CN104507482A - 米索前列醇组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及米索前列醇用于怀孕女性的引产术的用途，并且特别涉及含有大约200μg米索前列醇的持续递送装置或插入物用于阴道内使用的用途。所述用途包括治疗方法以及用于这样的方法中的组合物。

Description

米索前列醇组合物
发明领域
本发明涉及米索前列醇用于怀孕女性的引产的用途，并且特别地涉及含有大约200μg米索前列醇(misoprostol)的持续递送装置或插入物(insert)用于阴道内使用的用途。所述用途包括治疗方法以及用于这样的方法中的组合物。
发明背景
米索前列醇是一种前列腺素E1的合成类似物，并且已日益被经阴道和经口施用以用于子宫颈催熟和引产。在一些国家，其可作为100μg或200μg片剂获得，其被四等分或对分然后置于阴道中，每四至六小时一次。然而，劈开的片剂未提供对米索前列醇用药的足够控制，自所述片剂片段的药物释放也不是稳定的或被良好限定。
我们的专利申请WO2004/029125公开了一种包含在交联聚氨酯聚合物中的米索前列醇的受控释放阴道栓剂。提供了体外持续释放数据。我们的专利申请WO2006/013335公开了这样的米索前列醇交联聚氨酯持续释放装置的长期储存性质可以通过将水含量维持在低水平而得到改进。
已经可以获得商标为Propess/Cervidil的含前列腺素的阴道栓剂达很多年。其含有10mg的在交联聚氨酯基质中的PGE2前列腺素地诺前列酮(dinoprostone)用于持续阴道释放。该阴道栓剂容纳在洁净袋中并且具有可取回的索或带，允许该阴道栓剂在所需剂量已被施用后或者当妇女在分娩期间达到适当阶段时被收回。
含有前列腺素的交联聚氨酯制剂还在US4931288中被公开。
专利US6642278、US2004/044080和WO2003/011301公开了其他背景信息。
人类女性的正常妊娠期为约40周。如果怀孕进行超过40周期限而婴儿没有降生，则可以考虑引产术。通常，如果怀孕超过第41或42周，则考虑引产。也可以出于各种其他医学原因而考虑引产。所谓的"比效普评分(Bishop Score)"和"改良的比效普评分(Modified Bishop Score)"是用来评估分娩的进行和/或用来确定将是否需要引产术的分娩前评分系统。分娩的持续时间与改良的比效普评分反相关；超过8的评分说明患者最有可能实现成功的阴道分娩。小于4的改良的比效普评分通常需要在其他方法之前使用宫颈催熟方法。比效普评分和/或改良的比效普评分的确定涉及评估某些因素，包括宫颈扩张、宫颈长度、宫颈消失、宫颈一致性、宫颈位置和胎儿位置。
引产易于使妇女更疼痛并且可能导致镇痛药的增加使用。还可能的是，引产可能导致婴儿剖腹产分娩的可能性增大。引产的医学原因包括母亲的高血压(hypertension)或先兆子痫(pre-eclampsia)。然而，引产可能具有不良事件，如子宫收缩过速(uterine tachysystole)、胎儿心率(FHR)异常、羊水胎粪(meconium in amniotic fluid)、不良新生期状态(poor neonatalcondition)(阿普加评分(Apgar score))、产后出血(postpartum haemorrhage)、绒毛膜羊膜炎(chorioamnionitis)、糖尿病(diabetes)和不良新生期呼吸(poorneonatal respiration)。
已考察了米索前列醇受控释放阴道栓剂的可能的临床用途并且结果公开于大量文献，包括Powers等Journal of Clinical Pharmacology 2008,48:26-34,Ewert等,Obstet Gynecol 2006；108:1130-7,Wing等,J Reprod Med2008；53:695-696,Castaneda等American Jn of Obstet Gyneco 2005；193；1071-5,Rayburn等,J Soc Gynecol Investig 2006；13:112-7,Pevzner等,Obstet Gynecol 2009；114:261-7,Wing Obster Gynecol 2008；112:801-12,Wing等,Obstet Gynecol 2011；117:533-41,Pevzner等,Obstet Gynecol 2009；114,1315-21和Pevzner等,European J Obstet Gynecol and Repr Biology2011:156,144-148。临床试验的结果还公开于我们的公开WO2011/156812，其中比较的原理基础是缺少药物或逐步上升的米索前列醇剂量。一般来讲，这些研究显示使用米索前列醇200μg阴道栓剂提高阴道分娩的速度，而不增加剖腹产分娩率。
本申请基于含米索前列醇的受控释放阴道栓剂的进一步惊人益处的发现。
发明概述
含有200μg米索前列醇的阴道插入物可以用来在女性受试者中引产。本发明基于以下发现，即通过施用含有200μg米索前列醇的阴道插入物的引产导致显著的益处(例如，减少的分娩相关不良事件/改进的结果)，这些益处在通过施用含有10mg地诺前列酮的阴道插入物进行引产时没有被观察到。这些益处和改进的结果在以下描述。
因此，本发明的第一方面提供一种在女性中减少在引产术之后的以下各项的方法：
(i)分娩前催产素使用
(ii)分娩前施用的催产素的总剂量；
(iii)分娩前催产素使用的持续时间；和
(iv)催产素的最大剂量，
