EA031594B1

EA031594B1 - Способ уменьшения дородового применения окситоцина и применение внутривлагалищного вкладыша по указанному назначению

Info

Publication number: EA031594B1
Application number: EA201492238A
Authority: EA
Inventors: Барбара Л. Пауэрс; Стивен Робертсон
Original assignee: Ферринг Б.В.
Priority date: 2012-07-26
Filing date: 2013-07-25
Publication date: 2019-01-31
Also published as: IL236357A0; MX2015001007A; AU2013294960A1; EP2877181A1; CA2879772A1; US20170112854A1; KR20150038174A; AU2018206847A1; CN104507482A; US20150174139A1; JP2015522646A; AU2013294960B2; EA201492238A1; JP2018184413A; HK1210966A1; WO2014016394A1

Abstract

Изобретение относится к способу уменьшения дородового применения окситоцина путем внутривлагалищного введения вкладыша, содержащего 200 мкг мизопростола. Настоящее изобретение также относится к применению внутривлагалищного вкладыша, содержащего 200 мкг мизопростола, по указанному назначению.

Description

031594 Bl

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу уменьшения дородового применения окситоцина путем внутривлагалищного введения вкладыша, содержащего 200 мкг мизопростола. Настоящее изобретение также относится к применению внутривлагалищного вкладыша, содержащего 200 мкг мизопростола, по указанному назначению.

Предшествующий уровень техники

Настоящее изобретение относится к применению мизопростола для возбуждения родовой деятельности у беременной женщины и, в частности, к применению устройства замедленной доставки или вкладыша, содержащего 200 мкг мизопростола, для внутривлагалищного применения.

Мизопростол представляет собой синтетический аналог простагландина Е1 и все более широко применяется для созревания шейки матки и возбуждения родовой деятельности при введении как вагинально, так и перорально. В некоторых странах он имеется в продаже в виде 100 или 200 мкг таблетки, которую разделяют на четыре части или пополам и затем помещают во влагалище каждые 4-6 ч. Однако разламывающиеся таблетки не обеспечивают достаточного контроля за дозированием мизопростола, и лекарственное средство не высвобождается из фрагментов таблетки равномерно или вполне определенным образом.

В патентной заявке WO 2004/029125 авторов настоящего изобретения раскрыт влагалищный пессарий с контролируемым высвобождением, содержащий мизопростол в сшитом полиуретановом полимере. Представлены данные о замедленном высвобождении in vitro. В патентной заявке WO 2006/013335 авторов настоящего изобретения раскрыто, что свойства продолжительного хранения таких устройств с замедленным высвобождением мизопростола из сшитого полиуретана можно улучшать посредством поддержания содержания воды на низком уровне.

Содержащий простагландин влагалищный пессарий имеется в продаже в течение ряда лет под товарным знаком Propess/Cervidil. Он содержит 10 мг PGE2 простагландина динопростона в сшитой полиуретановой матрице с замедленным высвобождением во влагалище. Пессарий содержится в сетчатом пакете и имеет ленту или шнур для извлечения, дающие возможность извлекать пессарий после введения желательной дозы, или когда женщина достигнет подходящий стадии во время родов.

Композиции сшитого полиуретана, содержащие простагландин, также раскрыты в US 4931288.

В патентах US 6642278, US 2004/044080 и WO 2003/011301 раскрыта другая дополнительная информация.

Нормальный период беременности у женщины составляет около 40 недель. Возбуждение родовой деятельности может быть рассмотрено при развитии беременности после 40-недельного срока без рождения ребенка. Обычно возбуждение рассматривают, если беременность выходит за рамки 41-й или 42-й недели. Возбуждение может также рассматриваться по целому ряду других медицинских причин. Так называемые шкала Бишопа и модифицированная шкала Бишопа представляют собой системы для начисления баллов в первой стадии родов, используемые для оценки развития родовой деятельности и/или для определения того, потребуется ли возбуждение родовой деятельности. Продолжительность родов находится в обратно пропорциональном соотношении с модифицированной шкалой Бишопа; балл, который превышает 8, характеризует пациента, который наиболее вероятно достигает благополучных родов через естественные родовые пути. Баллы по модифицированной шкале Бишопа менее 4 обычно требуют использования способа созревания шейки матки перед другими способами. Определение балла по шкале Бишопа и/или балла по модифицированной шкале Бишопа включает оценку некоторых факторов, включая раскрытие шейки матки, длину шейки матки, укорочение шейки матки, консистенцию шейки матки, положение шейки матки и положение плода.

Искусственно вызванные роды обычно являются более болезненными для женщин и могут приводить к увеличенному использованию анальгетиков. Возможно также, что возбуждение может приводить к повышенной вероятности рождения ребенка посредством кесарева сечения. Медицинские причины для возбуждения родовой деятельности включают гипертензию или преэклампсию у матери. Однако возбуждение родовой деятельности может иметь нежелательные побочные явления, такие как тахикардия у плода, нарушения частоты сердечных сокращений плода (ЧСС), меконий в околоплодных водах, плохое состояние новорожденного (по шкале Апгар), послеродовое кровотечение, хориоамнионит, диабет и слабое дыхание новорожденного.

Пессарии с контролируемым высвобождением мизопростола были исследованы на возможное клиническое применение, и результаты раскрыты в ряде ссылок, включая Powers et al. Journal of Clinical Pharmacology 2008, 48: 26-34, Ewert et al., Obstet Gynecol 2006; 108: 1130-7, Wing et al., J Reprod Med 2008; 53: 695-696, Castaneda et al. American Jn of Obstet Gyneco 2005; 193; 1071-5, Rayburn et al., J Soc Gynecol Investig 2006; 13: 112-7, Pevzner et al., Obstet Gynecol 2009; 114: 261-7, Wing Obster Gynecol 2008; 112: 801-12, Wing et al., Obstet Gynecol 2011; 117: 533-41, Pevzner et al., Obstet Gynecol 2009; 114, 1315-21 and Pevzner et al., European J Obstet Gynecol and Repr Biology 2011: 156, 144-148. Результаты клинических испытаний также раскрыты в публикации авторов изобретения WO 2011/156812, где главным основанием сравнения является отсутствие лекарственного средства или увеличивающаяся дозировка мизопростола. В общем, эти исследования показывают улучшенную быстроту до наступления родов через есте

- 1 031594 ственные родовые пути посредством применения пессариев с 200 мкг мизопростола без повышения доли родов путем кесарева сечения.

Настоящая заявка основана на обнаружении дополнительных неожиданных преимуществ влагалищных пессариев с контролируемым высвобождением, содержащих мизопростол.

Краткое изложение сущности изобретения

Влагалищные вкладыши, содержащие 200 мкг мизопростола, можно применять для возбуждения родовой деятельности у субъектов женского пола. Настоящее изобретение основано на обнаружении того, что возбуждение родовой деятельности посредством введения влагалищных вкладышей, содержащих 200 мкг мизопростола, приводит к существенным преимуществам (например, пониженное соотношение нежелательные явления, ассоциированные с родами/улучшенные исходы), которые не наблюдаются, когда роды вызывают посредством введения влагалищных вкладышей, содержащих 10 мг динопростона. Эти преимущества и улучшенные исходы описаны ниже.

Таким образом, в первом аспекте этого изобретения предложен способ уменьшения:

1) дородового применения окситоцина;

2) суммарной дозы введенного до родов окситоцина;

3) продолжительности дородового применения окситоцина и

4) максимальной дозы окситоцина во время или после возбуждения родовой деятельности у женщины, включающий внутривлагалищное введение женщине вкладыша, содержащего основу, выполненную из сшитого полиуретанового продукта взаимодействия полиэтиленгликоля, триола и диизоцианата, и 200 мкг мизопростола.

Во втором аспекте данного изобретения предложен способ уменьшения дородового применения окситоцина во время или после возбуждения родовой деятельности у женщины, включающий внутривлагалищное введение женщине вкладыша, содержащего основу, выполненную из сшитого полиуретанового продукта взаимодействия полиэтиленгликоля, триола и диизоцианата, и 200 мкг мизопростола.

