KR20150038174A - 미소프로스톨 조성물 - Google Patents

미소프로스톨 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20150038174A
KR20150038174A KR1020157004391A KR20157004391A KR20150038174A KR 20150038174 A KR20150038174 A KR 20150038174A KR 1020157004391 A KR1020157004391 A KR 1020157004391A KR 20157004391 A KR20157004391 A KR 20157004391A KR 20150038174 A KR20150038174 A KR 20150038174A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
insert
delivery
administration
micrograms
misoprostol
Prior art date
Application number
KR1020157004391A
Other languages
English (en)
Inventor
바바라 엘. 파워즈
스티븐 로버슨
Original Assignee
훼링 비.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP12178079.5A external-priority patent/EP2689781A1/en
Priority claimed from EP13150702.2A external-priority patent/EP2754442A1/en
Application filed by 훼링 비.브이. filed Critical 훼링 비.브이.
Publication of KR20150038174A publication Critical patent/KR20150038174A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 임산부의 분만 유도를 위한 미소프로스톨의 용도, 보다 상세하게는 질내 용도로 미소프로스톨을 실질적으로 200 ㎍ 포함하는 서방성 전달 기구 (sustained delivery device) 또는 인서트 (insert)의 용도에 관한 것이다. 이러한 용도는 치료법 뿐만 아니라 상기 방법에 사용되는 조성물을 망라한다.

