PT2725908T - Compostos opioides de ação periférica - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTOS OPIOIDES DE AÇÃO PERIFÉRICA"
PEDIDO RELACIONADO
Esta solicitação reivindica o benefício do Pedido Provisório dos EUA n° 61/502,721, depositado a 29 de junho de 2011.
CAMPO TÉCNICO
Esta invenção refere-se a compostos opioides de ação periférica úteis como moduladores de recetores de opioides.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os opiáceos têm sido objeto de pesquisas intensas desde o isolamento da morfina em 1805 e foram identificados milhares de compostos com atividade opiácea ou de tipo opiáceo. Muitos compostos interativos do recetor de opioides, incluindo aqueles usados para produzir analgesia (por exemplo, morfina) e aqueles usados para tratar a dependência de drogas (por exemplo, naltrexona) têm sido empregues em terapia humana. Quase todos os opioides terapeuticamente úteis nas classes de benzomorfano e morfinano têm um grupo hidroxilo (OH) fenólico numa posição que é numerada "8" no sistema de numeração utilizado para 2,6-metano-3-benzazocinas [por exemplo, ciclazocina e EKC (etilcetociclazocina) ] e que é numerado "3" no sistema de numeração utilizado para morfinanos (por exemplo, morfina). Quando o grupo 3-hidroxilo é substituído por uma série de resíduos pequenos, polares e neutros, tais como grupos carboxamida e tiocarboxamida, a posição 4 adjacente pode ser substituída por um hidroxilo para produzir compostos com elevada afinidade para o recetor opioide. (Wentland M: WO 2009023567; WO 2010011619; US 6784187; US 6887998; US 7262298; US 7557119) . Os compostos que se ligam a tais recetores são provavelmente úteis no tratamento de doenças moduladas pelos recetores opiáceos, por exemplo, mediando a analgesia, combatendo a dependência de drogas e opiáceos, dependência de álcool, sobredosagem de drogas, doença mental, comportamento compulsivo, disfunções da bexiga, bexiga neurogénica, cistite intersticial, incontinência urinária, ejaculação precoce, dor inflamatória, dor mediada perifericamente e neuropática, tosse, convulsões, edema pulmonar, diarreia, obstipação, prurido, disfunções cardíacas, cardioproteção e depressão cognitiva, respiratória, síndrome do intestino irritável e disfunções gastrointestinais, imunomodulação, compulsão alimentar, anorexia, hiperalgesia, discinesia, aumento de peso induzido por psicóticos e como agentes antitumorais.
As potentes ações antinocicetivas de opioides clássicos, como a morfina, são tradicionalmente consideradas predominantemente mediadas centralmente através de uma ação ao nível supraespinhal ou espinhal. Os efeitos antinocicetivos também foram demonstrados como resultado da aplicação local de opioides na periferia, por exemplo, em murganhos a contorcerem-se e em modelos de inflamação ou dor neuropática em ratos. Estes efeitos foram atribuídos a ações induzidas por opioides mediadas por recetores opioides periféricos. Estudos neuroanatómicos, moleculares e eletrofisiológicos mostraram que tais recetores são expressos nos terminais periféricos de neurónios sensoriais, onde podem modular as funções neuronais aferentes e eferentes, resultando em antinocicepção. (Furst et al. J Pharmacol Exp Ther. 2005 312(2), 609-18.). Além disso, os recetores opioides foram encontrados em células imunes, conhecidas por migrar para tecidos entéricos e as células epiteliais que alinham o trato gastrointestinal. Como tal, os opioides que interagem com recetores opioides periféricos sem passar a barreira hematoencefálica podem ser utilizados como analgésicos potentes e são desprovidos de efeitos colaterais mediados centralmente são de interesse no tratamento de doenças mediadas por opioides.
SUMÁRIO A invenção refere-se a compostos de Fórmula I ou um seu éster farmaceuticamente aceitável:
Fórmula I
Em que: u é 0, 1 ou 2; téO, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7; X é S ou O;
Ri é selecionado de alifático, alifático substituído, arilo, arilo substituído, heterociclilo ou heterociclilo substituído;
Cada R2, R3, R4, R6, Rs e Rn é independentemente selecionado de ausente, hidrogénio, halogéneo, -OR20/· -SR20, -NR20R21, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C (O)NR20R2i, -N (R20) C (0) R2i, -CF3, -CN, -NO2, -N3, acilo, alcoxi, alcoxi substituído, alquilamino, alquilamino substituído, dialquilamino, dialquilamino substituído, alquiltio, alquiltio substituído, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo substituído, alifático, alifático substituído, arilo, arilo substituído, heterociclilo ou heterociclilo substituído; ou alternativamente R2 e R3 em conjunto com o carbono ao qual estão ligados para formar um grupo C=X; alternativamente, dois grupos Rn em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo C=X ou C=CH2; em que cada R20 e R21 é independentemente selecionado de ausente, hidrogénio, halogéneo, -alquilo, alquilo substituído, arilo ou arilo substituído; R7 é hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, arilo ou arilo substituído; R9 é selecionado de hidrogénio, alifático, alifático substituído, arilo, arilo substituído, heterociclilo ou heterociclilo substituído; e Rio é selecionado de um arilo substituído na Tabela A. A invenção refere-se ainda a um composto para utilização num método de tratamento de uma doença ou disfunção, pela modulação da atividade de um recetor opioide, compreendendo o passo de administração de um composto de Fórmula I a um indivíduo que dele necessite.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Os objetos, características e vantagens anteriores e outras da invenção serão evidentes a partir da seguinte descrição mais particular de formas de realização preferidas da invenção, conforme ilustrado nos desenhos anexos, nos quais caracteres de referência semelhantes se referem às mesmas partes ao longo das diferentes vistas. Os desenhos não estão necessariamente à escala, sendo a ênfase colocada na ilustração dos princípios da invenção. FIG. 1: A administração (intraplantar) do Composto 4 produziu uma reversão dose-dependente do défice de suporte de massa induzido por CFA em 3, 10 e 30 pg/pata. FIG. 2: A administração (intraplantar) de morfina produziu uma reversão dose-dependente do défice de suporte de massa induzido por CFA em 3, 10 e 30 pg/pata. FIG. 3: As propriedades antinocicetivas da administração subcutânea (SC) do Composto 4 foram avaliadas a doses de 10, 30 e 100 mg/kg pelo teste de placa quente de antinocicepção em rato. FIG. 4: A administração subcutânea do Composto 4 produziu uma reversão dose-dependente de eventos induzidos por formalina num modelo de dor de formalina. FIG. 5: A administração (intraperitoneal) do Composto 4 bloqueou a contorção induzida por ácido acético de uma maneira dependente da dose num modelo de contorção de dor inflamatória induzido por ácido acético.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Numa forma de realização, a invenção refere-se a um composto da Fórmula I ou a um seu éster farmaceuticamente aceitável:
Fórmula I
Em que: u é 0, 1 ou 2; téO, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7; X é S ou O;
Ri é selecionado de alifático, alifático substituído, arilo, arilo substituído, heterociclilo ou heterociclilo substituído;
Cada R2, R3, R4, R6, Rs e Rn, é independentemente selecionado de ausente, hidrogénio, halogéneo, -OR20, -SR20, -NR20R2i, -C(O)R20, -C (O) OR20, -C (O) NR20R2i, —N (R20) C (O) R2i, -CF3, -CN, -N02, -N3, acilo, alcoxi, alcoxi substituído, alquilamino, alquilamino substituído, dialquilamino, dialquilamino substituído, alquiltio, alquiltio substituído, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo substituído, alifático, alifático substituído, arilo, arilo substituído, heterociclilo ou heterociclilo substituído; ou alternativamente R2 e R3 em conjunto com o carbono ao qual estão ligados para formar um grupo C=X; alternativamente, dois grupos Rn em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo C=X ou C=CH2; em que cada R20 e R21 é independentemente selecionado de ausente, hidrogénio, halogénio, -alquilo, alquilo substituído, arilo ou arilo substituído; R7 é hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, arilo ou arilo substituído;
Rg é selecionado de hidrogénio, alifático, alifático substituído, arilo, arilo substituído, heterociclilo ou heterociclilo substituído;
Rio é selecionado da Tabela A:
TABELA A
Em que s é Ο, 1, 2 ou 3; ρ é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7; q é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
Cada Riocu Rioir Rio2r Rio3r R104 e Rios é independentemente selecionados de hidrogénio, halogéneo, -OR20, -SR20, -NR20R2i, -C(O)R20, -C(0)OR2o, -C(O)NR20R2i , -N(R20)C(O)R21, -CF 3, -CN, -N02, -N3, acilo, alcoxi, alcoxi substituído, alquilamino, alquilamino substituído, dialquilamino, dialquilamino substituído, alquiltio substituído ou não substituído, alquilsulfonilo substituído ou não substituído, alifático opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo ou heterociclilo substituído; e em que o termo "substituído" refere-se à substituição de um ou mais radicais de hidrogénio, numa dada estrutura, com o radical de um substituinte especificado, selecionado de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsufonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, hidroxilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, acilo, aralcoxicarbonilo, ácido carboxilico, ácido sulfónico, sulfonilo, ácido fosfónico, arilo, heteroarilo, heterocíclico e alifático.
Numa forma de realização preferida, R7 é hidrogénio.
Numa forma de realização preferida, u é 1.
Numa forma de realização preferida, X é oxigénio.
Numa forma de realização preferida, a invenção refere-se a um composto de Fórmula V ou a um seu éster farmaceuticamente aceitável:
Fórmula ¥
Numa forma de realização preferida, Ri é selecionado de - (CH2) a-C-C3H5, - (CH2)a-c-C4H7, - (CH2) a-C-CsHg, - (CH2) a-CH=CH2, —CH3, -CH2-CH2-fenilo ou - (CH2) a-CH=C (CH3) 2 em que a é, independentemente, 0, 1, 2 ou 3.
Numa forma de realização preferida, R4 é hidrogénio ou hidroxilo.
Numa forma de realização preferida, R9 é hidrogénio. A invenção refere-se ainda a um composto de Fórmula I, como definido acima, para utilização num método de tratamento de uma doença ou disfunção selecionada de dor, dependência de drogas, dependência de opiáceos, dependência de álcool, dependência de nicotina, dependência de cocaína, íleo pós-operatório, prurido, diarreia, síndrome do intestino irritável, disfunção da motilidade gastrointestinal, obesidade, depressão respiratória, convulsão, tosse e hiperalgesia.
Numa forma de realização preferida, a invenção refere-se a um composto ou um seu éster farmaceuticamente aceitável, selecionado da Tabela B: (Continuação)
Numa forma de realização preferida, a invenção refere-se a um composto selecionado da Tabela B, em que Rio é selecionado da Tabela A e R9 é hidrogénio.
Numa forma de realização preferida, a invenção refere-se a um composto selecionado da Tabela C ou um seu éster f armaceut icamente aceitável, em que o composto N° 1 é um composto de referência: (Continuação)
Numa forma de realização mais preferida, a invenção refere-se a um composto para utilização num método de tratamento de uma doença ou disfunção mediada por recetor de opioides, compreendendo o passo de administração de um composto da
Tabela C a um indivíduo que dele necessite. Numa forma de realização, a invenção refere-se à utilização no tratamento de dor compreendendo a administração de um composto de Fórmula I a um indivíduo que dele necessite. Numa forma de realização, a dor é selecionada de dor inflamatória, dor mediada centralmente, dor mediada perifericamente, dor visceral, dor estrutural, dor de cancro, dor relacionada a lesões de tecido mole, dor relacionada com doença progressiva, dor neuropática e dor aguda por lesão aguda, dor aguda por trauma, dor aguda por cirurgia, dor crónica por cefaleia, dor crónica por condições neuropáticas, dor crónica por condições pós-AVC e dor crónica por enxaqueca. Numa forma de realização, a dor está associada a osteoartrite, artrite reumatoide, fibromialgia, enxaqueca, cefaleia, dor de dentes, queimaduras, queimaduras solares, mordida de cobra, mordida de aranha, picada de inseto, bexiga neurogénica, hipertrofia prostática benigna, cistite intersticial, rinite, dermatite/hipersensibilidade de contacto, prurido, eczema, faringite, mucosite, enterite, celulite, causalgia, neurite ciática, neuralgia da articulação mandibular, neurite periférica, polineurite, dor de coto, dor de membro fantasma, íleo pós-operatório, colecistite, síndrome dolorosa pós-mastectomia, dor neuropática oral, dor de Charcot, distrofia simpático-reflexa, síndrome de Guillain-Barre, meralgia parestésica, síndrome da boca ardente, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigémeo, cefaleia em salvas, enxaqueca, neuropatia periférica, neuropatia periférica bilateral, neuropatia diabética, neurite ótica, neurite pós-febril, neurite migratória, neurite segmentar, neurite de Gombault, neuronite, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craniana, neuralgia geniculada, neuralgia glossofaríngea, neuralgia migranosa, neuralgia idiopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamária, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia vermelha, neuralgia de Sluder, neuralgia de esplenopalatina, neuralgia supra-orbital, neuralgia vidiana, doença inflamatória intestinal, sindrome do intestino irritável, cefaleia sinusal, cefaleia de tensão, trabalho de parto, parto, dores menstruais e cancro.
Numa forma de realização, a invenção refere-se a um composto para utilização no tratamento da dor associada a artrite. Numa forma de realização, a artrite é selecionada de artrite reumatoide, espondilite reumatoide, osteoartrite, artrite gotosa, artrite juvenil, periartrite escapulo-umeral.