В третьем аспекте данного изобретения предложен способ уменьшения суммарной дозы введенного до родов окситоцина во время или после возбуждения родовой деятельности у женщины, включающий внутривлагалищное введение женщине вкладыша, содержащего основу, выполненную из сшитого полиуретанового продукта взаимодействия полиэтиленгликоля, триола и диизоцианата, и 200 мкг мизопростола.

В четвертом аспекте данного изобретения предложен способ уменьшения продолжительности дородового применения окситоцина во время или после возбуждения родовой деятельности у женщины, включающий внутривлагалищное введение женщине вкладыша, содержащего основу, выполненную из сшитого полиуретанового продукта взаимодействия полиэтиленгликоля, триола и диизоцианата, и 200 мкг мизопростола.

В пятом аспекте данного изобретения предложен способ уменьшения максимальной дозы окситоцина во время или после возбуждения родовой деятельности у женщины, включающий внутривлагалищное введение женщине вкладыша, содержащего основу, выполненную из сшитого полиуретанового продукта взаимодействия полиэтиленгликоля, триола и диизоцианата, и 200 мкг мизопростола.

В шестом аспекте данного изобретения предложено применение внутривлагалищного вкладыша, содержащего основу, выполненную из сшитого полиуретанового продукта взаимодействия полиэтиленгликоля, триола и диизоцианата, и 200 мкг мизопростола, для уменьшения:

1) дородового применения окситоцина;

4) максимальной дозы окситоцина во время или после возбуждения родовой деятельности у женщины.

В седьмом аспекте данного изобретения предложено применение внутривлагалищного вкладыша, содержащего основу, выполненную из сшитого полиуретанового продукта взаимодействия полиэтиленгликоля, триола и диизоцианата, и 200 мкг мизопростола, для уменьшения дородового применения окситоцина во время или после возбуждения родовой деятельности у женщины.

В восьмом аспекте данного изобретения предложено применение внутривлагалищного вкладыша, содержащего основу, выполненную из сшитого полиуретанового продукта взаимодействия полиэтиленгликоля, триола и диизоцианата, и 200 мкг мизопростола, для уменьшения суммарной дозы введенного до родов окситоцина во время или после возбуждения родовой деятельности у женщины.

В девятом аспекте данного изобретения предложено применение внутривлагалищного вкладыша, содержащего основу, выполненную из сшитого полиуретанового продукта взаимодействия полиэтиленгликоля, триола и диизоцианата, и 200 мкг мизопростола, для уменьшения продолжительности дородового применения окситоцина во время или после возбуждения родовой деятельности у женщины.

В десятом аспекте данного изобретения предложено применение внутривлагалищного вкладыша, содержащего основу, выполненную из сшитого полиуретанового продукта взаимодействия полиэтиленгликоля, триола и диизоцианата, и 200 мкг мизопростола, для уменьшения максимальной дозы окситоцина во время или после возбуждения родовой деятельности у женщины.

- 2 031594

Вкладыши, содержащие 200 мкг мизопростола или 10 мг динопростона, можно также называть содержащими резервуар для доз. Например, можно сказать, что вкладыши, содержащие 200 мкг мизопростола, содержат резервуар для 200 мкг (дозы) мизопростола. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что фраза резервуар для доз может быть ссылкой на суммарное количество терапевтического агента, содержащегося в любом данном устройстве доставки, например во влагалищном вкладыше. После введения пациенту устройство может высвобождать терапевтический агент из резервуара. Высвобождение можно определить как контролируемое высвобождение, когда, например, заранее заданные количества агента высвобождаются из устройства в течение заранее заданного периода времени или в заранее заданных интервалах. Кроме того, высвобождение можно определить как замедленное высвобождение, когда высвобождение терапевтического агента поддерживается (с постоянной или переменной скоростью) в течение всего периода нахождения у пациента.

Окситоцин является природным гормоном, обычно используемым для возбуждения родовой деятельности. В данном случае женщине, у которой возбуждают роды, можно вводить один влагалищный вкладыш, содержащий мизопростол, на период времени, определенный клиническим врачом. Например, вкладыш, содержащий мизопростол, можно вводить на период времени вплоть до примерно 24 ч. Если после заранее заданного времени отсутствует признак того, что началась активная фаза родов, можно вводить окситоцин. Окситоцин можно вводить после завершения 30-минутного периода ожидания, где период ожидания начинается с удалением влагалищного вкладыша.

Окситоцин можно дозировать согласно, например, режиму дозирования, такому как, например, низкодозированный режим. Можно использовать начальную дозу примерно 1 мЕд/мин и можно увеличивать ее примерно на 1-4 мЕд/мин каждые 30 мин, если паттерн активных родов не установился. Максимальная доза введенного окситоцина может равняться 30 мЕд/мин.

Если роды возбуждают, применяя влагалищные вкладыши, содержащие 200 мкг мизопростола, а не 10 мг динопростона, наблюдают значительное снижение потребности в окситоцине, продолжительности применения окситоцина, суммарной дозы окситоцина и максимальной дозы окситоцина.

Эффект вкладыша, содержащего мизопростол, сравнивают с эффектом вкладыша, содержащего динопростон в таком же сшитом полиуретане. Термин вкладыш относится к устройству замедленной доставки из полиуретанового гидрогеля, который может быть загружен лекарственным средством (мизопростолом или, для сравнения, динопростоном). Термины MVI или MVI200 относятся к изготовленному в виде фармацевтического средства полиуретановому вкладышу, содержащему 200 мкг мизопростола. Термин DVI относятся к изготовленному в виде фармацевтического средства полиуретановому вкладышу, содержащему 10 мг динопростона, который используют в качестве базы для сравнения в экспериментальных данных в данном описании изобретения. Вкладыш, содержащий лекарственное средство, может также называться пессарием. В экспериментальных данных в данном описании изобретения также используют термин вкладыш, чтобы включать вкладыши, несущие лекарственное средство.

Вкладыш может обеспечивать замедленную и/или контролируемую влагалищную доставку мизопростола пациенту-женщине. Могут быть предложены средства для извлечения вкладыша в желательное время согласно клинической необходимости.

Рождение ребенка может происходить естественным путем или путем кесарева сечения. Роды через естественные родовые пути могут быть самопроизвольными или инструментальными. После возбуждения родовой деятельности посредством введения вкладыша, содержащего 200 мкг мизопростола, рождение ребенка может происходить в течение примерно 24 ч или в течение примерно 12 ч.

Срок родоразрешения может начинаться с началом родов, что включает первый период родов и активную фазу. По существу, наблюдаемое уменьшение времени до наступления родов может происходить вследствие уменьшения продолжительности первого периода и/или активной фазы родов. Следует понимать, что вкладыш, содержащий мизопростол, можно удалять в начале активных родов.

В дополнение к уменьшению времени до родов авторы настоящего изобретения обнаружили, что возбуждение родовой деятельности посредством влагалищного введения вкладыша, содержащего 200 мкг мизопростола (в отличие от 10 мг динопростона), значительно увеличивает вероятность того, что женщина родит ребенка естественным путем. Дополнительно или альтернативно после возбуждения родовой деятельности посредством введения вкладыша, содержащего 200 мкг мизопростола, роды через естественные родовые пути могут произойти в течение примерно 24 ч или в течение примерно 12 ч.

В целом, настоящее изобретение относится к вкладышам на основе мизопростола (например, MVI 200) для применения в возбуждении родовой деятельности, где возбуждение родовой деятельности с применением вкладышей на основе мизопростола обеспечивает преимущества и/или уменьшение ассоциированных с родами нежелательных явлений по сравнению с возбуждением посредством применения вкладышей на основе динопростона (например, DVI).

Возбуждение родовой деятельности можно использовать в ряде клинических ситуаций. В качестве примера роды у женщины можно возбуждать из-за холестаза, преэклампсии, преждевременного разрыва плодных оболочек. Дополнительно или альтернативно роды можно возбуждать по причине макросомии плода и/или задержки внутриутробного развития. Роды также можно возбуждать по причине того, что женщина перенашивает (номинально 40 недель). Например, перенашивающая женщина может быть бе

- 3 031594 ременной в течение любого срока от примерно 40 до 41 недель или в течение срока, равного 41 неделе или больше.