Description

미소프로스톨 조성물 {MISOPROSTOL COMPOSITION}
본 발명은 임산부의 분만 유도를 위한 미소프로스톨의 용도, 보다 상세하게는 질내 용도로 미소프로스톨을 실질적으로 200 ㎍ 포함하는 서방성 전달 기구 (sustained delivery device) 또는 인서트 (insert)의 용도에 관한 것이다. 이러한 용도는 치료법 뿐만 아니라 이 치료법에 사용되는 조성물을 망라한다.
본 발명은 임산부의 분만 유도를 위한 미소프로스톨의 용도, 보다 상세하게는 질내 용도로 미소프로스톨을 실질적으로 200 ㎍으로 포함하는 서방성 전달 기구 또는 인서트의 용도에 관한 것이다.
미소프로스톨은 프로스타글란딘 E1의 합성 유사체로서, 질 및 경구로 투여되어 자궁경부 숙화 (cervical ripening)와 분만 유도 목적으로 그 사용이 증가하고 있다. 일부 국가들에서는 100 ㎍ 또는 200 ㎍ 정제로서 시판되고 있으며, 정제를 4조각 또는 2조각으로 분할하여, 4시간 내지 6시간 간격으로 질내에 삽입한다. 그러나, 정제를 이와 같이 쪼개는 경우에는 미소프로스톨 투여량을 알맞게 조절할 수 없으며, 정제 절편으로부터 약물 방출이 일정하게 또는 소정량으로 이루어지기가 어렵다.
본 출원인은 WO2004/029125에서 가교된 폴리우레탄 폴리머에 미소프로스톨을 포함하는 방출 조절형 질 페서리를 개시한 바 있다. 시험관내 서방성 데이타도 제시되어 있다. 또한, 본 출원인은 WO2006/013335에서 이러한 미소프로스톨 가교된 폴리우레탄 서방성 기구의 수분 함량을 낮은 수준으로 유지시킴으로써 상기 기구의 장기 보관 특성을 개선할 수 있음을 개시한 바 있다.
프로스타글란딘-함유 질 페서리는 상표 Propess/Cervidil로 다년간 시판되고 있다. 이 제품은 장기간의 질내 방출을 위해 가교된 폴리우레탄 매트릭스 내에 PGE2 프로스타글란딘 디노프로스톤을 10 mg 함유하고 있다. 이 페서리는 그물형 백 안에 들어 있으며, 회수용 끈 또는 테이프가 장착되어 있어, 적량이 투여되거나 또는 여성이 적절한 분만 단계에 도달하였을 때 페서리를 꺼낼 수 있다.
프로스타글란딘을 포함하는 가교된 폴리우레탄 제형은 또한 US4931288에도 개시되어 있다.
특허 US6642278, US2004/044080 및 WO2003/011301에는 다른 배경 정보들이 기술되어 있다.
여성의 정상적인 임신 기간은 약 40주이다. 출산하지 못하고 임신 기간이 40주를 넘어서게 되면 유도 분만을 고려해 볼 수 있다. 일반적으로, 임신 기간이 41주 또는 42주를 지나게 되면 유도 분만을 고려한다. 유도 분만은 또한 다른 다양한 의학적인 이유로 고려할 수도 있다. 이른바 "비숍 점수 (Bishop Score)" 및 "수정된 비숍 점수 (Modified Bishop Score)"는 분만 진행을 평가하거나 및/또는 유도 분만이 필요한지를 결정하는데 사용되는 산전 평가 시스템이다. 분만 소요 시간은 수정된 비숍 점수와 반비례 관계에 있으며, 점수 >8은 환자가 성공적으로 질 분만할 가능성이 높다는 것을 의미한다. 수정된 비숍 점수가 <4이면, 통상적으로 다른 방법을 시술하기 전에 자궁경부 숙화법이 필요하다. 비숍 점수 및/또는 수정된 비숍 점수 평가에는, 자궁 경부의 이완, 자궁 경부의 길이, 자궁 경부의 소실 (cervical effacement), 자궁 경부의 단단함 (cervical consistency), 자궁 경부의 포지션 (cervical position) 및 태아의 배치 (foetal station) 등의 특정 인자들에 대한 평가가 수반된다.
유도 분만은 여성에게 더 고통스러운 경향이 있어, 진통제의 사용을 높일 수 있다. 또한, 유도 분만은 태아의 제왕절개 분만 가능성을 높일 수도 있다. 유도 분만의 의학적인 이유는 산모의 고혈압 또는 임신 중독증이다. 그러나, 유도 분만은 자궁의 빈맥수축 (uterine tachysystole), 태아의 심박 (FHR: foetal heart rate) 불규칙, 양수내 태변, 신생아 상태 불량 (아프가 점수), 산후 출혈, 융모양막염, 당뇨병 및 신생아 호흡 불량 등의 부작용을 동반할 수 있다.
미소프로스톨 방출 조절형 페서리는 그것의 임상적인 용도의 가능성에 대해 조사되어 왔으며, Powers et al. Journal of Clinical Pharmacology 2008, 48: 26-34, Ewert et al., Obstet Gynecol 2006; 108: 1130-7, Wing et al., J Reprod Med 2008; 53: 695-696, Castaneda et al. American Jn of Obstet Gyneco 2005; 193; 1071-5, Rayburn et al., J Soc Gynecol Investig 2006; 13: 112-7, Pevzner et al, Obstet Gynecol 2009; 114: 261-7, Wing Obster Gynecol 2008; 112: 801-12, Wing et al., Obstet Gynecol 2011; 117: 533-41, Pevzner et al., Obstet Gynecol 2009; 114, 1315-21 and Pevzner et al., European J Obstet Gynecol and Repr Biology 2011: 156, 144-148 등의 다수 문헌들에 그 결과가 기술되어 있다. 또한, 임상 실험 결과는 본 출원인이 출원한 WO2011/156812에도 기재되어 있는데, 기본적인 비교 기준은 약물 부재 또는 미소프로스톨 용량 증가이다. 일반적으로, 이들 연구는, 미소프로스톨 200 ㎍ 페서리의 이용이 질 분만율을 향상시키고, 제왕절개 분만율을 높이지 않는다는 것을 보여준다.
본 발명은 미소프로스톨을 함유한 방출 조절형 질 페서리에 대해 발견한 놀라운 추가적인 이점을 토대로 한다.
미소프로스톨 200 ㎍을 함유한 질 인서트는 여성에서 분만을 유도하기 위한 목적으로 사용될 수 있다. 본 발명은, 미소프로스톨 200 ㎍이 든 질 인서트의 투여에 의한 분만 유도가, 디노프로스톤 10 mg이 든 질 인서트의 투여에 의해 분만 유도하였을 때 관찰되지 않는 유의한 이점 (예, 분만 관련 부작용 감소 / 성과 개선)을 제공한다는 점을 토대로 한다. 이러한 이점들과 개선된 성과들은 아래에 기술한다.
이에, 본 발명은, 제1 측면으로, 여성에서 분만 유도 후,
(i) 분만 전 옥시토신의 사용;
(ii) 분만 전 옥시토신의 총 투여량;
(iii) 분만 전 옥시토신 사용 기간; 및
(iv) 옥시토신 최고 투여량을 낮추는 방법으로서,
폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트로 된 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 여성에게 질내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍으로 함유하고 있으며, 상기 (i), (ii), (iii) 및 (iv)가 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트의 투여시와 비교해 감소되는, 방법을 제공한다.
미소프로스톨 200 ㎍이 함유된 인서트 또는 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트는 "용량 저장체 (dose reservoir)"를 함유한 것으로서 언급될 수 있다. 예를 들어, 미소프로스톨 200 ㎍이 함유된 인서트는 "미소프로스톨 200 ㎍ (용량) 저장체"를 포함하는 것을 의미할 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자라면, "용량 저장체"라는 표현은 소정의 전달 기구, 예를 들어, 질 인서트 안에 들어있는 총량의 치료학적 제제를 의미할 수 있다는 것을 알 것이다. 기구는 환자 체내에 배치된 후, 저장체로부터 치료학적 제제를 방출시킬 수 있다. 방출은, 예를 들어, 제제가 정해진 기간 또는 정해진 간격으로 기구로부터 정해진 양으로 방출되는, 방출 조절형으로서 규정될 수 있다. 또한, 방출은, 치료학적 제제의 방출이 체내 배치된 전체 기간 동안 (일정한 속도로 또는 가변적인 속도로) 유지되는 "서방성"으로서 규정될 수 있다.
옥시토신은 분만을 유도하기 위해 일반적으로 사용되는 천연 호르몬이다. 현재, 유도 분만하고자 하는 여성은 임상의가 정한 기간 동안 미소프로스톨을 포함하는 단일한 질 인서트를 투여받을 수 있다. 예를 들어, 미소프로스톨을 포함하는 인서트는 최대 약 24시간 동안 투여될 수 있다. 정해진 기간이 경과한 후에도 분만 활성기의 개시 신호가 없다면, 옥시토신이 투여될 수 있다. 옥시토신은 대기 시간 30분이 끝난 후 투여될 수 있으며, 대기 시간은 질 인서트의 제거와 더불어 시작된다.
옥시토신은, 예를 들어, "저-용량" 용법 등의 용량 용법에 따라 투여될 수 있다. 개시 용량 약 1　mU/min으로 사용될 수 있으며, 분만 활성기 패턴이 확립되지 않으면 30분 마다 약 1-4 mU/min으로 높일 수 있다. 옥시토신의 최고 투여량은 30 mU/min일 수 있다.
디노프로스톤 10 mg이 아닌 미소프로스톨 200 ㎍이 든 질 인서트를 이용하여 분만을 유도하는 경우, 옥시토신 필요성, 옥시토신 사용 기간, 옥시토신의 총 투여량 및 옥시토신 최고 투여량에 유의한 감소가 관찰된다.
미소프로스톨이 함유된 인서트의 효능은 동일한 가교된 폴리우레탄내 디노프로스톤-함유 인서트와 비교된다. 용어 "인서트"는, 약물 (미소프로스톨; 또는 비교용으로 디노프로스톤)이 적재될 수 있는, 서방형의 폴리우레탄 하이드로겔 전달 기구를 의미한다. 용어 MVI 또는 MVI200은 미소프로스톨 200 ㎍이 함유된 제형화된 폴리우레탄 인서트를 지칭한다. 용어 DVI는, 본원에서 실험 데이타와 비교하기 위한 기준으로서 사용되는, 디노프로스톤 10 mg이인 함유된 제형화된 폴리우레탄 인서트를 지칭한다. 또한, 약물-함유 인서트는 페서리를 의미하는 것일 수도 있다. 실험 데이타에서, 본원에서는, 용어 "인서트"는 약물-적재된 인서트를 포괄하는 것으로 사용된다.
인서트는 여성 환자에게 서방성으로 및/또는 조절된 형태로 미소프로스톨의 질내 전달을 제공할 수 있다. 임상적인 필요에 따라 원하는 시기에 인서트를 회수하기 위해 회수 수단이 구비될 수 있다.
본 발명은, 제2 측면에서, 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 여성에게 질내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍ 포함하며, 디노프로스톤 10 mg이 든 인서트의 투여와 비교해 분만 시간이 단축되는, 유도 분만하는 여성에서 분만 시간을 단축하는 방법을 제공한다.
출산은 질을 통해 또는 제왕 절개를 통해 이루어질 수 있다. 질 분만은 자연적이거나 또는 기계적 보조를 사용할 수 있다. 태아 분만은, 미소프로스톨 200 ㎍이 든 인서트를 투여하여 분만을 유도한 후, 약 24시간 이내 또는 약 12시간 이내에 이루어질 수 있다.
분만 시간은 잠재기 및 활성기를 포함하는 분만 개시로 시작될 수 있다. 이와 같이, 관찰되는 분만 소요 시간의 단축은 분만 잠재기 및/또는 활성기의 기간 단축의 결과로 이루어질 수 있다. 미소프로스톨이 든 인서트는 분만 활성기가 개시되었을 때 제거할 수 있다.
본 발명자들은, 분만 소요 시간 단축 외에도, 미소프로스톨 200 ㎍이 든 인서트를 질내 투여하여 이루어지는 유도 분만이 (디노프로스톤 10 mg과 대조적으로) 여성이 태아를 질 분만할 가능성을 상당히 높인다는 것을 알게 되었다. 부가적으로 또는 다른 예로, 미소프로스톨 200 ㎍이 든 인서트 투여에 의해 분만을 유도하였을 때, 질 분만이 약 24시간 이내 또는 약 12시간 이내에 이루어질 수 있다.
일반적으로, 본 발명은 유도 분만에 사용하기 위한 미소프로스톨-기재의 인서트 (예, MVI 200)에 관한 것으로서, 미소프로스톨-기재의 인서트를 이용한 유도 분만은 디노프로스톤 기재의 인서트 (예, DVI)를 이용한 유도시와 비교해, 분만 관련 부작용에 유익하며, 및/또는 이러한 부작용을 감소시킨다.
유도 분만은 여러가지 임상 상황들에 이용될 수 있다. 예를 들어, 여성은 담즙 정체증, 임신 중독증, 조기 양막 파열로 인해 유도 분만을 받을 수 있다. 부가적으로 또는 다른 예로, 분만은 태아 거대증 및/또는 자궁내 성장 제한으로 인해 유도될 수 있다. 또한, 산모가 임신 기간 (명복상 40주)이 초과 (post-term)되어, 분만이 유도될 수 있다. 예를 들어, 임신 기간 초과 여성은 임신 기간이 약 40주 내지 41주의 어느 기간이거나, 또는 41주 이상일 수 있다.
본 발명자들은, 전술한 임상 상황들 중 한가지 이상으로 인해 유도 분만하는 여성들에서, 미소프로스톨 200 ㎍이 든 인서트를 투여함으로써 유도와 관련된 일련의 이점들을 파악하게 되었으며, 이러한 이점은 디노프로스톤 10 mg이 든 인서트를 이용하여 유도 분만하는 경우에는 관찰되지 않는다.
본 발명자들은, 본원에 기술된 임상 상황들 중 몇몇 상황들에서, 디노프로스톤 기재의 인서트와는 대조적으로, 미소프로스톨을 이용한 분만 유도시 카테고리 II의 태아 심박동이 감소된다는 것을 관찰하게 되었다. 카테고리 II의 태아 심박동은, 예를 들어, 빈맥, 서맥, 변동성의 소거 또는 최소화, 가변성 감퇴 및/또는 지속적인 감퇴를 발현하는 심박동을 포함할 수 있다.
부가적으로, 본 발명자들은, 본원에 기술된 일부 임상 상황들에서, 디노프로스톤 기재의 인서트와 대조적으로 미소프로스톨을 이용한 유도 분만이, 출산한지 1분 후 신생아의 아프가 점수가 7 미만일 가능성을 낮춘다는 것을 관찰하게 되었다. APGAR (외양, 맥박, 반사성, 활동성, 호흡) 점수는 신속하고 재현가능하게 분석하며, 분만 후 신생아의 건강을 기록하기 위한 수단으로서 사용된다. APGAR 점수는 출산 후 1분 및 5분 시점에 기록할 수 있다. 이 점수는 1분 APGAR 점수 및 5분 APGAR 점수로 지칭할 수 있다. 일반적으로, 3점 이하는, 신생아가 위험한 상태라는 것을 의미하고, 약 4점 내지 6점은 신생아가 약간 위험하다는 것을 의미한다. 아프가 점수가 7점 이상인 신생아는 일반적으로 정상으로 간주된다.
