesagregantes naturais ou sintéticos, podem ser utilizados nas presentes composições farmacêuticas. Os superdesagregantes naturais utilizados em formulações, compreendem, mas não estão limitados ao grupo que consiste em: goma de fistula Cassia, Lepidum Sativum, goma de alfarroba, mucilagem de Plantago ovata, pó de semente, pó de casca de Plantago ovata, e Agar tratado. Os superdesagregantes sintéticos utilizados em formulações, compreendera, mas não estão limitados ao grupo que consiste em: crospovidona, amido glicolato de sódio, croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol), kollidon CL, B-ciclodextrina, e ácido cítrico e bicarbonato de sódio.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica, compreendendo pelo menos dois desagregantes.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica, em que pelo menos um dos dois desagregantes referidos é uma carboximetilcelulose reticulada, preferencialmente a croscarmelose sódica.

Um desagregante adequado é uma celulose modificada, preferencialmente uma carboximetilcelulose modificada, mais preferencialmente um polímero reticulado de carboximetilcelulose, preferencialmente croscarmelose. A croscarmelose sódica é uma carboximetilcelulose de sódio reticulada internamente para utilizar como um superdesagregante em formulações farmacêuticas. A reticulação reduz a solubilidade em água enquanto ainda permite que o material intumesça (como uma esponja) e absorva muitas vezes o seu peso em água. Como resultado, proporciona características superiores de dissolução e desagregação do fármaco, melhorando assim a biodisponibilidade subsequente das fórmulas conduzindo as substâncias activas a um melhor contacto com os fluidos corporais.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica, pelo menos dois dos desagregantes referidos utilizam diferentes mecanismos de desagregação. A expressão "diferentes mecanismos" abrange também o caso de sobreposição parcial entre os diferentes mecanismos.

Os desagregantes podem ser classificados por mecanismo de desagregação conforme indicado seguidamente.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica, em que os referidos pelo menos dois desagregantes utilizam mecanismos de desagregação que compreendem intumescência, porosidade e acção capilar, e deformação. Por outras palavras, preferencialmente todos os mecanismos, I. (intumescência), II. (drenagem) e IV. (deformação) são abrangidos pelos pelo menos dois desagregantes referidos.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica, em que pelo menos dois dos referidos desagregantes são superdesagregantes.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica compreendendo um desagregante que é amido, preferencialmente amido de milho.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica, compreendendo ainda pelo menos um superdesagregante.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica, em que a referida composição farmacêutica compreende um excipiente seleccionado entre o grupo que consiste em amido de milho (também conhecido como amido de milho), amido de batata, amido de ervilha, amido de arroz, amido de tapioca (também conhecido como amido de aipim ou mandioca), amido de trigo, e amido modificado.