У женщин, у которых возбуждают роды вследствие одной или более из вышеупомянутых клинических ситуаций, авторы изобретения установили ряд преимуществ, ассоциированных с возбуждением посредством введения вкладыша, содержащего 200 мкг мизопростола, которые не наблюдаются при возбуждении родовой деятельности путем применения вкладыша, содержащего 10 мг динопростона.

Авторы изобретения наблюдали, что в некоторых клинических ситуациях, описанных в данном описании изобретения, возбуждение родовой деятельности посредством применения вкладышей на основе мизопростола в отличие от динопростона приводила к уменьшению числа случаев категории II частоты сердечных сокращений плода. Категория II частоты сердечных сокращений плода может включать частоты сердечных сокращений, которые показывают, например, проявление тахикардии, брадикардии, потери или минимальной вариабельности, брадикардии при сокращении пуповины и/или длительных замедлений частоты сердечных сокращений.

Кроме того, авторы изобретения наблюдали, что в некоторых клинических ситуациях, описанных в данном описании изобретения, возбуждение родовой деятельности посредством применения вкладышей на основе мизопростола в отличие от динопростона приводит к пониженной вероятности оценки новорожденного в первую минуту жизни по шкале АПГАР меньше 7. Шкалу АПГАР (внешний вид, пульс, гримасы, активность, дыхание) используют в качестве средства, чтобы быстро и воспроизводимо оценить и описать здоровье ребенка после родов. Показатели АПГАР можно регистрировать в первую минуту и пять минут после родов. Эти показатели можно называть показателями АПГАР на 1-й и 5-й мин жизни. В общем случае показатель 3 или ниже показывает, что ребенок находится в критическом состоянии, тогда как показатель от примерно 4 до примерно 6 показывает, что состояние ребенка является умеренно критическим. Младенцы с показателем 7 или выше обычно считаются нормальными.

В некоторых случаях, чтобы принять ребенка, используют инструменты, такие как щипцы или вакуум-экстрактор. В других случаях может быть необходимость принять ребенка посредством кесарева сечения. Авторы изобретения обнаружили, что в некоторых клинических ситуациях, описанных в данном описании изобретения, возбуждение родовой деятельности путем применения вкладышей на основе мизопростола в отличие от динопростона приводит к сниженной потребности в инструментальном родоразрешении через естественные родовые пути и/или родах путем кесарева сечения.

В некоторых клинических ситуациях, описанных в данном описании изобретения, возбуждение родовой деятельности путем применения вкладышей на основе мизопростола в отличие от динопростона приводила к уменьшенному применению токолитического агента/лекарственного средства. Токолитический агент/лекарственное средство можно использовать для ингибирования, остановки или ослабления схваток во время родов. Примеры токолитических агентов могут включать тербуталин или сульфат магния.

В некоторых клинических ситуациях, описанных в данном описании изобретения, возбуждение родовой деятельности посредством применения вкладышей на основе мизопростола в отличие от динопростона приводило к пониженному риску послеродового кровотечения. Послеродовое кровотечение может характеризоваться любой значительной потерей крови женщиной после родов. В качестве примера потерю больше примерно 500 мл крови после родов через естественные родовые пути или примерно 1000 мл крови после кесарева сечения можно считать проявлением послеродового кровотечения. Возбуждение родовой деятельности, как фактор риска, может быть одной из причин послеродового кровотечения, которое является наиболее частой причиной перинатальной материнской смерти в развивающихся странах и главной причиной материнской заболеваемости во всем мире. По существу, возбуждение родовой деятельности с применением влагалищных вкладышей, содержащих мизопростол, в отличие от динопростона, может снижать риск возникновения послеродового кровотечения у женщины, у которой возбуждают родовую деятельность.

В некоторых клинических ситуациях, описанных в данном описании изобретения, возбуждение родовой деятельности с применением вкладышей на основе мизопростола в отличие от динопростона приводило к пониженному риску развития хориоамнионита у женщины, у которой возбуждают родовую деятельность. Хориоамнионит является следствием (бактериальной) инфекции и приводит к воспалению водной оболочки и/или ворсинчатой оболочки (плодных оболочек). Известно, что хориоамнионит пролонгирует роды. Признаки и/или симптомы хориоамнионита могут включать, например, лихорадку (температура выше 37,5°C), болезненную чувствительность матки, гнойные влагалищные выделения и/или постоянную тахикардию у матери или плода.

Любая клиническая ситуация, описанная в данном описании изобретения, может вызывать фетальный стресс. Приемы реанимационных мероприятий во время родов можно использовать для вызывания устранения гипотоксического и ацидозного состояний, которые могут иметь место, когда состояние плода становится патологическим во время родов. В некоторых клинических ситуациях, описанных в данном описании изобретения, авторы настоящего изобретения наблюдали, что возбуждение родовой деятельности с применением вкладышей на основе мизопростола в отличие от динопростона приводила к уменьшению использования реанимационных мероприятий во время родов.

- 4 031594

Меконий обычно содержится в кишечнике плода, но иногда и часто при подвергании стрессу плод выделяет меконий в околоплодные воды. Если плод вдохнет околоплодные воды, загрязненные меконием, в результате могут возникнуть проблемы с дыханием. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что в некоторых клинических ситуациях возбуждение родовой деятельности посредством применения вкладышей на основе мизопростола в отличие от динопростона приводила к снижению риска выделения мекония плодом в околоплодные воды.

В некоторых клинических ситуациях, описанных в данном описании изобретения, авторы настоящего изобретения наблюдали, что после возбуждения родовой деятельности путем применения вкладышей на основе мизопростола в отличие от динопростона значительно снижался риск необходимости госпитализации новорожденного в отделение интенсивной терапии (ОИТ).

Во всех аспектах данного изобретения вкладыш, содержащий мизопростол, может быть введен женщине в точке, определенной врачом-консультантом. Вкладыш можно оставлять in situ до начала у женщины активных родов. После начала активной фазы родов вкладыш, содержащий мизопростол, можно удалять. Вкладыш, содержащий мизопростол, не может быть оставлен in situ дольше периода времени, определенного врачом-консультантом.

Вкладыш, содержащий мизопростол, можно вводить женщине в момент времени, определенный врачом-консультантом. По существу, период дозирования представляет собой время от введения женщине содержащего лекарственное средство вкладыша до его удаления.

Подробное описание изобретения

Экспериментальные данные представлены в качестве примера и со ссылкой на следующие фигуры, на которых показаны:

фиг. 1 - кривая Каплана-Майера времени до наступления родов через естественные родовые пути (все количество родов в анамнезе);

фиг. 2 - кривая Каплана-Майера времени до наступления родов через естественные родовые пути (нерожавшие субъекты);

фиг. 3 - кривая Каплана-Майера времени до наступления родов через естественные родовые пути (рожавшие субъекты);

фиг. 4 - кривая Каплана-Майера времени до наступления любых родов (все количество родов в анамнезе);

фиг. 5 - кривая Каплана-Майера времени до наступления активной фазы роды (все количество родов в анамнезе).

Экспериментальная часть

Общий дизайн исследования.

Исследование представляло собой фазу III двойного слепого рандомизированного многоцентрового исследования приблизительно 1350 субъектов при сроке беременности (или близком к нему), требующем созревания шейки матки и возбуждения родовой деятельности.

Лечение состояло из введения одного случайно назначенного MVI 200 или DVI. Нерожавшие и рожавшие субъекты были рандомизированы двойным слепым способом для назначенного им лечения в когорту с их количеством родов в анамнезе. Вкладыш должен был оставаться на месте в течение 24 ч, если не происходили явления, которые требовали более раннего удаления (например, начало активной фазы роды или происходящее во время родов нежелательное явление (АЕ)). Окситоцин давали после удаления вкладыша и завершения 30-минутного периода ожидания при необходимости для усиления или возбуждения родовой деятельности. Включение в исследование стратифицировали по сайту и по количеству родов в анамнезе, и рандомизацию продолжали для обеспечения того, что приблизительно 60% нерожавших субъектов и 40% рожавших субъектов были включены в исследование.