일부 경우에, 포셉 또는 흡반 등의 장치가 태아 분만에 사용된다. 다른 경우에는, 제왕절개에 의한 분만이 필요할 수도 있다. 본 발명자들은, 본원에 기술된 일부 임상 상황들에서, 미소프로스톨을 이용한 분만 유도가, 디노프로스톤 기재의 인서트와는 대조적으로, 기계를 이용한 질 분만 및/또는 제왕절개 분만의 필요성을 줄인다는 것을 알게 되었다.
본원에 기술된 일부 임상 상황들의 경우에, 미소프로스톨을 이용한 유도 분만은, 디노프로스톤 기재의 인서트와는 대조적으로, 자궁 수축제/ 자궁 수축 약물의 사용을 줄여준다. 자궁 수축제/자궁 수축 약물은 분만 중에 수축을 저해, 억제 또는 줄이기 위해 사용될 수 있다. 자궁 수축제의 예로는 테르부탈린 (terbutaline) 또는 마그네슘 설페이트를 포함할 수 있다.
전술한 일부 임상 상황들의 경우에, 디노프로스톤 기재의 인서트와는 대조적으로, 미소프로스톨을 이용한 유도 분만이 산후 출혈 위험성을 낮춘다. 산후 출혈은 출산한 후에 산모가 혈액을 다량 흘리는 것으로 특정될 수 있다. 예를 들어, 질 분만 후 약 500 ml 이상의 실혈 또는 제왕절개로 인한 약 1000 ml 실혈이 산후 출혈 발생으로 간주될 수 있다. 유도 분만은, 선진국에서 출산 전후 산모 사망의 가장 일반적인 요인이고 전세계적으로는 산모 사망률의 주된 요인인 산후 출혈의 위험 인자가 될 수 있다. 이와 같이, 미소프로톨이 함유된 질 인서트를 이용한 유도 분만은, 디노프로스톤과는 대조적으로, 유도 분만한 여성에서 산후 출혈이 발생할 위험성을 낮출 수 있다.
본원에 기술된 일부 임상 상황들의 경우, 디노프로스톤 기재의 인서트와는 대조적으로, 미소프로스톨을 이용한 유도 분만은 유도 분만하는 여성의 융모양막염 발병 위험성을 낮춘다. 융모양막염은 (박테리아) 감염에 의해 유발되며, 양막과 융모막 (태아막)에 염증을 일으킨다. 융모양막염은 분만을 지연시키는 것으로 알려져 있다. 융모양막염의 징후 및/또는 증상으로는, 예를 들어, 열 (체온 > 37.5℃), 자궁 압통, 화농성 질 분비물 및/또는 지속적인 산모 또는 태아 빈맥을 포함할 수 있다.
전술한 임의의 임상 상황이 태아에게 스트레스를 줄 수 있다. 분만 중 소생술을 사용하여, 분만 중에 태아가 압박을 받게 되는 경우를 발생시킬 수 있는, 저산소성 상태와 산증 상태를 치유할 수 있다. 본원에 기술된 일부 임상 상황들에서, 본 발명자들은, 디노프로스톤 기재의 인서트와는 대조적으로 미소프로스톨을 이용한 유도 분만이 분만 중 소생술의 사용을 줄인다는 것을 관찰하게 되었다.
태변은 정상적으로 태아의 장 안에 들어 있지만, 때때로, 그리고 종종 스트레스를 받게 되면, 태아가 태변을 양수로 배출하게 된다. 태아가 태변으로 오염된 양수를 흡입하게 되면, 그로 인해 호흡 곤란이 발생할 수 있다. 본 발명자들은, 일부 임상 상황에서는, 디노프로스톤 기재의 인서트와는 대조적으로, 미소프로스톨을 이용한 유도 분만이 태아가 태변을 양수로 배출시킬 가능성을 낮춘다는 것을 알게 되었다.
본 발명자들은, 본원에 기술된 일부 임상 상황들에서, 디노프로스톤 기재의 인서트와는 대조적으로, 미소프로스톨을 이용한 유도 분만시, 신생아의 집중 치료 시설 (ICU) 입실 위험성이 현저하게 감소된다는 것을 관찰하게 되었다.
본 발명의 모든 측면들에서, 미소프로스톨-함유 인서트는 임상의가 정한 시점에 여성에게 삽입함으로써 투여할 수 있다. 인서트는 여성이 분만 활성기에 돌입할 때까지 인 시추로 유지될 수 있다. 분만 활성기가 개시되면, 미소프로스톨-함유 인서트는 제거할 수 있다. 미소프로스톨-함유 인서트는 임상의가 정한 기간 보다 길게 인 시추로 유지되지 않을 수 있다.
유도 분만하는 여성은 초산이거나 경산 (parous)일 수 있다.
유도 분만하는 여성은 1차 입원시 유도 분만할 수 있다.
미소프로스톨-함유 인서트는 임상의가 지정한 시점에 여성에 삽입함으로써 투여할 수 있다. 이와 같이, 투여 기간은 약물-함유 인서트를 삽입한 시점부터 이를 여성에서 제거한 시점까지의 기간이다.
또한, 본 발명은 본원에 기술된 미소프로스톨-함유 인서트의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명은 본원에 기술된 임의의 방법에 사용하기 위한 미소프로스톨-함유 인서트 및 본원에 기술된 임의 방법에 사용하기 위한 약제 제조용 미소프로스톨 (예, 미소프로스톨 200 ㎍)을 제공한다. 본 발명은, 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하며, 미소프로스톨이 200 ㎍ 함유된, 본원에 기술된 임의 방법에 사용하기 위한 인서트를 제공할 수 있다.
이제, 예로서, 그리고 첨부된 도면을 참조하여, 실험 데이타를 제시한다.
도　1: 질 분만 소요 시간에 대한 카플란-메이어 그래프이다 (모든 출산 경력).
도　2: 질 분만 소요 시간에 대한 카플란-메이어 그래프이다 (초산 개체).
도　3: 질 분만 소요 시간에 대한 카플란-메이어 그래프이다 (경산 개체).
도　4: 모든 분만 형태의 소요 시간에 대한 카플란-메이어 그래프이다 (모든 출산 경력).
도　5: 분만 활성기 소요 시간에 대한 카플란-메이어 그래프이다 (모든 출산 경력).
실험
전체 실험 설계
본 실험은 III상, 이중 맹검의, 무작위, 다기관 실험으로서, 자궁 경부 숙화 및 유도 분만이 필요한 만삭 또는 거의 만삭인 산모 약 1,350명을 대상으로 하였다.
처리는, 무작위 할당된 MVI200 또는 DVI 중 한가지를 투여하는 것으로 이루어진다. 초산 개체와 경산 개체는 이중 맹검 방식으로 이들의 출산 경력 코호트내에서 무작위적으로 처리가 할당되었다. 인서트는 조기 제거가 필요한 경우 (예, 분만 활성기 돌입 또는 분만 부작용 (AE))가 아닌 한, 24시간 동안 적소에 유지시켰다. 인서트를 제거한 후, 필요에 따라서는 30분의 대기 시간을 경과한 후, 분만을 촉진 또는 유도하기 위해, 옥시토신의 사용을 허용하였다. 참자가들은 기관과 출산 경력으로 층화하고, 초산 개체가 약 60%이고 경산 개체가 40%가 참여하도록 무작위화를 수행하였다.
세부 설계
본 III 상 실험은 MVI 200을 DVI와 비교하는 이중 맹검의 무작위 실험이다. DVI (Cervidil® [Forest Laboratories], Propess® [Ferring Pharmaceuticals])는 미국에서 가장 많이 사용되는 상품화된 시판 자궁 경부 숙화 제품이고, 외양이 MVI와 동일하여 실험을 이중 맹검으로 실시할 수 있기 때문에, MVI 200의 적합한 비교물질이다. DVI는 미국의 경우 1회 용량을 1회 투여하고 12시간 후 제거하는 것으로 표시되어 있다. 하지만, 저장체내 약물은 적량으로 최대 24시간 동안 조절형 방출을 통해 계속적으로 투여된다. 그래서, 이 제품은 일부 유럽 국가에서는 최대 24시간의 투여가 허용되어 있다. FDA에서는 실험의 맹검 특성을 유지하기 위해 본 실험에서 DVI를 최대 24시간 투여하는 것에 동의하였다.
다른 처리군들의 투여에 편견을 배제하고 실험 기간 동안 균등한 베이스라인 특징 분포를 가지도록 하기 위해, 본 실험을 무작위화하였다.
적격 개체들을 아래 처리들 중 하나를 제공받는 것으로 무작위 할당하였다: MVI 200 또는 DVI
개체에게 최대 24시간 동안 오직 한번 질 인서트 하나를 처방하였다.
필요에 따라, 실험 약물을 제거한 후 적어도 30분간 수축 및 분만 활동이 없는 것으로 보이는 경우에는, 옥시토신을 정맥내 투여하였다.
MVI 200 및 DVI (Cervidil)는 Controlled Therapeutics (Scotland) Ltd 사에서 제조 및 출시한 것이다.
MVI는 3가지 성분을 포함한다:
- 대략 30 x 10 x 0.8 mm의 하이드로겔 폴리머
- 조절된 속도로 미소프로스톨을 방출하는 미소프로스톨 200 mcg 저장체
- 폴리머 베이스 안으로 장착된 무활성 직조 폴리에스테르로 구성된 회수 테이프
DVI는 3가지 성분을 포함한다:
- 대략 30 x 10 x 0.8 mm의 하이드로겔 폴리머
- 대략 0.3 mg/hour 속도로 디노프로스톤을 방출하는 10 mg 저장체
- 폴리머 베이스 안으로 장착된 무활성 직조 폴리에스테르로 구성된 회수 테이프.
배치 번호에 대한 정보는 표 1에 나타낸다.
표 1: 조사 약물 (MVI 및 DVI)의 배치 번호
조사 약물/함량 배치 번호 유통 기한
MVI 200 mcg MS10006 2013년 7월 31일
DVI 10 mg (Cervidil) MA10K02/1 2013년 7월 30일
MVI 및 DVI 모두, 폴리머가 질에서 체액을 흡수하도록 설계되었다. 폴리머가 수화되어 팽창됨에 따라, 농도 구배가 형성되고, 농도 구배는 미소프로스톨 또는 디노프로스톤의 지속적인 방출을 최대 24시간 야기한다. 폴리머는 가교된 폴리우레탄이다.
MVI 및 DVI 실험 약물 인서트와 패키징은 외양상 동일하였다 (이중 맹검). 각각의 실험 약물 키트는 라벨에 대상 번호가 사전-인쇄된 호일 봉지로 구성되었다. 대상 번호는 초산 개체용 실험 약물과 경산 개체용 실험 약물을 구분한다. 실험 약물 호일 봉지 상에 존재하는 것과 동일한 2번째 자가 접착식 라벨을 실험 약물 호일 라벨에 붙였다. 2번째 자가 접착식 라벨은 상기 개체들에 대한 실험 약물 의무 폼 (accountability form) 위에 배치하였으며, 실험 원문서와 함께 보관하였다.
실험 약물 키트는 냉동고에 보관하였다. 냉동고에서 꺼낸 후 미개봉 실험 약물을 사용하지 않은 경우에는 다음에 사용하기 위해 냉동고에 다시 넣었다. 실험 약물은 개봉하지 않았고 냉동고에서 꺼내 둔 누적 시간이 24시간 이하일 경우에는, 냉동고에서 꺼내고 다시 넣기를 반복할 수 있다. 냉동고에서 나와 있는 시간이 총 24시간을 초과한 실험 약물은 모두 폐기하였으며, 폐기로 기록하였다.
각 환자별 투여 선택 및 투여 시기 결정
개체를 이중 맹검 방식으로 MVI 200 또는 DVI 중 하나를 제공받는 것으로 무작위 할당하였다.
무작위 할당된 한가지 실험 약물을 평가자나 자격이 있는 사람이 각 개체에게 투여하였다. 인서트는 질의 후부원개에 가로로 놓이게 높게 삽입하였다. 실험 약물의 삽입을 돕기 위해 수용성 윤활제를 최소량으로 사용할 수 있다. 인서트는 삽입 전에 젖거나 팽창되지 않게 하였고, 분만 크림은 사용하지 않았다.
삽입한 후 인서트가 수화되어 팽창되기 시작하도록 충분한 시간을 제공하기 위해 개체를 적어도 30분간 침대에 눕게 하였다.
인서트가 의도치 않게 빠지지 않도록 하기 위해, 화장실을 사용하거나 또는 세척할 때 사용 주의 사항을 개체에게 교육하였다.
개체에게 최대 24시간 동안 실험 약물을 처리하였다. 만일 산모나 태아의 건강에 임상적인 문제가 있거나 또는 부작용 (AE)이 발생한다면, 24시간 이전이라도 실험 약물을 제거하였다.
만일 실험 약물이 자연적으로 질에서 빠져 나오거나 또는 실수로 미리 뺐다면, 재 삽입하지 않았다. 제거할 때는, 산과 의사, 산파, 산과 간호사 또는 그외 인증된 기관의 직원이 회수 테이프를 천천히 잡아당겨 인서트를 제거하였다.
옥시토신 사용
옥시토신은 실험 약물 투여 전 7일간, 그리고 실험 약물이 삽입되어 있는 동안에는, 사용을 허용하지 않았다.
필요에 따라, 실험 약물을 제거한 후 적어도 30분 후에, 수축 또는 분만 활동이 없는 것으로 보일 때, 정맥내 옥시토신 투여를 허용하였다. 필요에 따라서는, 응급 상황을 치료하기 위해 조기 투여를 허용하였다.
분만 활성기 개시 및 분만
분만 활성기 개시 일과 시간을 전체 처리 기간 동안 기록하였다. 분만 활동은 임의 수축 빈도를 동반한 4 cm의 진행성 자궁 경부 이완, 또는 수축이 10분에 3회 이상으로 발생하여 45초 이상 지속되는 진행성 자궁 경부 변화를 유발하는, 주기적이고, 안정적이며, 적절한, 양질의 자궁 수축으로서 정의된다.
신생아 분만 시, 아래 항목을 기록하였다:
● 분만 방식 (자연 분만, 기계를 이용한 질 분만 또는 제왕절개)
- 제왕절개를 통한 분만의 경우, 제왕절개한 이유를 기록하였다.
● 신생아 출산 일 및 시간
부작용
AE는 의학 제품을 투여받은 임상 실험 개체나 환자에서 발생하는 모든 원치않은 의학적 현상으로서 정의되며, 반드시 이러한 처치와 인과 관계를 가지는 것은 아니다.
실험 약물과의 관련 여부에 대해 개체에게 질의하고, AE 증거를 관찰하였다.
부작용은 분만 후 퇴원시까지 관찰하였다. 진통 및 분만 (L&D) 기간 동안 발생하는 부작용은 분만시 AE로 분류하였다. 분만 이후의 AE는 분만 후 (산모) 또는 신생아 부작용으로 분류하였다.
부작용 발생률에 대한 요약
부작용은, 실험 약물과의 상관성을 고려하지 않고, 분만 중, 분만 후 및 신생아 부작용에 대한 바람직한 기간 동안 전신 장기 클래스로 요약 개시하였다.
성과 및 특별 관심 부작용에 대한 요약
성과와 특별 관심 부작용에 대해 안전성 평과 결과를 요약 개시하였다. 처리군은 이들 각각의 성과 또는 부작용에 대해 피셔 정확 검정으로 비교하였다. 그러나, 다중도에 대한 보정은 없었으며, 따라서 p-값은 주의하여 해석되어야 한다.
개별 환자 데이타의 효능 결과 및 표 작성
효능 분석
1차 효능 엔드포인트: 1차 입원시 질 분만 소요 시간
1차 입원시 질 분만 소요 시간은 MVI 200 개체들의 경우 (중앙값 1292.00분 [21.5시간]), DVI 개체들 (중앙값 1968.50분 (32.8시간)과 비교해 통계적으로 유의하게 단축되었다 (p<0.001). 또한, 초산 개체 (p<0.001) 및 경산 개체 (p<0.001)의 서브세트들에서도, 1차 입원시 질 분만 소요 시간은 DVI 개체들과 비교해 MVI 200 개체들에서 통계적으로 유의하게 단축되었다. 카플란 메이어의 질 분만 소요 시간 평가 결과를 표 2에 제시한다.
표　2: 카플란 메이어의 질 분만 소요 시간 평가 결과 (ITT/안전성 개체)
실험 약물 투여 후 질 분만까지의 소요 시간 (분) MVI 200
(N=678)		 DVI
(N=680)
모든 출산 경력
N
중앙값