Anteriormente, o amido de batata era habitualmente utilizado como um desagregante. Recentemente, a utilização dos chamados superdesagregantes, tal como crospovidona, croscarmelose sódica, e amido glicolato de sódio tornou-se mars popular. 0 amido de milho tem o inconveniente dos comprimidos compreendendo amido de milho tendem a ser higroscópicos e deste modo instáveis. Verificou-se de forma surpreendente que o amido, em particular amido de milho, é particularmente preferido para resolver os problemas da presente invenção. Isto é particularmente verdadeiro, se o amido for associado com outro desagregante, preferencialmente pelo menos um superdesagregante, mais preferencialmente pelo menos dois superdesagregantes.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica, em que a referida composição farmacêutica compreende amido de milho.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica, em que a referida composição farmacêutica compreende uma quantidade de desagregante de 1-50%, preferencialmente 2-30%, mais preferencialmente 3-25%, preferencialmente 5-20%, mais preferencialmente 6-15%, preferencialmente 8-12%, mais preferencialmente cerca 10%.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica, em que a referida composição farmacêutica compreende uma quantidade de superdesagregante de 1-50%, preferencialmente 2-30%, mais preferencialmente 3-25%, preferencialmente 5-20%, mais preferido 6-15%, preferencialmente 8-12%, mais preferido cerca 10%.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica, em que a referida composição farmacêutica compreende uma quantidade de croscarmelose sódica de 1-50%, preferencialmente 2-30%, mais preferido 3-25%, preferencialmente 5-20%, mais preferido 6-15%, preferencialmente 8-12%, mais preferido cerca 10%.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica, em que a referida composição farmacêutica compreende uma quantidade de crospovidona de 1-50%, preferencialmente 2-30%, mais preferido 3-25%, preferencialmente 5-20%, mais preferido 6-15%, preferencialmente 8-12%, mais preferido cerca 10%.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica, em que a referida composição farmacêutica compreende uma quantidade de amido de 1-50%, preferencialmente 2-30%, mais preferido 3-25%, preferencialmente 5-20%, mais preferido 6-15%, preferencialmente 8-12%, o mais preferido cerca de 10%.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica, em que a referida composição farmacêutica compreende uma quantidade de amido de milho de 1-50%, preferencialmente 2-30%, mais preferido 3-25%, preferencialmente 5-20%, mais preferido 6-15%, preferencialmente 8-12%, mais preferido cerca de 10%.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção diz respeito à composição farmacêutica, em que a referida composição farmacêutica compreende uma quantidade de celulose microcristalina de 1-99%, preferencialmente 5-98%, mais preferido 10-97%, preferencialmente 20-95%, mais preferido 30-90%, preferencialmente 40-85%, mais preferido 50-80%, preferencialmente 60-75%, o mais preferido cerca de 70%.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica, em que a referida composição farmacêutica compreende uma quantidade de agente de fluidez de 0,1-10%, preferencialmente 0,2-5%, mais preferido 0,3-4%, preferencialmente 0,5-3%, mais preferido 0,8-2%, preferencialmente cerca de 1%.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica, em que o referido agente de fluidez é silica coloidal.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica, com um conteúdo de misoprostol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, seleccionado entre 0,5-50, 1-50, 2,5-50, 5-50, 10-50, 20-30, e 25 pg. No caso de um sal farmaceuticamente aceitável, a quantidade é preferencialmente equivalente a uma quantidade de misoprostol seleccionada entre 0,5-50, 1-50, 2,5-50, 5-50, 10-50, 20-30, e cerca de 25 yg.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica com um tempo de desagregação não superior a 15 minutos, preferencialmente inferior a 15 minutos, mais preferencialmente inferior a 10 minutos, preferencialmente inferior a 5 minutos, mais preferencialmente inferior a 3 minutos, preferencialmente inferior a 2 minutos, mais preferencialmente inferior a 1 minuto, preferencialmente inferior a 45 segundos, mais preferencialmente inferior a 30 segundos, preferencialmente inferior a 25 segundos, mais preferencialmente inferior a 20 segundos, preferencialmente inferior a 15 segundos, mais preferencialmente inferior a 10 segundos, preferencialmente inferior a 9 segundos, mais preferencialmente inferior a 8 segundos, preferencialmente inferior a 7 segundos, mais preferencialmente inferior a 6 segundos. O tempo de desagregação é preferencialmente determinado utilizando o aparelho de desagregação A de acordo com a Farmacopeia Europeia 8.0, colocando um comprimido em cada um dos 6 tubos do cesto sem disco. O aparelho funciona utilizando um meio de água como liquido de imersão, mantida a 37 ± 2°C. O tempo de desagregação reduzido permite a administração sublingual. Algumas gotas de água, tal como cerca de dez gotas ou menos, são suficientes para desagregar as composições da presente invenção. A administração de fármacos de dissolução rápida proporciona uma série de vantagens, compreendendo a melhor adesão do doente à terapêutica, facilidade de deglutição, sem necessidade de água, e precisão na posologia (Walid Habib, Raj Khankari e John Hontz, "Fast-Dissolve Drug Delivery Systems", Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 17 (1): 61-72 (2000)).