Подробный дизайн исследования.

Эта фаза III исследования представляла собой двойное слепое рандомизированное исследование для сравнения MVI 200 с DVI. DVI (Cervidil® [Forest Laboratories], Propess® [Ferring Pharmaceuticals]) представляет собой подходящий препарат сравнения для MVI 200, так как он является имеющимся в продаже в США торговым продуктом, обычно используемым для созревания шейки матки, и так как он идентичен по внешнему виду MVI, что дает возможность сделать исследование двойным слепым. DVI маркируют в США для однократного введения одной дозы с удалением через 12 ч. Однако в резервуаре имеется достаточное количество лекарственного средства для обеспечения непрерывного дозирования путем контролируемого высвобождения в течение вплоть до 24 ч. Из-за этого продукт разрешен к применению в некоторых европейских странах для введения вплоть до 24 ч. Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) разрешило обеспечение дозирования вплоть до 24 ч для DVI во время этого исследования для того, чтобы сохранить основанную на слепом способе природу исследования.

Исследование рандомизировали для того, чтобы предотвратить необъективность во время введения в группах с разным лечением и чтобы попытаться получить равномерное распределение исходных характеристик между различными группами исследования.

Подходящих субъектов рандомизировали для получения одного из следующих лечений: MVI 200

- 5 031594 или DVI.

Субъектов лечили при помощи одного влагалищного вкладыша в течение вплоть до 24 ч только один раз.

Внутривенный окситоцин давали, когда это необходимо, по меньшей мере через 30 мин после удаления исследуемого лекарственного средства при условии отсутствия противопоказаний и активной фазы родов.

MVI 200 и DVI (Cervidil) были произведены и выпущены Controlled Therapeutics (Scotland) Ltd.

MVI содержал три компонента:

основу из гидрогелевого полимера размером приблизительно 30x10x0,8 мм,

200 мкг резервуар мизопростола, высвобождаемого с контролируемой скоростью, ленту для извлечения, состоящую из инертного тканого полиэстера, в который помещали полимерную основу.

DVI содержал три компонента:

основу из гидрогелевого полимера размером приблизительно 30x10x0,8 мм, мг резервуар динопростона, высвобождаемого со скоростью приблизительно 0,3 мг/ч, ленту для извлечения, состоящую из инертного тканого полиэстера, в который помещали полимерную основу.

Информация о номерах партий представлена в табл. 1.

Таблица 1

Лекарственное средство, проходящее клиническое испытание (MVI и DVI) номера партий

Лекарственное проходящее испытание /доза	средство, клиническое	№ партии	Дата окончания годности	срока
MVI 200 мкг	MS10006	31 июля 2013
DVI 10 мг (Cervidil)	МА10К02/1	30 июня 2013

Как для MVI, так и для DVI полимерную основу сконструировали с возможностью абсорбции жидкости из влагалища. По мере того как полимер поглощает воду и набухает, он создает градиент концентрации, что приводит к замедленному высвобождению мизопростола или динопростона в течение вплоть до 24 ч. Полимер представлял собой сшитый полиуретан.

Вкладыши с лекарственными средствами для исследования MVI и DVI и их упаковки были идентичными по внешнему виду (двойное слепое исследование). Каждый набор лекарственного средства для исследования состоял из фольгированного саше с предварительно напечатанным номером субъекта, детализированным на ярлыке. Номер субъекта дифференцировал исследуемое лекарственное средство для нерожавших субъектов от лекарственного средства, предназначенного для рожавших субъектов. Второй самоклеящийся ярлык, идентичный ярлыку, находящемуся на фольгированном саше с исследуемым лекарственным средством, прикрепляли к фольгированному ярлыку исследуемого лекарственного средства. Этот второй самоклеящийся ярлык помещали на бланк отчетности по исследуемому лекарственному средству для этого субъекта и хранили вместе с исходными документами исследования.

Наборы исследуемых лекарственных средств хранили в морозильной камере. Если неоткрытое исследуемое лекарственное средство не использовали после того, как извлекли из морозильной камеры, оно может быть возвращено в морозильную камеру для использования в дальнейшем. Исследуемое лекарственное средство могло быть извлечено из морозильной камеры и возвращено в нее много раз до тех пор, пока оно не открыто, и общее время за пределами морозильной камеры составляло не более 24 ч. Любое исследуемое лекарственное средство, остающееся вне морозильной камеры, в целом, в течение более 24 ч, выбрасывали и документировали его уничтожение.

Выбор дозы и определение времени дозирования для каждого пациента.

В двойном слепом исследовании субъектов рандомизировали для получения одного из следующих: MVI 200 или DVI.

Одно рандомизированное исследуемое лекарственное средство было введено каждому субъекту исследователем или квалифицированным сотрудником. Вкладыш располагали высоко в заднем своде влагалища и позиционировали в поперечном направлении. Можно было использовать минимальное количество водорастворимого смазывающего вещества, чтобы способствовать размещению исследуемого лекарственного средства. Вкладыш предварительно не увлажняли или не давали разбухать перед введением, и не использовали акушерский крем.

Субъект оставался в постели в течение по меньшей мере 30 мин после введения, чтобы гарантировать, что было обеспечено достаточное время для гидратирования и начала набухания вкладыша.

Субъекта инструктировали о соблюдении осторожности при пользовании туалетом или подмывании, чтобы избежать ненамеренного удаления вкладыша.

Субъектов подвергали лечению лекарственным средством для исследования в течение вплоть до 24 ч. Исследуемое лекарственное средство удаляли раньше 24 ч, если имело место клиническое беспокойство о благополучии матери или ребенка или имело место нежелательное явление (АЕ).

Если исследуемое лекарственное средство выпадало из влагалища самопроизвольно или по ошибке

- 6 031594 было удалено преждевременно, его не заменяли. Во время удаления врач-акушер, акушерка, акушерская медсестра или другой квалифицированный работник удалял вкладыш осторожным вытягиванием за ленту извлечения.

Применение окситоцина.

Не разрешали применение окситоцина в течение 7 суток перед введением исследуемого лекарственного средства и пока исследуемое лекарственное средство находилось in situ.

Внутривенное введение окситоцина разрешали при необходимости по меньшей мере через 30 мин после удаления исследуемого лекарственного средства при условии отсутствия противопоказаний и активной фазы родов. Более раннее введение разрешали при необходимости для лечения в экстренной ситуации.

Начало активной фазы родов и рождение.

Дату и время начала активной фазы родов регистрировали в течение всего периода обработки. Активную фазу родов определяли как нарастающее раскрытие шейки матки до 4 см при любой частоте схваток или ритмичные, достоверные, адекватные, качественные маточные сокращения, вызывающие нарастающее изменение шейки матки, происходящие с частотой три или более в течение 10 мин и продолжительностью 45 с или более.

Во время рождения новорожденного регистрировали следующее:

способ родоразрешения (самопроизвольные влагалищные, влагалищные инструментальные или кесарево сечение);

в случае родов посредством кесарева сечения регистрировали причину кесарева сечения;

дату и время рождения новорожденного.

Нежелательные явления АЕ определяли как любое нежелательное медицинское проявление у пациента или участника клинического испытания, которому вводили лекарственное средство, и которое не обязательно имеет причинную связь с этим лечением.

Субъектов опрашивали и наблюдали для проявления АЕ, связаны они с или нет с исследуемым лекарственным средством.

Данные о нежелательных явлениях собирали во время выписки из больницы после родов. Нежелательные явления, которые происходили во время родов и периода родоразрешения (L&D), классифицировали как происходящие во время родов АЕ. После родов АЕ классифицировали как послеродовые (материнские) или неонатальные явления.

Резюме частоты случаев нежелательных явлений.

Нежелательные явления суммировали по классу поражения органов и систем органов и предпочтительного срока для происходящих во время родов, послеродовых и неонатальных явлений безотносительно к взаимосвязи с исследуемым лекарственным средством.

Резюме исходов и нежелательных явлений особого значения.

Оценки безопасности также обобщали для исходов и АЕ особого значения. Лечебные группы сравнивали, используя точные критерии Фишера для каждого из этих исходов или явлений. Однако поправка на множественность отсутствовала; по этой причине р-значения следует интерпретировать с осторожностью.

Результаты по эффективности и табулирование индивидуальных данных пациентов.

Анализ эффективности.

Первичная конечная точка оценки эффективности: время до наступления родов через естественные родовые пути во время первой госпитализации.

Время до наступления родов через естественные родовые пути во время первой госпитализации было статистически значительно короче у субъектов с MVI 200 (медиана 1292,00 мин [21,5 ч]) по сравнению с субъектами с DVI (медиана 1968,50 мин [32,8 ч]) (р<0,001). Время до наступления родов через естественные родовые пути во время первой госпитализации также статистически значительно короче у субъектов с MVI 200 по сравнению с субъектами с DVI среди подгрупп нерожавших субъектов (р<0,001) и рожавших субъектов (р<0,001). Оценки по Каплану-Майеру времени до наступления родов через естественные родовые пути представлены в табл. 2.

- 7 031594

Таблица 2

Оценки по Каплану-Майеру времени до наступления родов через естественные родовые пути (с учетом назначенного лечения/выборка для оценки безопасности)

Время от введения лекарственного средства для MVI200 DVI изучения до наступления родов через естественные (N=678) (N=680) родовые пути (минуты)’

Любое количество родов в анамнезе

N	678	680
Медиана	1292,00 (21,5 часа)	1968,50 (32,8 часа)
95% С1¹	(1200,00, 1402,00) (20 часов, 23,4 часа)	(1812,00, 2093,00) (30,2 часа, 34,9 часа)
р-значение¹	< 0,001
Число (%) цензурированных субъектов²	181 (26,7)	193 (28,4)
Роды путем кесарева сечения (расчетное значение: 6548 минут)	176 (26,0)	184 (27,1)
Выписанные до родов (расчетное значение: 4571 минут)	5 (0,7)	9(1,3)
Нерожавшие субъекты	441	451
N
Медиана	1750,00 (29,2 часа)	2586,00 (43,1 часа)
95% С1¹	(1524,00, 1963,00) (25,4 часа, 32,7 часа)	(2272,00, 2926,00) (37,9 часа, 48,8 часа)
р-значение¹	< 0,001
Число (%) цензурированных субъектов²	156 (35,4)	176 (39,0)
Роды путем кесарева сечения (расчетное значение: 6548 минут)	152 (3,5)	168 (37,3)
Выписанные до родов (расчетное значение: 4571 минут)	4 (0,9)	8 (1,8)
Рожавшие субъекты
N	237	229
Медиана	802 (13,4 часа)	1203 (20,1 часа)
95% С1¹	(748,00, 885,00) (12,5 часа, 14,75 часа)	(1065,00, 1368,00) (17,75 часа, 22,8 часа)
р-значение¹	< 0,001
Число (%) цензурированных субъектов²	25 (10,5)	17(7,4)
Роды путем кесарева сечения (расчетное значение: 4346 минут)	24 (10,1)	16 (7,0)
Выписанные до родов (расчетное значение: 1642 минут)	1 (0,4)	1 (0,4)

- двухсторонние p-значения и CI (доверительные интервалы) получали из критерия Мантела-Кокса;

² - субъектов, имевших роды путем кесарева сечения во время первой госпитализации, цензурировали, используя длительный интервал от введения исследуе- мого лекарственного средства до наступления родов путем кесарева сечения во время первой госпитализации, независимо от лечебной группы. Субъектов, которые при их первой госпитализации были выписаны до родов или отзывали согласие до родов, цензурировали, используя длительный интервал от введения исследуемого лекарственного средства до L&D выписки, независимо от лечебной группы.

Время до родов путем кесарева сечения было значительно короче у субъектов с MVI 200 (медиана 1431,5 мин [23,9 ч]) по сравнению с субъектами с DVI (медиана 2077,5 мин [34,6 ч]) (р<0,001). Время до родов путем кесарева сечения было также значительно короче у субъектов с MVI 200 по сравнению с субъектами с DVI среди как нерожавших субъектов (р<0,001), так и рожавших субъектов (р<0,001). Обобщенные результаты времени до родов путем кесарева сечения представлены в табл. 3.

Таблица 3 Обобщенные результаты времени до родов путем кесарева сечения во время первой госпитализации (с учетом назначенного лечения/выборка для оценки безопасности)

Время от введения исследуемого лекарственного средства до наступления родов путем кесарева сечения во время первой госпитализации (минуты)	MVI 200 (N=678)	DVI (N=680)
Любое количество родов в анамнезе
η	176	184
Медиана	1431,5 (23,9 часа)	2077,5 (34,6 часа)
Минимум, максимум	177, 6548 (2,95 часа, 109,1 часа)	182, 5618 (3,1 часа, 93,6 часа)
р-значение¹	<0,001
Нерожавшие субъекты
η	152	168
Медиана	1516,0 (25,3 часа)	2097,5 (35 часов)
Минимум, максимум	263, 6548 (4,4 часа, 109,1 часа)	182, 5618 (3,1 часа, 93,6 часа)
р-значение¹	<0,001
Рожавшие субъекты
η I	I 24 I	1 16

- 8 031594

Медиана	1235,5 (20,6 часа)	1630,0 (27,2 часа)
Минимум, максимум	177, 4346 (2,95 часа, 72,4 часа)	564, 3378 (9,4 часа, 56,3 часа)
р-значение¹	0,163

¹ - р-значение на основе критерия суммы рангов Вилкоксона.

Время до наступления любых родов (через естественные родовые пути или путем кесарева сечения) во время первой госпитализации.

Время до наступления родов любого вида (через естественные родовые пути или путем кесарева сечения) было значительно короче у субъектов с MVI 200 (медиана по Каплану-Майеру 1096,50 мин [18,3 ч]) по сравнению с субъектами с DVI (медиана по Каплану-Майеру 1639,50 мин [27,3 ч]) (р<0,001). Время до наступления любых родов было также значительно короче у субъектов с MVI 200 по сравнению с субъектами с DVI как среди нерожавших субъектов (р<0,001), так и среди рожавших субъектов (р<0,001). Оценки по Каплану-Майеру времени до наступления любых роды представлены в табл. 4.

Таблица 4

Оценки по Каплану-Майеру времени до наступления любых родов (с учетом назначенного лечения/выборка для оценки безопасности)

Медиана

Нерожавшие субъекты

Медиана

Время от введения исследуемого лекарственного средства до наступления любых родов (минуты)

Любое количество родов в анамнезе

Выписанные до родов (расчетное значение

1642 минуты р-значение

Число (%) цензурированных субъектов²

Выписанные до родов (расчетное значение

4571 минут) р-значение

Выписанные до родов (расчетное значение

4571 минута) ^эожавшие субъекты

Число (%) цензурированных субъектов²

- двухсторонние p-значения и CI (доверительные интервалы) получали из логарифмического рангового критерия;

² - субъектов, которые не родили во время их первой госпитализации, цензурировали, используя длительный интервал от введения исследуемого лекарственного средства до L&D выписки, независимо от лечебной группы.

График Каплана-Майера для времени до наступления любых родов во время первой госпитализации представлен на фиг. 4 (все количество родов в анамнезе). Графики Каплана-Майера для времени до наступления родов через естественные родовые пути (все количество родов в анамнезе), времени до наступления родов через естественные родовые пути (нерожавшие субъекты) и времени до наступления родов через естественные родовые пути (рожавшие субъекты) представлены на фиг. 1, 2 и 3.

Время до активной фазы родов (или продолжительность латентной фазы родов) во время первой госпитализации.

Активную фазу родов определяют как нарастающее раскрытие шейки матки до 4 см с любой частотой схваток или ритмичные, достоверные, адекватные, качественные маточные сокращения, вызывающие нарастающее изменение шейки матки, происходящие с частотой три или более в течение 10 мин и продолжительностью 45 с или более.

Время до наступления активной фазы родов было значительно короче у субъектов с MVI 200 (медиана 726,50 мин [12,1 ч]) по сравнению с субъектами с DVI (медиана 1116,50 мин [18,6 ч]) (р<0,001). Время до наступления активной фазы родов было также значительно короче у субъектов с MVI 200 по

- 9 031594 сравнению с субъектами с DVI как среди нерожавших субъектов (р<0,001), так и среди рожавших субъектов (р<0,001). Оценки по Каплану-Майеру времени до наступления активной фазы родов представлены в табл. 5.

Таблица 5

Оценки по Каплану-Майеру времени до наступления активной фазы родов (с учетом назначенного лечения/выборка для оценки безопасности)

Время от введения исследуемого лекарственного! 1 DVI средства до активной фазы родов (минуты) \| MVI 200 (N=678) \| (N=680)
Любое количество родов в анамнезе
N	678	680
Медиана	726,50 (12,1 часа)	1116,50 (18,6 часа)
95% С1¹	(719,00, 773,00) (12 часов, 12,9 часа)	(1083,00, 1352,00) (18,1 часа, 22,5 часа)
р-значение¹	<0,001
Число (%) цензурированных субъектов²	47 (6,9)	54 (7,9)
Выписанные без активной фазы родов (расчетное значение: 5618 минут)	42 (6,2)	45 (6,6)
Выписанные до активной фазы родов (расчетное значение: 4571 минута)	5 (0,7)	9(1,3)
Нерожавшие субъекты
N	441	451
Медиана	885,00 (14,8 часа)	1444,00 (24,1 часа)
95% СГ	(810,00, 948,00) (13,5 часа, 15,8 часа)	(1352,00, 1558,00) (22,5 часа, 26 часов)
р-значение¹	<0,001
Число (%) цензурированных субъектов²	41 (9,3)	50(11,1)
Выписанные без активной фазы родов (расчетное значение: 5618 минут)	37 (8,4)	42 (9,3)
Выписанные до активной фазы родов (расчетное значение: 4571 минута)	4 (0,9)	8(1,8)
Рожавшие субъекты
N	237	229
Медиана	579,00 (9,7 часа)	780,00 (13 часов)

95% СГ	(535,00, 616,00) (8,92 часа, 10,3 часа)	(715,00, 913,00) (11,9 часа, 15,2 часа)
р-значение¹	<0,001
Число (%) цензурированных субъектов²	6 (2,5)	4(1,7)
Выписанные без активной фазы родов (расчетное значение: 1451 минута)	5(2,1)	3(1,3)
Выписанные до активной фазы родов (расчетное значение: 1642 минуты)	1 (0,4)	1 (0,4)

¹ - двухсторонние p-значения и CI (доверительные интервалы) получали из логарифмического рангового критерия.

² - субъектов, не достигавших активной фазы родов во время первой госпитализации, цензурировали, используя длительный интервал от введения исследуемого лекарственного средства до наступления родов во время первой госпитализации, независимо от лечебной группы. Субъектов, которые в их первой госпитализации были выписаны до родов или отзывали согласие до родов, цензурировали, используя длительный интервал от введения исследуемого лекарственного средства до L&D выписки, независимо от лечебной группы.

График Каплана-Майера времени до наступления активной фазы родов (все количество родов в анамнезе) представлен на фиг. 5.

Случаи дородового применения окситоцина во время первой госпитализации.

Процент субъектов, которым требуется окситоцин до родов, суммарная доза окситоцина до родов, продолжительность дородового применения окситоцина и соотношение максимальная доза/в мин - все были ниже в лечебной группе MVI 200 по сравнению с лечебной группой DVI (р<0,001; табл. 6).

Статистически значимые показатели разницы в лечении (р<0,001) также наблюдали среди нерожавших субъектов и среди рожавших субъектов для этих параметров окситоцина.

Продолжительность дородового введения окситоцина для субъектов, которые родили во время первой госпитализации.

Процент субъектов, нуждающихся в окситоцине до родов, был ниже для субъектов с MVI 200 (47,4/48,1%*) по сравнению с субъектами с DVI (73,9/74,1%*) (р<0,001) (табл. 6). По сравнению с субъектами с DVI субъекты с MVI 200 имели более низкую суммарную дозу (среднее значение 6,53/4,4* единиц по сравнению с 8,29 единицами; р<0,001), более короткую продолжительность (среднее значение 498,6/500,6* мин [8,31/8,34* ч] по сравнению с 657,3/486,62* мин [10,96/8,11* ч]; р<0,001) и более низкое соотношение максимальная доза/в мин (среднее значение 10,6 по сравнению с 14,1 мЕд; р<0,001) окситоцина до родов (табл. 6). Примечание: * указывает на данные уточненного анализа исходных данных, используемых для получения предварительных данных (^а).

- 10 031594

Таблица 6 Дородовое применение окситоцина во время первой госпитализации (с учетом назначенного лечения/выборка для оценки безопасности)

	MVI 200 (N=678)^a	MVI 200 (N=678)*	DVI (N=680)^a	DVI (N=680)^a
Субъекты, которые родили во время первой госпитализации	673	673	671	671
Субъекты, нуждающиеся в дородовом окситоцине¹ η (%) 95% Cl² р-значение³	319 (47,4) (43,57%, 51,25%) <0,001	324 (48,1) (44,24%, 51,92%) <0,001	496 (73,9) (70,42%, 77,20%)	497 (74,1) 70,58%, 77,35%)
Суммарная доза дородового окситоцина (единицы) Среднее значение (SD) Медиана Минимум, максимум р-значение⁴	4,4 (6,53) 1,9 0, 48 <0,001	320 4,4 (6,52) 1,9 0, 48 <0,001	7,2 (8,29) 4,4 0, 50	496 7,2 (8,29) 4,4 0, 50
Продолжительность дородового применения окситоцина (минуты) Среднее значение (SD) Медиана Минимум, максимум р-значение⁴	498,6 (451,63) 385,0 1,2625 <0,001	321 500,6 (452,08) 385,0 1, 2625 <0,001	657,3 (487,11) 544,5 5, 3217	657,2 (486,62) 545,0 5, 3217
Максимальная доза/в минуту (мЕд) Среднее значение (SD) Медиана Минимум, максимум р-значение⁴	10,6(8,64) 8,0 1, 42 <0,001	321 10,6(8,66) 8,0 1, 42 <0,001	14,1 (8,97) 12,0 1, 42	497 14,1 (8,96) 12,0 1, 42

¹ - процент субъектов, которые родили или получали окситоцин во время первой госпитализации;

² - 95% точный биноминальный CI;

³ - двухсторонние p-значения получали из точных критериев Фишера;

⁴ - двухсторонние p-значения получали из моделей однофакторного дисперсионного анализа;

* - указывает на данные уточненного анализа исходных данных, используемых для получения предварительных данных (^а).

Число случаев родов через естественные родовые пути в течение 12 ч после введения исследуемого лекарственного средства.

У более высокого процента субъектов в лечебной группе MVI 200 имели место роды через естественные родовые пути в течение 12 ч после введения исследуемого лекарственного средства, чем в лечебной группе DVI (19,76% 5 по сравнению с 8,38%, р<0,001; табл. 7). Разница в лечебной группе также была статистически значимой среди нерожавших субъектов (р<0,001) и рожавших субъектов (р<0,001).

Таблица 7

Случаи родов через естественные родовые пути в течение 12 ч после введения исследуемого лекарственного средства (с учетом назначенного лечения/выборка для оценки безопасности)

Родившие в течение

Нерожавшие

Родившие в течение

Рожавшие

Родившие в течение р-значение

Число субъектов с родами через естественные родовые р-значение

Число субъектов с родами через естественные родовые

- 95% точный биноминальный CI;

² - двухсторонние p-значения получали из точных критериев Фишера;

³ - процент субъектов с родами через естественные родовые пути;

- 11 031594

Случаи любых родов в течение 24 ч после введения исследуемого лекарственного средства.

В лечебной группе MVI 200 у более высокого процента субъектов имели место любые роды в течение 24 ч после введения исследуемого лекарственного средства, чем в лечебной группе DVI (67,70% по сравнению с 40,74%, р<0,001; табл. 8). Разница в лечебной группе также была статистически значимой среди нерожавших субъектов (р<0,001) и рожавших субъектов (р<0,001).

Таблица 8

Случаи любых родов в течение 24 ч после введения исследуемого лекарственного средства (с учетом назначенного лечения/выборка для оценки безопасности)

	MVI 200 (N=678)^a	MVI 200 (N=678)*	DVI (N=680)^a	DVI (N=680)*
Любое количество родов в анамнезе	459	678	277	680
В течение 24 часов, η (%)	459 (67,70)	459 (67,70)	277 (40,74)	277 (40,74)
95% Cl¹	(64,03%,	(64,03%,	(37,02%,	(37,02%,
p-значение²	71,21%) <0,001	71,21%) <0,001	44,54%)	44,54%)
Нерожавшие	259	441	137	451
В течение 24 часов, η (%)	259 (58,73)	259 (58,73)	137 (30,38)	137 (30,38)
95% Cl¹	(53,98%,	(53,98%,	(26,16%,	(26,16%,
p-значение²	63,37%) <0,001	63,37%) <0,001	34,85%)	34,85%)
Рожавшие	200	237	140	229
В течение 24 часов, η (%)	200 (84,39)	200 (84,39)	140 (61,14)	140 (61,14)
95% Cl¹	(79,13%,	(79,13%,	(54,49%,	(54,49%,
p-значение²	88,76%) <0,001	88,76%) <0,001	67,49%)	67,49%)

¹ - 95% точный биноминальный CI;

Число случаев любых родов в течение 12 ч после введения исследуемого лекарственного средства.

В лечебной группе MVI 200 у более высокого процента субъектов имели место любые роды в течение 12 ч после введения исследование лекарственного средства, чем в лечебной группе DVI (23,16% по сравнению с 9,26%, р<0,001; табл. 9). Разница в лечебной группе была также статистически значимой среди нерожавших субъектов (р<0,001) и рожавших субъектов (р<0,001).

Таблица 9

Число случаев любых родов в течение 12 ч после введения исследуемого лекарственного средства (с учетом назначенного лечения/выборка для оценки безопасности)

	MVI 200 (N=678)^a	MVI 200 (N=678)*	DYI (N=680)^a	DVI (N=680)*
Любое количество родов в анамнезе В течение 12 часов, η (%) 95% Cl¹ р-значение²	459 157 (23,16) (20,03%, 26,52%) <0,001	678 157 (23,16) (20,03%, 26,52%) <0,001	277 63 (9,26) (7,19%, 11,70%)	680 63 (9,26) (7,19%, 11,70%)
Нерожавшие В течение 12 часов, η (%) 95% Cl¹ р-значение²	259 57 (12,93) (9,94%, 16,42%) <0,001	441 57 (12,93) (9,94%, 16,42%) <0,001	137 16(3,55) (2,04%, 5,70%)	451 16 (3,55) (2,04%, 5,70%)
Рожавшие В течение 12 часов, η (%) 95% Cl¹ р-значение²	200 100 (42,19) (35,83%, 48,76%) <0,001	237 100 (42,19) (35,83%, 48,76%) <0,001	140 47 (20,52) (15,49%, 26,34%)	229 47 (20,52) (15,49%, 26,34%)

¹ - 95% точный биноминальный CI;

Количество случаев родов через естественные родовые пути в течение 24 ч после введения исследуемого лекарственного средства.

У более высокого процента субъектов в лечебной группе MVI 200 имели место роды через естественные родовые пути в течение 24 ч после введения исследуемого лекарственного средства, чем в лечебной группе DVI (54,57% по сравнению с 33,97%, р<0,001; табл. 10). Разница в лечебной группе была также статистически значимой среди нерожавших субъектов (р<0,001) и рожавших субъектов (р<0,001).

- 12 031594

Таблица 10

Случаи родов через естественные родовые пути в течение 24 ч после введения исследуемого лекарственного средства (с учетом назначенного лечения/выборка для оценки безопасности)

	MVI 200 (N=678)^a	MVI 200 (N=678)*	DVI (N=680)^a	DVI (N=680)*
Любое количество родов в анамнезе	370	678	231	680
В течение 24 часов, л (%)	370 (54,57)	370 (54,57)	231 (33,97)	231 (33,97)
95% CI¹	(50,74%, 58,37%)	(50,74%, 58,37%)	(30,41%, 37,67%)	(30,41%, 37,67%)
р-значение²	<0,001	<0,001
Число субъектов с родами через естественные родовые пути	497	499	487	491
Родившие в течение 24 часов, η (%)³	370 (74,45)	370 (74,45)	231 (47,43)	231 (47,05)
Нерожавшие	185	441	97	451
В течение 24 часов, п (%)	185 (41,95)	185 (41,95)	97 (21,51)	97 (21,51)
95% CI¹	(37,30%, 46,71%)	(37,30%, 46,71%)	(17,80%, 25,59%)	(17,80%, 25,59%)
р-значение²	<0,001	<0,001
Число субъектов с родами через естественные родовые пути	285	286	275	278
Родившие в течение 24 часов, η (%)³	185 (64,91)	185 (64,69)	97 (35,27)	97 (34,89)
Рожавшие	185	237	134	229
В течение 24 часов, п (%)	94 (39,66)	185 (78,06)	45 (19,65)	134 (58,52)
95% CI¹	(72,24%, 83,16%)	(72,24%, 83,16%)	(51,84%, 64,97%)	(51,84%, 64,97%)
р-значение²	<0,001	<0,001
Число субъектов с родами через естественные родовые пути	212	213	212	213
Родившие в течение 24 часов, η (%)³	185 (87,26)	185 (86,85)	134 (63,21)	134 (62,91)

¹ - 95% точный биноминальный CI;

Общее число случаев родов через естественные родовые пути.

Наблюдали отсутствие статистически значимого различия между лечебными группами для общего числа случаев родов через естественные родовые пути во время первой госпитализации или по количеству родов в анамнезе (табл. 11).

Таблица 11

Случаи родов через естественные родовые пути во время первой госпитализации (с учетом назначенного лечения/выборка для оценки безопасности)

	MVI 200 (N=678)	DVI(N=680)
Любое количество родов в анамнезе N п(%) 95% С1¹р-значение²	678 497 (73,30) (69,80%, 76,60%) 0,504	680 487 (71,62) (68,07%, 74,98%)
Нерожавшие N п(%) 95% С Г р-значение²	441 285 (64,63) (59,96%, 69,09%) 0,268	451 275 (60,98) (56,30%, 65,50%)
Рожавшие N п(%) 95% С Г р-значение²	237 212 (89,45) (84,82%, 93,06%) 0,261	229 212 (92,58) (88.38%, 95,62%)

¹ - 95% точный биноминальный CI;

² - двухсторонние p-значения получали из точных критериев Фишера.

В табл. 12-21 (ниже) представлены данные сравнения проявления ряда исходов/нежелательных явлений у женщин, которым вводили MVI 200 или DVI. Таблицы показывают, что возбуждение родовой деятельности с применением MVI 200 дает преимущества по сравнению с родами, возбужденными с применением DVI.

Таблица 12

Уменьшенный паттерн категории II ЧСС плода и пониженный риск реанимационных мероприятий во время родов у субъектов, у которых возбуждают родовую деятельность из-за холестаза

	MVI 200 (N=13)	DVI (N=4)	Суммарное (N=17)
Паттерн категории II ЧСС плода	2 (15,4%)	1 (25,0%)	3 (17,6%)
Реанимационные мероприятия во время родов	1 (7,7%)	1 (25,0%)	2 (11,8%)

- 13 031594

Таблица 13 Исходы и нежелательные явления особого значения у субъектов, у которых возбуждают родовую деятельность из-за преэклампсии

	MVI 200 (N=71)	DVI (N=59)	Суммарное (N=130)
Паттерн категории II ЧСС плода	10 (14,1%)	18 (30,5%)	28 (21,5%)

Реанимационные мероприятия во время родов	6 (8,5%)	7 (11,9%)	13 (10,0%)
Применение токолитиков	2 (2,8%)	3 (5,1%)	5 (3,8%)
Меконий в околоплодных водах	3 (4,2%)	5 (8,5%)	8 (6,2%)
Роды путем кесарева сечения во время первой госпитализации	17 (23,9%)	17 (28,8%)	34 (26,2%)
Инструментальные роды через естественные родовые путти во время первой госпитализации	4 (5,6%)	7 (11,9%)	11 (8,5%)
Послеродовое кровотечение	4 (5,6%)	7 (11,9%)	11 (8,5%)

Таблица 14

Уменьшение числа случаев хориоамнионита у субъектов, у которых возбуждают родовую деятельность из-за перенашивания

	MVI 200 (N=210)	DVI (N=227)	Суммарное (N=437)
Хориоамнионит	17(8,1%)	32 (14,1%)	49(11,2%)

Таблица 15

Уменьшение госпитализации в неонатальное ОИТ у субъектов, у которых возбуждают родовую деятельность из-за перенашивания (от 40 недели до 41 недели)

	MVI 200 (N=91)	DVI (N=115)	Суммарное (N=206)
Госпитализация в неонатальное ОИТ	7 (7,7%)	13 (11,3%)	20 (9,7%)

Таблица 16

Уменьшение низкого показателя АПГАР оценки новорожденного в первую минуту жизни и уменьшение госпитализации в неонатальное ОИТ у субъектов, у которых возбуждают родовую деятельность из-за перенашивания.(41 неделя или более)

	MVI 200 (N=119)	DVI (N=112)	Суммарное (N=231)
Низкий показатель АПГАР в 1 минуту жизни (меньше 7)	12 (10,1%)	15 (13,4%)	27 (11,7%)
Госпитализация в неонатальное ОИТ	10 (8,4%)	13 (11,6%)	23 (10,0%)

Таблица 17

Уменьшение числа инструментальных родов через естественные родовые пути и уменьшение госпитализации в неонатальное ОИТ у субъектов, у которых возбуждают родовую деятельность из-за задержки внутриутробного, развития .

	MVI 200	DVI	Суммарное
	(N=35)	(N=35)	(N=70)
Инструментальные роды через естественные родовые пути во время первой госпитализации	1 (2,9%)	2 (5,7%)	3 (4,3%)
Госпитализация в неонатальное ОИТ	2 (5,7%)	6 (17,1%)	8 (11,4%)

Таблица 18

Исходы и нежелательные явления особого значения у субъектов, у которых возбуждают родовую деятельность из-за преждевременного разрыва плодных оболочек

	MVI 200 (N=22)	DVI (N=25)	Суммарное (N=47)
Паттерн категории II ЧСС плода	5 (22,7%)	10 (40,0%)	15(31,9%)
Реанимационные мероприятия во время родов	2 (9,1%)	6 (24,0%)	8(17,0%)
Применение токолитиков	2 (9,1%)	3 (12,0%)	5(10,6%)
Госпитализация в неонатальное ОИТ	2 (9,1%)	6 (24,0%)	8 (17,0%)

- 14 031594

Таблица 19

Уменьшенный паттерн категории II ЧСС плода у субъектов, у которых возбуждают родовую деятельность из-за макросомии плода

	MVI 200 (N=1)	DVI (N=3)	Суммарное (N=4)
Паттерн категории II ЧСС плода	0 (0,0%)	3 (100,0%)	3 (75,0%)

Таблица 20 Пониженная вероятность низкой оценки новорожденного в первую минуту жизни по шкале АПГАР и сниженный риск послеродового кровотечения у субъектов при применении токолитиков

	MVI 200 (N=83)	DVI (N=28)	Суммарное (N=111)
Паттерн категории II ЧСС плода	41 (49,4%)	20 (71,4%)	61 (55,0%)
Низкий показатель АПГАР в 1 минуту жизни (меньше 7)	15 (18,1%)	10 (35,7%)	25 (22,5%)
Послеродовое кровотечение	7 (8,4%)	4 (14,3%)	11 (9,9%)

Таблица 21 Уменьшенный паттерн категории II ЧСС у субъектов с реанимационными мероприятиями во время родов

	MVI 200 (N=85)	DVI (N=66)	Суммарное (N=151)
Паттерн категории II ЧСС плода	73 (85,9%)	64 (97,0%)	137 (90,7%)

Выводы.

MVI 200 уменьшал время до наступления родов через естественные родовые пути, время до наступления любых родов и время до начала активной фазы родов по сравнению с DVI.

MVI 200 уменьшал дородовое применение окситоцина по сравнению с DVI.

MVI 200 демонстрировал более высокий процент субъектов с родами через естественные родовые пути в течение 12 и 24 ч, с любыми родами в течение 12 и 24 ч и благоприятным исходом созревания шейки матки за 12 ч по сравнению с DVI.

Конечные точки результата фармакоэкономических исследований показали уменьшение продолжительности родов и родоразрешения (L&D), процента субъектов, которым необходим дородовой окситоцин, и продолжительности госпитализации матери при использовании MVI 200 по сравнению с DVI.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ уменьшения суммарной дозы введенного до родов окситоцина;

продолжительности дородового применения окситоцина и максимальной дозы окситоцина во время или после возбуждения родовой деятельности у женщины, включающий внутривлагалищное введение женщине вкладыша, содержащего основу, выполненную из сшитого полиуретанового продукта взаимодействия полиэтиленгликоля, триола и диизоцианата, и 200 мкг мизопростола.
2. Способ уменьшения суммарной дозы введенного до родов окситоцина во время или после возбуждения родовой деятельности у женщины, включающий внутривлагалищное введение женщине вкладыша, содержащего основу, выполненную из сшитого полиуретанового продукта взаимодействия полиэтиленгликоля, триола и диизоцианата, и 200 мкг мизопростола.
3. Способ уменьшения продолжительности дородового применения окситоцина во время или после возбуждения родовой деятельности у женщины, включающий внутривлагалищное введение женщине вкладыша, содержащего основу, выполненную из сшитого полиуретанового продукта взаимодействия полиэтиленгликоля, триола и диизоцианата, и 200 мкг мизопростола.
4. Способ уменьшения максимальной дозы окситоцина во время или после возбуждения родовой деятельности у женщины, включающий внутривлагалищное введение женщине вкладыша, содержащего основу, выполненную из сшитого полиуретанового продукта взаимодействия полиэтиленгликоля, триола и диизоцианата, и 200 мкг мизопростола.
5. Применение внутривлагалищного вкладыша, содержащего основу, выполненную из сшитого полиуретанового продукта взаимодействия полиэтиленгликоля, триола и диизоцианата, и 200 мкг мизопростола, для уменьшения суммарной дозы введенного до родов окситоцина;

продолжительности дородового применения окситоцина и максимальной дозы окситоцина во время или после возбуждения родовой деятельности у женщины.

- 15 031594
6. Применение внутривлагалищного вкладыша, содержащего основу, выполненную из сшитого полиуретанового продукта взаимодействия полиэтиленгликоля, триола и диизоцианата, и 200 мкг мизопростола, для уменьшения суммарной дозы введенного до родов окситоцина во время или после возбуждения родовой деятельности у женщины.
7. Применение внутривлагалищного вкладыша, содержащего основу, выполненную из сшитого полиуретанового продукта взаимодействия полиэтиленгликоля, триола и диизоцианата, и 200 мкг мизопростола, для уменьшения продолжительности дородового применения окситоцина во время или после возбуждения родовой деятельности у женщины.
8. Применение внутривлагалищного вкладыша, содержащего основу, выполненную из сшитого полиуретанового продукта взаимодействия полиэтиленгликоля, триола и диизоцианата, и 200 мкг мизопростола, для уменьшения максимальной дозы окситоцина во время или после возбуждения родовой деятельности у женщины.

- 16 031594 р= < 0,001 (двухсторонний логарифмический ранговый критерий)