95% CI1

p-값1
피검체의 수 (%)2
제왕절개 분만 (귀속값: 6548분)
분만 전 퇴원 (귀속값: 4571분)
678
1292.00
(21.5시간)
(1200.00, 1402.00)
(20시간, 23.4시간)
<0.001
181 (26.7)
176 (26.0)
5 (0.7)
680
1968.50
(32.8시간)
(1812.00, 2093.00)
(30.2시간, 34.9시간)

193 (28.4)
184 (27.1)
9 (1.3)
초산 개체
N
중앙값

95% CI1

p-값1
피검체의 수 (%)2
제왕절개 분만 (귀속값: 6548분)
분만 전 퇴원 (귀속값: 4571분)
441
1750.00
(29.2시간)
(1524.00, 1963.00)
(25.4시간, 32.7시간)
<0.001
156 (35.4)
152 (34.5)
4 (0.9)
451
2586.00
(43.1시간)
(2272.00, 2926.00)
(37.9시간, 48.8시간)

176 (39.0)
168 (37.3)
8 (1.8)
경산 개체
N
중앙값

95% CI1

p-값1
피검체의 수 (%)2
제왕절개 분만 (귀속값: 4346분)
분만 전 퇴원 (귀속값: 1642분)
237
802.00
(13.4시간)
(748.00, 885.00)
(12.5시간, 14.75시간)
<0.001
25 (10.5)
24 (10.1)
1 (0.4)
229
1203.00
(20.1시간)
(1065.00, 1368.00)
(17.75시간, 22.8시간)

17 (7.4)
16 (7.0)
1 (0.4)
1양측 p-값 및 CI는 로그 순위 검정 (Log-Rank Test)으로 구하였다.
21차 입원시 제왕절개 분만한 개체는, 처리군과 무관하게, 첫번째 입원해서 실험 약물 투여 시점부터 제왕절개 분만하는데 걸리는 최대 시간 간격을 이용하여 검열하였다. 1차 입원시 분만 전 퇴원하거나 또는 분만 전에 동의를 철회한 개체는 처리군과 무관하게 실험 약물 투여 시점부터 L&D 퇴원하는데 걸리는 최대 시간 간격을 이용하여 검열하였다.
제왕절개 분만 소요 시간은, MVI 200 개체 (중앙값1431.5분 [23.9시간]) 이 DVI 개체 (중앙값 2077.5분 [34.6시간]) 보다 유의하게 단축되었다 (p<0.001). 또한, 초산 개체 (p<0.001) 및 경산 개체 (p<0.001) 둘다에서, 제왕절개 분만 소요 시간은 DVI 개체에 비해 MVI 200 개체들에서 유의하게 단축되었다. 제왕절개 분만 소요 시간을 표 3에 요약 개시한다.
표　3: 1차 입원시 제왕절개 분만 소요 시간 (ITT/안전성 개체군)
1차 입원시 실험 약물 투여 후 제왕절개 분만하기 까지의 소요 시간 (분) MVI 200
(N=678)		 DVI
(N=680)
모든 출산 경력
n
중앙값

최소값, 최대값

p-값1
176
1431.5
(23.9시간)
177, 6548
(2.95시간, 109.1시간)
<0.001
184
2077.5
(34.6시간)
182, 5618
(3.1시간, 93.6시간)
초산 개체
n
중앙값

최소값, 최대값

p-값1
152
1516.0
(25.3시간)
263, 6548
(4.4시간, 109.1시간)
<0.001
168
2097.5
(35시간)
182, 5618
(3.1시간, 93.6시간)
경산 개체
n
중앙값

최소값, 최대값

p-값1
24
1235.5
(20.6시간)
177, 4346
(2.95시간, 72.4시간)
0.163
16
1630.0
(27.2시간)
564, 3378
(9.4시간, 56.3시간)
1p-값은 윌콕슨 순위 합 검정을 토대로 구함.
1차 입원시 분만 (질 분만 또는 제왕절개 분만)
모든 형태의 분만 (질 분만 또는 제왕절개 분만) 소요 시간은 MVI 200 개체군 (Kaplan Meier 중앙값　1096.50분 [18.3시간])이 DVI 개체군(Kaplan Meier 중앙값 1639.50분 [27.3시간]) (p<0.001) 보다 유의하게 단축되었다. 또한, 초산 개체 (p<0.001) 및 경산 개체 (p<0.001) 둘다에서, 모든 형태의 분만 소요 시간은, DVI 개체군에 비해 MVI 200 개체군에서 유의하게 단축되었다. 카플란 메이어의 모든 형태의 분만 소요 시간 평가 결과를 표 4에 제시한다.
표　4: 모든 형태의 분만 소요 시간에 대한 카플란-메이어 평가 (ITT/안전성 개체군)
실험 약물 투여 후 임의 형태의 분만을 달성하기까지 소요 시간 (분) MVI 200
(N=678)		 DVI
(N=680)
모든 출산 경력
N
중앙값

95% CI1

p-값1
피검체의 수 (%)2
분만 전 퇴원 (귀속값: 4571분)
678
1096.50
(18.3시간)
(1031.00, 1170.00)
(17.1시간, 19.5시간)
<0.001
5 (0.7)
5 (0.7)
680
1639.50
(27.3시간)
(1573.00, 1731.00)
(26.2시간, 28.9시간)

9 (1.3)
9 (1.3)
초산 개체
N
중앙값

95% CI1

p-값1
피검체의 수 (%)2
분만 전 퇴원 (귀속값: 4571분)
441
1304.00
(21.7시간)
(1203.00, 1376.00)
(20.1시간, 23시간)
<0.001
4 (0.9)
4 (0.9)
451
1882.00
(31.4시간)
(1764.00, 2016.00)
(29.4시간, 33.6시간)

8 (1.8)
8 (1.8)
경산 개체
N
중앙값

95% CI1

p-값1
피검체의 수 (%)2
분만 전 퇴원 (귀속값: 1642분)
237
777.00
(12.95시간)
(732.00, 823.00)
(12.2시간, 13.7시간)
<0.001
1 (0.4)
1 (0.4)
229
1155.00
(19.25시간)
(1040.00, 1321.00)
(17.3시간, 22시간)

1 (0.4)
1 (0.4)
1양측 p-값 및 CI는 로그 순위 검정 (Log-Rank Test)으로 구하였다.
21차 입원시 분만하지 않은 개체는, 처리군과 무관하게, 실험 약물 투여 시점부터 L&D 퇴원하는데 걸리는 최대 시간 간격을 이용하여 검열하였다.
1차 입원시 모든 형태의 분만 소요 시간에 대한 카플란-메이어 그래프를 도 4에 제시한다 (모든 출산 경력). 질 분만 소요 시간 (모든 출산 경력), 질 분만 소요 시간 (초산 개체) 및 질 분만 소요 시간 (경산 개체)에 대한 각각의 카플란-메이어 그래프를 도 1, 2 및 3에 제시한다.
1차 입원시 분만 활성기까지의 소요 시간 (또는 분만 잠재기 기간)
분만 활성기는 임의 수축 빈도를 동반한 4 cm로의 진행성 자궁 경부 이완, 또는 수축이 10분에 3회 이상으로 발생하여 45초 이상 지속되는 진행성 자궁 경부 변화를 유발하는, 주기적이고, 안정적이며, 적절한, 양질의 자궁 수축으로서 정의된다.
분만 활성기까지의 소요 시간은 MVI 200 개체군 (중앙값 726.50분 [12.1시간])이 DVI 개체군 (중앙값 1116.50분 [18.6시간])에 비해 유의하게 단축되었다 (p<0.001). 또한, 초산 개체 (p<0.001) 및 경산 개체 (p<0.001) 둘다에서, 분만 활성기까지의 소요 시간은 DVI 개체군에 비해 MVI 200 개체군에서 유의하게 단축되었다. 분만 활성기까지 소요 시간에 대한 카플란 메이어 평가를 표 5에 제시한다.
표　5: 분만 활성기까지의 소요 시간에 대한 카플란 메이어 평가 (ITT/안전성 개체군)
실험 약물 투여 후 분만 활성기까지의 소요 시간 (분) MVI 200
(N=678)		 DVI
(N=680)
모든 출산 경력
N
중앙값