所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应聚氨酯产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；
相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，减少(i)、(ii)、(iii)和(iv)被减小。
含有200μg米索前列醇或10mg地诺前列酮的插入物也可以称为含有“剂量储库(dose reservoir)”。例如，含有200μg米索前列醇的插入物可以说成包含“米索前列醇的200μg(剂量)储库”。技术人员将理解，短语“剂量储库”可以指在任何给定递送装置-例如阴道插入物内含有的治疗剂的总量。在布置在患者体内后，装置可以从该储库释放治疗剂。释放可以限定为受控释放，其中例如预定量的药剂在预定时间期内或以预定时间间隔自该装置释放。释放还可以被限定为“持续释放”，其中治疗剂的释放在整个布置期内被维持(以恒定或变化的速率)。
催产素是通常用于引产的天然存在的激素。在本发明情况中，要被引产的女性可以被施用包含米索前列醇的单个阴道插入物达由临床医生确定的时间期。例如，包含米索前列醇的插入物可以施用多达约24小时。如果在预定时间之后，还是没有开始分娩的活跃期的迹象，则可以施用催产素。催产素可以在30分钟等待期结束后施用，该等待期从取出所述阴道插入物时开始。
催产素可以例如根据剂量方案如例如"低剂量"方案进行用药。可以使用约1mU/min的起始剂量并且如果还没有建立活跃分娩模式，则这可以增加至约1-4mU/min，每30分钟一次。施用的催产素的最大剂量可以为30mU/min。
如果使用含有200μg米索前列醇而不是10mg地诺前列酮的阴道插入物进行引产，则观察到对于催产素的需要、催产素使用的持续时间、总的催产素剂量和最大催产素剂量的显著减少。
将含米索前列醇的插入物的作用与在相同交联聚氨酯中的含地诺前列酮的插入物进行比较。术语"插入物"是指聚氨酯水凝胶持续递送装置，其可以被加载以药物(米索前列醇；或用于比较的地诺前列酮)。术语MVI或MVI200是指含有200μg米索前列醇的配制的聚氨酯插入物。术语DVI是指含有10mg地诺前列酮的配制的聚氨酯插入物，其被用作用于在本文中的实验数据的比较的基础。含药物的插入物也可以称为阴道栓剂。在本文的实验数据中，术语"插入物"也用来包括加载药物的插入物。
所述插入物向女性患者经阴道地提供米索前列醇的持续和/或受控递送。可以提供取回装置用于根据临床需要在所需时间收回所述插入物。
本发明的第二方面提供一种在被引产的女性中减少至分娩的时间的方法，所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，所述减少的至分娩的时间被减少。
婴儿的分娩可以是经阴道的或通过剖腹产。阴道分娩是自发的或在仪器帮助下的。在通过施用含200μg米索前列醇的插入物引产后，婴儿的分娩可以在约24小时内或约12小时内发生。
分娩时间可以从分娩发作开始，其包括潜伏期和活跃期。这样，观察到的至分娩的时间的减少可以作为分娩的潜伏期和/或活跃期的持续时间减少的结果发生。应理解，含有米索前列醇的插入物可以在活跃分娩发作时取出。
除了减少至分娩的时间之外，本发明的发明人已发现，通过阴道施用含200μg米索前列醇(相对于10mg地诺前列酮)的插入物的引产术极大地增大了女性经阴道分娩婴儿的可能性。另外，或备选地，在通过施用含200μg米索前列醇的插入物的引产术后，经阴道分娩可以在约24小时内或约12小时内发生。
一般地，本发明涉及用于引产的基于米索前列醇的插入物(例如MVI200)，其中相比于利用基于地诺前列酮的插入物(例如DVI)的引产，利用基于米索前列醇的插入物的引产术提供益处和/或减少分娩相关的不良事件。
引产术可以在大量临床情形下使用。例如，女性可以由于胆汁淤滞(cholestatis)、先兆子痫(pre-eclampsia)、胎膜早破(premature rupture ofmembranes)而被引产。另外或备选地，可以由于胎儿巨大症(foetalmacrosomia)和/或子宫内生长受限(intrauterine growth restriction)而进行引产。也可以因为女性妊娠过期(post term)(正常40周)而进行引产。例如，妊娠过期女性可以已怀孕达约40至41周之间的任何时间或达等于或大于41周的时间。
在由于上述临床情形中的一种或多种而被引产的女性中，本发明的发明人已确定与通过施用含200μg米索前列醇的插入物进行引产相关的一系列益处，这些益处在使用包含10mg地诺前列酮的插入物进行引产时没有观察到。
本发明的发明人已观察到，在本文描述的一些临床情形中，使用基于米索前列醇(相对于地诺前列酮)的插入物的引产术导致降低的II类胎儿心率(category II foetal heart rate)的发生率。II类胎儿心率可以包括这样的心率，其表现出例如心动过速(tachycardia)、心动过缓(bradycardia)、丧失可变性或最小可变性(loss of or minimal variability)、变异型心率减慢(variable decelerations)和/或延长型心率减慢(prolonged decelerations)的迹象。
另外，本发明的发明人已观察到，在本文描述的一些临床情形中，使用基于米索前列醇(相对于地诺前列酮)的插入物的引产术导致降低的被分配小于7的出生后1分钟的APGAR评分的新生儿的可能性。APGAR(外观(Appearance)，脉搏(Pulse)，面部扭曲(Grimace)，活动性(Activity)，呼吸(Respiration))评分被用作用来快速和可再现地评估和报告产后婴儿的健康的工具。APGAR评分可以在产后1分钟和5分钟被记录。这些评分可以称为第1分钟和第5分钟APGAR评分。一般地，3以下的评分表明该婴儿处于临界状态，而约4至约6的评分表明该婴儿仅适度临界。分配7以上的评分的婴儿通常认为是正常的。