Os compostos do presente pedido mostram boas afinidades de ligação aos recetores opiáceos. Alguns dos compostos da invenção mostram atividade agonista com base na sua capacidade de induzir a ligação de GTPyS em um ou mais dos recetores opiáceos (MOR, DOR, KOR ou NOP) . Como tal, os compostos do presente pedido são úteis no tratamento de doenças moduladas pela ativação do recetor de opioides; por exemplo: mediando analgesia, combatendo a dependência de drogas e opiáceos, dependência de álcool, sobredosagem de drogas, doenças mentais, disfunções da bexiga, bexiga neurogénica, cistite intersticial, incontinência urinária, ejaculação precoce, dor inflamatória, dor neuropática, tosse, edema pulmonar, diarreia, prurido, disfunções cardíacas, cardioproteção e depressão cognitiva, respiratória, sindrome do intestino irritável e disfunções gastrointestinais, imunomodulação e agentes antitumorais.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em métodos para tratar doenças em que é desejada a ligação primária do ligando ao recetor μ de opioides. Os compostos de interesse também se podem ligar aos recetores κ e δ. Os recetores opioides podem estar localizados no sistema nervoso central localizado na periferia e localizados nas células nervosas, células imunes, células gliais ou células epiteliais. Se os compostos são diretamente injetados no sistema nervoso central (SNC) eles ligar-se-iam ai aos recetores de opioides.
Numa forma de realização, os compostos são agonistas do recetor opioide. Noutra forma de realização, os compostos são antagonistas de opioides que previnem ou tratam uma condição ou doença causada por um opioide (seja endógeno ou exógeno). Noutra forma de realização, os compostos podem funcionar amplamente na modulação da atividade do recetor opioide, tendo uma combinação de propriedades agonistas e antagonistas nos recetores μ, κ e δ. Ainda noutra forma de realização, os compostos da invenção, preferencialmente, não atravessam substancialmente a barreira hematoencefálica.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em métodos para antagonizar os recetores opioides, particularmente quando sintomas ou condições indesejáveis são efeitos secundários da administração de opioides exógenos. Além disso, os compostos da invenção podem ser utilizados para tratar pacientes com estados de doença que são melhorados por ligação a recetores de opioides ou em qualquer tratamento em que seja desejada a supressão temporária ou a modulação da sinalização do recetor opioide μ.
Tais sintomas, condições ou doenças incluem o antagonismo completo ou parcial da sedação induzida por opioides, confusão, depressão respiratória, euforia, disforia, alucinações, prurido (comichão), tónus biliar aumentado, cólica biliar aumentada e retenção urinária, ileo, émese e suscetibilidade para a dependência; prevenção ou tratamento da dependência de opioides e cocaína; desintoxicação rápida de opioides; tratamento do alcoolismo; tratamento de coma alcoólico; deteção de uso ou abuso de opioides (teste da pupila); tratamento de disfunções alimentares; tratamento da obesidade; tratamento da síndrome pós-concussional; terapia adjuvante em sepse, choque hipovolémico ou induzido por endotoxina; potenciação da analgesia opioide (especialmente em doses ultra baixas); reversão ou prevenção da tolerância aos opioides e dependência física (especialmente em doses ultra baixas); prevenção da síndrome da morte súbita infantil; tratamento da discinesia; tratamento de doenças metabólicas, incluindo diabetes tipo 1 e 2; tratamento do sistema endócrino (incluindo libertação aumentada de hormona luteinizante, tratamento da infertilidade, aumento do número de partos múltiplos na criação de animais e comportamento sexual masculino e feminino); tratamento do sistema imunológico e cancro associado à ligação dos recetores opioides; tratamento de ansiólise; tratamento da diurese; tratamento e regulação da pressão sanguínea; tratamento de zumbido ou deficiência auditiva; Tratamento da epilepsia; tratamento da caquexia; tratamento de disfunções cognitivas gerais; e tratamento da cleptomania.
Os compostos da presente invenção podem também ser utilizados como agentes citostáticos, como agentes antienxaqueca, como imunomoduladores, como imunossupressores, como agentes antiartríticos, como agentes antialérgicos, como virucidas, para tratar a diarreia, como antiesquizofrénicos, como agentes uropáticos, como antitússicos, como agentes antiviciantes, como agentes antitabagismo, para tratar o alcoolismo, como agentes hipotensivos, para tratar e/ou prevenir a paralisia resultante da isquemia traumática, neuroproteção geral contra o trauma isquémico, como adjuvantes para o tratamento do fator de crescimento neuronal da hiperalgesia e enxertos neuronais, como antidiuréticos, como estimulantes, como anticonvulsivos, ou para tratar a obesidade. Além disso, os presentes compostos podem ser utilizados no tratamento da doença de Parkinson como um adjuvante de L-dopa para tratamento de discinesia associada ao tratamento com L-dopa.
Em certas formas de realização, os compostos da invenção podem ser utilizados em métodos para prevenir ou tratar disfunção gastrointestinal, incluindo, mas não se limitando a, sindrome do intestino irritável, disfunção intestinal associada a opioides, colite, émese (náuseas e vómitos) pós-operatória e induzida por opioides, diminuição da mobilidade e do esvaziamento gástrico, inibição da propulsão do intestino delgado e/ou grosso, amplitude aumentada de contrações segmentares não propulsivas, constrição do esfincter de Oddi, aumento do tónus do esfincter anal, comprometimento do relaxamento reflexo com distensão retal, diminuição das secreções gástricas, biliares, pancreáticas ou intestinais, aumento da absorção de água pelos teores intestinais, refluxo gastroesofágico, gastroparesia, cãibras, inchaço, dor e desconforto abdominal ou epigástrica, obstipação e absorção tardia de medicamentos administrados oralmente ou substâncias nutritivas.
Numa forma de realização, as composições da invenção podem ainda compreender um ou mais compostos que podem ser concebidos para aumentar a potência analgésica do opioide e/ou para reduzir o desenvolvimento de tolerância analgésica. Tais compostos incluem, por exemplo, dextrometorfano ou outros antagonistas de NMDA (Mao, M. J. et al., Pain, 1996, 67, 361), L-364,718 e outros antagonistas de CCK (Dourish, C. T. et al., Eur. J. Pharmacol., 1988, 147, 469), inibidores de NOS (Bhargava, Η. N. et al., Neuropeptides, 1996, 30, 219), inibidores de PKC (Bilsky, E. J. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277, 484) e antagonistas ou antisoros de dinorfina (Nichols, M. L. et al., Pain, 1997, 69, 317) . As divulgações de cada um dos documentos anteriores são aqui incorporadas por referência, na sua totalidade.
Numa forma de realização, os compostos da invenção podem ser utilizados em métodos para prevenir ou tratar íleo pós-operatório ou induzido por opioides. Noutra forma de realização, os compostos da invenção podem ser utilizados como analgésicos, anestésicos, antipruriginosos, agentes antidiarreicos, anticonvulsivos, antitússicos e/ou anoréxicos.
Definições
Listadas abaixo estão as definições dos vários termos utilizados para descrever esta invenção. Estas definições aplicam-se aos termos como são usados ao longo desta especificação e reivindicações, a menos que seja limitado em instâncias especificas, individualmente ou como parte de um grupo maior. 0 termo "grupo alifático" ou "alifático" refere-se a uma fração não aromática que pode estar saturada (por exemplo, ligação simples) ou conter uma ou mais unidades de insaturação, por exemplo, ligações duplas e/ou triplas. Um grupo alifático pode ser de cadeia linear, ramificada ou cíclica, conter carbono, hidrogénio ou, opcionalmente, um ou mais heteroátomos e pode ser substituído ou não substituído.
Adicionalmente aos grupos de hidrocarbonetos alifáticos, os grupos alifáticos incluem, por exemplo, polialcoxialquilos, tais como polialquilenoglicóis, poliaminas e poliiminas, por exemplo. Tais grupos alifáticos podem ainda ser substituídos. Entende-se que os grupos alifáticos podem incluir alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído e grupos cicloalquilo substituídos ou não substituídos, como aqui descrito. 0 termo "acilo" refere-se a um carbonilo substituído com hidrogénio, alquilo, cicloalquilo parcialmente saturado ou totalmente saturado, heterociclo, arilo ou heteroarilo parcialmente saturado ou completamente saturado. Por exemplo, acilo inclui grupos tais como (Ci-C6) alcanoílo (por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, caproilo, t-butilacetilo, etc.), (C3-Ce) cicloalquilcarbonilo (por exemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc.), carbonilo heterocíclico (por exemplo, pirrolidinilcarbonilo, pirrolid-2-ona-5-carbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, tetrahidrofuranilcarbonilo, etc.), aroílo (por exemplo, benzoílo) e heteroaroílo (por exemplo, tiofenil-2-carbonilo, tiofenil-3-carbonilo, furanil-2-carbonilo, furanil-3-carbonilo, lH-pirrol-2-carbonilo, 1H-pirroil-3-carbonilo, benzo[b]tiofenil-2-carbonilo, etc.). Além disso, a porção do alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo e heteroarilo do grupo acilo pode ser qualquer urn dos grupos descritos nas respetivas definições. Quando indicado como sendo "opcionalmente substituído", o grupo acilo pode ser não substituído ou opcionalmente substituído com um ou mais substituintes (tipicamente, um a três substituintes) independentemente selecionados do grupo de substituintes listados abaixo na definição de "substituído" ou a porção do alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo e heteroarilo do grupo acilo pode ser substituída como descrito acima na lista de substituintes preferidos e mais preferidos, respetivamente. 0 termo "alquilo" pretende incluir radicais/grupos de hidrocarbonados alifáticos saturados, de cadeia ramificada e linear, substituídos ou não substituídos com o número especificado de carbonos. Os grupos alquilo preferidos compreendem cerca de 1 até cerca de 24 átomos de carbono ("C1-C24") · Outros grupos alquilo preferidos compreendem cerca de 1 a cerca de 8 átomos de carbono ("Ci-C8") , tais como cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono ("Ci-C6") , ou tal como cerca de 1 a cerca de 3 átomos de carbono ("Cq-C3") . Exemplos de radicais alquilo C1-C6 incluem, mas não estão limitados a, radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo e n-hexilo. 0 termo "alquenilo" refere-se a radicais lineares ou ramificados com, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono. Tais radicais contêm, preferencialmente, cerca de dois a cerca de vinte e quatro átomos de carbono ("C2-C24") . Outros radicais alquenilo preferidos são radicais de "alquenilo inferior" com dois a cerca de dez átomos de carbono ("C2-Ci0") , tais como etenilo, alilo, propenilo, butenilo e 4-metilbutenilo. Os radicais alquenilo inferior preferidos incluem 2 a cerca de 6 átomos de carbono ("C2-Ce"). Os termos "alquenilo" e "alquenilo inferior", envolvem radicais com orientações "cis" e "trans" ou, alternativamente, orientações "E" e "Z". 0 termo "alquinilo" refere-se a radicais lineares ou ramificados com pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Tais radicais contêm, preferencialmente, cerca de dois a cerca de vinte e quatro átomos de carbono ("C2-C24") . Outros radicais alquinilo preferidos são radicais de "alquinilo inferior" com dois a cerca de dez átomos de carbono, tais como propargilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butino, 2-butinilo e 1-pentinilo. Os radicais alquinilo inferior preferidos incluem 2 a cerca de 6 átomos de carbono ("C2-C6"). 0 termo "cicloalquilo" refere-se a radicais carbociclicos saturados com três a cerca de doze átomos de carbono ("C3-Ci2") . 0 termo "cicloalquilo" engloba radicais carbociclicos saturados com três a cerca de doze átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo. 0 termo "cicloalquenilo" refere-se a radicais carbociclicos parcialmente insaturados com três a doze átomos de carbono.
Os radicais cicloalquenilo que são radicais carbociclicos parcialmente insaturados que contêm duas ligações duplas (que podem ou não ser conjugadas) podem ser chamados de "cicloalquildienilo". Os radicais cicloalquenilo mais preferidos são radicais "cicloalquenilo inferior" com quatro a cerca de oito átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem ciclobutenilo, ciclopentenilo e ciclohexenilo. 0 termo "alquileno", tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo divalente derivado de uma cadeia hidrocarbonada saturada de cadeia linear ou ramificada com o número especificado de átomos de carbono. Exemplos de grupos alquileno incluem, mas não estão limitados a, etileno, propileno, butileno, 3-metil-pentileno e 5-etil-hexileno. 0 termo "alquenileno", tal como aqui utilizado, designa um grupo divalente derivado de uma unidade de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, contendo o número especificado de átomos de carbono, possuindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Os grupos alquenileno incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, etenileno, 2-propenileno, 2-butenileno, 1-metil-2-buten-l-ileno e semelhantes. 0 termo "alquinileno", tal como aqui utilizado, designa um grupo divalente derivado de uma unidade de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, contendo o número especificado de átomos de carbono, possuindo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Os grupos de alquinileno representativos incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, propinileno, 1-butinileno, 2-metil-3-hexinileno e semelhantes. 0 termo "alcoxi" refere-se a radicais lineares ou ramificados que contêm oxigénio, tendo cada um porções alquilo de um a cerca de vinte e quatro átomos de carbono ou, de preferência, de um a cerca de doze átomos de carbono. Os radicais alcoxi mais preferidos são radicais "alcoxi inferior" possuindo um a cerca de dez átomos de carbono e, mais preferencialmente, possuindo um a cerca de oito átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem metoxi, etoxi, propoxi, butoxi e terc-butoxi. 0 termo "alcoxialquilo" refere-se a radicais alquilo com um ou mais radicais alcoxi ligados ao radical alquilo, isto é, para formar radicais monoalcoxialquilo e dialcoxialquilo. 0 termo "arilo", sozinho ou em combinação, significa um sistema aromático contendo um, dois ou três anéis, em que tais anéis podem ser unidos de um modo pendente ou podem ser fundidos. 0 termo "arilo" engloba radicais aromáticos, tais como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, furanil indano, quinazolinilo, piridilo e bifenilo.
Os termos "heterociclilo", "heterociclo" ou "heterocíclico" referem-se a radicais em forma de anel contendo heteroátomos saturados, parcialmente insaturados e insaturados, que também podem ser chamados de "heterociclilo", "heterocicloalquenilo" e "heteroarilo" correspondentemente, onde os heteroátomos podem ser selecionados de azoto, enxofre e oxigénio. Exemplos de radicais heterociclilo saturados incluem um grupo heteromonociclico saturado de 3 a 6 membros contendo 1 a 4 átomos de azoto (por exemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.); grupo heteromonociclico saturado de 3 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto (por exemplo, morfolinilo, etc.); grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto (por exemplo, tiazolidinilo, etc.) . Exemplos de radicais heterociclilo parcialmente insaturados incluem di-hidrotiofeno, di-hidropirano, di-hidrofurano e di-hidrotiazole. Os radicais heterociclilo podem incluir um azoto pentavalente, tal como nos radicais tetrazólio e piridinio. 0 termo "heterociclo" também abrange radicais em gue radicais heterociclicos estão fundidos com radicais arilo ou cicloalquilo. Exemplos de tais radicais biciclicos fundidos incluem benzofurano, benzotiofeno e semelhantes. 0 termo "heteroarilo" refere-se a radicais heterociclicos aromáticos insaturados. Exemplos de radicais heteroarilo incluem grupos heteromonociclicos insaturados de 3 a 6 membros contendo 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por exemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.) tetrazolilo (por exemplo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), etc.; grupo heterociclilo condensado insaturado contendo 1 a 5 átomos de azoto, por exemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo (por exemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo, etc.), etc.; grupo heteromonociclico insaturado de 3 a 6 membros contendo um átomo de oxigénio, por exemplo, piranilo, furilo, etc.; grupo heteromonociclico insaturado de 3 a 6 membros contendo um átomo de enxofre, por exemplo, tienilo, etc.; grupo heteromonociclico insaturado de 3 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por exemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.) etc.; grupo heterociclilo condensado insaturado contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto (por exemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.); grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, tiazolilo, tiadiazolilo (por exemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.), etc.; grupo heterociclilo condensado insaturado contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto (por exemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.) e semelhantes. 0 termo "heterocicloalquilo" refere-se a radicais alquilo heterociclo-substituídos. Os radicais heterocicloalquilo mais preferidos são radicais "heterocicloalquilo inferior" com um a seis átomos de carbono no radical heterociclo. 0 termo "alquiltio" refere-se a radicais que contêm um radical alquilo linear ou ramificado, de um a cerca de dez átomos de carbono ligados a um átomo de enxofre divalente. Os radicais alquiltio preferidos têm radicais alquilo de um a cerca de vinte e quatro átomos de carbono ou, de preferência, um a cerca de 12 átomos de carbono. Os radicais alquiltio mais preferidos têm radicais alquilo que são radicais "alquiltio inferior" possuindo um a cerca de dez átomos de carbono. Os mais preferidos são os radicais alquiltio com radicais alquilo inferior de um a cerca de oito átomos de carbono. Exemplos de tais radicais de alquiltio inferior incluem metiltio, etiltio, propiltio, butiltio e hexiltio.
Os termos "aralquilo" ou "arilalquilo" referem-se a radicais alquilo substituídos com arilo, tais como benzilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo e difeniletilo. 0 termo "ariloxi" refere-se a radicais arilo ligados através de um átomo de oxigénio a outros radicais.
Os termos "aralcoxi" ou "arilalcoxi" referem-se a radicais aralquilo unidos a outros radicais através de um átomo de oxigénio. 0 termo "aminoalquilo" refere-se a radicais alquilo substituídos com radicais amino. Os radicais aminoalquilo preferidos têm radicais alquilo com cerca de um a cerca de vinte e quatro átomos de carbono ou, de preferência, um a cerca de doze átomos de carbono. Os radicais aminoalquilo mais preferidos são "aminoalquilo inferior" que possuem radicais alquilo com um a cerca de dez átomos de carbono. Os mais preferidos são os radicais aminoalquilo com radicais alquilo inferior com um a oito átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem aminometilo, aminoetilo e semelhantes. 0 termo "alquilamino" designa grupos amino que estão substituídos com um ou dois radicais alquilo. Os radicais alquilamino preferidos têm radicais alquilo com cerca de um a cerca de vinte átomos de carbono ou, de preferência, um a cerca de doze átomos de carbono. Os radicais alquilamino mais preferidos são "alquilamino inferior" que possuem radicais alquilo com um a cerca de dez átomos de carbono. Os mais preferidos são os radicais alquilamino com radicais alquilo inferior com um a cerca de oito átomos de carbono. 0 alquilamino inferior apropriado pode ser N-alquilamino monossubstituído ou N,N-alquilamino não substituído, tal como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino ou semelhantes. 0 termo "substituído" refere-se à substituição de um ou mais radicais de hidrogénio numa dada estrutura com o radical de um substituinte especificado incluindo, mas não limitado a: halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, hidroxilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, acilo, aralcoxicarbonilo, ácido carboxílico, ácido sulfónico, sulfonilo, ácido fosfónico, arilo, heteroarilo, heterocíclico e alifático. Entende-se que o substituinte pode ser ainda substituído.
Por simplicidade, as porções químicas que são definidas e referidas em todo podem ser porções químicas univalentes (por exemplo, alquilo, arilo, etc.) ou porções multivalentes sob as circunstâncias estruturais apropriadas, claras para os peritos na técnica. Por exemplo, uma porção "alquilo" pode-se referir a um radical monovalente (por exemplo, CH3-CH2-) , ou noutros casos, uma porção de ligação bivalente pode ser "alquilo", caso em que os peritos na técnica entenderão o alquilo como sendo um radical divalente (por exemplo, -CH2-CH2-), que é equivalente ao termo "alquileno". Similarmente, em circunstâncias em que são necessárias porções divalentes e são declarados como sendo "alcoxi", "alquilamino", "ariloxi", "alquiltio", "arilo", "heteroarilo", "heterocíclico", "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "alifático" ou "cicloalquilo", os peritos na técnica compreenderão que os termos "alcoxi", "alquilamino", "ariloxi", "alquiltio", "arilo", "heteroarilo", "heterocíclico", "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "alifático" ou "cicloalquilo" referem-se à porção divalente correspondente.
Os termos "composto", "fármaco" e "pró-fármaco", tal como aqui utilizados, todos incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, co-cristais, solvatos, hidratos, polimorfos, enantiómeros, diastereoisómeros, racematos e semelhantes dos compostos, fármacos e pró-fármacos com as fórmulas aqui apresentadas.
Os substituintes indicados como ligados através de pontos variáveis de fixação podem ser ligados a qualquer posição disponível na estrutura do anel.
Tal como aqui utilizado, o termo "quantidade eficaz" em relação ao método de tratamento em questão, refere-se a uma quantidade do composto em questão que, quando administrado como parte do regime de dose desejado, controla a doença ou disfunção para que tenha padrões clinicamente aceitávei.
Será evidente que, em várias formas de realização da invenção, os alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilalquilo, heteroarilalquilo e heterocicloalquilo substituídos ou não substituídos pretende-se que sejam monovalentes ou divalentes. Assim, os grupos alquileno, alquenileno e alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, cicloalquinileno, arilalquileno, heteroarilalquileno e heterocicloalquileno devem ser incluídos nas definições acima e são aplicáveis para proporcionar as fórmulas aqui com valência apropriada.
Os termos "halo" e "halogénio", tal como aqui utilizados, referem-se a um átomo selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo.
Os compostos aqui descritos contêm um ou mais centros assimétricos e, portanto, dão origem a enantiómeros, diastereómeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R) - ou (S)-, ou como (D)- ou (L) - para aminoácidos. A presente invenção pretende incluir todos os possíveis isómeros, bem como as suas formas racémica e oticamente puras. Os isómeros óticos podem ser preparados a partir dos seus respetivos precursores oticamente ativos, pelos procedimentos aqui descritos, ou pela resolução das misturas racémicas. A resolução pode ser realizada na presença de um agente de resolução, por cromatografia ou por cristalização repetida ou por alguma combinação destas técnicas, que são conhecidas pelos peritos na técnica. Mais detalhes sobre resoluções podem ser encontrados em Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981) . Quando os compostos aqui descritos contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outra forma, pretende-se que os compostos incluam isómeros geométricos E e Z. Do mesmo modo pretendesse que todas as formas tautoméricas também sejam incluídas. A configuração de qualquer ligação dupla carbono-carbono que aqui aparece é selecionada apenas por conveniência e não se destina a designar uma configuração específica, a menos que o texto assim declare; assim, uma ligação dupla carbono-carbono representada arbitrariamente aqui como trans pode ser cis, trans ou uma mistura dos dois em qualquer proporção. 0 termo "indivíduo", tal como aqui utilizado, refere-se a um mamífero. Um indivíduo, portanto, refere-se, por exemplo, a cães, gatos, cavalos, vacas, porcos, cobaias e semelhantes. De preferência, o indivíduo é humano. Quando o indivíduo é um humano, o indivíduo pode ser aqui referido como um paciente.
Tal como aqui utilizado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais dos compostos formados pelo processo da presente invenção que são, no âmbito do juízo médico sensato, adequados para utilização em contacto com os tecidos humanos e animais inferiores sem indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica e semelhantes e são proporcionais a uma razão beneficio/risco admissível. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica.
Berge, et al. descreve os sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhe em J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977) . Os sais podem ser preparados in situ, durante o isolamento e purificação final dos compostos da invenção, ou separadamente, fazendo reagir a função de base livre com um ácido orgânico adequado. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de adição ácida não tóxicos, por exemplo, sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico, ou com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malónico, ou utilizando outros métodos utilizados na técnica, tais como permuta iónica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodido, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato e semelhantes. Os sais representativos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos incluem sódio, litio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, catiões amónio não tóxico, amónio quaternário e amina formados usando contra-iões tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, sulfonato e aril sulfonato.
Os compostos desta invenção podem ser modificados através da adição de várias funcionalidades, através de meios sintéticos aqui delineados, para melhorar as propriedades biológicas seletivas. Tais modificações incluem aquelas que aumentam a penetração biológica num determinado sistema biológico (por exemplo, sangue, sistema linfático, sistema nervoso central), aumentam a disponibilidade oral, aumentam a solubilidade para permitir a administração por injeção, alteram o metabolismo e alteram a taxa de excreção.
As combinações de substituintes e variáveis previstas por esta invenção são apenas aquelas que resultam na formação de compostos estáveis. 0 termo "estável", tal como aqui utilizado, refere-se a compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir o fabrico e que mantém a integridade do composto durante um período de tempo suficiente para ser útil para os fins aqui descritos (por exemplo, administração terapêutica ou profilática a um indivíduo).
Os compostos sintetizados podem ser separados de uma mistura reacional e adicionalmente purificados por um método tal como cromatografia em coluna, cromatografia líquida de alta pressão ou recristalização. Além disso, as várias etapas de síntese podem ser realizadas numa sequência alternativa ou ordem para dar os compostos desejados. Ademais, os solventes, temperaturas, durações de reação, etc., aqui delineados são apenas para fins ilustrativos e a variação das condições de reação pode produzir os produtos macrocíclicos com pontes desejados da presente invenção. As transformações químicas de síntese e as metodologias de grupos de proteção (proteção e desproteção) úteis na síntese dos compostos aqui descritos incluem, por exemplo, as descritas em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser e M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John
Wiley e Sons (1994); e L. Paquette, ed. , Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) . 0 termo "grupo protetor de hidroxilo", tal como aqui utilizado, refere-se a uma unidade química lábil, que é conhecida na técnica, para proteger um grupo hidroxilo contra reações indesejadas durante procedimentos sintéticos. Após o(s) referido(s) o(s) processo(s) de síntese, o grupo protector de hidroxilo como aqui descrito pode ser removido seletivamente. Os grupos protetores de hidroxilo como conhecidos no são descritos de forma geral em T.H. Greene e P.G., S. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque (1999). Exemplos de grupos protetores de hidroxilo incluem benziloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, 4-bromobenziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, metoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, benzoilo, metilo, t-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsilil etilo, 1,l-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, benzilo, para-metoxibenzildifenilmetilo, trifenilmetil(tritilo), tetrahidrofurilo, metoximetilo, metiltiometilo, benziloximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, metanossulfonilo, para-toluenossulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo e semelhantes. Os grupos protetores de hidroxilo preferidos para a presente invenção são acetilo (Ac ou -C(0)CH3), benzoilo (Bz ou -C(0)C6H5) e trimetilsililo (TMS ou -Si(CH3)3). 0 termo "grupo protetor de amino", tal como aqui utilizado, refere-se a uma unidade química lábil, que é conhecida na técnica, para proteger um grupo amino contra reações indesejadas durante procedimentos de síntese. Após o(s) referido(s) procedimento(s) de síntese, o grupo protetor de amino, como aqui descrito, pode ser removido seletivamente. Os grupos protetores de amino como conhecidos no são descritos de forma geral em T.H. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 a edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque (1999) . Exemplos de grupos protectores de amino incluem, mas não estão limitados a, t-butoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, benziloxicarbonilo e semelhantes.
Tal como aqui utilizado, o termo "éster farmaceuticamente aceitável" refere-se a ésteres dos compostos formados pelo processo da presente invenção, que hidrolisam in vivo e incluem aqueles que se quebram facilmente no corpo humano para deixar o composto original ou um seu sal. Os grupos éster adequados incluem, por exemplo, os derivados de ácidos carboxilicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis, particularmente ácidos alcanóicos, alcenóicos, cicloalcanóicos e alcanodióicos, em que cada unidade alquilo ou alquenilo, vantajosamente, não tem mais de 6 átomos de carbono. Exemplos de ésteres particulares incluem, mas não estão limitados a, formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsuccinatos. 0 termo "pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis", tal como aqui utilizado, refere-se aos pró-fármacos dos compostos formados pelo processo da presente invenção que são, no âmbito do juízo médico sensato, adequados para utilização em contacto com os tecidos humanos e animais inferiores sem indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica e semelhantes, são proporcionais a uma razão beneficio/risco admissível e eficazes para o uso pretendido, bem como as formas zwitteriónicas, quando possível, dos compostos da presente invenção. "Pró-fármaco", tal como aqui utilizado, expressa um composto, que é conversível in vivo, por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise), para proporcionar qualquer composto delineado pelas fórmulas da presente invenção. Várias formas de pró-fármacos são conhecidas na técnica, por exemplo, como analisado em Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol.4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed) . Design and Application of Prodrugs, livro de Drug Desing and Development, capítulo 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 e seguintes (1988), Higuchi e Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975) e Bernard Testa & Joachim Mayer, Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology, John Wiley and Sons, Ltd. (2002) . O termo "acilo" inclui resíduos derivados de ácidos, incluindo, mas não limitado a ácidos carboxílicos, ácidos carbâmicos, ácidos carbónicos, ácidos sulfónicos e ácidos fosforosos. Os exemplos incluem carbonilos alifáticos, carbonilos aromáticos, sulfonilos alifáticos, sulfinilos aromáticos, sulfinilos alifáticos, fosfatos aromáticos e fosfatos alifáticos. Exemplos de carbonilos alifáticos incluem, mas não estão limitados a, acetilo, propionilo, 2-fluoroacetilo, butirilo, 2-hidroxi acetilo e semelhantes. 0 termo "solvente aprótico", tal como aqui utilizado, refere-se a um solvente que é relativamente inerte a atividade protónica, isto é, não atuando como um dador de protões. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, hidrocarbonetos, tais como hexano e tolueno, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como, por exemplo, cloreto de metileno, cloreto de etileno, clorofórmio e semelhantes, compostos heterocíclicos, tais como, por exemplo, tetrahidrofurano e N-metilpirrolidinona e éteres tais como éter dietílico, éter bis-metoximetílico. Tais solventes são bem conhecidos dos peritos na técnica e podem ser preferidos solventes individuais ou suas misturas para compostos específicos e condições de reação, dependendo de fatores como a solubilidade dos reagentes, a reatividade dos reagentes e os intervalos de temperatura preferidos, por exemplo. Mais abordagens sobre solventes apróticos podem ser encontradas em livros de química orgânica ou em monografias especializadas, por exemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4a ed., editado por John A. Riddick et al., Vol. II, em Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Os termos "solvente orgânico protogénico" ou "solvente prótico", tal como aqui utilizado, referem-se a um solvente com tendência a fornecer protões, tais como um álcool, por exemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol e semelhantes. Tais solventes são bem conhecidos dos peritos na técnica e podem ser preferidos solventes individuais ou misturas dos mesmos para compostos específicos e condições de reação, dependendo de fatores como a solubilidade dos reagentes, a reatividade dos reagentes e os intervalos de temperatura preferidos, por exemplo. Mais abordagens sobre solventes protogénicos podem ser encontradas em livros de química orgânica ou em monografias especializadas, por exemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4a ed., editado por John A. Riddick et al., Vol. II, em Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, formulado em conjunto com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Tal como aqui utilizado, o termo "transportador farmaceuticamente aceitável" exprime um sólido inerte, semissólido ou enchimento líquido, diluente, material de encapsulamento ou auxiliar de formulação de qualquer tipo, não tóxico. Alguns exemplos de materiais que podem servir como transportadores farmaceuticamente aceitáveis são os açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos, tais como óleo de amendoim, óleo da semente de algodão; óleo de cártamo; óleo de sésamo; azeite; óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tal como propilenoglicol; ésteres, tais como oleato de etilo e laurato de etilo; ágar; agentes tampão, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogénio; solução salina isotónica; solução de Ringer; álcool etílico e soluções tampão de fosfato, bem como outros lubrificantes não tóxicos compatíveis, tais como laurilsulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de libertação, agentes de revestimento, edulcorantes, aromatizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes na composição, de acordo com o discernimento do formulador. As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas a humanos e outros animais por via oral, retal, parentérica, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como por pós, pomadas ou gotas), bucalmente, ou como um spray oral ou nasal.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas oralmente, parentericamente, por inalação de spray, por via tópica, retal, nasal, bucal, vaginal ou através de um reservatório implantado, de preferência por administração oral ou administração por injeção. As composições farmacêuticas desta invenção podem conter quaisquer transportadores, adjuvantes ou veículos convencionais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Em alguns casos, o pH da formulação pode ser ajustado com ácidos, bases ou tampões farmaceuticamente aceitáveis para aumentar a estabilidade do composto formulado ou a sua forma de libertação. 0 termo parentérico, tal como aqui utilizado, inclui técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-arterial, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraniana.
As formas de dosagem liquidas para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes vulgarmente utilizados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsionantes tais como, álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeite, ricínio e sésamo), glicerol, álcool tetrahidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos gordos de sorbitano e suas misturas. Além dos diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tais como, agentes humidificantes, agentes emulsionantes e de suspensão, agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes.
Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis, podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida, utilizando agentes dispersantes ou humidificantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril, num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotónica. Ademais, os óleos fixos estéreis são convencionalmente empregues como um solvente ou meio de suspensão. Para este efeito, qualquer óleo fixo estéril pode ser utilizado, incluindo mono- ou diglicéridos sintéticos. Além disso, ácidos gordos como o ácido oleico são utilizados na preparação de injetáveis.
As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis, que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes de usar.
Para prolongar o efeito de um fármaco é, frequentemente, desejável retardar a absorção do fármaco a partir do local da injeção. Isto pode ser realizado pela utilização de uma suspensão liquida de material cristalino ou amorfo com pouca solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco depende então da sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de fármaco administrada parentericamente é conseguida por dissolução ou suspensão do fármaco num veiculo à base de óleo. As formas de depósito injetáveis são feitas formando matrizes microencapsuladas do fármaco em polímeros biodegradáveis tais como, polilactida ou polilactida-co-glicolida. Dependendo da proporção de fármaco para polímero e da natureza do polímero particular empregue, a taxa de libertação do fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli (ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito também são preparadas retendo o fármaco em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos corporais.
As composições para administração retal ou vaginal são de preferência supositórios, que podem ser preparados misturando os compostos desta invenção com excipientes ou transportadores não irritantes adequados, tais como, manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera de supositório, que são sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura corporal e, portanto, fundem na cavidade retal ou vaginal e libertam o composto ativo.
As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou transportador inerte, farmaceuticamente aceitável, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou: a) enchimentos ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico; b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia; c) humectantes tais como, glicerol; d) agentes desintegrantes tais como, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; e) agentes retardadores da solução tais como parafina; f) aceleradores de absorção tais como, compostos de amónio quaternário; g) agentes humidificantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol; h) absorventes tais como, argila de caulinita e bentonite; e i) lubrificantes como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, laurilsulfato de sódio e suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas a forma de dosagem também pode compreender agentes tampão.
Numa forma de realização, a administração das micropartícuias que compreendem o iloprost, ou outro agente farmacêutico a ser administrado em adição ao iloprost, fornece concentrações locais ou plasmáticas sustentadas a valores aproximadamente constantes durante o período de libertação pretendido (por exemplo, até 2 a 24 horas, para permitir a dosagem uma vez, duas vezes, três vezes, quatro vezes ou mais do que quatro vezes por dia). As formulações de micropartículas podem permitir que os pacientes façam tratamentos menos frequentemente e recebam alívio mais prolongado e mais estável.
As composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser utilizadas como enchimentos em cápsulas de gelatina macias e rijas, utilizando excipientes tais como, lactose ou açúcar de leite, bem como polietilenoglicóis de elevada massa molecular e semelhantes.
Os compostos ativos também podem estar na forma microencapsulada com um ou mais excipientes como observado acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e proteções tais como, revestimentos entéricos, revestimentos para libertação controlada e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com, pelo menos, um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreender, como é prática comum, substâncias adicionais que não sejam diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes para comprimidos e outros auxiliares para comprimidos tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas as formas de dosagem também podem compreender agentes tampão. Eles podem opcionalmente conter agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que apenas, ou preferencialmente, liberte o(s) ingrediente(s) ativo(s) numa certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou pensos. 0 componente ativo é misturado em condições estéreis com um transportador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões indispensáveis, conforme necessário. A formulação oftalmológica, gotas auriculares, pomadas oculares, pós e soluções também são contemplados como estando abrangidos pelo âmbito desta invenção.
As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo desta invenção, excipientes tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonites, ácido silicico, talco e óxido de zinco, ou suas misturas.
Os pós e sprays podem conter, além dos compostos desta invenção, excipientes como lactose, talco, ácido silicico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida ou misturas destas substâncias. Os sprays podem ainda conter os propulsores habituais, tais como clorofluorohidrocarbonetos .
Os pensos transdérmicos têm a vantagem adicional de facultar a entrega controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo ou dispensando o composto no meio apropriado. Os intensificadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada quer fornecendo uma membrana que controla a velocidade ou dispersando o composto numa matriz ou gel polimérico. A dose diária total dos compostos desta invenção administrados a um indivíduo em doses únicas ou divididas pode ser em quantidades, por exemplo, de 0,01 a 50 mg/kg de massa corporal ou mais usualmente de 0,1 a 25 mg/kg de massa corporal. As composições de dose única podem conter tais quantidades ou submúltiplos das mesmas para constituir a dose diária. Em geral, os regimes de tratamento, de acordo com a presente invenção, compreendem a administração a um paciente, que necessite de tal tratamento, cerca de 1 mg a cerca de 200 mg do(s) composto(s) desta invenção por dia ou por semana ou bissemanalmente em dose única ou múltiplas.
Os horários de dosagem podem ser ajustados para fornecer a resposta terapêutica ideal. Por exemplo, a administração pode ser de uma a três vezes por dia por um período de um dia a vários dias, semanas, meses e até anos e pode até ser para a vida do paciente. Em termos práticos, uma dose unitária de qualquer composição da invenção ou agente ativo pode ser administrada numa variedade de horários de dosagem, dependendo da apreciação do clínico, das necessidades do paciente e assim por diante. O horário específico de dosagem será conhecido pelos peritos na técnica ou pode ser determinada experimentalmente usando métodos de rotina. Horários de dosagem exemplificativos incluem, sem limitação, administração cinco vezes ao dia, quatro vezes por dia, três vezes por dia, duas vezes por dia, uma vez por dia, todos os dias, dia sim, dia não, três vezes por semana, duas vezes por semana, uma vez por semana, duas vezes por semana, uma vez por mês e assim por diante.
Salvo definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados são atribuídos ao significado vulgarmente conhecido por um perito na técnica.
EXEMPLOS
Os compostos e os processos da presente invenção serão melhor compreendidos em ligação com os seguintes exemplos, que se destinam apenas a uma ilustração e a não limitar o âmbito da invenção. Várias mudanças e modificações nas formas de realização divulgadas serão evidentes para os especialistas na técnica e tais mudanças e modificações incluindo, sem limitação, as que se relacionam com as estruturas químicas, substituintes, derivados, formulações e/ou métodos da invenção, podem ser feitas sem desvio do espírito da invenção e do âmbito das reivindicações anexas.
Embora a invenção tenha sido descrita em relação a várias formas de realização preferidas, não se destina a ser limitada a elas, mas os especialistas na técnica reconhecerão que podem ser feitas variações e modificações que estão dentro do espírito da invenção e do âmbito das reivindicações anexas.
Os compostos de morfinano de acordo com a presente invenção podem ser sintetizados empregando métodos ensinados, por exemplo, na Pat. U.S. Pat. N° 5,250,542, Pat. U.S. N° 5,434,171, Pat. U.S. N° 5,159,081, e Pat. U.S. N° 5,270,328. A naltrexona oticamente ativa e comercialmente disponível, que pode ser utilizada como material de partida na síntese de alguns dos compostos da invenção, pode ser preparada pelo procedimento geral ensinado na Pat. U.S. N° 3,332, 950 . Várias alterações e modificações nas formas de realização divulgadas serão evidentes para os especialistas na técnica e tais mudanças e modificações incluindo, sem limitação, as que se relacionam com as estruturas químicas, substituintes, derivados, formulações e/ou métodos da invenção podem ser feitas sem desvio do âmbito das reivindicações anexas.
SÍNTESE DE BI—ARILOS HETEROCÍCLICOS
Exemplo 1: Síntese de 4-bromofenetilcarbamato de terc-butilo
Misturou-se bromofenetilamina (50 g, 250 mmol) e trietilamina (105 mL, 750 mmol) em diclorometano (DCM; 1,5 L) e arrefeceu-se para 0 °C. Adicionou-se Boc anidrido (82 g, 375 mmol) e agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi lavada com água (1 L) , solução salina concentrada (500 mL) , seca (MgSCg) e concentrada para dar um óleo laranja. O resíduo bruto foi cristalizado a partir de hexano (250 mL) para dar um sólido branco, 4-bromofenetilcarbamato de terc-butilo (39,85 g, 133 mmol, 53%).
Exemplo 2: Síntese de 4-(2,4-dimetoxipirimidin-5- il)fenetilcarbamato de terc-butilo Álcool desnaturado industriais (IMS; 15 mL) e água (5 mL) foram completamente desgaseifiçados. Adicionou-se 4-bromofenetilcarbamato de terc-butilo (1,08 g, 3,63 mmol), carbonato de sódio (1,54 g, 14,52 mmol), tetrakis de paládio (0,42 g, 0,36 mmol) e ácido 2,4-dimetoxi-5- pirimidinilborónico (1,00 g, 5,44 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 90 °C durante 18 horas. Nenhum material inicial foi observado pela LCMS. Adicionou-se água (100 mL) e acetato de etilo (300 mL) e separou-se a camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com água (100 mL) , seca (MgS04) e concentrada para dar um óleo amarelo. O resíduo bruto foi sujeito a cromatografia em coluna (de acetato de etilo/hexano 20 a 60%) para dar um óleo amarelo, 4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)fenetilcarbamato de terc-butilo, que cristalizou em repouso (1,18 g, 3,28 mmol, 91%) .
Exemplo 3: Síntese de cloridrato de 5-(4-(2- aminoetil)fenil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
Adicionou-se ao 4-(2,4-dimetoxipirimidin-5- il)fenetilcarbamato de terc-butilo (0,5 g, 1,39 mmol) ácido clorídrico aquoso (6 M, 15 mL) e a mistura reacional foi agitada em refluxo durante 4 horas. Nenhum material inicial foi observado pela LCMS. 0 precipitado foi filtrado, lavado com água (5 mL) e seco sob pressão reduzida (50 °C) para dar um sólido amarelo pálido, cloridrato de 5-(4-(2-aminoetil)fenil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,32 g, 1,35 mmol, 86%).
Exemplo 4: Síntese de 4-(6-oxo-l,6-di-hidropiridin-3- il)fenetilcarbamato de terc-butilo
Desgaseificou-se completamente IMS (50 mL) e água (16 mL) . Adicionou-se 4-bromofenetilcarbamato de terc-butilo (3,52 g, 11,7 mmol), carbonato de sódio (5,0 g, 46,9 mmol), tetrakis de paládio (1,35 g, 1,2 mmol) e éster de pinacol de ácido l-benzil-lH-pirazol-4-borónico (5.0 g, 17,6 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 90 °C durante a noite. A reação foi partilhada entre acetato de etilo (500 mL) e água (250 mL) e solução salina concentrada (250 mL), depois seca (MgSCg) . A filtração e a remoção do solvente deram o resíduo bruto que foi sujeito a cromatografia em coluna (acetato de etilo/heptano 50%) para dar 4-(6-oxo-l,6-di- hidropiridin-3-il)fenetilcarbamato de terc-butilo (4,2 g , 11,1 mmol, 95% de rendimento).
Exemplo 5: Síntese de cloridrato de 2-(4-(1-benzil-lH-pirazol-4-il)fenil)etanamina
Adicionou-se ao 4-( 6-oxo-l,6-di-hidropiridin-3- il)fenetilcarbamato de terc-butilo (4,2 g, 11,1 mmol) HCl/dioxano (aproximadamente 4 M, 100 mL) . Após 5 minutos, a mistura reacional deixou de ser agitada e adicionou-se mais 50 mL de HCl/dioxano. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida dando cloridrato de 2-(4-(1-benzil-lH-pirazol-4-il)fenil)etanamina como um sólido amarelo (4,0 g, 11,1 mmol, 100% de rendimento).
Exemplo 6: Síntese de 4-(6-oxo-l,6-di-hidropiridin-3- il)fenetilcarbamato de terc-butilo
Desgaseif icou-se completamente IMS (600 mL) e água (250 mL) . Adicionou-se 4-bromofenetilcarbamato de terc-butilo (32,7 g, 109 mmol), carbonato de sódio (46,2 g, 436 mmol), tetrakis de paládio (12,6 g, 11,0 mmol) e ácido boronoico de 2-metoxipiridina (25,0 g, 163 mmol) e a mistura reacional aquecida a 90 °C durante 18 horas. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e o resíduo foi lavado com IMS (100 mL) e acetato de etilo (1 L) . O filtrado foi lavado com água (500 mL) , seco (MgS04) e concentrado para dar um sólido castanho. O resíduo bruto foi sujeito a cromatografia em coluna (0 a 1,5% de MeOH em DCM) para dar um sólido branco, 4-( 6-oxo-l,6-di- hidropiridin-3-il)fenetilcarbamato de terc-butilo (20,95 g, 63,8 mmol, 58% de rendimento).
Exemplo 7:_Síntese de cloridrato de 5-(4-(2-
Aminoetil)fenil)piridin-2(1H)-ona
Adicionou-se ácido clorídrico aquoso (6 M, 220 mL) a 4-(6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenetilcarbamato de terc-butilo (10,25 g, 31,0 mmol) e a mistura reacional foi agitada em refluxo durante a noite. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e o precipitado foi filtrado, lavado com água (5 mL) e seco sob pressão reduzida (50 °C). A solução ácida foi concentrada sob pressão reduzida e o sólido resultante foi combinado com o sólido filtrado para dar cloridrato de 5- (4-(2-aminoetil)fenil)piridina-2(1H) -ona (7,80 g, 31,0 mmol, 100% de rendimento ).
SÍNTESE DE OPIOIDES
Exemplo 8: Síntese do Composto 4 A uma solução do Composto 12 em bruto (52 g) em ácido acético (1 L) a 90 °C adicionou-se HC1 concentrado (35 mL). A esta foi então adicionado pó de zinco (64 g, 0,98 mol) ao longo de 35 minutos e, após a adição completa, adicionou-se uma outra porção de HC1 concentrado (40 mL) durante 5 minutos. À mistura reacional foi então adicionada uma segunda porção de pó de zinco (64 g, 0,98 mol) ao longo de 1 hora. Após 30 minutos, uma terceira porção de pó de zinco (32 g, 0,49 mol) e a reação foi aquecida durante mais 1 hora. A reação foi arrefecida a ~60 °C e filtrada e o resíduo de zinco lavado com ácido acético quente. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo diluído com amoníaco concentrado (1 L) e 2- metiltetrahidrofurano (1 L) e água (0,5 L) . A mistura foi agitada durante 10 minutos e os líquidos decantados da goma castanha. A goma foi lavada com água e todo o líquido combinado. A fase orgânica foi separada, seca sobre MgSCg e combinada com a goma castanha e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano/metanol (8:2) e colunado num pequeno tampão de sílica eluindo com diclorometano/metanol (8:2) e depois diclorometano/metanol/trietilamina (16:3:1). As frações contendo o produto foram evaporadas e re-colunadas eluindo com diclorometano/metanol (9:1) e depois diclorometano/(NH3 a 16%/metanol) (9:1) . 0 produto obtido daqui foi depois purificado por HPLC prep. para dar o Composto 4; LC/MS 545 (M+H) +; RMN (DMSO-D6) : 1,30-2,10 (6H, m) , 2,12-3,05 (11H, m) , 3,10-3,60 (2H, m) , 4,04 (1H, bs) , 4,58 (1H, s) , 6,42 (1H, bs), 7,19 (2H, d), 7,40-7,60 (5H, m), 10,45 (3H, bs). (Referência) Exemplo 9: Síntese dos Compostos 13 e 14
Uma solução de (5a)-N-[2-(4-bromofenil)etil]-14-hidroxi-17-metil-6-oxo-4,5-epoximorfina-3-carboxamida (1,7 g, 3,3 mmol) em etanol desnaturado (15 mL) foi desgaseifiçada com árgon durante 20 minutos e depois adicionou-se Na2C03 (1,4 g, 13,3 mmol), ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilborónico (0,92 g, 5,0 mmol), água desgaseif içada (5 mL) e Pd(PPh3)4 (0,38 g, 0,33 mmol) . A reação foi selada e aquecida num reator de microondas a 120 °C durante 25 min. A reação foi concentrada para ~10 mL, diluída com diclorometano (50 mL) e lavada com água (40 mL) . A fase orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada. O resíduo foi ainda purificado sobre sílica eluindo com diclorometano para metanol/diclorometano (1:9). A fração contendo o produto foi re-purifiçada em sílica eluindo com diclorometano/acetato de etilo (9:1) para diclorometano/acetato de etilo/metanol (8:1:1) para dar o Composto 13 (1,38 g, 73%) como um óleo amarelo. A uma mistura do Composto 13 (0,70 g, 1,2 mmol) e iodeto de sódio (1,33 g, 4,9 mmol) em acetonitrilo anidro (8 mL) adicionou-se clorotrimetilsilano (0,63 mL, 4,9 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante 5 h. A mistura reacional foi diluída com sulfito de sódio aquoso a 5% (5 mL) e água (10 mL) e depois tornada básica com carbonato de sódio aquoso saturado. Este foi extraído duas vezes com diclorometano (80 mL) e uma vez com acetato de etilo (50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e evaporadas para dar um sólido amarelo. Este foi parcialmente dissolvido em HC1 2 M e o material insolúvel foi removido por filtração com celite. A fase aquosa foi tornada básica com carbonato de sódio saturado e o sólido branco resultante foi filtrado e seco sob vácuo. Este foi então purificado em sílica eluindo com diclorometano/metanol (9:1) para dar o Composto 14 (197 mg) . O Composto 14 foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e adicionou-se HC1 4M em éter dietílico (40 mL). A mistura foi agitada durante 2,5 h e evaporada para dar o sal de cloreto do Composto 14 ((0,21 g, 29%) como um sólido branco; LC/MS 543 (M+H)+; RMN (DMSO-D6) : 1,40-1,57 (2H, m) , 1,90-2,01 (1H, m) , 2,10-2,20 (1H, m) , 2,58-2,70 (1H, m) , 2,75-2, 92 (5H, m) , 2,92-3,15 (3H, m) , 3,30-3, 65 (4H, m) , 5,31 (1H, s) , 6,79 (1H, s) , 6,93 (1H, d), 7,26 (2H, d), 7,44 (2H, d), 7,55 (1H, d), 7,60- 7,70 (2H, m) , 9,36 (1H, bs), 11,10 (1H, bs), 11,20 (1H, bs) .
Exemplo 10: Síntese do Composto 10
0 triflato de oximorfona (3,0 g, 7,0 mmol) foi agitado em DMSO desgaseifiçado (40 mL). Adicionou-se N-hidroxissuccinimida (1,60 g, 13,9 mmol) seguido de trietilamina (1,94 mL, 13,9 mmol), acetato de paládio (156 mg, 0,7 mmol) e xantphos (402 mg, 0,7 mmol) . A mistura reacional foi agitada a 70 °C sob uma atmosfera de CO durante a noite. Adicionou-se mais acetato de paládio (1,04 g, 4,61 mmol) e xantphos (2,68 g, 4,63 mmol) e a mistura reacional aquecida durante 6 horas a 70 °C sob uma atmosfera de CO. Deixou-se a mistura voltar à temperatura ambiente antes da adição de cloridrato de 4-(4-(2- aminoetil)fenil)piridin-2(1H)-ona (2,0 g, 8,0 mmol) e trietilamina (2 mL, 14,3 mmol). A reação foi agitada durante 1 hora antes da remoção do DMSO sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna (0 a 5% de MeOH (NH3) em DCM) . Verificou-se que o resíduo isolado ainda continha DMSO e foi repartido entre DCM (500 mL) e água (250 mL) . A fase aquosa foi extraída mais cinco vezes até o produto ser completamente extraído. As fases orgânicas foram combinadas e o solvente removido sob pressão reduzida dando (4R,4aS,7aR,12bS)-4a-hidroxi-3-metil-7-oxo-N-(4-(2-oxo-l,2-di-hidropiridina-4-il)fenetil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahidro-lH-4,12-metanobenzofuro[3,2- e]isoquinolina-9-carboxamida (Composto-15; 1,2 g, 2,3 mmol, 33% de rendimento). A uma solução do Composto-15 em bruto (52 g) em ácido acético (55 mL) adicionou-se pó de zinco (3,03 g, 45,8 mmol) seguido de HCl(aq) concentrado (2 mL) . A reação foi aguecida a 90 °C durante 2 horas. Deixou-se arrefecer a mistura reacional até 60 °C e filtrou-se. O resíduo de zinco foi lavado com mais ácido acético (30 mL). As soluções combinadas de ácido acético foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi basificado com solução de hidróxido de amónio (28%) e extraído com Me-THF (2 x 250 mL) . A fase orgânica foi seca (MgSCg) , filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi sujeito a cromatografia em coluna (0 a 5% de MeOH (NH3) em DCM) seguido por HPLC preparativo para dar o Composto 10 (4,14-di-hidroxi-N-{2-[4-(2-hidroxipiridin-4- il)feniljetil}-17-metil-6-oxomorfinano-3-carboxamida) (378 mg, 0,72 mmol, 31% de rendimento) como um sólido branco; LC/MS 528 (M+H) +; RMN (DMSO-D6) : 533-20-7_lH-3. jdf: 1,45 (1H, d), 1,58-2,10 (4H), 1,8 (3H, s) , 2,19-2,38 (1H, m) , 2,40-3,10 (10H, m) , 3,78 (1H, d), 4,68 (1H, bs), 6,46 (1H, dd) , 6,53 (1H, s) , 6,61 (1H, d), 7,31 (2H, d), 7,39(1H, d), 7,53 (1H, d), 7,60 (2H, d), 8,96 (1H, bs) .
Exemplo 11: Síntese do Composto 7
Composto 7 Composto 1€ A uma solução gelada de (4a'S,7a'R)-9'-(benziloxi)-3'-meti1-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-4a'H-espiro[1,3-dioxolano-2,7[4,12]metano[l]benzofuro[3,2-e]isoquinolin]-4a'-ol (10 g, 23 mmol) em DMF (100 mL) adicionou-se, em porções, hidreto de sódio (4,6 g, 115 mmol). A mistura foi agitada a frio durante 2 horas e depois adicionou-se, numa porção, iodeto de metilo (2,9 mL, 45,9 mmol). A reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi vertida em água (500 mL) e extraída em DCM (2 x 500 mL). A camada orgânica foi lavada com água (3 x 300 mL) e solução salina concentrada (300 mL) , seca (MgS04) , filtrada e concentrada para dar o produto bruto. O produto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (eluindo 0-10% de amoniaco/metanol em DCM) para dar o produto (4R, 4aS,7aR,12bS)-9-(benziloxi)-4a-metoxi-3-metil-1,2,3,4,4a,5,6,7a-octahidro-espiro[4,12- metanobenzofuro[3,2-e]isoquinolina-7,2'-[l,3]dioxolano] sob a forma de um óleo amarelo viscoso (7,3 g , 71% de rendimento) . A uma solução de (4R,4aS,7aR,12bS)-9-(benziloxi)-4a-metoxi-3-metil-l,2,3,4,4a,5,6,7a-octahidro-espiro[4,12-metanobenzofuro[3,2-e]isoquinolina-7,2'-[l,3]dioxolano](7,3 g, 16,2 mmol) em MeOH (75 mL) adicionou-se HC1 conc. (50 mL) . A mistura foi submetida a refluxo durante 5 horas e depois arrefecida com um banho de gelo. Foi adicionado amoníaco concentrado (25%) até atingir pH 8. A mistura foi concentrada e os resíduos foram agitados com 10% de MeOH/DCM (1 L) durante a noite. A mistura foi filtrada e a parte liquida concentrada para dar (4R,4aS,7aR,12bS)-9-hidroxi-4a-metoxi-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-4,12-metanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7(7aH)-ona como um óleo vermelho escuro (5,3 g, rendimentos quantitativos).
Uma mistura de (4R,4aS,7aR,12bS)-9-hidroxi-4a-metoxi-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-4,12-metanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7(7aH)-ona (5,1 g, 16,2 mmol), N-fenilbis(trifluorometanossulfonamida) (6 g, 16,7 mmol), trietilamina (6,8 mL, 48,5 mmol) e DCM (80 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto bruto ainda contendo reagente de triflação. Este foi dissolvido numa mistura 4:1 de acetato de etilo/hexano (200 mL) e lavado com água (5 x 150 mL) . A camada orgânica foi seca (MgSCq) , filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto trifluorometanossulfonato de (4R,4aS,7aR,12bS)-4a-metoxi-3-metil-7-oxo-2,3,4,4a, 5, 6,7,7a-octahidro-lH-4,12-metanobenzofuro [3,2 — e] isoquinolin-9-ilo como um óleo castanho (5,9 g, 81% de rendimento). Os compostos 7 e 16 foram sintetizados a partir do intermediário acima num procedimento semelhante à da síntese dos compostos 10 e 15.
Exemplo 12: Síntese do Composto 11
Uma mistura de (5a)-N-[2-(4-bromofenil)etil]-14-hidroxi-17-metil-6-oxo-4,5-epoximorfinano-3-carboxamida (1) (10 g, 19,6 mmol), etanol desnaturado (300 mL), pó de zinco (28 g, 0,43 mol) e cloreto de amónio (34,5 g, 0,65 mol) foi aquecida em refluxo durante 30 min e depois arrefecida a ~40 °C. A mistura reacional foi filtrada através de celite e lavada com etanol desnaturado (300 mL, 40 °C). Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo dividido entre dicloromet ano (200 mL) e amoníaco aquoso a 2% (300 mL) . A fase aquosa foi ainda extraída com diclorometano (2 x 200 mL) e os orgânicos combinados foram secos sobre MgS04 e evaporados. O resíduo foi purificado em sílica eluindo com diclorometano/metanol (95:5 a 9:1) para dar N-[2-(4-bromofenil)etil]-4,14-di-hidroxi-17-metil-6-oxomorfinano-3 -carboxamida (2) (7,95 g, 79%) como um sólido castanho. A uma mistura desgaseifiçada de etanol e água (4:1, 20 mL) adicionou-se ácido 2-metoxipirimidin-5-ilborónico (0,67 g, 4,4 mmol), Na2C03 (1,24 g, 11,7 mmol) e N-[2-(4-bromofenil)etil]-4,14-di-hidroxi-17-metil-6-oxomorfinano-3- carboxamida (2) (1,5 g, 2,9 mmol). A mistura reacional foi ainda desgaseificada e depois adicionou-se Pd(PPh3)4 (0,32 g, 0,3 mmol). A mistura reacional foi aquecida num reator de micro-ondas a 120 °C durante 25 min e arrefecida. A mistura reacional foi diluída com acetato de etilo (50 mL) e lavada com solução salina concentrada/água 1:1 (3 x 35 mL) . A fase orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada. O resíduo resultante foi ainda purificado sobre sílica eluindo com diclorometano/metanol (9:1) para se obter 4, 14-di-hidroxi-N-{2-[4-(2-metoxipirimidin-5- il)feniljetil}-17-metil-6-oxomorfinano-3-carboxamida (3) (0,50 g, 32%) sob a forma de uma espuma amarela.
Uma mistura de 4,14-di-hidroxi-N-{2-[4-(2-metoxipirimidin-5-il)feniljetil}-17-metil-6-oxomorfinano-3-carboxamida (3) (0,5 g, 0,9 mmol) e cloridrato de piridina (5 mL) foi aquecida a 150 °C durante 6 h. A mistura reacional foi arrefecida, basificada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com diclorometano (3 x 40 mL) . A fase aquosa foi filtrada e o sólido castanho recolhido foi combinado com as lavagens orgânicas e evaporado até à secura. O resíduo foi purificado em sílica eluindo com diclorometano/metanol (9:1) para diclorometano/NH3 a 16% em metanol (9:1) para se obter 4,14-di-hidroxi-17-metil-6-oxo-N-{2-[4-(2-oxo-l,2-dihidropirimidin-5-il)feniljetil}-morfinano-3-carboxamida (RDC6139) (0,15 g) como um sólido branco. Este foi dissolvido em diclorometano/metanol (3:1, 20 mL) e adicionou-se ácido maleico (32 mg, 1 eq) . A mistura reacional foi agitada durante 4 h e depois voláteis foram removidos sob vácuo a 40 °C. O resíduo foi liofilizado a partir de água para dar o Composto 11, sal de maleato de 4,14-di-hidroxi-17-metil-6-oxo-N-{2-[4-(2-oxo-1,2-di-hidropirimidin-5-il)fenil]etil}morfinano-3- carboxamida (0,17 g, 98%) como um sólido branco; LC/MS 529 (M+H) +; RMN(D20): 1,15-1,21 (4H, m) , 1,49-1, 60 (1H, m) , 1, 65-1, 90 (3H, m) , 2,10-2,22 (1H, m) , 2,29-2,41 (1H, m) , 2,50-2,72 (5H, m) , 2, 90-3, 00 (1H, m) , 3,18-3,40 (3H, m) , 3,45-3, 60 (2H, m) , 6,04 (2H, s), 6, 95-7,05 (4H, m) , 7,26 (1H, m), 8,11 (2H, bs).
Exemplo 13: Síntese do Composto 5
Uma mistura de hidromorfona HC1 (100 g, 0,31 mol) , N- fenilbis(trifluorometanossulfonamida) (114 g, 0,32 mol), diisopropilet ilamina (215 mL, 1,24 mol) e DCM (2 L) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto em bruto ainda contendo reagente de triflação. Este foi dissolvido numa mistura 4:1 de acetato de etilo/hexano (1 L) e lavado com água (6 x 1 L). A camada orgânica foi seca (MgSC>4) , filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto (4R,7aR,12bS)-3-metil-7-oxo-2,3,4,4a,5,6,7,7a -octahidro-lH-4,12-metanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-9-ilo como um sólido branco (120 g, 93% de rendimento) trifluorometanossulfonato de (4R,7aR,12bS)-3-metil-7-oxo- 2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahidro-lH-4,12-metanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-9-ilo (5 g, 11,98 mmol) foi agitado em DMSO desgaseifiçado (80 mL) . Adicionou-se N-hidroxissuccinimida (2,76 g, 23,96 mmol) seguido de trietilamina (3,3 mL, 23,96 mmol), acetato de paládio (0,27 g, 1,2 mmol) e xantphos (0,69 g, 1,2 mmol). A mistura reacional foi agitada a 70 °C sob uma atmosfera de CO durante a noite. Deixou-se a mistura voltar à temperatura ambiente antes da adição de cloridrato de 5-(4-(2-aminoetil)fenil)pirimidina- 2,4 (1H,3H)-diona (3,2 g, 11,98 mmol) e trietilamina (3,3 mL, 23,96 mmol). A reação foi agitada durante 5 horas antes da remoção do DMSO sob pressão reduzida. O residuo foi agitado com DCM e filtrado para dar um sólido castanho, que foi utilizado como tal no passo seguinte (4R,7aR,12bS)-N-(4-(2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)fenetil)-3-meti1-7-oxo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahidro-lH-4,12-metanobenzofuro [3, 2-e] isoquinolina-9-carboxamida (6 g, 79% de rendimento bruto). A uma solução de (4R,7aR,12bS)-N-(4-(2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)fenetil)-3-metil-7-oxo-2,3,4,4a, 5, 6,7,7a-octahidro-lH-4,12-metanobenzofuro[3,2 — e] isoquinolina-9-carboxamida em bruto (5 g) em ácido acético (200 mL) adicionou-se pó de zinco (12,6 g, 190 mmol) seguido de HCl(aq) concentrado (7,5 mL) . A reação foi aquecida a 90 °C durante 2,5 horas. Adicionou-se mais pó de zinco (47,6 g, 717 mmol) em porções ao longo de 24 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, os sais de zinco foram removidos por filtração e lavados com mais ácido acético (80 mL) . As soluções combinadas de ácido acético foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi basificado com solução de hidróxido de amónio (28%) e extraído com Me-THF (3 x 500 mL). A fase orgânica foi seca (MgSCg) , filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativo para dar o Composto 5 (4bS, 9R)-N-(4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)fenetil)-4-hidroxi-ll-metil-6-oxo-6,7,8,8a,9,10-hexahidro-5H-9,4b-(epiminoetano)fenantreno-3-carboxamida como um sólido branco (0,89 g, 18% de rendimento); LC/MS 529 (M+H)+; RMN (DMSO-D6) : 1,25-1,50 (1H, m) , 1,55-1, 89 (4H, m) , 1,98 (1H, d), 2,05-3, 00 (7H, m) , 3,20-3, 60 (6H, m) , 4,01 (1H, d), 6,61 (1H, d), 7,19 (2H, d), 7,45 (2H, d), 7,50-7,64 (4H, m), 8,90 (1H, bs), 11,20 (1H, bs) , 13,86 (1H, bs).
Exemplo 14: Síntese do Composto 2
Uma mistura de Noroximorfona (40,0 g, 139,2 mmol), hidrogenocarbonato de potássio (27,9 g, 278,7 mmol) e (2-bromoetil)benzeno (47,6 mL, 348,0 mmol) em DMF (750 mL) foi aquecida a 70 °C durante a noite. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre acetato de etilo (800 mL) e água (500 mL) . A fase orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi agitado com uma mistura de HC1 (aq) 2N (500 mL) e acetato de etilo (500 mL) . O precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água e seco (50 °C) dando cloridrato de (4R, 4aS,7aR,12bS)-4a,9-di-hidroxi-3-fenetil- 2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-4,12-metanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7(7aH)-ona (46,6 g, 109,0 mmol, 78% de rendimento). A uma suspensão de cloridrato de (4R,4aS,7aR,12bS)-4a,9-di-hidroxi-3-fenetil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-4, 12-metanobenzofuro [3,2-e]isoquinolin-7(7aH)-ona (46,6 g, 109,0 mmol) em DCM (1 L) adicionou-se diisopropiletilamina (76 mL, 435,9 mmol) seguido de N- fenilbis(trifluorometanossulfonamida) (40,1 g, 112,2 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 4:1 de acetato de etilo:hexano (500 mL no total). A fase orgânica foi lavada com água (6 x 500 mL) e seca (MgS04) . A filtração e a remoção do solvente sob pressão reduzida deram trifluorometanossulfonato de (4R,4aS,7aR,12bS)-4a-hidroxi-7-oxo-3-fenetil-2,3,4,4a, 5, 6,7,7a-octahidro-lH-4,12-metanobenzofuro [3,2 — e]isoquinolin-9-ilo trifluorometanossulfonato (57,0 g, 109,0 mmol, 100% de rendimento) como um óleo de laranja.
Agitou-se trifluorometanossulfonato de (4R,4aS,7aR,12bS)-4a-hidroxi-7-oxo-3-fenetil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahidro-lH-4,12-metanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-9-ilo (6,26 g, 12,0 mmol) em DMSO desgaseifiçado (80 mL). Adicionou-se N-hidroxissuccinimida (2,76 g, 24,0 mmol) seguido de trietilamina (3,34 mL, 24,0 mmol), acetato de paládio (269 mg, 1,2 mmol) e xantphos (693 mg, 1,2 mmol) . A mistura reacional foi agitada a 70 °C sob uma atmosfera de CO durante a noite. Deixou-se a mistura voltar à temperatura ambiente e adicionou-se cloridrato de 5-(4-(2- aminoetil)fenil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (2,0 g, 8,0 mmol) e trietilamina (1,7 mL, 12,0 mmol) . A reação foi agitada durante 3 horas antes da remoção do DMSO sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna (0 a 3% de MeOH(NH3) em DCM) . As fases orgânicas foram combinadas e o solvente removido sob pressão reduzida dando (5a)-N-{2-[4-(2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)fenil]etil}-14-hidroxi-6-0X0-17-(2-feniletil)-4,5-epoximorfinano-3-carboxamida (Composto-18; 4,7 g, 7,4 mmol, 62% de rendimento). A uma solução de N-{2-[ 4-(2,4-dioxo-l,2,3,4- tetrahidropirimidin-5-il)fenil]etil}-14-hidroxi-6-oxo-17-(2-feniletil)-4,5-epoximorfinano-3-carboxamida (Composto-18) (4,7 g, 7,4 mmol) em ácido acético (200 mL), adicionou-se pó de zinco (14,6 g, 223 mmol) seguido de HCl(aq) concentrado (8 mL). A reação foi aquecida a 90 °C durante 1 hora, após o que se adicionou mais pó de zinco (14,6 g). A reação foi mantida à mesma temperatura durante mais 2 horas. Deixou-se a mistura reacional arrefecer e filtrou-se. O resíduo de zinco foi lavado com mais ácido acético (100 mL). As soluções combinadas de ácido acético foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi basificado com solução de hidróxido de amónio (28%) e o sólido precipitado isolado por filtração. 0 precipitado foi lavado com água e seco durante a noite num dessecador. 0 material foi purificado por HPLC preparativo para dar Composto 2, N-{2-[4 - (2,4-Dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)fenil]etil}-4,14-di-hidroxi-6-oxo-17-(2-feniletil)morfinano-3-carboxamida (1,17 g, 1,85 mmol, rendimento de 25%) sob a forma de um sólido branco; LC/MS 635 (M+H)+; RMN(DMSO-D6) : 502-133-9_lH-3.jdf: 1,40-1,50 (1H, m) , 1, 60-1,70 (2H, m) , 1,78-1, 95 (3H, m) , 2,50-2,58 (2H, M) , 2,59-2, 67 (3H, m) , 2, 68-2,77 (3H, m) , 2,78-2,90 (4H, m) , 2,91-3,20 (2H, m) , 3,77 (1H, d), 4,30 (1H, s), 6,61 (1H, d), 7,10-7,32 (7H, m) , 7,44 (2H, d), 7,54 (2H, d), 8,91 (1H, t), 11,07 (1H, bs), 11,20 (1H, bs), 13,94 (1H, bs) .
Exemplo 15: Determinação de afinidades de ligação para recetores mu, delta e kappa
Ligação ao Recetor (ensaio in vitro) O Kx (afinidade de ligação) para os recetores μ, δ e κ foi determinado com um método anteriormente descrito, utilizando um ensaio de deslocamento competitivo (Neumeyer, 2003) . A proteína membranar das células CHO (Chinese Hamster Ovarian), que expressaram de forma estável um tipo do recetor de opioides humano clonado, foi incubada com 12 concentrações diferentes do composto na presença de [3HJDAMGO 0,25 nM, [ 3H]naltrindole 0,2 nM ou [3H]U69,593 1 nM, num volume final de 1 mL de Tris-HCl 50 mM, pH 7,5 a 25 °C. Foram utilizados tempos de incubação de 60 min para [3HJDAMGO e [3H]U69,593. Devido a uma associação mais lenta de [3H]naltrindole com o recetor, utilizou-se 3 h de incubação com este radioligando. As amostras incubadas com [3Η]naltrindole também continham 10 mM de MgCl2 e 0,5 mM de fluoreto de fenilmetilsulfonilo. A ligação não especifica foi medida por inclusão de 10 μΜ de naloxona. A ligação foi terminada por filtragem das amostras através de filtros de fibra de vidro Schleicher & Schuell n° 32, utilizando um colhedor de células de 48 poços da Brandel. Os filtros foram, subsequentemente, lavados três vezes com 3 mL de Tris-HCl 50 mM frio, pH 7,5, e foram contadas em 2 mL de fluido de cintilação Ecoscint A. Para a ligação [3H]naltrindole e [3H]U69,593 os filtros foram embebidos em 0,1% de polietilenimina durante, pelo menos, 60 min antes da utilização. Os valores de IC50 serão calculados por mínimos quadrados ajustados a uma análise logaritmo-probit. Os valores de Kx de compostos não marcados foram calculados a partir da equação Ki = (7C50)/1 + S, em que S = (concentração de radioligando)/(Kd de radioligando) (Cheng e Prusoff, 1973) .
Exemplo 16: Atividade Funcional (ligação GTPyS) O ensaio [35 S]GTPyS mede as propriedades funcionais de um composto, quantificando o nível de ativação da proteína G após a ligação do agonista, em estudos utilizando células transfetadas de forma estável e é considerada uma medida da eficácia de um composto. As membranas das células CHO (Chinese Hamster Ovarian) que expressaram de forma estável o recetor Mu de opioides humano clonado, foram utilizadas nas experiências. Num volume final de 0,5 mL, 12 concentrações diferentes de cada composto de teste foram incubadas com 7,5 pg de membranas celulares de CHO que expressaram de forma estável o recetor humano de opioides μ. O tampão de ensaio consistiu em Tris-HCl 50 mM, pH 7,4,
MgCl2 3 mM, EGTA 0,2 mM, GDP 3 μΜ e NaCl 10 0 mM. A concentração final de [35S]GTPyS foi 0,080 nM. A ligação não específica foi medida por inclusão de 10 μΜ de GTPyS. A ligação foi iniciada pela adição das membranas. Após uma incubação de 60 minutos a 30 °C, as amostras foram filtradas através de filtros de fibra de vidro n° 32 da Schleicher & Schuell. Os filtros foram lavados três vezes com Tris-HCl 50 mM frio, pH 7,5, e foram contadas em 2 mL de fluido de cintilação Ecoscint. Os dados são os valores médios Emax e EC50 ± S.E.M. Para o cálculo dos valores Emax, a ligação basal [35S]GTPyS foi definida em 0% e o nível de ligação 100% de [35S]GTPyS foi estabelecido na ligação máxima obtida com DAMGO. Os compostos na Tabela D mostram valores de EC50 de ligação de GTPyS [35S] entre 1,3 nM e 300 nM, com valores de Emax entre 70% e 140%.
Exemplo 17: Estudos comportamentais in vivo
Grupos de murganhos (n=5 por grupo; >60 dias; 20-25 gramas de massa) foram doseados com veículo (0,9% de solução salina estéril) ou compostos de teste (10 mg/kg de base livre, SC) 30 minutos antes do primeiro período de observação. A ocorrência de cauda de Straub, piloereção, hiperlocomoção, hipolocomoção, andar à volta da gaiola, sedação, anormalidades respiratórias, diurese, atividade convulsiva e ocorrências de mortes foram registadas às 0,5, 1, 2, 4, 6 e 24 horas após a administração.
Os dados abaixo mostram restrição periférica para uma série de compostos. Isto é testado com o nosso ensaio de observação clínica em que os murganhos são injetados com 10 mg/kg, por via subcutânea, com fármaco e os comportamentos são observados ao longo de 24 horas. Na dose de 10 mg/kg de forma SC, tanto a morfina (Composto-A) como o Composto-B apresentam efeitos graves que refletem o agonismo do mu no cérebro, com mortalidade observada no grupo Composto-B. Nos compostos de heteroarilo testados, os efeitos comportamentais e a mortalidade não foram observados.
As afinidades de ligação dos Compostos 1-11 estão indicadas na Tabela D.
Tabela D
(Continuação)
(Continuação)
(Continuação)
(Continuação)
(Continuação)
(Continuação)
Exemplo 18: Défice de Suporte de Massa Induzido por CFA em Ratos
Os animais foram habituados ao aparelho de teste de suporte de massa durante 2 dias antes do inicio da experiência. No dia 0, os ratos foram testados no aparelho de suporte de massa para medir o suporte de massa basal das patas traseiras não tratadas. Após o teste de referência, os animais foram injetados por via intraplantar com o Adjuvante Completo de Freund (CFA). Usando uma seringa com um cubo de bloqueio e agulha 25G, os ratos foram injetados através da administração intraplantar traseira e esquerda com 100 pL de CFA a 100% (1,0 mg/mL), enquanto sob anestesia leve com isofluorano. Nenhum tratamento foi administrado na pata direita, traseira e contralateral. O tratamento com morfina ou Composto 4 (Intra-articular) foi administrado após o inicio da artrite em ratos tratados com CFA (Dia 1) . A administração intraplantar do composto de teste foi realizada enquanto o animal estava sob anestesia leve (3%) com isofluorano, utilizando uma seringa de insulina de 0,3 mL. A quantidade de anestesia administrada ao animal, durante a administração do composto de teste, foi limitada a uma duração muito curta, de modo a não impedir a medição de suporte de massa no tempo de 5 minutos. No dia 1 (24 horas pós CFA), os ratos foram testados no aparelho de suporte de massa para medir mudanças induzidas por CFA no suporte de massa. Após o teste, os animais foram injetados por via intraplantar com composto de teste (morfina ou Composto 4) num volume total de 50 μΐ contendo doses de 3, 10 ou 100 pg. O efeito inibitório da naloxona nos efeitos analgésicos do Composto 4 e da morfina (10 pg/pata) foi testado por administração intraplantar concomitante de 75 pg metiodide de naloxona, um antagonista opioide de restrição periférica. Após a administração do composto de teste, os animais foram novamente testados no aparelho de suporte de massa nos seguintes tempos: 5, 15, 30, 60 e 120 minutos após administração do composto de teste. Os animais seriam novamente testados no Dia 2 (pós-CFA) caso houvesse uma alteração significativa no suporte de massa induzido por CFA no tempo de 120 minutos no Dia 1. A administração (intraplantar) do Composto 4 produziu uma reversão dose-dependente dos défices do suporte de massa induzidos por CFA a 3, 10 e 30 pg/pata. Os efeitos analgésicos do Composto 4 foram comparáveis aos observados com Morfina (Figuras 1 e 2) . Os efeitos analgésicos do Composto 4 ou Morfina (10 pg/pata) são significativamente inibidos pela administração intraplantar concomitante de 75 pg de metiodide de naloxona, um antagonista opioide com restrição periférica. O bloqueio da analgesia pela administração intraplantar de metiodide de naloxona sugere efeitos analgésicos periféricos do Composto 4 e morfina.
Exemplo 19: Modelo de Placa Quente em ratos para analgesia mediada centralmente
As propriedades antinocicetivas potenciais da administração subcutânea (SC) do Composto 4 foram avaliadas em doses de 10, 30 e 100 mg/kg no teste de ant inociceção de placa quente em rato. A morfina (utilizada como composto de referência) produziu antinociceção máxima (60 segundos) quando administrado SC a 7,5 mg/kg (mostrado aqui e em experiências internas anteriores).
Os ratos foram testados para uma resposta base à placa quente (tempo de latência para uma pata numa placa quente ajustada para 52,5 °C) imediatamente antes da dosagem com o Composto 4 ou morfina (7,5 mg/kg) por injeção SC. Os ratos foram então testados na placa quente aos minutos 5, 30, 60, 120, 240 e 360. A quantidade de tempo que demorou para uma pata traseira ser lambida é medida e é considerada a latência da resposta. A média e a SEM das latências de respostas para cada grupo experimental foram calculadas e uma linha que descreve a latência média da placa quente em relação ao tempo foi gerada usando GraphPad Prism. Um aumento na latência de resposta média acima da linha de base, após a administração do composto de teste, é indicativo de um efeito antinocicetivo. O composto 4 foi significativamente menos ativo do que a morfina na placa quente, com eficácia submáxima na dose mais alta testada (100 mg/kg), sugerindo restrição periférica significativa do Composto 4 (Figura 3).
Exemplo 20: Modelo de dor por formalina
Ratos Harlan machos, não jejuados, foram atribuídos ao grupo de tratamento, de acordo com um estudo em blocos casualizados, para equilibrar a câmara de teste e a hora do dia e o dia do teste (se aplicável). Cada rato foi administrado subcutaneamente com veículo ou composto de teste e depois colocado na sua respetiva câmara de teste e aclimatado durante 25 a 30 minutos, com a porta do compartimento da câmara aberta. Não foram recolhidos dados durante esse período. Após o período de aclimatação, cada rato foi individualmente retirado, começando pela câmara 1, e administrado subcutaneamente com 5% de formalina na superfície plantar da pata traseira direita (a formalina foi feita a partir de uma solução stock a 37%, diluída até 5% com solução salina). A recolha de dados começou quando o primeiro rato foi substituído na câmara 1 e a porta da câmara foi fechada e trancada (saltou para o ecrã de aclimatação de 1 minuto no software) . 0 número de eventos (também definido como "número de segundos"), definido como o número de caixas de I segundo com uma mudança na força dinâmica que excedeu um valor de limiar empiricamente determinado (um valor de unidades de carga arbitrárias, que correspondem visualmente com ratos respirando silenciosamente ou cheirando), foram totalizados em intervalos de 5 minutos. Nos ratos de controlo, o número de eventos primeiro aumenta em 5 minutos e, em seguida, diminui durante os 5 minutos subsequentes (uma fase quiescente) após a administração de formalina (Fase I, ou Fase inicial, do teste de formalina), depois aumenta novamente durante os subsequentes 35 minutos (fase II ou fase tardia) do teste de formalina. Os movimentos induzidos por formalina detetados pelo sistema incluem o lamber e o sacudir da pata afetada, bem como saltar e rodopiar.
Para a construção de resumos para análise de curvas de resposta à dose ou ecrãs no teste de formalina, o número total de eventos durante os primeiros 5 minutos após a administração de formalina foi considerado Fase I (Fase Inicial) e o número total de eventos para os minutos 11 a 35 após formalina foi considerado fase II (Fase Tardia). Os dados foram analisados usando ANOVA de 1 via e as comparações de grupos de tratamento com fármacos foram comparados com grupos de controlo usando testes apropriados, testes estatísticos - mais usualmente o Dunnett para curvas de resposta à dose e o Student's t-test para dois grupos (isto é, veículo vs. controlo positivo) -utilizando o software estatístico JMP (SAS Institute Inc, Cary, NC). Os dados foram expressos como médias ± SEM. Uma ED50 foi calculada utilizando o software GraphPad Prism. A administração subcutânea do Composto 4 produziu uma reversão dose-dependente dos eventos induzidos por formalina. Os efeitos antinocicetivos (analgésicos) do Composto 4 (ED50 3,62 mg/kg) foram comparáveis à morfina (ED50 2,4 mg/kg) . Como apresentado na FIG. 4, uma dose de 10 mg/kg de morfina alivia completamente os efeitos da fase inicial e tardia da formalina, sugerindo tanto um efeito mediado centralmente (Fase Inicial) como mediado perifericamente (Fase Tardia) na antinociceção (analgesia). Existe um efeito mais forte do Composto 4 nos efeitos da Fase Tardia do que nos da Fase Inicial, sugerindo um efeito preferencial e mediado perifericamente na dor inflamatória periférica.
Exemplo 21: Modelo de contorção devido a dor inflamatória induzida por ácido acético A administração intraperitoneal de morfina bloqueia de forma dependente da dose a contorção induzida pela administração intraperitoneal de ácido acético a 1% em murganhos com ED50 de 0,25 mg/kg. Foi medida uma resposta à dose dos efeitos analgésicos da administração intraperitoneal do Composto 4 no ensaio de contorção induzida por ácido acético a 1% em murganhos.
Grupos de murganhos (n=10 por grupo) foram administrados, por via intraperitoneal, com um controlo do veiculo (solução salina a 0,9%), morfina ou Composto 4, 30 minutos antes do teste, seguido por uma dose de ácido acético a 1% 5 minutos antes do teste. O número de contorções foi contado durante 15 minutos (3 caixas de tempo consecutivas de 5 minutos). Para que um movimento fosse considerado uma contorção, dois ou mais dos seguintes critérios foram observados: • Uma curvatura côncava percetível da coluna vertebral (denominada inclinação pélvica) - movimento dorsal da região da coluna caudal criando uma forma côncava quando visto de lado; movimento dos quadris para a esquerda ou para a direita; ou ambos. • Uma curvatura vertebral côncava mais pronunciada foi considerada uma contorção vertical. • Abdómen fez um esforço descer contra o chão. • As pernas traseiras, o corpo ou ambos estenderam-se para trás e alongaram-se. • Cauda agitou-se para cima a partir da base (normalmente não ocorre separada da inclinação pélvica). • No caso de uma cadeia de contorções múltiplas, o final de uma contorção discreta foi determinado quando o murganho retornou à postura "normal" antes de se contorcer mais uma vez. A postura "normal" foi definida como os movimentos opostos aos listados acima (por exemplo, curvatura convexa da coluna vertebral, pernas não estendidas, abdómen não descido, cauda em posição reta ou relaxada, etc.). O número total de contorções durante a sessão de teste de 15 minutos foi utilizado para toda a análise de dados.
Todos os dados foram transformados utilizando o GraphPad Prism para % de alteração do controlo diário do veiculo para análise com base no número de contorções produzidas pelo grupo de controlo com veiculo salino (% alteração = # contorções no grupo de teste/ média # de contorções no grupo diário de controlo do veiculo * 100) . Uma ED50 da % de alteração do controlo diário do veiculo foi calculada para a morfina e para o composto 4 utilizando o software GraphPad Prism.
Como apresentado na FIG. 5, a administração (intraperitoneal) do Composto 4 bloqueou a contorção induzida por ácido acético de uma maneira dependente da dose com uma ED50 calculada de 0,7 mg/kg.

Claims (21)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Um composto de Fórmula I ou um seu éster farmaceuticamente aceitável:
    Fórmula I Em que: u é 0, 1 ou 2; t é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7; X é S ou O; Ri é selecionado de alifático, alifático substituído, arilo, arilo substituído, heterociclilo ou heterociclilo substituído; Cada R2, R3, R4, R6, Rs e Rn é independentemente selecionado de ausente, hidrogénio, halogéneo, “OR20/· “SR20/· —UR2 0R21 r -C (O) R20 r _C(0)OR20/· -C(O)NR20R2i, -N (R20) C (O) R21, -CF3, -CN, -NO2, -n3, acilo, alcoxi, alcoxi substituído, alquilamino, alquilamino substituído, dialquilamino, dialquilamino substituído, alquiltio, alquiltio substituído, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo substituído, alifático, alifático substituído, arilo, arilo substituído, heterociclilo ou heterociclilo substituído; ou alternativamente R2 e R3 em conjunto com o carbono ao qual estão ligados para formar um grupo C=X; alternativamente, dois grupos Rn em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo C=X ou C=CH2; em que cada R20 e R21 é independentemente selecionado de ausente, hidrogénio, halogéneo, -alquilo, alquilo substituído, arilo ou arilo substituído; R7 é hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, arilo ou arilo substituído; Rg é selecionado de hidrogénio, alifático, alifático substituído, arilo, arilo substituído, heterociclilo ou heterociclilo substituído; Rio é selecionado da Tabela A: Tabela A
    Em que s é Ο, 1, 2 ou 3; péO, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7; qéO, 1, 2, 3, 4 ou 5; Cada Riocu Rioir Rio2r Rio3r R104 e Rios é independentemente selecionados de hidrogénio, halogéneo, -OR20, -SR20, -NR20R2i, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR20R2i , -N(R20)C(O)R21, -cf3, -cn, -no2, -n3, acilo, alcoxi, alcoxi substituído, alquilamino, alquilamino substituído, dialquilamino, dialquilamino substituído, alquiltio substituído ou não substituído, alquilsulfonilo substituído ou não substituído, alifático opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo ou heterociclilo substituído; Em que o termo "substituído" refere-se à substituição de um ou mais radicais de hidrogénio numa dada estrutura com o radical de um substituinte especificado selecionado a partir de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, hidroxilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, acilo, aralcoxicarbonilo, ácido carboxílico, ácido sulfónico, sulfonilo, ácido fosfónico, arilo, heteroarilo, heterocíclico e alifático.
  2. 2. Um composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R7 é hidrogénio.
  3. 3. Um composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que u é 1.
  4. 4. Um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que X é oxigénio.
  5. 5. Um composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é um composto de Fórmula V ou um seu éster farmaceuticamente aceitável:
    Fórmula V
  6. 6. Um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que Ri é selecionado de - (CH2) a-C-C3H5, - (CH2) a-C-C4H7, - (CH2) a-C-CsHg, -(CH2)a- CH=CH2, -CH3, -CH2-CH2-Fenilo ou - (CH2) a-CH=C (CH3) 2 em que a é independentemente 0, 1, 2 ou 3.
  7. 7. Um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R4 é hidrogénio ou hidroxilo.
  8. 8. Um composto, de acordo com a reivindicação 1, selecionado da Tabela B: Tabela B
    (Continuação)
  9. 9. Um composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 ou 6 a 8, em que R9 é hidrogénio.
  10. 10. Um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que Rio é selecionado a partir de:
  11. 11. Um composto da reivindicação 1 selecionado da Tabela C. Tabela C
    (Continuação)
    (Continuação)
  12. 12. Um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, para utilização num método de tratamento de uma doença ou disfunção selecionada de dor, dependência de drogas, dependência de opiáceos, dependência de álcool, dependência de nicotina, dependência de cocaína, íleo pós-operatório, prurido, diarreia, síndrome do intestino irritável, disfunção da motilidade gastrointestinal, obesidade, depressão respiratória, convulsões, tosse e hiperalgesia.
  13. 13. Um composto para utilização, de acordo com a reivindicação 12, em que a referida doença ou disfunção é dor.
  14. 14. Um composto para utilização, de acordo com a reivindicação 13, em que a referida dor é selecionada de dor inflamatória, dor mediada centralmente, dor mediada perifericamente, dor visceral, dor estrutural, dor de cancro, dor relacionada a lesões do tecido mole, dor relacionada com doença progressiva, dor neuropática e dor aguda por lesão aguda, dor aguda por trauma, dor aguda por cirurgia, dor crónica por cefaleia, dor crónica por condições neuropáticas, dor crónica por condições pós-AVC e dor crónica por enxaqueca.
  15. 15. Um composto para uso, de acordo com a reivindicação 13, em que a referida dor está associada com osteoartrite, artrite reumatoide, fibromialgia, enxaqueca, cefaleia, dor de dentes, queimaduras, queimaduras solares, mordida de cobra, mordida de aranha, picada de inseto, bexiga neurogénica, hipertrofia prostática benigna, cistite intersticial, rinite, dermatite/hipersensibilidade de contacto, prurido, eczema, faringite, mucosite, enterite, celulite, causalgia, neurite ciática, neuralgia da articulação mandibular, neurite periférica, polineurite, dor de coto, dor de membro fantasma, ileo pós-operatório, colecistite, sindrome dolorosa pós-mastectomia, dor neuropática oral, dor de Charcot, distrofia simpático-reflexa, sindrome de Guillain-Barre, meralgia parestésica, sindrome da boca ardente, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigémeo, dor de cabeça em racimo, enxaqueca, neuropatia periférica, neuropatia periférica bilateral, neuropatia diabética, neurite ótica, neurite pós-febril, neurite migratória, neurite segmentar, neurite de Gombault, neuronite, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craniana, neuralgia geniculada, neuralgia glossofaringea, neuralgia migranosa, neuralgia idiopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamária, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia vermelha, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia vidiana, doença do intestino inflamatório, sindrome do intestino irritável, cefaleia sinusal, cefaleia de tensão, trabalho de parto, parto, dores menstruais e cancro.
  16. 16. Um composto para utilização, de acordo com a reivindicação 13, em que a referida dor está associada com artrite.
  17. 17. Um composto para utilização, de acordo com a reivindicação 16, em que a referida artrite é selecionada de artrite reumatoide, espondilite reumatoide, osteoartrite, artrite gotosa, artrite juvenil, periartrite escápulo-umeral.
  18. 18. Um composto para utilização, de acordo com a reivindicação 12, em que a referida doença ou disfunção é selecionada de dependência de drogas, dependência de opiáceos, dependência de álcool, dependência de nicotina, dependência de cocaína, íleo pós-operatório, prurido, diarreia, sindrome do intestino irritável, disfunção de motilidade gastrointestinal, obesidade, depressão respiratória, convulsões, tosse, hiperalgesia.
  19. 19. Um composto para utilização, de acordo com a reivindicação 18, em que a condição ou doença é disfunção gastrointestinal ou íleo.
  20. 20. Um composto para utilização num método de tratamento ou prevenção de um efeito secundário associado a um opioide, compreendendo o referido método o passo de: administrar a um paciente que dele necessite, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11.
  21. 21. Um composto para uso, de acordo com a reivindicação 20, em que o efeito secundário é selecionado do grupo que consiste em obstipação, disfunção intestinal induzida por opioides, náuseas, vómitos e suas combinações.
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