95% CI1

p-값1
피검체의 수 (%)2
분만 활성기 없이 퇴원 (귀속값: 5618분)
분만 활성기 전에 퇴원 (귀속값: 4571분)
678
726.50
(12.1시간)
(719.00, 773.00)
(12시간, 12.9시간)
<0.001
47 (6.9)
42 (6.2)
5 (0.7)
680
1116.50
(18.6시간)
(1083.00, 1352.00)
(18.1시간, 22.5시간)

54 (7.9)
45 (6.6)
9 (1.3)
초산 개체
N
중앙값

95% CI1

p-값1
피검체의 수 (%)2
분만 활성기 없이 퇴원 (귀속값: 5618분)
분만 활성기 전에 퇴원 (귀속값: 4571분)
441
885.00
(14.8시간)
(810.00, 948.00)
(13.5시간, 15.8시간)
<0.001
41 (9.3)
37 (8.4)
4 (0.9)
451
1444.00
(24.1시간)
(1352.00, 1558.00)
(22.5시간, 26시간)

50 (11.1)
42 (9.3)
8 (1.8)
경산 개체
N
중앙값

95% CI1

p-값1
피검체의 수 (%)2
분만 활성기 없이 퇴원 (귀속값: 1451분)
분만 활성기 전에 퇴원 (귀속값: 1642분)
237
579.00
(9.7시간)
(535.00, 616.00)
(8.92시간, 10.3시간)
<0.001
6 (2.5)
5 (2.1)
1 (0.4)
229
780.00
(13시간)
(715.00, 913.00)
(11.9시간, 15.2시간)

4 (1.7)
3 (1.3)
1 (0.4)
1양측 p-값 및 CI는 로그 순위 검정 (Log-Rank Test)으로 구하였다.
21차 입원시 분만 활성기로 이행되지 않은 개체는, 처리군과 무관하게, 첫번째 입원해서 실험 약물 투여 시점부터 분만하는데 걸리는 최대 시간 간격을 이용하여 검열하였다. 1차 입원시 분만 전 퇴원하거나 또는 분만 전에 동의를 철회한 개체는 처리군과 무관하게 실험 약물 투여 시점부터 L&D 퇴원하는데 걸리는 최대 시간 간격을 이용하여 검열하였다.
카플란 메이어의 분만 활성기까지 걸리는 시간 그래프 (모든 출산 경력)를 도 5에 제시한다.
1차 입원시 분만 전 옥시토신 사용율
분만 전 옥시토신이 필요한 개체 %, 분만 전 옥시토신 총 투여량, 분만 전 옥시토신 사용 기간 및 최고 투여량/분 모두 MVI 200 처리군이 DVI 처리군 보다 낮았다 (p<0.001; 표 6).
또한, 초산 개체 및 경산 개체들에서도 상기한 옥시토신 파라미터들에 대해 통계학적으로 유의한 처치 차이가 관찰되었다 (p≤0.001).
1차 입원시 분만한 개체에 대한 분만 전 옥시토신 투여 기간
분만하기 전에 옥시토신이 필요한 개체 %는, DVI 개체군 (73.9%/ 74.1%*)에 비해 MVI 200 개체군 (47.4%/48.1%*)에서 낮게 관찰되었다 (p<0.001) (표 6). DVI 개체군과 비교해, MVI 200 개체군은 총 투여량이 적고 (평균 6.53/4.4* units vs. 8.29 units; p<0.001), 기간이 짧고 (평균 498.6/500.6*분 [8.31/8.34*시간] vs. 657.3/486.62*분 [10.96/8.11*시간]; p<0.001), 분만 전 옥시토신의 분 당 최고 투여량 (평균 10.6 vs. 14.1 mU; p<0.001)이 낮았다 (표 6). 주의: *는 예비조사 데이타 (a) 수득에 사용된 원 데이타를 수정 분석한 데이타임.
표　6: 1차 입원시 분만 전 옥시토신 사용 (ITT/안전 개체군)
MVI 200
(N=678) a 		MVI 200
(N=678) * 		DVI
(N=680) a 		DVI
(N=680) a
1차 입원시 분만한 개체 673 673 671 671
분만 전 옥시토신 필요 개체1
n (%)
95% CI2
p-값3
319 (47.4)
(43.57%, 51.25%)
<0.001
324 (48.1)
(44.24%,
51.92%)
<0.001
496 (73.9)
(70.42%,
77.20%)
497 (74.1)
70.58%,
77.35%)
분만 전 옥시토신 총 투여량(unit)
평균 (SD)
중앙값
최소값, 최대값
p-값4

4.4 (6.53)
1.9
0, 48
<0.001 		320

4.4 (6.52)
1.9
0.48
<0.001

7.2 (8.29)
4.4
0, 50
 496

7.2 (8.29)
4.4
0, 50
분만 전 옥시토신 사용 기간 (분)
평균 (SD)

중앙값
최소값, 최대값
p-값4
498.6 (451.63)
385.0
1, 2625
<0.001 		321
500.6 (452.08)
385.0
1, 2625
<0.001
657.3
(487.11)
544.5
5, 3217
657.2 (486.62)
545.0
5, 3217
최고 투여량/분 (mU)
평균 (SD)
중앙값
최소값, 최대값
p-값4
10.6 (8.64)
8.0
1, 42
<0.001 		321
10.6 (8.66)
8.0
1, 42
<0.001
14.1 (8.97)
12.0
1, 42
 497
14.1 (8.96)
12.0
1, 42
11차 입원시 분만 또는 옥시토신 투여받은 개체 %.
295% 정확 이항식 (exact binomial) CI.
3양측 p-값은 피셔의 정확 검정으로 구하였다.
4양측 p-값은 일원식 ANOVA 모델로 구하였다.
*는 예비조사 데이타 (a) 수득에 사용된 원 데이타를 수정 분석한 데이타를 표시한다.
실험 약물 투여 후 12시간 이내의 질 분만율
실험 약물 투여 후 12시간 이내의 질 분만율은 MVI 200 처리군이 DVI 처리군 보다 개체 비율%이 더 높았다 (19.76% vs. 8.38%, p<0.001; 표 7). 또한, 초산 개체 (p<0.001) 및 경산 개체 (p<0.001)에서도 치료군 차이는 통계적으로 유의하였다.
표　7: 실험 약물 투여 후 12시간 이내의 질 분만율 (ITT/안전 개체군)
MVI 200
(N=678)a 		MVI 200
(N=678)*		 DVI
(N=680)a 		DVI
(N=680)*
모든 출산 경력
12시간 이내, n(%)
95% CI1
p-값2
질 분만 개체 수
12시간 이내 분만, n(%)3 		370
134 (19.76)
(16.83%, 22.96%)
<0.001
497
134 (26.96)		 678
134 (19.76)
(16.83%, 22.96%)
<0.001
499
134 (26.85)		 231
57 (8.38)
(6.41%, 10.72%)

487
57 (11.70)		 680
57 (8.38)
(6.41%, 10.72%)

491
57 (11.61)
초산
12시간 이내, n(%)
95% CI1
p-값2
질 분만 개체 수
12시간 이내 분만, n(%)3 		185
40 (9.07)
(6.56%, 12.15%)
<0.001
285
40 (14.04)		 441
40 (9.07)
(6.56%, 12.15%)
<0.001
286
40 (13.99)		 97
12 (2.66)
(1.38%, 4.60%)

275
12 (4.36)		 451
12 (2.66)
(1.38%, 4.60%)


278
12 (4.32)
경산
12시간 이내, n(%)
95% CI1
p-값2
질 분만 개체 수
12시간 이내 분만, n(%)3 		185
94 (39.66)
(33.39%, 46.20%)
<0.001
212
94 (44.34)		 237
94 (39.66)
(33.39%, 46.20%)
<0.001
213
94 (44.13)		 134
45 (19.65)
(14.71%, 25.40%)

212
45 (21.23)		 229
45 (19.65)
(14.71%, 25.40%)