在一些情况中，诸如钳或吸杯的仪器被用于分娩婴儿。在其他情况中，可能需要通过剖腹产来分娩婴儿。本发明的发明人已观察到，在本文描述的一些临床情形中，使用基于米索前列醇(相对于地诺前列酮)的插入物的引产术导致降低的对于仪器辅助的经阴道分娩和/或剖腹产分娩的需要。
在本文描述的一些临床情形中，使用基于米索前列醇(相对于地诺前列酮)的插入物的引产术导致减少的抑制分娩剂/药使用。抑制分娩剂/药可以用来抑制、阻止或减少分娩期间的宫缩。抑制分娩药的实例可以包括特布他林(terbutaline)或硫酸镁。
在本文描述的一些临床情形中，使用基于米索前列醇(相对于地诺前列酮)的插入物的引产术导致降低的产后出血的风险。产后出血可以表征为女性在产后的任何显著的失血。例如，在经阴道分娩后大于约500ml血液的损失或者在剖腹产后大于约1000ml血液的损失可以被视为发生产后出血。引产术可能作为产后出血的风险因素起作用，产后出血是发达国家中产期母亲死亡的最常见原因并且是全世界母亲发病的主要原因。因此，使用含有米索前列醇(相对于地诺前列酮)的阴道插入物的引产术可以降低经历产后出血的被引产女性的风险。
在本文描述的一些临床情形中，使用基于米索前列醇(相对于地诺前列酮)的插入物的引产术导致降低的被引产女性发展绒毛膜羊膜炎(Chorioamniontis)的风险。绒毛膜羊膜炎由(细菌)感染引起并且导致羊膜和/或绒毛膜(胎膜)发炎。已知绒毛膜羊膜炎延长分娩。绒毛膜羊膜炎的病征和/或症状可以包括例如发热(温度>37.5℃)、子宫压痛(uterinetenderness)、脓性阴道排出物(purulent vaginal discharge)和/或持久性母亲或胎儿心动过速(persistent maternal or foetal tachycardia)。
本文描述的任何临床情形可以引起胎儿应激。产时复苏技术可以用来反转在分娩期间胎儿变得虚弱时可能发生的缺氧和酸中毒状态。在本文描述的一些临床情形中，本发明的发明人已观察到，使用基于米索前列醇(相对于地诺前列酮)的插入物的引产术导致产时复苏技术使用的减少。
胎粪正常保持在胎儿肠内，但偶尔地，并且经常在经受应激时，胎儿将胎粪排到羊水中。如果胎儿吸入被胎粪污染的羊水，会继而发生呼吸问题。本发明的发明人已观察到，在某些临床情形中，使用基于米索前列醇(相对于地诺前列酮)的插入物的引产术导致胎粪被胎儿排到羊水中的风险降低。
在本文描述的一些临床情形中，本发明的发明人已观察到，在使用基于米索前列醇(相对于地诺前列酮)的插入物的引产术后，新生儿需要被接纳到重症监护病房(ICU)的风险被显著降低。
在本发明的所有方面，含有米索前列醇的插入物可以通过在由临床医师确定的点引入到女性中而施用。所述插入物可以原位留置直到女性进入分娩的活跃期。在分娩的活跃期开始后，该含有米索前列醇的插入物可以被取出。含有米索前列醇的插入物不可以在原位留置超过由临床医师确定的时间期。
被引产的女性可以是未经产的或经产的。
被引产的女性可以是首次住院。
含有米索前列醇的插入物可以通过在由临床医师确定的时间引入到女性中而施用。这样，用药期是从将该含有药物的插入物插入到女性中至其取出的时间。
本发明还涉及本文描述的含有米索前列醇的插入物的用途。例如，本发明提供用于本文描述的任何方法中的含有米索前列醇的插入物，以及用来制备用于本文描述的任何方法中的药物的米索前列醇(例如200μg米索前列醇)。本发明可以提供包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物并且含有200μg米索前列醇的插入物，其用于本文描述的任何方法中。
详述
现将通过实施例的方式并且参考以下附图来呈现实验数据，这些附图显示：
图1：至经阴道分娩的时间的Kaplan-Meier图(所有产次)
图2：至经阴道分娩的时间的Kaplan-Meier图(未经产的受试者)
图3：至经阴道分娩的时间的Kaplan-Meier图(经产的受试者)
图4：至任何分娩的时间的Kaplan-Meier图(所有产次)
图5：至活跃分娩的时间的Kaplan-Meier图(所有产次)
实验
总体研究设计
这是需要宫颈催熟和引产术的处在或邻近怀孕期的大约1,350个受试者的III期、双盲、随机、多中心研究。
治疗由施用随机分配的MVI 200或DVI中的一种组成。未经产的和经产的受试者以双盲方式在其产次队列内随机分配到她们的指定治疗。除非发生需要提前取出的事件(例如，活跃分娩或产时不良事件(AE)发作)，插入物在原位保持24小时。在取出插入物并且完成30分钟的等待期后，如果需要，允许催产素以增强或诱导分娩。募集人数通过位置和产次区分，并且进行随机化以确保募集大约60％未经产的受试者和40％经产的受试者。
详细设计
此III期研究是将MVI 200与DVI进行比较的双盲、随机研究。DVI([Forest Laboratories],[Ferring Pharmaceuticals])是MVI200的恰当比较物，因为它是美国可获得的最常用的市售宫颈催熟产品并且因为它在外观上与MVI相同，从而允许该研究是双盲的。DVI在美国被标称用于单一剂量的单次施用，并且在12小时取出。然而，在储库中有足量的药物从而允许经由受控释放进行连续用药多达24小时。因此，该产品在一些欧洲国家被批准用于长达24小时的施用。FDA同意允许在此研究期间DVI的长达24小时的用药以便保持该研究的盲性。
研究被随机化以防止在不同治疗组的施用方面的偏向并且试图在整个研究队伍上具有基线特性的平均分布。