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica, em que o referido tempo de desagregação é determinado inicialmente após o fabrico, preferencialmente 3 meses após o fabrico, mais preferencialmente 6 meses após o fabrico, preferencialmente 9 meses após o fabrico, mais preferencialmente 12 meses após o fabrico, preferencialmente 18 meses após o fabrico, mais preferencialmente 24 meses após o fabrico.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica, que permite a dispersão de uma ou mais das referidas composições farmacêuticas em 100 mL de água a 25°C, sob agitação, no periodo de 15 minutos, preferencialmente no período de 10 minutos, mais preferencialmente no período de 5 minutos, preferencialmente no período de 3 minutos, mais preferencialmente no período de 2 minutos, preferencialmente no período de 1 minuto, proporcionando assim uma dispersão; passando a referida dispersão através de uma peneira com uma abertura de malha nominal de 710 pm.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica, que permite a dispersão de uma ou mais das referidas composições farmacêuticas em 100 mL de água a 25°C no período de 15 minutos, preferencialmente no período de 10 minutos, mais preferencialmente no período de 5 minutos, preferencialmente no período de 3 minutos, mais preferencialmente no período de 2 minutos, preferencialmente no período de 1 minuto, substancialmente sem agitação, proporcionando assim uma dispersão; passando a referida dispersão através de uma peneira com uma abertura de malha nominal de 710 pm. A expressão "substancialmente sem agitação" significa que a composição farmacêutica proporciona uma dispersão espontaneamente após entrar em contacto com a água sem a necessidade de agitação, vibração ou outra forma de agitação, ou agitação até uma velocidade de 1 RPM.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica, que é um comprimido dispersível.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica, em que a referida composição farmacêutica é um comprimido.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica, compreendendo ainda um revestimento. Embora uma forma de realização preferida seja um comprimido sem revestimento, outra alternativa é um comprimido com um revestimento, por exemplo para melhorar a estabilidade no armazenamento.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica, compreendendo ainda pelo menos um excipiente, preferencialmente seleccionado entre diluentes, desagregantes, aglutinantes, deslizantes, lubrificantes, e revestimentos.

Um excipiente é genericamente uma substância farmacologicamente inactiva. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, diluentes, desagregantes, aglutinantes, deslizantes, lubrificantes, e revestimentos. Outros exemplos de excipientes adequados podem ser encontrados em Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7a Ed. por Rowe, Raymond C. et al., Pharmaceutical Press, London.

Os diluentes são excipientes inactivos que são adicionados a comprimidos e cápsulas para além da substância activa. Alguns diluentes muito comuns em comprimidos incluem amido, derivados de celulose, e estearato de magnésio (também um lubrificante). Os diluentes preenchem o tamanho de um comprimido ou cápsula, tornando-o prático de produzir e conveniente para o consumidor utilizar. Ao aumentar o volume a granel, os diluentes tornam possivel que o produto final tenha o volume adequado para o manuseamento do doente. Um bom diluente deve ser inerte, compatível com os outros componentes da formulação, não higroscópico, relativamente barato, compactável e, preferencialmente sem sabor ou com sabor agradável. A celulose vegetal (diluente puro de plantas) é um diluente popular em comprimidos ou cápsulas de gelatina dura. 0 fosfato de cálcio dibásico é outro diluente popular de comprimidos. Uma gama de gorduras e óleos vegetais pode ser utilizada em cápsulas de gelatina mole. Outros exemplos de diluentes incluem: lactose, sacarose, glicose, manitol, sorbitol, carbonato de cálcio, e estearato de magnésio.

Os desagregantes podem expandir-se e dissolver-se quando molhados fazendo com que o comprimido quebre. Eles asseguram que quando o comprimido estiver em contacto com a água, se quebre rapidamente em fragmentos menores, facilitando a dissolução ou dispersão. Exemplos de desagregantes incluem, mas não estão limitados a: polímeros reticulados, tais como polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona), e carboximetilcelulose de sódio reticulada (croscarmelose sódica); e o amido modificado, amido glicolato de sódio. Exemplos específicos incluem ainda Indion 414, L-HPC, e amido pré-gelatinizado.

Os aglutinantes mantêm as substâncias de um comprimido juntas. Os aglutinantes asseguram que os comprimidos e grânulos possam ser formados com a resistência mecânica necessária, e dão volume aos comprimidos. Exemplos de aglutinantes incluem: sacáridos e seus derivados: dissacáridos, sacarose, lactose; polissacáridos e seus derivados, tais como amidos, celulose ou celulose modificada, tal como celulose microcristalina e éteres da celulose tal como hidroxipropilcelulose (HPC); Álcoois de açúcar tais como xilitol, sorbitol ou maltitol; proteínas adicionais: gelatina; e polímeros sintéticos: polivinilpirrolidona (PVP), polietilenoglicol (PEG). Exemplos incluem gelatina, celulose, derivados de celulose, polivinilpirrolidona, amido, sacarose e polietilenoglicol. Outros exemplos incluem celulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona e polietilenoglicol.

Os deslizantes são utilizados para promover a fluidez do pó através da redução do atrito e coesão inter-partícula. Estes são utilizados em associação com lubrificantes pois não têm capacidade para reduzir o atrito entre a parede da matriz. Exemplos incluem silica coloidal pirogenada, talco, e carbonato de magnésio.

Os lubrificantes são agentes adicionados às formulações de comprimidos e cápsulas para melhorar determinadas caracteristicas de processamento. Os lubrificantes, entre outros, impedem que as substâncias de se aglutinarem conjuntamente e adiram às punções de compressão dos comprimidos ou máquina de enchimento de cápsulas. Os lubrificantes também asseguram que a formação e ejecção do comprimido possam ocorrer com baixo atrito entre o sólido e a parede da matriz. Minerais comuns como talco ou sílica, e gorduras, por exemplo estearina vegetal, estearato de magnésio ou ácido esteárico são exemplos de lubrificantes utilizados em comprimidos ou cápsulas de gelatina dura.

Os revestimentos protegem as substâncias da deterioração pela humidade atmosférica e tornam comprimidos grande dimensão ou de sabor desagradável mais fáceis de engolir. Para a maioria dos comprimidos revestidos, utiliza-se uma película de revestimento de éter da celulose hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), que é livre de açúcar e potenciais alérgenos. Ocasionalmente, são utilizados outros materiais de revestimento, por exemplo polímeros sintéticos, goma-laca, proteína de milho zeína ou outros polissacáridos. Um exemplo específico é o Opadry. As cápsulas são revestidas com gelatina.

Um método para a obtenção de amadurecimento cervical ou a indução de trabalho de parto pode compreender a administração de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção. De preferência, a formulação farmacêutica é utilizada para indivíduos humanos do sexo feminino. 25-50 pg de misoprostol, ou uma quantidade equivalente dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados por via oral ou sublingual a cada 2 a 4 horas.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se ao método para o fabrico de uma composição farmacêutica, em que a referida composição farmacêutica é um comprimido e o referido método compreende um passo de compressão.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se ao método, em que o referido comprimido é fabricado por um passo de mistura a seco seguido por um passo de compressão directa.

As figuras e exemplos em anexo são proporcionados para explicar e não para limitar a presente invenção. Será claro para o especialista na matéria, que os aspectos, as formas de realização e as reivindicações da presente invenção podem ser associados.

Salvo indicação em contrário, todas as percentagens são em peso/peso. Salvo indicação em contrário, todas as determinações são conduzidas sob condições padronizadas (temperatura e pressão ambiente).

Exemplos

Exemplo 1: Composição da invenção

As seguintes substâncias foram utilizadas no fabrico de comprimidos:

Misoprostol (como dispersão de HPMC a 1%) proporciona 2,50 mg/100 = 25 yg de misoprostol por comprimido.

Fig. 1 proporciona um fluxograma do processo de fabrico.

Os passos principais do processo aplicado, que seguem o procedimento da Fig. 1, são descritos como se segue:

Peneiração:

Passar o misoprostol e outros excipientes através da peneira n° 30.

Mistura geométrica:

Passo 1: Misturar manualmente 75 g de misoprostol (como dispersão de HPMC a 1%) com 75 g de celulose microcristalina PH 112.

Passo 2: Misturar 150 g da mistura do passo 1 com 150 g de celulose microcristalina PH 112

Passo 3: Misturar 300 g da mistura do passo 2 com 300 g de celulose microcristalina PH 112.

Passo 4: Misturar 600 g da mistura do passo 3 com 600 g de celulose microcristalina PH 112.

Carregar a mistura do passo 4 na bacia principal do misturador planetário e misturar durante 15 min.

Mistura a seco:

Em seguida, adicionar a quantidade remanescente de celulose microcristalina PH 112 previamente misturada, amido puro, croscarmelose sódica, poliplasdona XL10 e sílica coloidal e misturar durante 20 min.

Compressão

Comprimir numa máquina de compressão (utilizando 7,5 x 5,5 mm - punção).

Acondicionamento

Foi seleccionado um sistema de acondicionamento fechado. Com base em estudos de pré-formulação e num estudo de estabilidade, o misoprostol (dispersão de HPMC a 1%) é de natureza higroscópica e também susceptivel de degradação na presença de calor, luz e humidade. Deste modo, o comprimido necessita de precauções adicionais de acondicionamento para proteger o fármaco do calor, elevada humidade e luz. Com base numa amostra o acondicionamento Alu/Alu é adequado para este produto.

Exemplo 2: Tempo de desagregação 0 tempo de desagregação dos comprimidos fabricados de acordo com o Exemplo 1 foi inicialmente determinado (logo após o fabrico), bem como durante vários meses. Os comprimidos foram acondicionados em embalagens de blister Alu-Alu, mantidos a 30 ± 2°C e 65 ± 5% de HR. O tempo de desagregação foi determinado de acordo com a Farmacopeia Europeia 8.0, utilizando o aparelho de desagregação A, colocando um comprimido em cada um dos 6 tubos do cesto sem disco. O aparelho funcionou utilizando um meio de água como liquido de imersão, mantida a 37 ± 0,5°C. Após a desagregação dos comprimidos o cesto foi retirado do liquido, e todos os comprimidos desagregaram-se completamente.

Os tempos de desagregação determinados são proporcionados na tabela seguinte.

Os comprimidos apresentaram um tempo de desagregação e estabilidade satisfatórios.

Exemplo 3: Ensaio de comparação I A fim de comparar um comprimido da presente invenção com um comprimido do estado da técnica, um comprimido fabricado de acordo com o exemplo 1 ("comprimido A") foi submetido ao ensaio do Exemplo 4 do documento WO 2007/035954. O comprimido A foi comparado com um comprimido de misoprostol Cytotec comercialmente disponível.

Foram colocadas três gotas de água sobre uma placa de vidro. Um comprimido foi colocado nas gotas de água. A placa foi então inclinada num ângulo de 90 graus. O comprimido A da presente invenção começou imediatamente a intumescer e desagregar após entrar em contacto com a água. Quando a placa foi inclinada, o comprimido A desagregado deslizou sem aderir à placa de vidro. 0 comprimido Cytotec demonstrou maior aderência à placa de vidro.

Devido ao curto tempo de desagregação, o comprimido A irá formar imediatamente uma dispersão após entrar em contacto com água ou um meio aquoso. Por conseguinte, o comprimido A após a administração não depende da aderência ao tracto vaginal.

Exemplo 4: Ensaio de comparação II

Um comprimido da presente invenção foi comparado com um comprimido do estado da técnica. Um comprimido fabricado de acordo com o exemplo 1 ("comprimido A") foi comparado com um comprimido de 0,2 mg de misoprostol Cytotec comercialmente disponível. Cada comprimido foi colocado num copo com algumas gotas de água. As fotografias foram tiradas após 3, 7 e 15 segundos. Entre cada fotografia, os copos foram muito suavemente agitados por rotação dos copos.

Fig. 2A mostra os comprimidos antes de serem submetidos a um ensaio de desagregação. O comprimido A está no lado esquerdo, o Cytotec está no lado direito.

Fig. 2B mostra os comprimidos 3 segundos após terem sido colocados em copos com algumas gotas de água

Fig. 2C mostra os comprimidos 7 segundos após terem sido colocados em copos com algumas gotas de água.

Fig. 2D mostra os comprimidos 15 segundos após terem sido colocados em copos com algumas gotas de água.