213
45 (21.23)
195% 정확 이항식 (exact binomial) CI.
2양측 p-값은 피셔의 정확 검정으로 구하였다.
3질 분만 개체를 토대로 한 %
*는 예비조사 데이타 (a) 수득에 사용된 원 데이타를 수정 분석한 데이타를 표시한다.
실험 약물 투여 후 24시간 이내의 모든 형태의 분만율
실험 약물 투여 후 24시간 이내의 모든 형태의 분만은 MVI 200 처리군이 DVI 처리군 보다 개체 비율%이 더 높았다 (67.70% vs. 40.74%, p<0.001; 표 8). 또한, 초산 개체 (p<0.001) 및 경산 개체 (p<0.001)에서도 치료군 차이는 통계적으로 유의하였다.
표 8: 실험 약물 투여 후 24시간 이내의 모든 형태의 분만율 (ITT/안전 개체군)
MVI 200
(N=678)a 		MVI 200
(N=678)*		 DVI
(N=680)a 		DVI
(N=680)*
모든 출산 경력
24시간 이내, n (%)
95% CI1
p-값2 		459
459 (67.70)
(64.03%,
71.21%)
<0.001		 678
459 (67.70)
(64.03%,
71.21%)
<0.001		 277
277 (40.74)
(37.02%,
44.54%)
 680
277 (40.74)
(37.02%,
44.54%)
초산
24시간 이내, n (%)
95% CI1
p-값2 		259
259 (58.73)
(53.98%,
63.37%)
<0.001		 441
259 (58.73)
(53.98%
,63.37%)
<0.001		 137
137 (30.38)
(26.16%,
34.85%)
 451
137 (30.38)
(26.16%,
34.85%)
경산
24시간 이내, n (%)
95% CI1
p-값2 		200
200 (84.39)
(79.13%,
88.76%)
<0.001		 237
200 (84.39)
(79.13%,
88.76%)
<0.001		 140
140 (61.14)
(54.49%,
67.49%)
 229
140 (61.14)
(54.49%,
67.49%)
195% 정확 이항식 (exact binomial) CI.
2양측 p-값은 피셔의 정확 검정으로 구하였다.
*는 예비조사 데이타 (a) 수득에 사용된 원 데이타를 수정 분석한 데이타를 표시한다.
실험 약물 투여 후 12시간 이내의 모든 형태의 분만율
실험 약물 투여 후 12시간 이내의 모든 형태의 분만은 MVI 200 처리군이 DVI 처리군 보다 개체 비율%이 더 높았다 (23.16% vs. 9.26%, p<0.001; 표 9). 또한, 초산 개체 (p<0.001) 및 경산 개체 (p<0.001)에서도 치료군 차이는 통계적으로 유의하였다.
표 9: 실험 약물 투여 후 12시간 이내의 모든 형태의 분만율 (ITT/안전 개체군)
MVI 200
(N=678)a 		MVI 200
(N=678)*		 DVI
(N=680)a 		DVI
(N=680)*
모든 출산 경력
12시간 이내, n (%)
95% CI1
p-값2 		459
157 (23.16)
(20.03%,
26.52%)
<0.001		 678
157 (23.16)
(20.03%,
26.52%)
<0.001		 277
63 (9.26)
(7.19%,
11.70%)
 680
63 (9.26)
(7.19%,
11.70%)
초산
12시간 이내, n (%)
95% CI1
p-값2 		259
57 (12.93)
(9.94%,
16.42%)
<0.001		 441
57 (12.93)
(9.94%,
16.42%)
<0.001		 137
16 (3.55)
(2.04%,
5.70%)
 451
16 (3.55)
(2.04%,
5.70%)
경산
12시간 이내, n (%)
95% CI1
p-값2 		200
100 (42.19)
(35.83%,
48.76%)
<0.001		 237
100 (42.19)
(35.83%, 48.76%)
<0.001		 140
47 (20.52)
(15.49%, 26.34%)
 229
47 (20.52)
(15.49%,
26.34%)
195% 정확 이항식 (exact binomial) CI.
2양측 p-값은 피셔의 정확 검정으로 구하였다.
*는 예비조사 데이타 (a) 수득에 사용된 원 데이타를 수정 분석한 데이타를 표시한다.
실험 약물 투여 후 24시간 이내의 질 분만율
실험 약물 투여 후 24시간 이내의 질 분만은 MVI 200 처리군이 DVI 처리군 보다 개체 비율%이 더 높았다 (54.57% vs. 33.97%, p<0.001; 표 10). 또한, 초산 개체 (p<0.001) 및 경산 개체 (p<0.001)에서도 치료군 차이는 통계적으로 유의하였다.
표 10: 실험 약물 투여 후 24시간 이내의 질 분만율 (ITT/안전 개체군)
MVI 200
(N=678)a 		MVI 200
(N=678)*		 DVI
(N=680)a 		DVI
(N=680)*
모든 출산 경력
24시간 이내, n (%)
95% CI1
p-값2
질 분만 개체 수
24시간 이내 분만, n (%)3 		370
370 (54.57)
(50.74%,
58.37%)
<0.001
497
370 (74.45)		 678
370 (54.57)
(50.74%,
58.37%)
<0.001
499
370 (74.45)		 231
231 (33.97)
(30.41%,
37.67%)

487
231 (47.43)		 680
231 (33.97)
(30.41%,
37.67%)

491
231 (47.05)
초산
24시간 이내, n (%)
95% CI1
p-값2
질 분만 개체 수
24시간 이내 분만, n (%)3 		185
185 (41.95)
(37.30%,
46.71%)
<0.001
285
185 (64.91)		 441
185 (41.95)
(37.30%,
46.71%)
<0.001
286
185 (64.69)		 97
97 (21.51)
(17.80%,
25.59%)

275
97 (35.27)		 451
97 (21.51)
(17.80%,
25.59%)

278
97 (34.89)
경산
24시간 이내, n (%)
95% CI1
p-값2
질 분만 개체 수
24시간 이내 분만, n (%)3 		185
94 (39.66)
(72.24%,
83.16%)
<0.001
212
185 (87.26)		 237
185 (78.06)
(72.24%,
83.16%)
<0.001
213
185 (86.85)		 134
45 (19.65)
(51.84%,
64.97%)

212
134 (63.21)		 229
134 (58.52)
(51.84%,
64.97%)

213
134 (62.91)
195% 정확 이항식 (exact binomial) CI.
2양측 p-값은 피셔의 정확 검정으로 구하였다.
3질 분만 개체를 토대로 한 %.
*는 예비조사 데이타 (a) 수득에 사용된 원 데이타를 수정 분석한 데이타를 표시한다.
전체 질 분만율
처리군들 간의 통계학적으로 유의한 차이는 1차 입원시 전체 질 분만율 또는 출산 경력에서는 관찰되지 않았다 (표 11).
표　11: 1차 입원시 질 분만율 (ITT/안전 개체)
MVI 200
(N=678)		 DVI
(N=680)
모든 출산 경력
N
n (%)
95% CI1
p-값2
678
497 (73.30)
(69.80%, 76.60%)
0.504
680
487 (71.62)
(68.07%, 74.98%)
초산
N
n (%)
95% CI1
p-값2
441
285 (64.63)
(59.96%, 69.09%)
0.268
451
275 (60.98)
(56.30%, 65.50%)
경산
N
n (%)
95% CI1
p-값2
237
212 (89.45)
(84.82%, 93.06%)
0.261
229
212 (92.58)
(88.38%, 95.62%)
195% 정확 이항식 (exact binomial) CI.
2양측 p-값은 피셔의 정확 검정으로 구하였다.
표 12-21 (아래)는 MVI 200 또는 DVI를 투여받은 여성들에서의 일련의 성과/부작용 발생율을 비교한 데이타를 제시한다. 아래 표들은 MVI 200을 이용한 유도 분만이 DVI를 이용한 유도 분만시 관찰되지 않는 이점을 제공해준다는 것을 입증해준다.
표 12
카테고리 II FHR 패턴의 감소 & 분만 중의 소생 시술 위험성 감소
담즙 정체증으로 인해 유도 분만한 개체
MVI 200
(N=13)		 DVI
(N=4)		 총
(N=17)
카테고리 II FHR 패턴 2 ( 15.4%) 1 ( 25.0%) 3 ( 17.6%)
분만 중의 소생 1 ( 7.7%) 1 ( 25.0%) 2 ( 11.8%)
표 13
성과 및 특수 관심 부작용
임신 중독증으로 인해 유도 분만한 개체
MVI 200
(N=71)		 DVI
(N=59)		 총
(N=130)
카테고리 II FHR 패턴 10 ( 14.1%) 18 ( 30.5%) 28 ( 21.5%)
분만 중 소생 6 ( 8.5%) 7 ( 11.9%) 13 ( 10.0%)
자궁수축억제제 사용 2 ( 2.8%) 3 ( 5.1%) 5 ( 3.8%)
양수내 태변 3 ( 4.2%) 5 ( 8.5%) 8 ( 6.2%)
1차 입원시 제왕절개 분만 17 ( 23.9%) 17 ( 28.8%) 34 ( 26.2%)
1차 입원시 기계를 이용한 질 분만 4 ( 5.6%) 7 ( 11.9%) 11 ( 8.5%)
산후 출혈 4 ( 5.6%) 7 ( 11.9%) 11 ( 8.5%)
표 14
융모양막염 감소
임신 기간 초과로 인해 유도 분만한 개체
MVI 200
(N=210)		 DVI
(N=227)		 총
(N=437)
융모양막염 17 ( 8.1%) 32 ( 14.1%) 49 ( 11.2%)
표 15
신생아 ICU 입실 감소
임신 기간 초과로 인해 유도 분만한 개체 (40주 - <41주)
MVI 200
(N=91)		 DVI
(N=115)		 총
(N=206)
신생아 ICU 입실 7 ( 7.7%) 13 ( 11.3%) 20 ( 9.7%)
표 16
1분 아프가 점수의 하락 감소 & 신생아 ICU 입실율 감소
임신 기간 초과로 인해 유도 분만한 개체 (≥41주)
MVI 200
(N=119)		 DVI
(N=112)		 총
(N=231)
1분 아프가 점수의 저 점수 배정율 (<7) 12 ( 10.1%) 15 ( 13.4%) 27 ( 11.7%)
신생아 ICU 입실 10 ( 8.4%) 13 ( 11.6%) 23 ( 10.0%)
표 17
기계를 이용한 질 분만율 감소 & 신생아 ICU 입실율 감소
자궁내 성장 제한으로 인해 유도 분만한 개체
MVI 200
(N=35)		 DVI
(N=35)		 총
(N=70)
1차 입원시 기계를 이용한 질 분만율 1 ( 2.9%) 2 ( 5.7%) 3 ( 4.3%)
신생아 ICU 입실 2 ( 5.7%) 6 ( 17.1%) 8 ( 11.4%)
표 18
성과 및 특수 관심 부작용
조기 막 파열로 인해 유도 분만한 개체
MVI 200
(N=22)		 DVI
(N=25)		 총
(N=47)
카테고리 II FHR 패턴 5 ( 22.7%) 10 ( 40.0%) 15 ( 31.9%)
분만 중 소생 2 ( 9.1%) 6 ( 24.0%) 8 ( 17.0%)
자궁수축억제제 사용 2 ( 9.1%) 3 ( 12.0%) 5 ( 10.6%)
신생아 ICU 입실 2 ( 9.1%) 6 ( 24.0%) 8 ( 17.0%)
표 19
카테고리 II FHR 패턴 감소
거대아로 의심되어 유도 분만한 개체
MVI 200
(N=1)		 DVI
(N=3)		 총
(N=4)
카테고리 II FHR 패턴 0 (0.0%) 3 (100.0%) 3 ( 75.0%)
표 20
1분 아프가 점수가 저 점수일 가능성 감소 & 산후 출혈 위험성 감소
자궁 수축 억제제를 투여받은 개체
MVI 200
(N=83)		 DVI
(N=28)		 총
(N=111)
카테고리 II FHR 패턴 AE 41 ( 49.4%) 20 ( 71.4%) 61 ( 55.0%)
1분 아프가 점수의 저 점수 배정율 (<7) 15 ( 18.1%) 10 ( 35.7%) 25 ( 22.5%)
산후 출혈 7 ( 8.4%) 4 ( 14.3%) 11 ( 9.9%)
표 21
카테고리 II FHR 패턴 감소
분만 중 소생술이 실시된 개체
MVI 200
(N=85)		 DVI
(N=66)		 총
(N=151)
카테고리 II FHR 패턴 AE 73 ( 85.9%) 64 ( 97.0%) 137 ( 90.7%)
결론
- MVI 200은 질 분만 소요 시간, 모든 형태의 분만 시간 및 분만 활성기 개시 시간을 DVI에 비해 단축시킨다.
- MVI 200은 DVI에 비해 분만 전 옥시토신의 사용을 줄여준다.
- MVI 200은 DVI와 비교해 12시간 및 24시간 이내의 질 분만, 12시간 및 24시간 이내의 모든 형태의 분만, 및 12시간째의 자궁 경부 숙화 성공에 대한 개체 %이 높다.
- 의약품 경제성에 대한 엔드포인트 결과는, MVI 200이 DVI에 비해 L&D 소요 시간, 분만 전 옥시토신 필요 개체 % 및 산모의 입원 기간을 낮춘다는 것을 입증해준다.