合格的受试者被随机化以接受以下治疗之一：MVI 200或DVI
受试者用一种阴道插入物治疗长达24小时，仅一次。
当需要时，在取出研究药物后至少30分钟(假定没有禁忌症候并且不存在活跃分娩)，允许静脉内的催产素。
MVI 200和DVI(Cervidil)由Controlled Therapeutics(Scotland)Ltd制造和发售。
MVI具有三种组分：
·水凝胶聚合物基质，尺寸大约30x 10x 0.8mm
·200mcg米索前列醇储库，以受控速率释放
·取回带，其由其中放置有所述聚合物基质的惰性涤丝(wovenpolyester)构成
DVI具有三种组分：
·水凝胶聚合物基质，尺寸大约30x 10x 0.8mm
·10mg地诺前列酮储库，以大约0.3mg/小时释放
·取回带，其由其中放置有所述聚合物基质的惰性涤丝构成。
批号信息提供在表1中。
表1：研究药物(MVI和DVI)批号
研究药物/剂量 批号 有效期
MVI 200mcg MS10006 2013年7月31日
DVI 10mg(Cervidil) MA10K02/1 2013年6月30日
对于MVI和DVI二者，将聚合物基质设计成从阴道吸收流体。随着聚合物水合并膨胀，其形成浓度梯度，导致米索前列醇或地诺前列酮持续释放长达24小时。所述聚合物是交联聚氨酯。
MVI和DVI研究药物插入物和包装在外观上相同(双盲)。各个研究药物试剂盒由具有在标签上详示的预先印刷的受试者编号的金属箔小袋构成。受试者编号将意图用于未经产的受试者的研究药物与意图用于经产的受试者的研究药物区分开。将与在所述研究药物金属箔小袋上发现的标签相同的第二自粘标签附着于研究药物金属箔标签。将第二自粘标签置于用于该受试者的研究药物可说明形式上并与研究来源文件保持在一起。
将研究药物试剂盒储存在冰箱中。如果未打开的研究药物在从冰箱取出后不使用，则其可以返回到冰箱用于在以后使用。研究药物可以多次从冰箱取出并且返回到冰箱，只要它是未打开的并且在冰箱外的总累计时间不超过24小时。抛弃在冰箱外保持总计超过24小时的任何研究药物并且记载其破坏。
各个患者的剂量的选择和定时
受试者被随机化从而以双盲方式接受以下中的一种：MVI 200或DVI。
将一种随机化的研究药物由研究者或合格的被指定者施用至各个受试者。将插入物高置于阴道后穹窿中并横向地放置。可以使用最小量的水溶性润滑剂以辅助研究药物的放置。插入物在插入之前没有预先润湿或预先膨胀并且没有使用产科霜剂。
在插入后受试者在床上保持至少30分钟以确保提供足够的时间以使插入物水合并开始膨胀。
指示受试者在使用厕所或清洗时小心使用以避免插入物无意中取出。
受试者用研究药物治疗长达24小时。如果对于母亲或婴儿的健康存在临床关注或者如果发生不良事件(AE)时，则在24小时之前取出研究药物：
如果研究药物自发地从阴道掉出来或者被错误地提前取出，则不将其重新放置。在取出时，产科医师、助产士、产科护士或其他的合格的位置人员通过轻轻地在取回带上拉动而取出插入物。
催产素使用
在研究药物施用前7天内并且在研究药物在原位时不允许催产素使用。
当需要时，在取出研究药物后至少30分钟，允许静脉内的催产素，假定没有禁忌症候并且没有活跃分娩。如果需要，允许更早的施用以用于治疗紧急情形。
活跃分娩(active labour)的发生和分娩
在整个治疗期间记录活跃分娩发生的日期和时间。活跃分娩被定义为渐进式宫颈扩张至4cm伴随任何频率的收缩，或以10分钟内三次以上的频率并且持续45秒以上的引起渐进式宫颈变化发生的有节奏、坚实、足够、有质量的子宫收缩。
在新生儿分娩时，记录以下各项：
·分娩方式(自发的经阴道的，仪器辅助的经阴道的，或剖腹产的)
-如果是剖腹产分娩，则记录剖腹产分娩的原因。
·新生儿分娩的日期和时间。
不良事件
AE定义为在施用了医药产品的患者或临床试验受试者中的并且与此治疗不一定具有因果关系的任何不适当的医学事件。
对受试者提问并观察AE的证据，不论是否与研究药物相关。
收集至分娩后出院的不良事件。在生产和分娩(L&D)期期间发生的不良事件归类为产时AE。在产后，AE被归类为产后(母亲的)或新生期事件。
不良事件发生率概述
不良事件通过系统器官分类以及优选的产时、产后和新生期事件的术语进行概述，不管与研究药物的关系如何。
特别关注的结果和不良事件的概述
对于特别关注的结果和AE，还概述了安全性评估。治疗组使用Fisher精确检测(Fisher's exact tests)对这些结果或事件中的每一个进行比较。然而，对于多样性没有进行校正；因此，对p-值应慎重解释。
效力结果和个体患者数据的表格
效力分析
主要效力终点：首次住院期间的到经阴道分娩的时间
相比于DVI受试者(中值1968.50分钟[32.8小时])，首次住院期间的到经阴道分娩的时间对于MVI 200受试者(中值1292.00分钟[21.5小时])在统计学上显著更短(p<0.001)。在未经产的受试者(p<0.001)和经产的受试者(p<0.001)的子集中，相比于DVI受试者，首次住院期间的到经阴道分娩的时间在MVI 200受试者中也在统计学上显著更短。到经阴道分娩的时间的Kaplan Meier估值提供在表2中。
表2：到经阴道分娩的时间的Kaplan Meier估值(ITT/安全人群)
1双侧p-值和CI获自Log-Rank Test
2在首次住院期间剖腹产分娩的受试者利用在首次住院期间从研究药物施用至剖腹产分娩的最长时间间隔进行审查(独立于治疗组)。在其首次住院期间在分娩之前出院或在分娩之前收回同意的受试者利用从研究药物施用至L&D出院的最长时间间隔进行审查(独立于治疗组)。