Uma dispersão é formada imediatamente depois de colocar o comprimido A em contacto com água. Para o Cytotec, não se forma nenhuma dispersão, formam-se grandes flocos, e o comprimido Cytotec não é adequado para administração sublingual. Além disso, a administração vaginal exigiria que o comprimido Cytotec permanecesse durante um tempo prolongado no tracto vaginal.

Lisboa, 26 de Setembro de 2017

Claims (17)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composição farmacêutica compreendendo misoprostol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização num tratamento que compreende amadurecimento cervical ou a indução do trabalho de parto, com um teor de 0,5 a 50 yg de misoprostol, ou uma quantidade equivalente do seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a referida composição farmacêutica é adequada para uma forma de administração seleccionada entre a administração por via sublingual e oral, e em que a referida composição permite a dispersão de um ou mais das referidas composições farmacêuticas em 100 mL de água a 25°C no período de 3 minutos sob agitação, proporcionando assim uma dispersão; passando a referida dispersão através de uma peneira com uma abertura de malha nominal de 710 ym.
2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a referida composição farmacêutica é adequada para a administração sublingual.
3. 3. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo um desagregante que compreende polivinilpirrolidona reticulada (PVP).
4. 4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, em que o referido desagregante compreende crospovidona.
5. 5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo pelo menos dois desagregantes.
6. 6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, em que pelo menos um dos dois desagregantes referidos é uma carboximetilcelulose reticulada.
7. 7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, em que pelo menos um dos dois desagregantes referidos é croscarmelose sódica.
8. 8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 5-7, em que pelo menos os dois desagregantes referidos utilizam diferentes mecanismos de desagregação.
9. 9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 5-8, em que pelo menos os dois desagregantes referidos utilizam mecanismos de desagregação que compreendem intumescimento, acção de capilaridade e porosidade, e deformação.
10. 10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo um desagregante que é amido, preferencialmente amido de milho.
11. 11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a referida composição farmacêutica compreende uma quantidade de desagregante de 1-50%, preferencialmente 2-30%, mais preferencialmente 3-25%, preferencialmente 5-20%, mais preferencialmente 6-15%, preferencialmente 8-12%, a mais preferida cerca de 10% em peso.
12. 12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a referida composição farmacêutica compreende uma quantidade de crospovidona de 1-50%, preferencialmente 2-30%, mais preferencialmente 3-25%, preferencialmente 5-20%, mais preferencialmente 6-15%, preferencialmente 8-12%, a mais preferida cerca de 10% em peso.
13. 13. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a referida composição farmacêutica compreende uma quantidade de amido de 1-50%, preferencialmente 2-30%, mais preferencialmente 3-25%, preferencialmente 5-20%, mais preferencialmente 6-15%, preferencialmente 8-12%, a mais preferida cerca de 10% em peso.
14. 14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, com um conteúdo de misoprostol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, seleccionado entre 1-50, 2,5-50, 5-50, 10-50, 20-30, e 25 yg ·
15. 15. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, com um tempo de desagregação inferior a 10 minutos, preferencialmente inferior a 5 minutos, mais preferencialmente inferior a 3 minutos, preferencialmente inferior a 2 minutos, mais preferencialmente inferior a 1 minutos, preferencialmente inferior a 45 segundos, mais preferencialmente inferior a 30 segundos, preferencialmente inferior a 25 segundos.
16. 16. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, com um tempo de desagregação inferior a 20 segundos, preferencialmente inferior a 15 segundos, mais preferencialmente inferior a 10 segundos, preferencialmente inferior a 9 segundos, mais preferencialmente inferior a 8 segundos, preferencialmente inferior a 7 segundos, o mais preferido inferior a 6 segundos.
17. 17. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que permite a dispersão de uma ou mais das referidas composições farmacêuticas em 100 mL de água a 25°C no período de 2 minutos, preferencialmente no período de 1 minuto, sob agitação, proporcionando assim uma dispersão; passando a referida dispersão através de uma peneira com uma abertura de malha nominal de 710 ym. Lisboa, 26 de Setembro de 2017