Claims (38)

  1. 여성에서 분만 유도 시 또는 분만 유도 후, (i) 분만 전 옥시토신의 사용, (ii) 분만 전 옥시토신의 총 투여량, (iii) 분만 전 옥시토신 사용 기간, 및/또는 (iv) 옥시토신 최고 투여량을 낮추는 방법으로서,
    상기 방법은, 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 상기 여성에게 질내 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍ 함유하고 있으며,
    상기 (i), (ii), (iii) 및 (iv)이 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트의 투여 시에 비해 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 유도 분만하는 여성에서 분만 시간을 단축하는 방법으로서,
    상기 방법은 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 상기 여성에게 질내 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍ 함유하고 있으며,
    상기 분만 시간이 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트의 투여시에 비해 단축되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 분만이 미소프로스톨 200 ㎍이 함유된 인서트 투여 후 24시간 이내에, 또는 미소프로스톨 200 ㎍이 함유된 인서트 투여 후 12시간 이내에 달성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 분만이 제왕절개 분만 또는 질 분만 (vaginal delivery)인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 유도 분만하는 여성에서 24시간 이내 질 분만 가능성을 높이는 방법으로서,
    상기 방법은 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 상기 여성에게 질내 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍ 함유하고 있으며,
    상기 24시간 이내 질 분만 가능성이 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트의 투여 후 24시간 이내 질 분만 가능성에 비해 높은 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 질 분만이 미소프로스톨 200 ㎍을 포함하는 인서트를 투여한 후 12시간 이내에 달성되는 것을 특징으로 하는 방법
  7. 경산부 (parous female)에서 유도 분만 후 신생아의 산후 ICU 입실율을 낮추는 방법으로서,
    상기 방법은 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 상기 경산부에게 질내 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍ 함유하고 있으며;
    상기 신생아의 산후 ICU 입실율이 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트의 투여시에 비해 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 신생아의 집중 치료 시설 입실 위험성을 낮추는 방법으로서,
    상기 방법은 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 상기 경산부의 질내로 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍ 함유하고 있으며,
    상기 신생아의 집중 치료 시설 입실 위험성이 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트의 투여시에 비해 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 임신 중독증으로 인해 유도 분만하는 여성에서, 하기 (i) 내지 (vii) 중 한가지 이상을 달성하는 방법으로서:
    (i) 카테고리 II의 태아 심박동 패턴 발생율 저하;
    (ii) 분만 중 소생 시술율 저하;
    (iii) 자궁 수축 억제제의 사용 저하;
    (iv) 양수내 태변 발생율 저하;
    (v) 1차 입원시 제왕절개 분만 필요성 감소;
    (vi) 1차 입원시 기계를 이용한 질 분만 (instrumented vaginal delivery) 필요성 감소; 및
    (vii) 산후 출혈 발생율 저하,
    상기 방법은 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 상기 여성에게 질내 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍ 함유하고 있으며,
    상기 (i), (ii), (iii), (iv), (v) 및 (vi)가 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트의 투여시에 비해 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 임신 기간 초과로 인해 유도 분만하는 여성에서 산후 신생아 ICU 입실율 및/또는 융모양막염 발생율을 낮추는 방법으로서,
    상기 방법은 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 상기 여성에게 질내 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍ 함유하고 있으며,
    상기 산후 신생아 ICU 입실율 및/또는 융모양막염 발생율이 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트의 투여시에 비해 저하되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 임신 기간 40주 내지 41 미만에 유도 분만하는 여성에서 산후 신생아의 ICU 입실율을 낮추는 방법으로서,
    상기 방법은 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 상기 여성에게 질내 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍ 함유하고 있으며,
    상기 산후 신생아 ICU 입실율이 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트의 투여시에 비해 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 임신 기간 초과 (post-term)로 인해 유도 분만하는 여성에서 신생아의 1분 아프가 점수가 7 미만일 가능성 및/또는 산후 신생아의 ICU 입실율을 낮추는 방법으로서,
    상기 방법은 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 상기 여성에게 질내 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍ 함유하고 있으며,
    상기 신생아의 1분 아프가 점수 (apgar score)가 7 미만일 가능성 및/또는 산후 신생아의 ICU 입실율이 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트의 투여시에 비해 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 여성은 임신 기간이 40주 내지 41주의 범위이거나 또는 41주 이상의 범위에 해당되는 여성인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 자궁내 성장 제한으로 인해 유도 분만하는 여성에서, 기계를 이용한 질 분만 필요성 및/또는 산후 신생아의 ICU 입실율을 낮추는 방법으로서,
    상기 방법은 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 상기 여성에게 질내 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍ 함유하고 있으며,
    상기 기계를 이용한 질 분만 필요성 및/또는 산후 신생아의 ICU 입실율이 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트의 투여시에 비해 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 조기 양막 파열 (premature rupture of membrane)로 인해 유도 분만하는 여성에서, (i) 카테고리 II의 태아 심박동 패턴 발생율 저하, (ii) 분만 중 소생 시술율 저하, (iii) 자궁 수축 억제제의 사용 저하, 및 (iv) 산후 신생아의 ICU 입실율 저하를 달성하는 방법으로서,
    상기 방법은 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 상기 여성에게 질내 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍ 함유하고 있으며,
    상기 (i) 내지 (iv)가 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트의 투여시에 비해 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 태아 거구증 (foetal macrosomia)으로 인해 유도 분만하는 여성에서 카테고리 II의 심박동 패턴 발생율을 낮추는 방법으로서,
    상기 방법은 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 상기 여성에게 질내 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍ 함유하고 있으며,
    상기 카테고리 II의 심박동 패턴 발생율이 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트의 투여시에 비해 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 유도 분만하고 자궁수축 억제제를 투여받은 여성에서, (i) 카테고리 II의 FHR 패턴 발생율, (ii) 산후 출혈 발생율, 및 (iii) 신생아의 1분 아프가 점수가 7 미만일 가능성 중 한가지 이상을 낮추는 방법으로서,
    상기 방법은 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 상기 여성에게 질내 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍ 함유하고 있으며,
    상기 (i), (ii) 및/또는 (iii)이 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트의 투여시에 비해 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 유도 분만한 여성에서 태어나고 분만 중 소생 시술을 받은 신생아에서 카테고리 II의 FHR 패턴 발생율을 낮추는 방법으로서,
    상기 방법은 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 상기 여성에게 질내 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍ 함유하고 있으며,
    상기 카테고리 II의 FHR 패턴 발생율이 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트의 투여시에 비해 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한항에 따른 방법에 사용하기 위한,
    폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하며,
    미소프로스톨 200 ㎍을 함유하는, 인서트.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한항에 따른 방법에 사용하기 위한 미소프로스톨.
  21. 여성에서 분만 유도 시 또는 분만 유도 후, (i) 분만 전 옥시토신의 사용; (ii) 분만 전 옥시토신의 총 투여량; (iii) 분만 전 옥시토신 사용 기간; 및/또는 (iv) 옥시토신 최고 투여량을 낮추는 방법에 사용하기 위한 미소프로스톨로서,
    상기 방법은 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 상기 여성에게 질내 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍ 함유하고 있으며,
    상기 (i), (ii), (iii) 및 (iv)가 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트의 투여시에 비해 감소되는 것을 특징으로 하는 미소프로스톨.
  22. 유도 분만하는 여성에서 분만 시간을 단축하는 방법에 사용하기 위한 미소프로스톨로서,
    상기 방법은 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 상기 여성에게 질내 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍ 함유하고 있으며,
    상기 분만 시간이 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트의 투여시에 비해 단축되는 것을 특징으로 하는 미소프로스톨.
  23. 제22항에 있어서, 상기 분만이 미소프로스톨 200 ㎍이 함유된 인서트 투여 후 24시간 이내에, 또는 미소프로스톨 200 ㎍이 함유된 인서트 투여 후 12시간 이내에 달성되는 것을 특징으로 하는 미소프로스톨.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 분만이 제왕절개 분만 또는 질 분만인 것을 특징으로 하는 미소프로스톨.
  25. 유도 분만하는 여성에서 24시간 이내 질 분만 가능성을 높이는 방법에 사용하기 위한 미소프로스톨로서,
    상기 방법은 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 상기 여성에게 질내 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍ 함유하고 있으며,
    상기 24시간 이내 질 분만 가능성이 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트의 투여 후 24시간 이내 질 분만 가능성에 비해 높아지는 것을 특징으로 하는 미소프로스톨.
  26. 제25항에 있어서, 상기 질 분만이 미소프로스톨 200 ㎍을 포함하는 인서트를 투여한 후 12시간 이내에 달성되는 것을 특징으로 하는 미소프로스톨.
  27. 경산부 (parous female)에서 유도 분만 후 신생아의 산후 ICU 입실율을 낮추는 방법에 사용하기 위한 미소프로스톨로서,
    상기 방법은 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 상기 경산부의 질내로 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍ 함유하고 있으며;
    상기 신생아의 산후 ICU 입실율이 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트의 투여시에 비해 감소되는 것을 특징으로 하는 미소프로스톨.
  28. 신생아의 집중 치료 시설 입실 위험성을 낮추는 방법에 사용하기 위한 미소프로스톨로서,
    상기 방법은 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 상기 경산부의 질내로 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍ 함유하고 있으며,
    상기 신생아의 집중 치료 시설 입실 위험성이 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트의 투여시에 비해 감소되는 것을 특징으로 하는 미소프로스톨.
  29. 임신 중독증으로 인해 유도 분만하는 여성에서, (i) 내지 (vii) 중 한가지 이상을 달성하는 방법에 사용하기 위한 미소프로스톨로서:
    (i) 카테고리 II의 태아 심박동 패턴 발생율 저하;
    (ii) 분만 중 소생 시술율 저하;
    (iii) 자궁 수축 억제제의 사용 저하;
    (iv) 양수내 태변 발생율 저하;
    (v) 1차 입원시 제왕절개 분만 필요성 감소;
    (vi) 1차 입원시 기계를 이용한 질 분만 (instrumented vaginal delivery) 필요성 감소; 및
    (vii) 산후 출혈 발생율 저하,
    상기 방법은 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 상기 여성에게 질내 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍ 함유하고 있으며,
    상기 (i), (ii), (iii), (iv), (v) 및 (vi)가 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트의 투여시에 비해 감소되는 것을 특징으로 하는 미소프로스톨.
  30. 임신 기간 초과로 인해 유도 분만하는 여성에서 산후 신생아 ICU 입실율 및/또는 융모양막염 발생율을 낮추는 방법에 사용하기 위한 미소프로스톨로서,
    상기 방법은 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 상기 여성에게 질내 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍ 함유하고 있으며,
    상기 산후 신생아 ICU 입실율 및/또는 융모양막염 발생율이 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트의 투여시에 비해 저하되는 것을 특징으로 하는 미소프로스톨.
  31. 임신 기간 40주 내지 41주 미만에 유도 분만하는 여성에서 산후 신생아의 ICU 입실율을 낮추는 방법에 사용하기 위한 미소프로스톨로서,
    상기 방법은 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 상기 여성에게 질내 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍ 함유하고 있으며,
    상기 산후 신생아의 ICU 입실율이 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트의 투여시에 비해 감소되는 것을 특징으로 하는 미소프로스톨.
  32. 임신 기간 초과로 인해 유도 분만하는 여성에서 신생아의 1분 아프가 점수가 7 미만일 가능성 및/또는 산후 신생아의 ICU 입실율을 낮추는 방법에 사용하기 위한 미소프로스톨로서,
    상기 방법은 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 상기 여성에게 질내 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍ 함유하고 있으며,
    상기 신생아의 1분 아프가 점수가 7 미만으로 평가될 가능성 및/또는 산후 신생아의 ICU 입실율이 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트의 투여시에 비해 감소되는 것을 특징으로 하는 미소프로스톨.
  33. 제32항에 있어서, 상기 여성은 임신 기간이 40주 내지 41주의 범위이거나 또는 41주 이상의 범위에 해당되는 여성인 것을 특징으로 하는 미소프로스톨.
  34. 자궁내 성장 제한으로 인해 유도 분만하는 여성에서, 기계를 이용한 질 분만 필요성 및/또는 산후 신생아의 ICU 입실율을 낮추는 방법에 사용하기 위한 미소프로스톨로서,
    상기 방법은 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 상기 여성에게 질내 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍ 함유하고 있으며,
    상기 기계를 이용한 질 분만 필요성 및/또는 산후 신생아의 ICU 입실율이 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트의 투여시에 비해 감소되는 것을 특징으로 하는 미소프로스톨.
  35. 조기 양막 파열로 인해 유도 분만하는 여성에서, (i) 카테고리 II의 태아 심박동 패턴 발생율 저하, (ii) 분만 중 소생 시술율 저하, (iii) 자궁 수축 억제제의 사용 저하, 및 (iv) 산후 신생아의 ICU 입실율 저하를 달성하는 방법에 사용하기 위한 미소프로스톨로서,
    상기 방법은 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 상기 여성에게 질내 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍ 함유하고 있으며,
    상기 (i) 내지 (iv)가 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트의 투여시에 비해 감소되는 것을 특징으로 하는 미소프로스톨.
  36. 태아 거구증으로 인해 유도 분만하는 여성에서 카테고리 II의 심박동 패턴 발생율을 낮추는 방법에 사용하기 위한 미소프로스톨로서,
    상기 방법은 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 상기 여성에게 질내 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍ 함유하고 있으며,
    상기 카테고리 II의 심박동 패턴 발생율이 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트의 투여시에 비해 감소되는 것을 특징으로 하는 미소프로스톨.
  37. 유도 분만하고 자궁수축 억제제를 투여받은 여성에서, (i) 카테고리 II의 FHR 패턴 발생율, (ii) 산후 출혈 발생율, 및 (iii) 신생아의 1분 아프가 점수가 7 미만일 가능성 중 한가지 이상을 낮추는 방법에 사용하기 위한 미소프로스톨로서,
    상기 방법은 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 상기 여성에게 질내 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍ 함유하고 있으며,
    상기 (i), (ii) 및/또는 (iii)이 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트의 투여시에 비해 감소되는 것을 특징으로 하는 미소프로스톨.
  38. 유도 분만한 여성에서 태어나고 분만 중 소생 시술을 받은 신생아에서 카테고리 II의 FHR 패턴 발생율을 낮추는 방법에 사용하기 위한 미소프로스톨로서,
    상기 방법은 폴리에틸렌 글리콜, 트리올 및 다이이소시아네이트의 가교된 폴리우레탄 반응 산물을 포함하는 인서트를 상기 여성에게 질내 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 인서트는 미소프로스톨을 200 ㎍ 함유하고 있으며,
    상기 카테고리 II의 FHR 패턴 발생율이 디노프로스톤 10 mg이 함유된 인서트의 투여시에 비해 감소되는 것을 특징으로 하는 미소프로스톨.
KR1020157004391A 2012-07-26 2013-07-25 미소프로스톨 조성물 KR20150038174A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12178079.5A EP2689781A1 (en) 2012-07-26 2012-07-26 Misoprostol composition
EP12178079.5 2012-07-26
EP13150702.2A EP2754442A1 (en) 2013-01-09 2013-01-09 Misoprostol for the induction of labour
EP13150702.2 2013-01-09
PCT/EP2013/065767 WO2014016394A1 (en) 2012-07-26 2013-07-25 Misprostol composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150038174A true KR20150038174A (ko) 2015-04-08