相比于DVI受试者(中值2077.5分钟[34.6小时])，到剖腹产分娩的时间对于MVI 200受试者(中值1431.5分钟[23.9小时])显著更短(p<0.001)。在未经产的受试者(p<0.001)和经产的受试者(p<0.001)二者之中，相比于DVI受试者，到剖腹产分娩的时间在MVI 200受试者中也显著更短。到剖腹产分娩的时间的概述提供在表3中。
表3：首次住院期间到剖腹产分娩的时间的概述(ITT/安全人群)
1基于Wilcoxon秩和检验(Wilcoxon Rank Sum test)的p-值。
在首次住院期间到任何分娩(经阴道的或剖腹产)的时间
相比于DVI受试者(Kaplan Meier中值1639.50分钟[27.3小时])，到任何分娩方式(经阴道的或剖腹产)的时间在MVI 200受试者(Kaplan Meier中值1096.50分钟[18.3小时])中显著更短(p<0.001)。在未经产的受试者(p<0.001)和经产的受试者(p<0.001)二者之中，相比于DVI受试者，到任何分娩的时间在MVI 200受试者中也显著更短。到任何分娩的时间的KaplanMeier估值提供在表4中。
表4：到任何分娩的时间的Kaplan-Meier估值(ITT/安全人群)
1双侧p-值和CI获自Log-Rank Test。
2在首次住院期间没有分娩的受试者利用从研究药物施用至L&D出院的最长时间间隔进行审查(独立于治疗组)。
在首次住院期间到任何分娩的时间的Kaplan-Meier图提供在图4中(所有产次)。到经阴道分娩(所有的产次)的时间、到经阴道分娩(未经产的受试者)的时间和到经阴道分娩(经产的受试者)的时间的Kaplan-Meier图提供在图1、2和3中。
在首次住院期间到活跃分娩的时间(或潜伏分娩的持续时间)
活跃分娩被定义为渐进式宫颈扩张至4cm伴随任何频率的收缩，或有节奏、坚实、足够、有质量的子宫收缩，其引起渐进式宫颈变化发生，以10分钟内三次以上的频率并且持续45秒以上。
相比于DVI受试者(中值1116.50分钟[18.6小时])，到活跃分娩的时间在MVI 200受试者(中值726.50分钟[12.1小时])中显著更短(p<0.001)。在未经产的受试者(p<0.001)和经产的受试者(p<0.001)二者之中，相比于DVI受试者，到活跃分娩的时间在MVI 200受试者中也显著更短。到活跃分娩的时间的Kaplan-Meier估值提供在表5中。
表5：到活跃分娩的时间的Kaplan-Meier估值(ITT/安全人群)
1双侧p-值和CI获自Log-Rank Test。
2在首次住院期间没有进入活跃分娩的受试者利用首次住院期间从研究药物施用至分娩的最长时间间隔进行审查(独立于治疗组)。在首次住院期间在分娩之前出院或在分娩之前收回同意的受试者利用从研究药物施用至L&D出院的最长时间间隔进行审查(独立于治疗组)。
到活跃分娩(所有产次)的时间的Kaplan-Meier图提供在图5中。
在首次住院期间分娩前催产素使用的发生率
相比于DVI治疗组，需要分娩前催产素的受试者的百分比、分娩前催产素总剂量、分娩前催产素使用的持续时间和最大剂量/分钟在MVI200治疗组中都更低(p<0.001；表6)。
在未经产的受试者之间和在经产的受试者之间，对这些催产素参数，也观察到统计学显著的治疗差异(p≤0.001)。
在首次住院期间分娩的受试者的分娩前催产素施用的持续时间
相比于DVI受试者(73.9％/74.1％*)，需要分娩前催产素的受试者的百分比对于MVI 200受试者(47.4％/48.1％*)更低(p<0.001)(表6)。相比于DVI受试者，MVI 200受试者具有分娩前催产素的更低的总剂量(平均6.53/4.4*单位对8.29单位；p<0.001)、更短的持续时间(平均498.6/500.6*分钟[8.31/8.34*小时]对657.3/486.62*分钟[10.96/8.11*小时]；p<0.001)，以及更低的最大剂量/分钟(平均10.6对14.1mU；p<0.001)(表6)。注：*表示来自用来获得初步数据(a)的原始数据的修正分析的数据。
表6：在首次住院期间的分娩前催产素使用(ITT/安全人群)
1基于在首次住院期间分娩或接受催产素的受试者的百分比。
295％精确二项CI。
3双侧p-值获自Fisher精确检验。
4双侧p-值获自单向ANOVA模型(one-way ANOVA model)。
*表示来自用来获得初步数据(a)的原始数据的修正分析的数据。
在研究药物施用的12小时内经阴道分娩的发生率
相比于DVI治疗组，在MVI 200治疗组中更高百分比的受试者在研究药物施用的12小时内经阴道分娩(19.76％对8.38％，p<0.001；表7)。该治疗组差异在未经产的受试者(p<0.001)和经产的受试者(p<0.001)之中也是统计学显著的。
表7：在研究药物施用的12小时内经阴道分娩的发生率(ITT/安全人群)
195％精确二项CI。
2双侧p-值获自Fisher精确检验。
3基于经阴道分娩的受试者的百分比。
*表示来自用来获得初步数据(a)的原始数据的修正分析的数据。
在研究药物施用的24小时内的任何分娩的发生率
相比于DVI治疗组，在MVI 200治疗组中更高百分比的受试者在研究药物施用的24小时内进行任何分娩(67.70％对40.74％，p<0.001；表8)。该治疗组差异在未经产的受试者(p<0.001)和经产的受试者(p<0.001)之中也是统计学显著的。
表8：在研究药物施用的24小时内的任何分娩的发生率(ITT/安全人群)
195％精确二项CI。
2双侧p-值获自Fisher精确检验。
*表示来自用来获得初步数据(a)的原始数据的修正分析的数据。
在研究药物施用的12小时内的任何分娩的发生率
相比于DVI治疗组，在MVI 200治疗组中更高百分比的受试者具有在研究药物施用的12小时内的任何分娩(23.16％对9.26％，p<0.001；表9)。该治疗组差异在未经产的受试者(p<0.001)和经产的受试者(p<0.001)之中也是统计学显著的。
表9：在研究药物施用的12小时内的任何分娩的发生率(ITT/安全人群)
195％精确二项CI。
2双侧p-值获自Fisher精确检验。
*表示来自用来获得初步数据(a)的原始数据的修正分析的数据。
在研究药物施用的24小时内的经阴道分娩的发生率
相比于DVI治疗组，在MVI 200治疗组中更高百分比的受试者具有在研究药物施用的24小时内的经阴道分娩(54.57％对33.97％，p<0.001；表10)。该治疗组差异在在未经产的受试者(p<0.001)和经产的受试者(p<0.001)之中也是统计学显著的。
表10：在研究药物施用的24小时内的经阴道分娩的发生率(ITT/安全人群)
195％精确二项CI。
2双侧p-值获自Fisher精确检验。
3基于经阴道分娩的受试者的百分比。
*表示来自用来获得初步数据(a)的原始数据的修正分析的数据。
经阴道分娩的总体发生率
对于在首次住院期间的经阴道分娩的发生率，总体上或按产次都没有观察到治疗组之间的统计学显著性差异(表11)。
表11：在首次住院期间经阴道分娩的发生率(ITT/安全人群)
195％精确二项CI。
2双侧p-值获自Fisher精确检验。
表12-21(以下)提供比较在施用MVI 200或DVI的女性受试者中一系列结果/不良事件的发生的数据。这些表显示使用MVI 200的引产术提供在使用DVI进行引产时没有观察到的益处。
结论
·相比于DVI，MVI 200减少至经阴道分娩的时间、至任何分娩的时间以及至活跃分娩发生的时间。
·相比于DVI，MVI 200减少分娩前催产素使用。
·相比于DVI，MVI 200具有更大百分比的受试者具有在12和24小时内的经阴道分娩、在12和24小时内的任何分娩以及在12小时宫颈催熟成功。
·药物经济学终点的结果证实，相比于DVI，利用MVI 200减少L&D的持续时间、需要分娩前催产素的受试者的百分比以及母亲住院的持续时间。

Claims (38)

1.减少女性在引产术期间或之后的以下各项的方法：
(i)分娩前催产素使用
(ii)分娩前催产素的总剂量；
(iii)分娩前催产素使用的持续时间；和/或
(iv)催产素的最大剂量，
所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；
相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，(i)、(ii)、(iii)和(iv)被减少。
2.在被引产的女性中减少到分娩的时间的方法，所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；
相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，所述减少的到分娩的时间被减少。
3.权利要求2的方法，其中在施用含200μg米索前列醇的所述插入物的24小时内或者在施用含200μg米索前列醇的所述插入物的12小时内发生分娩。
4.权利要求2或3的方法，其中所述分娩是剖腹产分娩或经阴道分娩。
5.在被引产的女性中增大在24小时内经阴道分娩的可能性的方法，所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；
相比于在施用含10mg地诺前列酮的所述插入物后24小时内经阴道分娩的可能性，所述增大的在24小时内经阴道分娩的可能性被增大。
6.权利要求5的方法，其中所述经阴道分娩在施用含200μg米索前列醇的所述插入物的12小时内发生。
7.在经产女性中减少在引产术后的产后新生儿ICU住院的方法，所述方法包括向所述经产女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；
相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，所述产后新生儿ICU住院的减少被减少。
8.降低新生儿被接纳到新生儿重症监护病房的风险的方法，所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；
相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，所述降低的新生儿被接纳到新生儿重症监护病房的风险被降低。
9.在由于先兆子痫而被引产的女性中实现以下各项中的一个或多个的方法：
(i)降低II类胎儿心率图形的发生率；
(ii)降低产时复苏的发生率；
(iii)减少使用抑制分娩药；
(iv)降低的羊水胎粪的发生率；
(v)减少首次住院期间对剖腹产分娩的需要；
(vi)减少首次住院期间对仪器辅助的经阴道分娩的需要；和
(vii)降低的产后出血的发生率，
所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；
相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)和(vi)被减少。
10.在由于妊娠过期而被引产的女性中减少产后新生儿ICU住院和/或降低绒毛膜羊膜炎的发生率的方法，所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；
相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，所述降低的产后新生儿ICU住院的发生率和/或降低的绒毛膜羊膜炎的发生率被减少。
11.在由于40至<41周妊娠过期而被引产的女性中减少产后新生儿ICU住院的方法，所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；
相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，所述降低的产后新生儿ICU住院的发生率被减少。
12.在由于妊娠过期而被引产的女性中降低被分配小于7的第1分钟agpar评分的新生儿的可能性和/或降低产后新生儿ICU住院的发生率的方法，所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；
相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，所述降低的被分配小于7的第1分钟agpar评分的新生儿的可能性和/或降低的产后新生儿ICU住院的发生率被减少。
13.权利要求12的方法，其中所述女性在40至41周的范围内或者在大于或等于41周的范围内妊娠过期。
14.在由于子宫内生长受限而被引产的女性中减少对仪器辅助的经阴道分娩的需要和/或减少产后新生儿ICU住院的方法，所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；
相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，所述减少的对仪器辅助的经阴道分娩的需要和/或减少的产后新生儿ICU住院的发生率被减少。
15.在由于胎膜早破而被引产的女性中实现以下各项的方法：
(i)降低II类胎儿心率图形的发生率
(ii)减少产时复苏
(iii)减少使用抑制分娩药；和
(iv)降低产后新生儿ICU住院的发生率；
所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；
相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，(i)至(iv)被减少。
16.在由于胎儿巨大症而被引产的女性中降低II类胎儿心率图形的发生率的方法，所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；
相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，所述降低的II类胎儿心率图形的发生率被减少。
17.在被引产且施用了抑制分娩药的女性中减少以下各项中的一个或多个的方法：
(i)II类FHR图形；
(ii)产后出血；和
(iii)向新生儿分配<7的第1分钟apgar评分，
所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；
相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，(i)、(ii)和/或(iii)被减少。
18.在经受产时复苏且由被引产的女性分娩的新生儿中减少II类FHR图形的方法，所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；
相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，所述减少的II类FHR图形被减少。
19.插入物，所述插入物包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物且含有200μg米索前列醇，其用于任一前述权利要求的方法。
20.用于根据任一前述权利要求的方法中的米索前列醇。
21.用于以下方法的米索前列醇，所述方法减少女性在引产术期间或之后的以下各项：
(i)分娩前催产素使用
(ii)分娩前催产素的总剂量；
(iii)分娩前催产素使用的持续时间；和/或
(iv)催产素的最大剂量，
所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；
相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，(i)、(ii)、(iii)和(iv)被减少。
22.用于在被引产的女性中减少到分娩的时间的方法中的米索前列醇，所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；
相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，所述减少的到分娩的时间被减少。
23.权利要求22的米索前列醇，用于权利要求22的用途，其中在施用含200μg米索前列醇的所述插入物的24小时内或者施用含200μg米索前列醇的所述插入物的12小时内发生分娩。
24.权利要求22或23的米索前列醇，用于权利要求2或3的用途，其中所述分娩是剖腹产分娩或经阴道分娩。
25.用于在被引产的女性中增大在24小时内经阴道分娩的可能性的方法中的米索前列醇，所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；
相比于在施用含10mg地诺前列酮的所述插入物后24小时内经阴道分娩的可能性，所述增大的在24小时内经阴道分娩的可能性被增大。
26.权利要求25的米索前列醇，用于权利要求25的用途，其中所述经阴道分娩在施用含200μg米索前列醇的所述插入物的12小时内发生。
27.用于在经产的女性中减少在引产术后的产后新生儿ICU住院的方法中的米索前列醇，所述方法包括向所述经产女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；
相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，所述产后新生儿ICU住院的减少被减少。
28.用于降低新生儿被接纳到新生儿重症监护病房的风险的方法中的米索前列醇，所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；
相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，所述降低的新生儿被接纳到新生儿重症监护病房的风险被降低。
29.用于在由于先兆子痫而被引产的女性中实现以下各项中的一个或多个的方法中的米索前列醇：
(i)降低II类胎儿心率图形的发生率；
(ii)降低产时复苏的发生率；
(iii)减少使用抑制分娩药；
(iv)降低羊水胎粪的发生率；
(v)减少首次住院期间对剖腹产分娩的需要；
(vi)减少首次住院期间对仪器辅助的经阴道分娩的需要；和
(vii)降低产后出血的发生率，
所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；
相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)和(vi)被减少。
30.用于在由于妊娠过期而被引产的女性中减少产后新生儿ICU住院和/或降低绒毛膜羊膜炎的发生率的方法中的米索前列醇，所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；
相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，所述降低的产后新生儿ICU住院的发生率和/或降低的绒毛膜羊膜炎的发生率被减少。
31.用于在由于40至<41周妊娠过期而被引产的女性中减少产后新生儿ICU住院的方法中的米索前列醇，所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；
相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，所述降低的产后新生儿ICU住院的发生率被减小。
32.用于在由于妊娠过期而被引产的女性中降低被分配小于7的第1分钟agpar评分的新生儿的可能性和/或降低产后新生儿ICU住院的发生率的方法中的米索前列醇，所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；
相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，所述降低的被分配小于7的第1分钟agpar评分的新生儿的可能性和/或降低的产后新生儿ICU住院的发生率被减小。
33.用于权利要求32的用途的米索前列醇，其中所述女性在40至41周的范围内或者在大于或等于41周的范围内妊娠过期。
34.用于在由于子宫内生长受限而被引产的女性中减少对仪器辅助的经阴道分娩的需要和/或减少产后新生儿ICU住院的方法中的米索前列醇，所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；
相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，所述减少的对仪器辅助的经阴道分娩的需要和/或减小的产后新生儿ICU住院的发生率被减小。
35.用于在由于胎膜早破而被引产的女性中实现以下各项的方法中的米索前列醇：
(i)降低II类胎儿心率图形的发生率
(ii)减少产时复苏
(iii)减少使用抑制分娩药；和
(iv)降低产后新生儿ICU住院的发生率；
所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；
相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，(i)至(iv)被减小。
36.用于在由于胎儿巨大症而被引产的女性中降低II类胎儿心率图形的发生率的方法中的米索前列醇，所述方法包括向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；
相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，所述降低的II类胎儿心率图形的发生率被减小。
37.用于在被引产且施用了抑制分娩药的女性中减少以下各项中的一个或多个的方法中的米索前列醇：
(i)II类FHR图形；
(ii)产后出血；和
(iii)向新生儿分配<7的第1分钟apgar评分，
所述方法向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；
相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，(i)、(ii)和/或(iii)被减小。
38.用于在经受产时复苏且由被引产的女性分娩的新生儿中减少II类FHR图形的方法中的米索前列醇，所述方法向所述女性阴道内地施用包含聚乙二醇、三元醇和二异氰酸酯的交联聚氨酯反应产物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；
相比于施用含有10mg地诺前列酮的所述插入物，所述减少的II类FHR图形被减少。
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