Family

ID=48856654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157004391A KR20150038174A (ko) 2012-07-26 2013-07-25 미소프로스톨 조성물

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20150174139A1 (ko)
EP (1) EP2877181A1 (ko)
JP (2) JP2015522646A (ko)
KR (1) KR20150038174A (ko)
CN (1) CN104507482A (ko)
AU (2) AU2013294960B2 (ko)
CA (1) CA2879772A1 (ko)
EA (1) EA031594B1 (ko)
HK (1) HK1210966A1 (ko)
IL (1) IL236357A0 (ko)
MX (1) MX2015001007A (ko)
WO (1) WO2014016394A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160008310A1 (en) 2014-07-11 2016-01-14 Azanta A/S Misoprostol dispersible tablet
HUE033619T2 (en) 2014-07-11 2017-12-28 Azanta Danmark As Mizoprostol dispersible tablet
NZ727876A (en) 2014-07-11 2018-05-25 Azanta Danmark As Misoprostol dispersible tablet

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0323530B2 (ko) 1979-03-21 1991-03-29 Nat Res Dev
US20040044080A1 (en) 1997-10-28 2004-03-04 Place Virgil A. Treatment of dyspareunia with topically administered nitroglycerin formulations
US20020013304A1 (en) 1997-10-28 2002-01-31 Wilson Leland F. As-needed administration of an androgenic agent to enhance female sexual desire and responsiveness
BR9916699A (pt) 1998-12-30 2001-09-25 Quest Int Mistura, processo para preparação e uso da mesma, e, produtos cozidos
GB0222522D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Controlled Therapeutics Sct Water-swellable polymers
US7263335B2 (en) * 2004-07-19 2007-08-28 Purewave Networks, Inc. Multi-connection, non-simultaneous frequency diversity in radio communication systems
GB0417401D0 (en) * 2004-08-05 2004-09-08 Controlled Therapeutics Sct Stabilised prostaglandin composition
DE102004054552A1 (de) * 2004-11-11 2006-05-18 Hcb Happy Child Birth Holding Ag Neue Zusammensetzung zur Erleichterung der Humangeburt
WO2006089561A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Abbas Abdelsalam Ghazi Pharmaceutical compositions containing organic acids useful for softening and ripening uterine cervix.
MX339883B (es) * 2010-06-11 2016-06-16 Ferring Bv Administracion intravaginal de misoprostol.

Also Published As

Publication number Publication date
EA201492238A1 (ru) 2015-06-30
WO2014016394A1 (en) 2014-01-30
CA2879772A1 (en) 2014-01-30
JP2015522646A (ja) 2015-08-06
AU2013294960A1 (en) 2015-01-22
JP2018184413A (ja) 2018-11-22
MX2015001007A (es) 2015-04-09
HK1210966A1 (en) 2016-05-13
US20170112854A1 (en) 2017-04-27
US20150174139A1 (en) 2015-06-25
IL236357A0 (en) 2015-02-26
EP2877181A1 (en) 2015-06-03
EA031594B1 (ru) 2019-01-31
AU2018206847A1 (en) 2018-08-09
CN104507482A (zh) 2015-04-08
AU2013294960B2 (en) 2018-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101852913B1 (ko) 미소프로스톨의 질내 투여
Chandraharan et al. Acute tocolysis
AU2018206847A1 (en) Misoprostol Composition
Ayaz et al. Induction of labor: a comparative study of intravaginal misoprostol and dinoprostone
KR20150034796A (ko) 미소프로스톨 제형
EP2689781A1 (en) Misoprostol composition
Dahal et al. Comparative study of efficacy of drotaverine hydrochloride and valethamate bromide with control in first stage of labour
EP2689802A1 (en) Misoprostol formulation
D'Aniello et al. Cervical ripening and induction of labor by prostaglandin E2: a comparison between intracervical gel and vaginal pessary
Buyuk et al. Immersion in water during active labor decreases postpartum hematocrit fall following vaginal delivery
Aishwarya et al. Comprehensive systematic review of pharmacological interventions for labor induction: mechanisms, efficacy, and safety
Calder Prostaglandins for pre-induction cervical ripening
EP2754442A1 (en) Misoprostol for the induction of labour
Sher et al. Concurrent oxytocin in women needing second dinoprostone
Han et al. Clinical effects of Cook® cervical ripening balloon on promoting cervical dilation for early termination of pregnancy in high-risk parturients.
EP2754443A1 (en) Misoprostol for the induction of labour
Ganla et al. Multiple Re-treatments with Atosiban, an Oxytocin Receptor Antagonist Helps to Delay the Preterm Labor Successfully
Jan et al. Effectiveness of Nifedipine in Preterm Labour Suppression
Waraich et al. Comparsion of intravaginal isoprotrol and dinoprostone for induction of labour
Aftab et al. COMPARISON OF EFFICACY OF VAGINAL MISOPROSTOL AND PROSTAGLANDIN E2 FOR INDUCTION OF LABOUR IN PRIMIGRAVIDAE TITLE PAGE.
SHUBHAMANGALA et al. Outpatient Vaginal Administration of Isosorbide Mononitrate for Preinduction Cervical Ripening

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination