PT2397133T - Derivados de retinal e métodos para sua utilização para o tratamento de distúrbios visuais - Google Patents

Derivados de retinal e métodos para sua utilização para o tratamento de distúrbios visuais Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE RETINAL E MÉTODOS PARA SUA UTILIZAÇÃO PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS VISUAIS"
Antecedentes do invento
Uma acuidade visual diminuída ou a perda total da visão podem resultar de um número de doenças ou distúrbios oculares provocadas por disfunção dos tecidos ou estruturas no segmento anterior do olho e/ou segmento posterior do olho. As doenças ou distúrbios do segmento posterior do olho são em geral doenças vasculares retinais ou coroidais ou doenças hereditárias, tais como a Amaurose Congénita de Leber. A degeneração macular relacionada com a idade (DMRI) é uma das doenças especificas associadas com a porção posterior do globo ocular e a causa principal de cegueira entre a população mais idosa. A DMRI resulta em danos para a mácula, uma pequena área circular no centro da retina. Devido ao facto da mácula ser a área que permite discernir pequenos detalhes e ler ou conduzir, a sua deterioração pode resultar em acuidade visual diminuída e até em cegueira. A retina contém duas formas de células fotorreceptoras de luz, bastonetes e cones, que transformam a luz em sinais eléctricos. 0 cérebro posteriormente converte estes sinais em imagens. A mácula é rica em células de cone, o que proporciona visão central. As pessoas com DMRI sofrem de deterioração da visão central mas habitualmente retêm a visão periférica.
Visão um pouco turva ou distorcida é o primeiro sintoma mais comum da DMRI. A perda visual com DMRI seca progride normalmente de forma lenta, ao passo que a perda visual com DMRI húmida progride mais depressa e pode ocorrer dentro de dias ou semanas. Os doentes com DMRI húmida num olho sofrem de risco aumentado de desenvolver neo-vascularização coroidal (NVC) no outro olho. A magnitude do risco varia, dependendo da aparência do segundo olho. 0 risco é maior nos olhos com numerosas drusas grandes, com alterações de pigmentação na mácula anormais, e em doentes com um historial de pressão sanguínea elevada. As reacções que ocorrem no EPR geram produtos oxidativos que conduzem à morte celular e a neovascularização. Este metabolismo em excesso conduz à formação de drusas sob o EPR.
Outras doenças oculares também afectam a função fotorreceptora no olho. A Retinitis Pigmentosa representa uma doença causada por defeitos em muitos genes diferentes. Todos apresentam uma via comum final de cegueira nocturna e perda de visão periférica que pode conduzir ao estreitamento do campo visual e perda eventual de toda a visão em muitos doentes. Os bastonetes fotorreceptores são normalmente afectados primariamente e a maior parte dos defeitos genéticos que conduzem à doença ocorrem em genes que são expressos predominantemente ou apenas nos bastonetes.
Uma forma dominante autossómica de Retinitis Pigmentosa compreende uma substituição de aminoácido na opsina, uma substituição de prolina por histidina no aminoácido 23. Este defeito compromete 10-20% de todos os casos de Retinitis Pigmentosa. Esta proteína opsina anormal forma um agregado de proteína que eventualmente conduz à morte celular. A Amaurose Congénita de Leber é uma condição da infância muito rara que afecta acrianças desde o nascimento ou pouco tempo depois. Afecta tanto os bastonetes como os cones. Existem alguns defeitos genéticos diferentes que foram associados à doença. Estes incluem os genes que codificam as proteinas RPE65 e LRAT. Ambos resultam na incapacidade de uma pessoa de produzir 11-cis-retinal em quantidades adequadas. Nos indivíduos deficitários em RPE65, os ésteres de retinilo acumulam-se no epitélio pigmentar retinal (EPR) . Os indivíduos deficitários em LRAT são incapazes de produzir ésteres e subsequentemente segregam quaisquer retinóides em excesso. A Retinitis Punctata Albesciens é outra forma de Retinitis Pigmentosa que exibe um défice de 11-cis-retinal nos bastonetes. 0 envelhecimento também conduz à diminuição da visão nocturna e perda de sensibilidade de contraste devido a um défice de 11-cis-retinal. Crê-se que o excesso de opsina não ligada excita aleatoriamente o sistema de transdução visual. Isto pode criar ruído no sistema, e como tal são necessários mais luz e mais contraste para ver bem. A Cegueira Nocturna Estacionária Congénita (CNEC) e o Fundus Albipunctatus são um grupo de doenças que se manifestam como cegueira nocturna, mas não existe uma perda de visão progressiva tal como na Retinitis Pigmentosa. Algumas formas de CNEC são devidas a um atraso na reciclagem do 11-cis-retinal. Até há pouco tempo julgava-se que o Fundus Albipunctatus era um caso especial de CNEC em que a aparência retinal é anormal, com centenas de pequenos pontos brancos a aparecerem na retina. Mostrou-se recentemente que esta é também uma doença progressiva, embora muito mais lenta que a Retinitis Pigmentosa. É provocada por um defeito genético que conduz a um atraso na recirculação de 11-cis-retinal. Nõll, Vision Research, 1984 24 (11) 1615-22 revê a adequabilidade dos isómeros todo-trans, 9-cis e 11-cis do retinol, retinal e palmitato de retinilo para a regeneração de rodopsina branqueada em retinas de rã isoladas.
Correntemente existem poucos tratamentos para a deficiência de retinóide. Um tratamento, uma combinação de vitaminas antioxidantes e zinco, produz apenas um pequeno efeito restaurativo. Assim, existe a necessidade de composições e métodos para restaurar ou estabilizar a função fotorreceptora e melhorar os efeitos de níveis deficientes de retinóides endógenos.
Breve resumo do invento 0 presente invento proporciona composições farmacêuticas para utilização nos métodos para a restauração e/ou estabilização da função fotorreceptora num sistema visual de um vertebrado. Os derivados de retinal sintéticos podem ser administrados a sujeitos vertebrados humanos ou não humanos para restaurar ou estabilizar a função fotorreceptora e/ou para melhorar os efeitos de uma deficiência nos níveis de retinóide.
Num aspecto, a invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem derivados de retinal sintéticos. A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende um éster de 9-cis-retinilo sintético que tem uma estrutura representada pela Fórmula I, e um veículo farmaceuticamente aceitável, Fórmula I:
(!) , . „Γ1 τ, λ a porção formadora de éster de um em que A e CH2OR e R e α y v , . , , , η . r-i a Cio ou um ácido policarboxílico acido monocarboxilico 01 α wu ^ C2 a C22, para utilização na restauração ou estabilização foto-receptora num olho de um sujeito humano com um distúrbio visual devido à deficiência de 11-cis-retinal endógeno. 0 substituinte de éster pode ser, por exemplo, um radical carboxilato de um ácido policarboxilico C3 a C22 (policarboxilato). Por exemplo, o substituinte pode ser succinato, citrato, cetoglutarato, fumarato, malato e oxaloacetato. Em algumas concretizações, o substituinte de éster não é tartarato.
Em algumas concretizações, o éster de retinilo é um éster de 9-cis-retinilo de um carboxilato C3 a C22. Noutras concretizações, o éster de retinilo é um éster de 9-cis-retinilo de um carboxilato C3 a Cio. Numa concretização, a deficiência de 11-cis-retinal está associada com a
Degeneração Macular Relacionada com a Idade, Amaurose Congénita de Leber (LCA), Retinitis Punctata Albesciens, Cegueira Nocturna Estacionária Congénita, Fundus Albipunctatus, perda de visão nocturna, perda de sensibilidade ao contraste ou Retinite Pigmentosa. Numa outra concretização, o distúrbio visual é devido a uma mutação do gene RPE65 ou uma mutação do gene LRAT. De preferência, a composição é formulada como uma composição oral para administração ao sujeito humano, e opcionalmente formulada como a) uma dose oral de cerca de 1,0 a cerca de 1000 mg do derivado de retinal, ou b) uma dose oral de cerca de 10 a cerca de 250 mg do derivado de retinal.
Numa concretização, a composição é formulada para injecção.
Numa outra concretização, a composição é formulada como uma formulação de libertação retardada, opcionalmente como um implante, um sistema de administração micro-encapsulado, ou com um polímero biodegradável e bio-compatível.
Numa outra concretização, a composição é formulada para administração local para um olho de um sujeito humano. De preferência, a composição é numa forma adequada para administração como gotas oculares, injecção periocular ou injecção intraocular. É preferido que o éster de retinilo seja succinato de 9-cis-retinilo ou acetato de 9-cis retinilo. É também preferido que o éster de retinilo seja um éster de 9-cis-retinilo, em que o substituinte de éster compreende um radical carboxilato de um ácido policarboxílico C2 a C22. É ainda preferido que o éster de retinilo sintético seja um éster de 9-cis-retinilo, em que o substituinte de éster compreende um radical carboxilato de um ácido monocarboxílico Ci a Cio· De preferência, o éster de 9-cis-retinilo é seleccionado do grupo que consiste em oxalato de 9-cis-retinilo, malonato de 9-cis-retinilo, succinato de 9- cis-retinilo, fumarato de 9-cis-retinilo, malato de 9-cis-retinilo, glutarato de 9-cis-retinilo, adipato de 9-cis-retinilo , pimelato de 9-cis-retinilo, suberato de 9-cis-retinilo, azelato de 9-cis-retinilo, sebacato de 9-cis-retinilo, citrato de 9-cis-retinilo, oxaloacetato de 9-cis-retinilo e cetoglutarato de 9-cis-retinilo. É também proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um éster de 9-cis-retinilo sintético que tem uma estrutura representada pela Fórmula I, e um veiculo farmaceuticamente aceitável, Fórmula I:
(!) em que A é CH2OR e R é a porção formadora de éster de um ácido monocarboxílico Ci a Cio ou um ácido policarboxílico C2 a C22, a composição para utilização no tratamento de um distúrbio visual devido à deficiência de 11-cis-retinal endógeno num olho de um indivíduo humano.
De preferência, a deficiência de 11-cis-retinal endógeno está associada com a Degeneração Macular Relacionada com a Idade, Amaurose Congénita de Leber (LCA), Retinitis Punctata Albesciens, Cegueira Nocturna Estacionária Congénita, Fundus Albipunctatus, perda de visão nocturna, perda de sensibilidade ao contraste ou Retinite Pigmentosa. É ainda preferido que a composição seja formulada para administração oral, administração sistémica, administração de libertação retardada, administração de libertação controlada, administração profilática ou administração local a um olho de um indivíduo humano. É ainda preferido que o pró-fármaco do éster de retinilo seja succinato de 9-cis-retinilo ou acetato de 9-cis- retinilo.
De preferência, o éster de 9-cis-retinilo é seleccionado do grupo que consiste em oxalato de 9-cis-retinilo, malonato de 9-cis-retinilo, succinato de 9-cis-retinilo, fumarato de 9-cis-retinilo, malato de 9-cis-retinilo, glutarato de 9-cis-retinilo, adipato de 9-cis-retinilo, pimelato de 9-cis-retinilo, suberato de 9-cis-retinilo, azelato de 9-cis- retinilo, sebacato de 9-cis-retinilo, citrato de 9-cis- retinilo, oxaloacetato de 9-cis-retinilo e cetoglutarato de 9-cis-retinilo. A invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem um derivado de retinal sintético e um veiculo farmaceuticamente aceitável. 0 derivado de retinal sintético pode ser um derivado de Fórmula I. 0 derivado de retinal sintético é um éster de 9-cis-retinilo. 0 substituinte de éster pode ser, por exemplo, um radical carboxilato de um ácido policarboxílico C3 a C22. A composição farmacêutica pode ser compostada, por exemplo, como uma composição oftalmológica num veiculo oftalmologicamente aceitável para administração no olho topicamente ou através de injecção intra-ocular.
Noutro aspecto, são descritas neste documento composições para utilização num método para restaurar a função fotorreceptora num mamífero. 0 método inclui a administração a um sujeito mamífero com uma deficiência endógena de retinóide de uma quantidade eficaz de um derivado de retinal sintético, em que o derivado de retinal sintético é convertido num retinal capaz de formar um complexo opsina/retinal funcional. 0 derivado de retinal sintético é um éster de 9-cis-retinilo. 0 substituinte de éster pode ser um radical carboxilato de um ácido monocarboxí lico Ci-Cio ou um ácido policarboxí lico C2 a C22. Em algumas concretizações, o derivado de retinal sintético é acetato de 9-cis-retinilo ou acetato de 11-cis-retinilo. Noutras concretizações, o substituinte de éster compreende um radical carboxilato de um ácido policarboxílico C3 a Cio. Por exemplo, o substituinte de éster pode ser succinato, citrato, cetoglutarato, fumarato, malato e oxaloacetato. 0 sujeito mamífero pode ser, por exemplo, um ser humano ou um outro mamífero.
Noutro aspecto, são descritas neste documento composições para utilização num método de melhoria da perda da função fotorreceptora num mamífero. 0 método inclui a administração de uma quantidade eficaz de um derivado de retinal sintético ao olho de um vertebrado, em que o derivado de retinal sintético é convertido num retinal capaz de formar um complexo funcional de opsina/retinal. 0 derivado de retinal sintético pode ser, por exemplo, um éster de 9-cis-retinilo, um éster de 11-cis-retinilo ou uma combinação destes. 0 substituinte de éster pode ser um radical carboxilato de um ácido monocarboxílico C1-C10 ou um ácido policarboxílico C2 a C22. Em algumas concretizações, o derivado de retinal sintético é um acetato de 9-cis-retinilo ou acetato de 11-cis-retinilo. Noutras concretizações, o substituinte de éster compreende um radical carboxilato de um ácido policarboxílico C3 a C10. Por exemplo, o substituinte de éster pode ser succinato, citrato, cetoglutarato, fumarato, malato e oxaloacetato. 0 sujeito mamífero pode ser, por exemplo, um ser humano ou outro mamífero.
Num aspecto, são descritas neste documento composições para utilização num método para restaurar a função f otorreceptora no olho de um vertebrado. 0 método pode incluir a administração ao vertebrado com essa necessidade e com uma deficiência de retinóide endógena de uma quantidade eficaz de um derivado de retinal sintético num veículo farmaceuticamente aceitável, em que o derivado de retinal sintético é convertido num retinal capaz de formar um complexo opsina/retinal funcional. 0 derivado de retinal sintético pode ser um derivado de Fórmula I. Em alguns métodos, se o derivado de retinal sintético é um éster de 9-cis-retinilo que compreende um substituinte de éster de ácido monocarboxílico, é um éster Ci a Cio de 9-cis-retinilo .
Em alguns aspectos, o derivado de retinal sintético é um éster de 9-cis-retinilo, tal como, por exemplo, acetato de 9-cis-retinilo, succinato de 9-cis-retinilo, citrato de 9-cis-retinilo, cetoglutarato de 9-cis-retinilo, fumarato de 9-cis-retinilo, malato de 9-cis-retinilo ou oxaloacetato de 9-cis-retinilo.
Em alguns aspectos, o derivado de retinal sintético pode ser administrado a um vertebrado com essa necessidade. Por exemplo, o vertebrado pode ter, ou ter predisposição para desenvolver, uma deficiência de retinóide endógena associada com Degeneração Macular Relacionada com a Idade,
Amaurose Congénita de Leber, Retinitis Punctata Albesciens, Cegueira Nocturna Estacionária Congénita, Fundus Albipunctatus, ou outra doença ou condição associada com uma deficiência de retinóide endógena.
Em alguns aspectos, o derivado de retinóide sintético pode ser administrado localmente, tal como através de gotas oculares, injecção intraocular, ou injecção periocular. Noutros aspectos, o derivado de retinal sintético pode ser administrado oralmente ao vertebrado. Em alguns aspectos, o vertebrado é um humano.
Noutro aspecto, são descritas neste documento composições para utilização num método para poupar o requisito de retinóide endógeno no olho de um vertebrado. 0 método pode incluir a administração no olho de um derivado de retinal sintético num veiculo farmacêutica ou oftalmologicamente aceitável, em que o derivado de retinal sintético é convertido num retinal capaz de formar um complexo opsina/retinal funcional. 0 derivado de retinal sintético pode ser um derivado de fórmula I. Em alguns métodos, se o derivado de retinal sintético é um éster de 9-cis-retinilo que compreende um substituinte de éster de ácido monocarboxilico, é um éster Ci a Cio de 9-cis-retinilo.
Em alguns aspectos, o derivado de retinal sintético é um éster de 9-cis-retinilo, tal como, por exemplo, acetato de 9-cis-retinilo, succinato de 9-cis-retinilo, citrato de 9-cis-retinilo, cetoglutarato de 9-cis-retinilo, fumarato de 9-cis-retinilo, malato de 9-cis-retinilo, ou oxaloacetato de 9-cis-retinilo.
Em alguns aspectos, o derivado de retinal sintético pode ser administrado a um vertebrado com essa necessidade. Por exemplo, o vertebrado pode ter, ou ser predisposto a desenvolver, uma deficiência de retinóide endógena associada com Degeneração Macular Relacionada com a Idade, Amaurose Congénita de Leber, Retinitis Punctata Albesciens, Cegueira Nocturna Estacionária Congénita, Fundus Albipunctatus, ou outra doença ou condição associada com uma deficiência de retinóide endógena.
Em alguns aspectos, o derivado de retinóide sintético pode ser administrado localmente, tal como através de gotas oculares, injecção intraocular, injecção periocular ou similar. Noutros métodos, o derivado de retinal sintético pode ser administrado oralmente ao vertebrado. Em alguns métodos, o vertebrado é um humano.
Noutro aspecto, são descritas neste documento composições para utilização num método de melhoria da perda da função f otorreceptora no olho de um vertebrado. 0 método pode incluir a administração profiláctica de uma quantidade eficaz de um derivado de retinal sintético num veiculo farmacêutica ou oftalmicamente aceitável ao olho de um vertebrado, em que o derivado de retinal sintético é convertido num retinal capaz de formar um complexo opsina/retinal funcional. 0 derivado de retinal sintético pode ser um derivado de Fórmula I. Em alguns métodos, se o derivado de retinal sintético é um éster de 9-cis-retinilo que compreende um substituinte de éster de ácido monocarboxilico, é um éster Ci a Cio de 9-cis-retinilo.
Em alguns aspectos, o derivado de retinal sintético é um éster de 9-cis-retinilo, tal como, por exemplo, acetato de 9-cis-retinilo, succinato de 9-cis-retinilo, citrato de 9-cis-retinilo, cetoglutarato de 9-cis-retinilo, fumarato de 9-cis-retinilo, malato de 9-cis-retinilo, ou oxaloacetato de 9-cis-retinilo.
Em alguns aspectos, o derivado de retinóide sintético pode ser administrado localmente, tal como através de gotas oculares, injecção intraocular, ou injecção periocular. Noutros aspectos, o derivado de retinal sintético pode ser administrado oralmente ao vertebrado. Em alguns aspectos, o vertebrado é um humano.
Também se descreve um método de selecção de um tratamento para um sujeito com uma capacidade visual diminuída. 0 método pode incluir a determinação da condição de sujeito ter um nível de retinóide endógeno deficiente, quando comparado com um sujeito padrão; e a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um derivado de retinal sintético num veículo farmaceuticamente aceitável (por exemplo, um veículo oftalmologicamente aceitável), em que o derivado de retinal sintético é convertido num retinal capaz de formar um complexo opsina/retinal funcional. 0 derivado de retinal sintético pode ser um derivado de Fórmula I. Em alguns métodos, se o derivado de retinal sintético é um éster de 9-cis-retinilo que compreende um substituinte de éster de ácido monocarboxílico, é um éster Ci a Cio de 9-cis-retinilo.
Em alguns aspectos, o derivado de retinal sintético é um éster de 9-cis-retinilo, tal como, por exemplo, acetato de 9-cis-retinilo, succinato de 9-cis-retinilo, citrato de 9-cis-retinilo, cetoglutarato de 9-cis-retinilo, fumarato de 9-cis-retinilo, malato de 9-cis-retinilo, ou oxaloacetato de 9-cis-retinilo.
Em alguns aspectos, o derivado de retinóide é um éster lieis- retinilo. Em alguns aspectos o derivado de retinóide sintético pode ser administrado localmente, tal como através de gotas oculares, injecção intraocular, injecção periocular ou similar. Noutros métodos, o derivado de retinal sintético pode ser administrado oralmente ao vertebrado. Em alguns métodos, o vertebrado é um humano.
Ainda noutro aspecto, são proporcionadas composições farmacêuticas e formas de dosagem oral. As composições podem incluir um derivado de retinal sintético num veiculo farmaceuticamente aceitável (por exemplo, um veiculo oftalmologicamente aceitável). 0 derivado de retinal sintético pode ser um derivado de Fórmula I. Em alguns métodos, se o derivado de retinal sintético é um éster de 9-cis-retinilo que compreende um substituinte de éster de ácido monocarboxilico, é um éster Ci a Cio de 9-cis-retinilo .
Em alguns aspectos, o derivado de retinal sintético é um éster de 9-cis-retinilo, tal como, por exemplo, acetato de 9-cis-retinilo, succinato de 9-cis-retinilo, citrato de 9-cis-retinilo, cetoglutarato de 9-cis-retinilo, fumarato de 9-cis-retinilo, malato de 9-cis-retinilo, ou oxaloacetato de 9-cis-retinilo. A composição farmacêutica pode ser, por exemplo, uma solução intraocular injectável ou uma solução periocular injectável. A forma de dosagem oral pode ser, por exemplo, uma pilula, um comprimido, uma cápsula, ou uma cápsula de gelatina.
Ainda noutro aspecto, são descritas neste documento composições para utilização num método de tratamento de Amaurose Congénita de Leber num sujeito humano. 0 método genericamente inclui a administração a um sujeito com essa necessidade de uma quantidade eficaz de um derivado de retinal sintético num veiculo farmacêutica ou oftalmicamente aceitável. 0 derivado de retinal sintético pode ser um derivado de Fórmula I. Em alguns métodos, se o derivado de retinal sintético é um éster de 9-cis-retinilo que compreende um substituinte de éster de ácido monocarboxilico, é um éster Ci a Cio de 9-cis-retinilo.
Em alguns métodos, o derivado de retinal sintético é um éster de 9-cis-retinilo, tal como, por exemplo, acetato de 9-cis-retinilo, succinato de 9-cis-retinilo, citrato de 9-cis-retinilo, cetoglutarato de 9-cis-retinilo, fumarato de 9-cis-retinilo, malato de 9-cis-retinilo, ou oxaloacetato de 9-cis-retinilo.
Em alguns aspectos, o derivado de retinóide sintético pode ser administrado localmente, tal como através de gotas oculares, injecção intraocular, injecção periocular ou similar. Noutros métodos, o derivado de retinal sintético pode ser administrado oralmente ao vertebrado. Em alguns métodos, o vertebrado é um humano.
Noutro aspecto, é descrita neste documento uma composição para utilização num método de tratamento de Retinitis Punctata Albesciens, Cegueira Nocturna Estacionária Congénita ou Fundus Albipunctatus num sujeito humano. 0 método pode incluir a administração ao sujeito com essa necessidade de uma quantidade eficaz de um derivado de retinal sintético num veiculo farmacêutica ou oftalmicamente aceitável. 0 método genericamente inclui a administração a um sujeito com essa necessidade de uma quantidade eficaz de um derivado de retinal sintético num veiculo farmacêutica ou oftalmicamente aceitável. 0 derivado de retinal sintético pode ser um derivado de Fórmula I. Em alguns métodos, se o derivado de retinal sintético é um éster de 9-cis-retinilo que compreende um substituinte de éster de ácido monocarboxílico, é um éster Ci a Cio de 9-cis-retinilo.
Em alguns aspectos, o derivado de retinal sintético é um éster de 9-cis-retinilo, tal como, por exemplo, acetato de 9-cis-retinilo, succinato de 9-cis-retinilo, citrato de 9-cis-retinilo, cetoglutarato de 9-cis-retinilo, fumarato de 9-cis-retinilo, malato de 9-cis-retinilo, ou oxaloacetato de 9-cis-retinilo.
Em alguns aspectos, o derivado de retinóide sintético pode ser administrado localmente, tal como através de gotas oculares, injecção intraocular, injecção periocular ou similar. Noutros métodos, o derivado de retinal sintético pode ser administrado oralmente ao vertebrado. Em alguns métodos, o vertebrado é um humano.
Ainda num outro aspecto, são descritas neste documento composições para utilização num método de tratamento de Degeneração Macular Relacionada com a Idade num sujeito humano. 0 método pode incluir a administração ao sujeito com essa necessidade de uma quantidade eficaz de um derivado de retinal sintético num veiculo farmacêutica ou oftalmicamente aceitável. 0 derivado de retinal sintético pode ser um derivado de Fórmula I. Em alguns métodos, se o derivado de retinal sintético é um éster de 9-cis-retinilo que compreende um substituinte de éster de ácido monocarboxílico, é um éster Ci a Cio de 9-cis-retinilo.
Em alguns aspectos, o derivado de retinal sintético é convertido num retinal sintético que se liga a opsina livre no olho. Em alguns métodos, o derivado de retinal sintético é um éster de 9-cis-retinilo, tal como, por exemplo, acetato de 9-cis-retinilo, succinato de 9-cis-retinilo, citrato de 9-cis-retinilo, cetoglutarato de 9-cis-retinilo, fumarato de 9-cis-retinilo, malato de 9-cis-retinilo, ou oxaloacetato de 9-cis-retinilo.
Em alguns aspectos, o derivado de retinóide sintético pode ser administrado localmente, tal como através de gotas oculares, injecção intraocular, injecção periocular ou similar. Noutros métodos, o derivado de retinal sintético pode ser administrado oralmente ao vertebrado. Em alguns métodos, o vertebrado é um humano.
Ainda num aspecto adicional, são descritas neste documento composições para utilização num método de tratamento ou prevenção de perda da visão nocturna ou sensibilidade ao contraste num sujeito humano idoso. 0 método pode incluir a administração ao sujeito com essa necessidade de uma quantidade eficaz de um derivado de retinal sintético num veiculo farmacêutica ou oftalmicamente aceitável. 0 derivado de retinal sintético pode ser um derivado de Fórmula I. Em alguns métodos, se o derivado de retinal sintético é um éster de 9-cis-retinilo que compreende um substituinte de éster de ácido monocarboxilico, é um éster Ci a Cio de 9-cis-retinilo.
Em alguns aspectos, o derivado de retinal sintético é convertido num retinal sintético que se liga a opsina livre no olho. Em alguns métodos, o derivado de retinal sintético é um éster de 9-cis-retinilo, tal como, por exemplo, acetato de 9-cis-retinilo, succinato de 9-cis-retinilo, citrato de 9-cis-retinilo, cetoglutarato de 9-cis-retinilo, fumarato de 9-cis-retinilo, malato de 9-cis-retinilo, ou oxaloacetato de 9-cis-retinilo.
Em alguns aspectos, o derivado de retinóide sintético pode ser administrado localmente, tal como através de gotas oculares, injecção intraocular, injecção periocular ou similar. Noutros métodos, o derivado de retinal sintético pode ser administrado oralmente ao vertebrado. Em alguns métodos, o vertebrado é um humano.
Breve descrição das Figuras
Figura 1. Cromatograma de HPLC que mostra a eluição de retinóide em tecido ocular e de figado de ratinho tratado e de controlo. A. Olhos de ratinho LRAT-/- adaptado à escuridão. B. Olhos de ratinho LRAT-/- adaptado à escuridão que recebeu 5 mg de palmitato de todo-trans-retinilo 2 dias antes por sonda. C. Olhos de ratinho LRAT-/- adaptado à escuridão que recebeu 5 mg de acetato todo-trans-retinilo 2 dias antes. D. Olhos de ratinho LRAT-/- adaptado à escuridão que recebeu 6,5 mg de acetato de 9-cis-retinilo 3 dias antes. E. Tecido de figado de ratinho LRAT-/- adaptado à escuridão. F. Tecido de figado de ratinho LRAT-/-adaptado à escuridão que recebeu 5 mg de palmitato de todo-trans-retinilo 2 dias antes. G. Tecido de figado de ratinho LRAT-/- adaptado à escuridão que recebeu 5 mg de acetato todo-trans-retinilo 2 dias antes por sonda. H. Tecido de figado de ratinho LRAT-/- adaptado à escuridão que recebeu por sonda 6,5 mg de acetato de 9-cis-retinilo 3 dias antes.
Figura 2. Variação no tempo de oximas de 9-cís-retinal e 9-cis-retinol do olho, 20 μΜ por sonda.
Figura 3. Isomerização por UV de acetato de todo-trans-retinilo a acetato de 9-cis-retinilo.
Figura 4. Separação por HPLC de acetato de 13-cis-retinilo (1), acetato de 9-cis-retinilo (2), e acetato de todo-trans-retinilo (3) .
Figura 5. Níveis de oximas de 9-cis-retinal nos olhos de ratinhos Lrat-/- após uma dose única ou múltipla de 9-cis-R-acetato. (a) O nível de 9-cis-RAL em olhos de ratinho Lrat-/- após uma dose variável de 9-cis-R-Ac. (b) O nível de 9-cis-RAL em olhos de ratinho Lrat-/- após doses de 9-cis-R-Ac em quantidade e número variável.
Figura 6. Níveis de cromóforo (como oximas de 9-cis-retinal) nos olhos de ratinhos Lrat-/- após administração de isómeros de todo-trans-retinóide ou succinato de 9-cis-retinilo) . As estruturas dos isómeros de todo-trans-retinóide e succinato de 9-cls-retinilo são também mostradas.
Figura 7. Comparação dos níveis de cromóforo (como oximas de 9-cís-retinal) nos olhos de ratinhos Lrat-/- após administração de 9-cís-retinal ou acetato de 9-cís-retinilo a doses reduzidas e elevadas.
Descrição detalhada do invento 0 presente invento refere-se a composições que compreendem derivados sintéticos de retinal e métodos para utilização de tais derivados para utilização para restaurar ou estabilizar a função fotorreceptora num sistema visual de um vertebrado. 0 derivado de retinal sintético é um derivado de 9-cís-retinal em que o grupo aldeído na cadeia de polieno é modificado. 0 derivado de retinal sintético pode ser convertido directa ou indirectamente em retinal ou um análogo de retinal sintético. Assim, em alguns aspectos, os compostos utilizados no presente invento podem ser descritos como uma prodroga, a qual sob transformação metabólica é convertida em 9-cis-retinal, ou um seu análogo de retinal sintético. A transformação metabólica pode ocorrer, por exemplo por hidrólise ácida, actividade de esterase, actividade de acetiltransferase, ou actividade de desidrogenase. 0 derivado de retinal sintético pode ser um substituto de retinóide, suplementando os níveis de retinóide endógeno. Em algumas concretizações, o retinal sintético pode ligar-se a opsina, e funcionar como agonista de opsina. Tal como aqui utilizado, o termo "agonista" refere-se a um retinal sintético que se liga a opsina e facilita a capacidade de um complexo opsina/retinal sintético responder à luz. Como agonista de opsina, um retinal sintético pode poupar o requisito de retinóide endógeno (por exemplo, 11-cis-retinal). Um retinal sintético pode também restaurar ou melhorar a função (por exemplo, fotorrecepção) da opsina através da ligação a opsina e formação de um complexo funcional opsina/retinal sintético, em que o complexo opsina/retinal sintético pode responder a fotões quando parte de uma membrana de bastonete ou cone.
Os derivados de retinal sintéticos podem ser administrados para restaurar ou estabilizar a função fotorreceptora, e/ou para melhorar os efeitos de uma deficiência nos níveis de retinóide. A função fotorreceptora pode ser restaurada ou estabilizada, por exemplo, proporcionando um derivado de retinal sintético como um 11-cis-substituto de retinóide e/ou um agonista de opsina. 0 derivado de retinal sintético pode também melhorar os efeitos de uma deficiência de retinóide no sistema visual de um vertebrado. 0 derivado de retinal sintético pode ser administrado a um vertebrado profiláctica ou terapeuticamente. Vertebrados adequados incluem, por exemplo, vertebrados humanos e não humanos. Vertebrados não humanos adequados incluem, por exemplo, mamíferos, tais como cães (canino), gatos (felino), cavalos (equino) e outros animais domésticos.
Num aspecto, são descritos derivados de retinal sintéticos. Os derivados de retinal sintéticos são derivados de 9-cis-retinal em que o grupo aldeído na cadeia de polieno é convertido num éster, como aqui descrito adicionalmente. Tais derivados de retinal sintéticos incluem ésteres de 9-cís-retinilo, 11-cís-retinal como aqui descrito adicionalmente. 0 derivado de retinal sintético pode ser metabolizado para libertar um retinal natural ou sintético, tal como por exemplo, 9-cís-retinal ou um seu análogo de retinal sintético, tal como os aqui descritos ou no Pedido Internacional co-pendente No. PCT/US04/07937, apresentado em 15 de Março de 2004.
Num aspecto, o derivado de retinal sintético é um éster de retinilo. Em algumas concretizações o éster de retinilo é um éster 9-cis-retinilo. O substituinte de éster pode ser, por exemplo, um ácido carboxílico, tal como um ácido mono ou policarboxílico. Tal como aqui utilizado, um "ácido policarboxí lico" é um ácido di- ou tri- ou maior ordem carboxílico. Em algumas concretizações, o ácido carboxilico é C1-C10, C2-C10, C3-C10, C4-C10, C4-C8, C4-C6 ou ácido monocarboxilico C4 ou C2-C10, C3-C10, C4-C10, C4-C8, C4-C6 ou ácido policarboxilico C4.
Grupos ácido carboxilico adequados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido butirico, ácido valérico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido pelargónico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido palmitico, ácido miristico ou ácido linoleico. 0 ácido carboxilico pode também ser, por exemplo, ácido oxálico (ácido etanodióico), ácido malónico (ácido propanodióico), ácido succinico (ácido butanodióico), ácido fumárico (ácido butenodióico), ácido málico (ácido 2-hidroxibutenodióico), ácido glutárico (ácido pentanodióico), ácido adipico (ácido hexanodióico), ácido pimélico (ácido heptanodióico), ácido subérico (octanodióico), ácido azelaico (ácido nonanodióico) , ácido sebácico (ácido decanodióico) , ácido cítrico, ácido oxaloacético, ou ácido cetoglutárico.
Numa concretização exemplar, o éster de retinilo é um éster de 9-cis-retinilo incluindo um substituinte de ácido policarboxilico C3-C10 (neste contexto, os termos "substituinte" ou "grupo" referem-se a um radical ligado de modo covalente ao oxigénio terminal numa cadeia de polieno). Noutra concretização exemplar, o éster de retinilo é um éster de 9-cis-retinilo incluindo um substituinte de ácido policarboxilico C2-C22 ou C3-C22. 0 substituinte de ácido policarboxilico pode ser, por exemplo, succinato, citrato, cetoglutarato, fumarato, malato ou oxaloacetato. Noutra concretização exemplar, o éster de retinilo é um éster de 9-cís-retinilo incluindo um substituinte de ácido di-carboxílico C3-C22 (di-ácido). Em algumas concretizações, o ácido policarboxílico não é tartarato de 9-cís-retinilo. Em algumas concretizações, o éster de retinilo não é um éster de retinilo de ocorrência natural encontrado normalmente no olho. Em algumas concretizações, o éster de retinilo é um éster de retinilo isolado. Tal como aqui utilizado, "isolado" refere-se a uma molécula que existe separada do seu ambiente nativo e que portanto não é um produto da natureza. Uma molécula isolada pode existir numa forma purificada ou pode existir num ambiente não nativo.
Num outro aspecto, o derivado de retinal pode ser um éster 9-cis-retinilo da seguinte fórmula I:
(O
Em algumas concretizações a é CH2OR, em que R pode ser um grupo aldeído, para formar um éster de retinilo. Um grupo aldeído adequado é um grupo aldeído Ci a C22 de cadeia linear ou ramificada. 0 grupo aldeído também pode ser um grupo aldeído Ci a Cu de cadeia linear ou ramificada. 0 grupo aldeído pode ser um grupo aldeído Ci a C12 de cadeia linear ou ramificada, tal como, por exemplo, acetaldeído, propionaldeído, butiraldeído, valeraldeído, hexanal, heptanal, octanal, nonanal, decanal, undecanal, dodecanal. R pode ser um grupo aldeído Ci a Cio de cadeia linear ou ramificada, um grupo aldeído Ci a Cs de cadeia linear ou ramificada ou um grupo aldeído Ci a C6 de cadeia linear ou ramificada . R pode adicionalmente ser um grupo carboxilato de um ácido dicarboxilico ou outro ácido carboxilico (por exemplo, um hidroxilácido) para formar um éster de retinilo (alguns dos quais são também referidos como ésteres de retinoilo). 0 ácido carboxilico pode ser, por exemplo, ácido oxálico (ácido etanodióico), ácido malónico (ácido propanodióico) , ácido succinico (butanodióico) , ácido fumárico (butenodióico), ácido málico (ácido 2-hidroxibutenodióico), ácido glutárico (ácido pentanodióico), ácido adipico (ácido hexanodióico), ácido pimélico (heptanodióico), ácido subérico (octanodióico), ácido azelaico (ácido nonanodióico), ácido sebácico (ácido decanodióico), ácido citrico, ou ácido oxaloacético, ácido cetoglutárico.
Exemplos de derivados de retinal sintéticos adequados incluem, por exemplo, acetato de 9-cis-retinilo, formato de 9-cis-retinilo, succinato de 9-cis-retinilo, citrato de 9-cis-retinilo, cetoglutarato de 9-cis-retinilo, fumarato de 9-cis-retinilo, malato de 9-cís-retinilo e oxaloacetato de 9-cis-retinilo. Métodos para produzir retinais sintéticos e derivados são divulgados, por exemplo, nas seguintes referências: Anal. Biochem. 272:232-42 (1999); Angew. Chem. 36:2089-93 (1997); Biochemistry 14:3933-41 (1975); Biochemistry 21:384-93 (1982); Biochemistry 28:2732-39 (1989); Biochemistry 33:408-16 (1994); Biochemistry 35:6257-62 (1996); Bioorganic Chemistry 27:372-82 (1999); Biophys. Chem. 56:31-39 (1995) Biophys. J. 56:1259-65 (1989); Biophys. J. 83:3460-69 (2002); Chemistry 7:4198-204 (2001); Chemistry (Europe) 5:1172-75 (1999); FEBS 158:1 (1983); J. Am. Chem.
Soc. 104:3214-16 (1982); J. Am. Chem. Soc. 108:6077-78 (1986); J. Am. Chem. Soc. 109:6163 (1987); J. Am. Chem. Soc. 112:7779-82 (1990); J. Am. Chem. Soc. 119:5758-59 (1997) ; J. Am. Chem. Soc. 121:5803-04 (1999); J. American
Chem. Soc. 123:10024-29 (2001); J. American Chem. Soc. 124:7294-302 (2002); J. Biol. Chem. 276:26148-53 (2001); J.
Biol. Chem. 277:42315-24 (2004); J. Chem. Soc. - Perkin T. 1:1773-77 (1997); J. Chem. Soc. - Perkin T. 1:2430-39 (2001); J. Org. Chem. 49:649-52 (1984); J. Org. Chem. 58:3533-37 (1993); J. Physical Chemistry B 102:2787-806 (1998) ; Lipids 8:558-65; Photochem. Photobiol. 13:259-83 (1986); Photochem. Photobiol. 44:803-07 (1986); Photochem.
Photobiol. 54:969-76 (1991); Photochem. Photobiol. 60:64-68 (1994); Photochem. Photobiol. 65:1047-55 (1991); Photochem. Photobiol. 70:111-15 (2002); Photochem. Photobiol. 76:606- 615 (2002); Proc. Natl Acad. Sci. USA 88:9412-16 (1991); Proc. Natl Acad. Sci. USA 90:4072-76 (1993); Proc. Natl Acad. Sci. USA 94:13442-47 (1997); e Proc. R. Soc.
Lond. Series B, Biol. Sci. 233(1270): 55-76 (1988).
Os ésteres de retinilo podem ser formados por meio de métodos conhecidos na técnica tais como, por exemplo, através de esterificação catalisada por ácido de um retinol com um ácido carboxilico, por reacção de um halogeneto de acilo com um retinol, por meio de transesterificação de um éster de retinilo com um ácido carboxilico, por reacção de um halogeneto primário com um sal carboxilato de um ácido retinóico, por meio de reacção catalisada por ácido de um anidrido com um retinol, ou similar. Num exemplo, os ésteres de retinilo podem ser formados por esterificação catalisada por ácido de um retinol com um ácido carboxilico, tal como, ácido acético, ácido propiónico, ácido butirico, ácido valérico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido pelargónico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido palmitico, ácido miristico, ácido linoleico, ácido succinico, ácido fumárico, ou similar. Noutro exemplo, os ésteres de retinilo podem ser formados por reacção de um halogeneto de acilo com um retinol ('ver, por exemplo, Van Hooser et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 97:8623-28 (2000)). Halogenetos de acilo adequados incluem, por exemplo, cloreto de acetilo, ou cloreto de palmitoílo.
Os trans-retinóides podem ser isomerizados em cis-retinóides através de exposição a luz UV. Por exemplo, todo-trans-retinal, todo-trans-retinol, éster de todo-trans-retinilo ou ácido todo-trans-retinóico podem ser isomerizados em 9-cis-retinal, 9-cis-retinol, éster de 9-cis-retinilo ou ácido 9-cis-retinóico, respectivamente. Os trans-retinóides podem ser isomerizados em 9-cis-retinóides, por exemplo, por exposição a luz UV tendo um comprimento de onda de cerca de 365 nm, e substancialmente isenta de comprimentos de onda mais curtos que causam degradação de cis-retinóides, como aqui descrito adicionalmente.
Para uma proteina opsina especifica, os derivados de retinal sintéticos adequados podem ser identificados, por exemplo, através de um sistema de expressão que expressa a proteina opsina. Modelos animais adequados incluem, por exemplo, ratinhos RPE65-/- ou LRAT-/- (ver, por exemplo, Van Hooser et al., J. Biol. Chem. 277:19173-82 (2002); Baehr et al., Vision Res. 43:2957-58 (2003); Batten et al., J. Biol. Chem. 279:10422-32 (2004); Kuksa et al., Vision Res. 43:2959-81 (2003); Thompson et al., Dev. Ophthalmol. 37:141-54 (2003)). Outros modelos animais não humanos adequados incluem ainda outros sistemas de ratinho, ratazana ou primata. Tais modelos animais podem ser preparados, por exemplo, promovendo a recombinação homóloga entre um ácido nucleico que codifica uma opsina no seu cromossoma e um ácido nucleico exógeno que codifica uma opsina mutante. Num aspecto, a recombinação homóloga é realizada transformando células estaminais derivadas de embrião (ES) com um vector contendo um gene de opsina, de modo a ocorrer a recombinação homóloga, seguida de injecção das células ES num blastócito, e implantando o blastócito numa mãe de adopção, seguindo-se o nascimento do animal quimérico (ver, por exemplo, Capecchi, Science 244:1288-92 (1989)) . 0 animal quimérico pode ser criado para produzir animais transgénicos adicionais.
Os sistemas de expressão adequados podem também incluir, por exemplo, sistemas in vitro ou in vivo. Os sistemas in vitro adequados incluem por exemplo, sistemas de transcrição-tradução acoplados. Os sistemas in vivo adequados incluem, por exemplo, células que expressam uma proteina opsina. Por exemplo, células de um sistema visual de vertebrado podem ser adaptadas para cultura in vitro, ou podem ser utilizadas linhas celulares recombinantes que expressam uma proteína opsina. As linhas celulares são tipicamente linhas celulares estáveis que expressam a proteína opsina. Um retinal sintético ou um derivado de retinal sintético pode ser adicionado ao meio de cultura celular, e as células cultivadas durante um período de tempo adequado, para permitir a produção de opsina/rodopsina. A opsina e/ou rodopsina pode ser isolada (por exemplo, por imunoafinidade). As amostras de proteína isolada são examinadas para determinar a quantidade de pigmento formado, e a absorvância máxima. Métodos para a introdução de ácidos nucleicos em células de vertebrado são divulgados em, por exemplo, Sambrook et al., "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, New York, 2001) .
As linhas celulares recombinantes que expressam a proteina opsina podem ser preparadas, por exemplo, pela introdução de uma construção de expressão que codifica uma proteina opsina num meio celular adequado. A construção de expressão inclui tipicamente um promotor ligado operativamente a um ácido nucleico que codifica uma proteina opsina, e opcionalmente um(s) sinal de terminação. Os ácidos nucleicos que codificam a opsina podem ser obtidos, por exemplo, por utilização da informação a partir de uma base de dados (por exemplo, uma biblioteca genómica ou de cDNA), por reacção em cadeia de polimerase, ou similar. Por exemplo, os ácidos nucleicos que codificam opsina podem ser obtidos por hibridação (ver genericamente Sambrook et al. (supra)). Um ácido nucleico que codifica opsina pode ser obtido por hibridação sob condições de rigor baixo, médio ou elevado.
Os ácidos nucleicos que codificam opsina podem ser obtidos por hibridação sob condições rigorosas. Por via de exemplo, e não limitação, os procedimentos utilizando condições de rigor elevado são os seguintes: a pré-hibridação de filtros contendo ADN é realizada durante 8 horas até ao dia seguinte a 65°C num tampão composto por SSC 6χ, Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), EDTA 1 mM, PVP a 0,02%, Ficoll a 0,02%, BSA a 0,02%, e 500 pg/ml de ADN de esperma de salmão desnaturado. Os filtros são hibridados durante 48 horas a 65°C numa mistura de pré-hibridação contendo 100 yg/ml de ADN de esperma de salmão desnaturado e 5-20^106 cpm de sonda marcada com 32P. A lavagem dos filtros é realizada a 65°C durante 1 hora numa solução contendo SSC 2x, PVP a 0,01%, Ficoll a 0,01% e BSA a 0,01%. Isto é seguido de lavagem em SSC 0,1* a 50°C durante 45 minutos antes da auto-radiografia. Outras condições de rigor elevado que podem ser usadas são bem conhecidas na técnica (ver, genericamente, Sambrook et al. (supra)). A construção de expressão pode opcionalmente incluir uma ou mais origens de replicação e/ou marcadores seleccionáveis (por exemplo, um gene de resistência a antibiótico). Marcadores seleccionáveis adequados incluem, por exemplo, os que conferem resistência a ampicilina, tetraciclina, neomicina, G418, e similares. Linhas celulares adequadas incluem, por exemplo, células HEK293, células T-REx™-293, células CHO e outras células ou linhas celulares.
Os espectros de UV-visivel de rodopsina (que compreende opsina e um retinal sintético) podem ser monitorados para determinar se o retinal sintético formou uma base de Schiff com a proteína opsina. Por exemplo, a proteína purificada desnaturada com ácido pode ser analisada para determinar se está presente uma absorvância máxima de aproximadamente 490 nm, evidenciando que o derivado de retinal sintético forma uma base de Schiff com a proteína opsina. Pode ser utilizado tratamento com hidroxilamina para confirmar que a base de Schiff é sequestrada do ambiente externo.
Os derivados de retinal sintéticos adequados também podem ser seleccionados por modelação molecular de rodopsina. As coordenadas para a estrutura cristalina da rodopsina estão disponíveis em Protein Data Bank (1HZX) (Teller et al., Biochemistry 40:7761-72 (2001)). Os efeitos das substituições de aminoácidos na estrutura da rodopsina, e nos contactos entre a opsina e o 11-cis-retinal, ou um retinal sintético, podem ser determinados por modelação molecular.
As coordenadas para a estrutura cristalina da rodopsina a partir de Protein Data Bank (1HZX) (Teller et ai., Biochemistry 40:7761-72 (2001)) podem ser utilizadas para gerar um modelo computacional. A adição de átomos de hidrogénio e a optimização podem ser realizadas, por exemplo, utilizando Insight II (Insightll release 2000,
Accelrys, Inc., San Diego, CA). A água cristalográfica pode ser removida, e as moléculas de água introduzidas com base no espaço acessível na região extracelular. Tipicamente, não é realizada qualquer minimização antes da água ser adicionada. Pode ser utilizada uma camada de água (por exemplo, de 5 Â de espessura) para revestir a parte extracelular da rodopsina, assim como os resíduos em contacto com as extremidades polares dos fosfolípidos. Podem deixar-se todas as moléculas de água mover-se livremente, como é a metade extracelular da rodopsina, com retinal. Se não é colocada um remate de água na parte citoplásmica da rodopsina, esta parte da molécula pode ser congelada para evitar a degradação do modelo.
Pode ser colocado um remate de água na parte extracelular da rodopsina (juntamente com a parte inserida na membrana em contacto com as extremidades polares dos fosfolípidos). Podem deixar mover-se a água e a parte extracelular da rodopsina e o movimento pode ser modelado a qualquer frequência adequada. Por exemplo, o movimento da rodopsina modelada pode ser modelado a simulações de 100 ps.
Os retinais sintéticos podem ser contactados com uma proteína opsina sob condições adequadas e durante um período de tempo suficiente para a formação de um complexo de proteína opsina/retinal sintético. A estabilidade do complexo opsina/retinal sintético pode ser determinada por métodos aqui descritos ou como é conhecido do perito na especialidade. A opsina no complexo opsina/retinal sintético é estabilizada quando exibe uma estabilidade aumentada (por exemplo, uma meia-vida aumentada quando ligada ao retinal sintético quando comparada com a opsina livre (isto é, não ligada a retinóide), é menos sensível a hidroxilamina, exibe menor acumulação em agressomas, ou similar). 0 retinal sintético pode ser contactado com a proteína opsina in vitro ou in vivo. Por exemplo, a proteína opsina pode ser sintetizada num sistema de tradução in vitro (por exemplo, um sistema de expressão de gérmen de trigo ou lisado de reticulócito) e o retinal sintético adicionado ao sistema de expressão. A proteína opsina pode ser contactada com a proteína opsina ex vivo, e depois o complexo pode ser administrado ao olho de um vertebrado.
Noutro aspecto, as composições da invenção podem ser utilizadas composição em métodos para restaurar ou estabilizar a função fotorreceptora, ou para melhorar a perda de fotorrecepção num sistema visual de um vertebrado. Um derivado de retinal sintético pode ser administrado ao olho(s) de um vertebrado com uma deficiência de retinóide (por exemplo, uma deficiência de 11-cis-retinal) , um excesso de opsina livre, um excesso de produtos ou derivados de retinóide rejeitados (por exemplo, degradação) na reciclagem de todo-trans-retinal. 0 olho do vertebrado compreende tipicamente uma proteína opsina de tipo selvagem. Métodos para determinar os níveis de retinóide endógeno no olho de um vertebrado e uma deficiência de tais retinóides são divulgados, por exemplo, no Pedido Provisório de Patente U.S. No. 60/538051 (apresentado em 12 de Fevereiro de 2004). Outros métodos para determinar os níveis de retinóide endógenos no olho de um vertebrado, e uma deficiência de tais retinóides, incluem por exemplo, a análise por cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) de retinóides numa amostra a partir de um sujeito. Por exemplo, os níveis de retinóide ou uma deficiência em tais níveis podem ser determinados a partir de uma amostra de sangue de um sujeito.
Pode ser obtida uma amostra de sangue de um sujeito e os tipos e níveis de retinóide na amostra podem ser separados e analisados por cromatografia líquida de alta pressão em fase normal (HPLC) (por exemplo, com uma HP1100 HPLC e uma coluna Beckman, Ultrasphere-Si, 4,6 mmx250 mm usando acetato de etilo a 10%/hexano a 90% a um caudal de 1,4 ml/minuto). Os retinóides podem ser detectados, por exemplo, por meio de detecção a 325 nm usando um detector de conjunto de díodos e suporte lógico HP Chemstation A.03.03. Pode ser determinada uma deficiência em retinóides, por exemplo, através de comparação do perfil de retinóides na amostra com uma amostra proveniente de um sujeito de controlo (por exemplo, um sujeito normal).
Tal como aqui utilizado, níveis de retinóide endógeno ausentes, deficientes ou esgotados, tal como de 11-cis-retinal, referem-se a níveis de retinóide endógeno inferiores aos encontrados no olho saudável de um vertebrado da mesma espécie. Um derivado de retinal sintético pode poupar o requisito de retinóide endógeno.
Como aqui utilizado, "profiláctico" e "profilacticamente" referem-se à administração de um derivado de retinal sintético para evitar a deterioração ou uma deterioração adicional do sistema visual de um vertebrado, tal como comparado com um sistema visual de vertebrado comparável que não recebeu o derivado de retinal sintético. 0 termo "restaurar" refere-se a uma melhoria de longo prazo (por exemplo, tal como medida em semanas ou meses) na função fotorreceptora no sistema visual de um vertebrado, tal como comparado com um sistema visual de vertebrado comparável que não recebe o derivado de retinal sintético. 0 termo "estabilizar" refere-se à minimização de degradação adicional num sistema visual de vertebrado, tal como comparado com um sistema visual de vertebrado comparável e que não recebe o derivado de retinal sintético.
Num aspecto, o olho de vertebrado é caracterizado como sofrendo de Amaurose Congénita de Leber ("ACL"). Esta doença é uma condição infantil muito rara que afecta crianças desde o nascimento ou pouco tempo depois. Afecta tanto os bastonetes como os cones no olho. Por exemplo, certas mutações nos genes que codificam as proteinas RPE65 e LRAT estão envolvidas na ACL. Mutações em ambos genes resultam na incapacidade de uma pessoa para produzir lieis- retinal em quantidades adequadas. Assim, o 11-cis- retinal ou está ausente ou presente em quantidades reduzidas. Em indivíduos com défice de RPE65, os ésteres de retinilo acumulam-se no EPR. Os indivíduos deficientes em LRAT são incapazes de produzir ésteres e subsequentemente segregam quaisquer retinóides em excesso. Para a ACL, um derivado de retinal sintético pode ser utilizado para substituir o 11-cis-retinal ausente ou esgotado.
Noutro aspecto, o olho do vertebrado é caracterizado como sofrendo de Retinitis Punctata Albesciens. Esta doença é uma forma de Retinitis Pigmentosa que exibe uma falta de 11-cis-retinal nos bastonetes. Pode ser utilizado um derivado de retinal sintético para substituir o 11-cis-retinal ausente ou esgotado.
Noutro aspecto, o olho de vertebrado é caracterizado como sofrendo de Cegueira Nocturna Estacionária Congénita ("CNEC") ou Fundus Albipunctatus. Este grupo de doenças manifesta-se por cegueira nocturna, mas não existe uma perda prograssiva da visão, tal como na Retinitis Pigmentosa. Algumas formas de CNEC são devidas a atraso na reciclagem de 11-cis-retinal. Até recentemente, pensava-se que o Fundus Albipunctatus era um caso especial de CNEC em que a aparência retinal é anormal, com centenas de pequenos pontos brancos a aparecerem na retina. Foi mostrado recentemente que esta é também uma doença progressiva, embora com uma progressão muito mais lenta que a Retinitis Pigmentosa. É causada por um defeito genético que conduz a um atraso na reciclagem de 11-cis-retinal. Assim, um derivado(s) de retinal sintético pode ser administrado para restaurar a função fotorreceptora por substituição de retinóide.
Ainda noutro aspecto, o olho de vertebrado é caracterizado como sofrendo de Degeneração Macular Relacionada com a Idade ("DMRI"). A DMRI pode ser das formas húmida ou seca. Na DMRI, a perda de visão ocorre quando complicações tardias na doença provocam o crescimento de novos vasos sanguíneos sob a retina ou a atrofia da retina. Sem pretender estar suportado por qualquer teoria particular, a produção excessiva de produtos de descarte a partir dos fotorreceptores pode sobrecarregar o EPR. Isto é devido a um défice do 11-cis-retinal disponível para ligar opsina. A opsina livre não é um composto estável e pode espontaneamente provocar o despoletar das reacções bioquímicas da cascata visual sem adição de luz. A administração de um derivado de retinal sintético ao olho de um vertebrado pode reduzir a deficiência de 11-cis-retinal e neutralizar o despoletar espontâneo e erróneo da opsina. A administração de um derivado de retinal sintético pode diminuir a produção de produtos residuais e/ou diminuir a formação de drusas, e reduzir ou retardar a perda de visão (por exemplo, neovascularização coroidal e/ou atrofia coriorretinal).
Ainda noutros aspectos, um derivado de retinal sintético é administrado a um sujeito idoso, tal como um humano. Tal como aqui utilizado, um sujeito humano idoso tem tipicamente pelo menos 45, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60, ou pelo menos 65 anos de idade. O sujeito possui um olho envelhecido, que é caracterizado como exibindo uma diminuição na visão nocturna e/ou sensibilidade ao contraste. 0 excesso de opsina não ligada excita aleatoriamente o sistema de transdução visual. Isto cria ruido no sistema e assim mais luz e mais contraste são necessários para se ver bem. A neutralização destas moléculas de opsina livre com um retinal sintético irá reduzir o despoletar espontâneo erróneo e aumentar a razão sinal para ruido, melhorando dessa forma a visão nocturna e a sensibilidade ao contraste.
Os derivados de retinal sintéticos podem ser administrados a humanos ou a outros vertebrados não humanos. 0 derivado de retinal sintético pode ser substancialmente puro, em que contém menos de cerca de 5% ou menos de cerca de 1%, ou menos de cerca de 0,1%, de outros retinóides. Pode ser administrada uma combinação de derivados de retinal sintéticos.
Os derivados de retinal sintéticos podem ser entregues ao olho através de qualquer meio adequado, incluindo, por exemplo, administração oral, intravenosa, intramuscular ou local. Os modos de administração local podem incluir, por exemplo, gotas oculares, injecção intraocular ou injecção periocular. A injecção periocular envolve tipicamente a injecção do derivado de retinal sintético na conjuntiva ou na bainha (o tecido fibroso que recobre o olho). A injecção intraocular envolve tipicamente a injecção do derivado de retinal sintético no vítreo. A administração pode ser não invasiva, tal como por gotas oculares ou forma de dosagem oral.
Os derivados de retinal sintéticos podem ser formulados, por exemplo, como composições farmacêuticas para administração local no olho e/ou para administração intravenosa, intramuscular ou oral. Em algumas concretizações, a composição farmacêutica não é uma formulação tópica. Em outras concretizações, a composição farmacêutica não é uma formulação cosmética.
Os derivados de retinal sintéticos podem ser formulados para administração utilizando veículos farmaceuticamente aceitáveis, assim como técnicas utilizadas rotineiramente na técnica. Pode ser seleccionado um veículo de acordo com a solubilidade do derivado de retinal sintético. As composições farmacêuticas adequadas incluem as que são administráveis localmente ao olho, tais como por meio de gotas oculares, injecção ou similar. No caso de gotas oculares, a formulação pode também incluir opcionalmente, por exemplo, agentes oftalmologicamente compatíveis tais como agentes isotonizantes tais como cloreto de sódio, glicerina concentrada, e similares; agentes tamponantes tais como fosfato de sódio, acetato de sódio, e similares; tensioactivos tais como mono-oleato de polioxietileno-sorbitano (também referido como Polysorbate 80), estearato de polioxilo 40, óleo de ricino de polioxietileno hidrogenado, e similares; agentes de estabilização tais como citrato de sódio, edentato de sódio, e similares; conservantes tais como cloreto de benzalcónio, parabenos, e similares; e outros ingredientes. Podem ser empregues conservantes, por exemplo, a um nível de cerca de 0,001 a cerca de 1,0% peso/volume. O pH da formulação está normalmente dentro da gama aceitável para formulações oftalmológicas, tal como dentro da gama de cerca de pH 4 a 8.
As composições farmacêuticas adequadas incluem também as formuladas para injecção. Por exemplo, O derivado de retinal sintético pode ser proporcionado numa solução salina de qualidade para injecção, na forma de uma solução lipossomal injectável, ou outros portadores ou veículos. As injecções intraoculares e perioculares são conhecidas dos peritos na especialidade e estão descritas em numerosas publicações incluindo, por exemplo, "Ophthalmic Surgery: Principles of Practice", Ed., G.L. Spaeth, W.B. Sanders Co., Philadelphia, Pa., U.S.A., pp. 85-87 (1990).
Um derivado de retinal sintético também pode ser administrado numa formulação de libertação controlada, por exemplo numa composição que inclui um polímero de libertação lenta. 0 derivado de retinal sintético pode ser preparado com um portador(es) que irá proteger o composto contra a libertação rápida, tal como uma formulação de libertação controlada, incluindo implantes e sistemas de libertação microencapsulados. Podem ser usados polímeros biodegradáveis e biocompatíveis, tais como vinilacetato de etileno, polianidridos, ácido poliglicólico, colagénio, poli-ortoésteres, ácido poliláctico e copolímeros de poliláctico e poliglicólico (PLG). Muitos métodos para a preparação de tais formulações são conhecidos dos peritos na especialidade.
As formas de dosagem oral adequadas incluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, saquetas ou cápsulas de gelatina dura ou mole, metilcelulose ou de outro material adequado facilmente dissolvido no tracto digestivo. Podem ser utilizados portadores sólidos não tóxicos adequados que incluem, por exemplo, qualidades farmacêuticas de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, talco, celulose, glucose, sacarose, carbonato de magnésio, e similares, (ver, por exemplo, Remington's "Pharmaceutical Sciences", 17 Ed., Gennaro (ed.), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1985).)
As doses dos derivados de retinal sintéticos podem ser seleccionadas adequadamente dependendo do estado clínico, condição e idade do sujeito, forma de dosagem e similares. No caso de gotas oculares, um derivado de retinal sintético pode ser administrado, por exemplo, de cerca de 0,01 mg, cerca de 0,1 mg, ou cerca de 1 mg, a cerca de 25 mg, a cerca de 50 mg, ou a cerca de 90 mg por dose única. As gotas oculares podem ser administradas uma ou mais vezes por dia, consoante necessário. No caso de injecções, as doses adequadas podem ser, por exemplo, cerca de 0,0001 mg, cerca de 0,001 mg, cerca de 0,01 mg, ou cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg, a cerca de 25 mg, a cerca de 50 mg, ou a cerca de 500 mg do derivado de retinal sintético, uma a quatro vezes por semana, noutras concretizações, podem ser administrados cerca de 1,0 a cerca de 300 mg de derivado de retinal sintético, de uma a três a cinco vezes por semana.
As doses orais podem tipicamente variar de cerca de 1,0 a cerca de 1000 mg, uma a quatro vezes, ou mais, por dia. Uma gama de dosagem exemplar para administração oral é de cerca de 10 a cerca de 250 mg, uma a três vezes por dia.
Os exemplos seguintes são proporcionados meramente como ilustrativos dos vários aspectos do invento e não devem ser considerados como limitando o invento de qualquer modo.
EXEMPLOS
Exemplo 1 0 éster de 9-cis-retinilo restaura o pigmento visual num modelo de ratinho ACL. Ratinhos LRAT-/- receberam por sonda palmitato de todo-trans-retinilo, acetato de todo-trans-retinilo ou acetato de 9-cís-retinilo, como indicado na legenda da Figura 1. Após o tratamento, os retinóides foram extraídos do olho e do figado, e analisados por HPLC. Como se mostra na Figura 1 à esquerda, o tratamento dos ratinhos apenas com acetato de 9-cis-retinilo, mas não com análogos de todo-trans-retinilo restaurou a presença da oxima de sín-9-cís-retinal, indicando a formação do cromóforo e a restauração da visão nestes ratinhos. Não se observou retenção significativa de retinóides no figado, onde o LRAT é altamente expresso, indicando baixa ou nenhuma toxicidade por retinóides neste modelo animal de ACL humana. 0 éster de 9-cís-retinilo restaura o pigmento visual em aproximadamente 5 hr (Figura 2), enquanto que o excesso de retinóide é removido e metabolizado (como ilustrado para o 9-cis-retinol).
Exemplo 2 A Vitamina A e os seus derivados podem ser isomerizados sob exposição à luz. Por exemplo, Rao et ai. (Tetrahedron Letters 31:3441-44 (1990)) mostraram fotoisomerização de acetato de todo-trans-retinol (um derivado de Vitamina A) usando luz UV de amplo comprimento de onda que podia produzir uma mistura de isómeros de acetato de todo-trans, 13-cis e 9-cis-retinol. No entanto, este método é geralmente ineficaz e produz pequenas quantidades de tais retinóides. Métodos
Soluções de todo-trans-retinóides são produzidas a concentrações de 1 mg/mL em metanol. As soluções são adicionadas a placas de petri de vidro e sujeitas a luz UV de 365 nm usando um Bio-Rad GS Genelinker com as lâmpadas de série substituídas com lâmpadas F8T5 de 8 watt, durante extensões de tempo variáveis, dependendo do retinóide de alvo. Este comprimento de onda é benéfico, dado que luz de comprimento de onda mais curto destrói depressa os retinóides. Após o tratamento com UV, as soluções são secas, dissolvidas em hexano e purificadas utilizando HPLC de fase normal. Os rendimentos de conversão variam para cada derivado todo-trans. Os derivados não isomerizados todo-trans, ou derivados 13-cis e 11-cis podem ser reutilizados em repetições subsequentes, aumentando desse modo os rendimentos.
Resultados
Produção de acetato de 9-cis-retinilo a partir de acetato de todo-trans-retinilo. Dissolveu-se acetato de todo-trans-retinilo (Sigma # R4632) em metanol a uma concentração de 1 mg/mL. A solução foi vertida numa placa de petri de vidro e irradiada com luz UV de 365 nm, induzindo a isomerização (Figura 3) . Dois minutos de irradiação proporcionam uma mistura de isómeros, ~25% de acetato de 9-cis-retinilo, como mostrado por HPLC (Figura 4). 0 seguinte diagrama ilustra alguns outros compostos que podem ser produzidos com este método.
R é hidrogénio ou alquilos inferiores variando de Ci a C<s. R' é R ou quaisquer alquilos superiores tais como palmitato, oleato, ou grupos complexos tais como succinato, fumarato, e outros grupos funcionais.
Exemplo 3
Niveis de oximas de 9-cis-RAL (medidos como aldeído de sin-e anti-9-cis-retinilo) nos olhos de ratinhos Lrat-/- após uma dose única ou múltiplas doses de acetato de 9-cis-retinilo (9-cis-R-Ac). Foram administradas doses de 9-cis-R-Ac a ratinhos Lrat-/- por sonda oral em óleo vegetal (óleo de canola a 100%) num volume de 500 μΐ (2,5 mg/ml). Os ratinhos pesavam cerca de 30-50 g. Após 3 dias, os níveis das oximas de 9-cis-RAL foram determinados por HPLC. Em resumo, todos os procedimentos experimentais relativos a extracção, derivatização e separação de retinóides dos olhos de ratinho dissecados foram realizados como descrito previamente. Ver Van Hooser et al., J. Biol. Chem. 277:19173-182 (2002); Van Hooser et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 97:8623-28 (2000); Maeda et al., J. Neurochem. 85:944-56 (2003). Todas as reacções envolvendo retinóides foram realizadas sob luz vermelha ténue.
Referindo a Figura 5a, é mostrado o nível de 9-cís-RAL em olhos de ratinho Lrat-/- após uma dose variável de 9-cís-R-Ac. Os picos foram identificados por tempo de retenção e espectros de UV, e comparados como padrões. 0 pico a cerca de 19 min resultou de modificações na composição de solvente. A análise de retinóide foi realizada num HP1100 HPLC equipado com um detector de conjunto de díodos e suporte lógico HP Chemstation (A.07.01), permitindo a identificação de isómeros de retinóide de acordo com os seus tempos de retenção e absorção máxima específicos. Uma coluna em fase normal (Beckman Ultrasphere Si 5μ, 4,6 mm><250 mm) e um sistema solvente isocrático de acetato de etilo a 0,5% em hexano (v/v) durante 15 min, seguido de acetato de etilo a 4% em hexano durante 60 min a um caudal de 1,4 ml/min (total 80 min), com detecção a 325 nm permitiu a separação parcial de ésteres de 11-cís-retinilo, ésteres de 13-cís-retinilo e ésteres de todo-trans-retinilo a 2 0 ° C .
Os níveis de 9-cís-RAL por olho nivelaram-se a doses de cerca de 4-6 ymole. Referindo a Figura 5b, mostra-se o nível de 9-cís-RAL em olhos de ratinho Lrat-/- após um número e dimensão variáveis de doses de 9-cís-R-Ac. Níveis de 9-cís-RAL acumulados ao longo do tempo. Os níveis de 9-cís-RAL aumentaram de cerca de 50 ymole por olho até cerca de 600 ymole por olho. A linha cinzenta a cheio representa um nível máximo de iso-rodopsina tal como medido pelo nível de oximas de 9-cís-retinal em olhos de ratinho Lrat-/- após 10 alimentações por sonda; as linhas cinzentas a tracejado indicam os desvios padrão. O nível máximo de iso-rodopsina é comparável ao nível de rodopsina em ratinhos do tipo selvagem (WT).
Exemplo 4
Os níveis de cromóforo (complexos de opsina/retinal) foram medidos nos olhos de ratinhos após doseamento com isoformas de todo-trans-retinóide ou succinato de 9-cis-retinilo. Palmitato de todo-trans-retinilo, acetato de todo-trans-retinilo, todo-trans-retinal (aldeído de vitamina A), todo-trans-retinol (vitamina A) , succinato de todo-trans- retinilo e succinato de 9-cis-retinilo foram administrados a ratinhos Lrat-/- por sonda oral. Foram administrados cinco miligramas das isoformas de retinóide ou succinato de 9-cís-retinilo em óleo de canola a 100% a uma concentração de 40 mg/ml. Após 3 dias, os níveis de cromóforo (como oximas de todo-trans-retinal ou oximas de 9-cis-retinal) foram determinadas como descrito previamente. Ver Van Hooser et al., J. Biol. Chem. 277:19173-182 (2002); Van Hooser et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 97:8623-28 (2000); Maeda et al., J. Neurochem. 85:944-56 (2003). Todas as reacções envolvendo retinóides foram realizadas sob luz vermelha ténue.
Referindo a Figura 6, as isoformas de todo-trans-retinóide não tiveram essencialmente qualquer efeito na restauração dos níveis de cromóforo. Em contraste, a administração de succinato de 9-cís-retinilo restaurou os níveis de cromóforo.
Exemplo 5
Comparação da biodisponibilidade de 9-cis-retinaldeído e acetato de 9-cis-retinilo entregues oralmente num modelo de LRAT-/-. 0 9-cis-retinaldeído e o acetato de 9-cis-retinilo foram administrados a doses elevadas (10 ymoles) e elevadas (15 ymoles) a ratinhos LRAT-/-. Os niveis de cromóforo (como oximas de 9-cis-retinal) foram determinados como descrito previamente. Ver Van Hooser et al., J. Biol. Chem. 277:19173-182 (2002); Van Hooser et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 97:8623-28 (2000); Maeda et al., J. Neurochem. 85:944-56 (2003). Todas as reacções envolvendo retinóides foram realizadas sob luz vermelha ténue.
Referindo a Figura 7, a doses reduzidas e elevadas, a administração de acetato de 9-cis-retinilo restaura mais eficazmente os niveis de cromóforo do que o 9-cis-retinaldeído . Este efeito é mais pronunciado a doses baixas (10 ymoles). Devido ao facto da administração de retinóides poder conduzir a toxicidade, prodrogas tais como ésteres de retinilo (por exemplo, acetato de 9-cis-retinilo) proporcionam uma forma biodisponivel adequada para restaurara os niveis de cromóforo, reduzindo ao mesmo tempo o risco associado com toxicidade de retinóide.

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição farmacêutica que compreende um éster de 9- cis-retinilo sintético que tem uma estrutura representada pela Fórmula I, e um veiculo farmaceuticamente aceitável, Fórmula I:
    © em que A é CH2OR e R é a porção formadora de éster de um ácido monocarboxilico Ci a Cio ou um ácido policarboxilico C2 a C22, para utilização na restauração ou estabilização foto-receptora num olho de um indivíduo humano com um distúrbio visual devido à deficiência de 11-cis-retinal endógeno.
  2. 2. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a deficiência de 11-cis-retinal endógeno está associada com Degeneração Macular Relacionada com a Idade, Amaurose Congénita de Leber (ACL), Retinitis Punctata Albesciens, Cegueira Nocturna Estacionária Congénita ou Fundus Albipunctatus.
  3. 3. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o distúrbio visual é devido a uma mutação do gene RPE65 ou uma mutação do gene LRAT.
  4. 4. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, formulada como uma composição oral para administração ao sujeito humano, e opcionalmente formulada como a) uma dose oral de cerca de 1,0 a cerca de 1000 mg do derivado de retinal, ou b) uma dose oral de cerca de 10 a cerca de 250 mg do derivado de retinal.
  5. 5. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, formulada como uma inj ecção.
  6. 6. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, formulada como uma formulação de libertação retardada ou uma formulação de libertação controlada, opcionalmente como um implante, um sistema de administração micro-encapsulado, ou com um polimero biodegradável e bio-compativel.
  7. 7. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que a composição é formulada para administração local a um olho de um sujeito humano.
  8. 8. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 6, em que a composição é numa forma adequada para administração como gotas oculares, injecção periocular ou injecção intraocular.
  9. 9. Composição de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que o éster de retinilo é succinato de 9-cis-retinilo ou acetato de 9-cis-retinilo.
  10. 10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, em que o éster de retinilo é um éster de 9-cis-retinilo, em que o substituinte de éster compreende um radical carboxilato de um ácido policarboxilico C2 a C22.
  11. 11. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o éster de retinilo sintético é um éster de 9-cis-retinilo, em que o substituinte de éster compreende um radical carboxilato de um ácido monocarboxilico Ci a Cio ·
  12. 12. Composição de acordo com a reivindicação 10, em que o éster de 9-cis-retinilo é seleccionado do grupo que consiste em oxalato de 9-cis-retinilo, malonato de 9-cis-retinilo, succinato de 9-cis-retinilo, fumarato de 9-cis-retinilo, malato de 9-cis-retinilo, glutarato de 9-cis-retinilo, apipato de 9-cis-retinilo, pimelato de 9-cis-retinilo, suberato de 9-cis-retinilo, axelato de 9-cis-retinilo, sebacato de 9-cis-retinilo, citrato de 9-cis-retinilo, oxaloacetato de 9-cis-retinilo e cetoglutamato de 9-cis-retinilo.
  13. 13. Composição farmacêutica que compreende um éster de 9-cis-retinilo que tem uma estrutura representada pela Fórmula I, e um veiculo farmaceuticamente aceitável, Fórmula I:
    CD em que A é CH2OR e R é a porção formadora de éster de um ácido monocarboxí lico Ci a Cio ou um ácido policarboxílico C2 a C22, a composição para utilização no tratamento de um distúrbio visual devido a uma deficiência de 11-cis-retinal endógeno num olho de um sujeito humano.
  14. 14. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 13, em que a deficiência de 11-cis- retinal endógeno está associada com Degeneração Macular Relacionada com a Idade, Amaurose Congénita de Leber (ACL), Retinitis Punctata Albesciens, Cegueira Nocturna Estacionária Congénita, Fundus Albipunctatus perda de visão nocturna, sensibilidade ao contraste ou Retinitis Pigmentosa.
  15. 15. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 13 ou reivindicação 14, em que a composição é formulada para administração oral, administração sistémica, administração de libertação retardada, administração de libertação controlada, administração profilática ou administração local a um olho de um sujeito humano.
  16. 16. Composição para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 13-15, em que o pró-fármaco de éster de retinilo é succinato de 9-cís-retinilo ou acetato de 9-cis retinilo.
  17. 17. Composição para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 13-15, em que o éster de 9-cis-retinilo é seleccionado do grupo que consiste em oxalato de 9-cis-retinilo, malonato de 9-cis-retinilo, succinato de 9-cis-retinilo, fumarato de 9-cis-retinilo, malato de 9-cis-retinilo, glutarato de 9-cis-retinilo, apipato de 9-cis-retinilo, pimelato de 9-cis-retinilo, suberato de 9-cis-retinilo, axelato de 9-cis-retinilo, sebacato de 9-cis-retinilo, citrato de 9-cis-retinilo, oxaloacetato de 9-cis-retinilo e cetoglutamato de 9-cis-retinilo.
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2324823A3 (en) 2003-03-14 2011-11-16 University of Washington Retinoid replacements and opsin agonists and methods for the use thereof
HUE036596T2 (hu) 2004-06-18 2018-07-30 Univ Washington Retinaszármazékok és módszerek ezek felhasználására látászavarok kezeléséhez
EP2277516A1 (en) 2004-06-23 2011-01-26 ReVision Therapeutics, Inc. Retinyl derivatives for treating ophtalmic conditions
JP4178281B2 (ja) * 2004-12-08 2008-11-12 シリオン セラピューティクス， インコーポレイテッド レチノール関連疾患を処置するための方法、アッセイおよび組成物
EP2069391A4 (en) * 2006-07-27 2009-12-30 Univ Florida COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING OR PREVENTING EYE DRYING
EP2069390A4 (en) * 2006-07-27 2009-12-30 Univ Florida OPSIN STABILIZING COMPOUNDS AND METHODS OF USE
WO2008063768A2 (en) * 2006-10-12 2008-05-29 Case Western Reserve University Compositions and methods for treating metabolic diseases
US20090170841A1 (en) 2007-04-20 2009-07-02 Acucela Inc. Styrenyl Derivative Compounds for Treating Ophthalmic Diseases and Disorders
AU2015200520B2 (en) * 2008-02-11 2017-02-09 University Of Washington Methods for the treatment and prevention of age-related retinal dysfunction
BRPI0908154A2 (pt) * 2008-02-11 2015-08-11 Univ Washington Métodos para o tratamento e a prevenção de disfunções retinianas relacionadas à idade
US8529907B2 (en) 2008-04-29 2013-09-10 Nikken Sohonsha Corporation Methods of treating ophthalmic disorders
IN2012DN00352A (pt) 2009-06-16 2015-08-21 Bikam Pharmaceuticals Inc
JP5663025B2 (ja) 2009-09-15 2015-02-04 キューエルティー インコーポレイテッド ９−ｃｉｓ−レチニルエステルを脂質ビヒクル中に含む医薬製剤
EP2509596B1 (en) 2009-12-08 2019-08-28 Case Western Reserve University Gamma aminoacids for treating ocular disorders
US8889660B2 (en) 2010-01-20 2014-11-18 Case Western Reserve University Methods for treating obesity or an obesity related condition
RU2622763C2 (ru) 2010-04-19 2017-06-19 Новелион Терапьютикс Инк. Лечебная схема и способы лечения или уменьшения нарушений зрения, связанных с дефицитом эндогенных ретиноидов
US8932562B2 (en) * 2010-11-05 2015-01-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optically controlled CNS dysfunction
WO2013082149A1 (en) * 2011-11-28 2013-06-06 Case Western Reserve University Polysaccharide therapeutic conjugates
US20150038582A1 (en) * 2012-03-01 2015-02-05 Qlt Inc. Therapeutic regimens and methods for improving visual function in visual disorders associated with an endogenous retinoid deficiency
WO2013134867A1 (en) * 2012-03-01 2013-09-19 Qlt Inc. Therapeutic regimens and methods for improving visual function in visual disorders associated with an endogenous retinoid deficiency
US9730941B2 (en) 2012-06-07 2017-08-15 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods and compositions for the inhibition of Pin1
WO2013188727A2 (en) * 2012-06-15 2013-12-19 The Children's Hospital Of Philadelphia Novel pro- and codrug derivatives for nanoparticle delivery of select anticancer agents formed using rapidly cleavable phenolic ester bridges
WO2015184453A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Case Western Reserve University Retinylamine derivitives for treatment of ocular disorders
US11129845B2 (en) 2014-06-18 2021-09-28 Case Western Reserve University Compositions and methods for the delivery of nucleic acids
US10351914B2 (en) 2014-07-17 2019-07-16 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Biomarkers for Pin1-associated disorders
US10925980B2 (en) 2014-08-04 2021-02-23 Case Western Reserve University Molecular probes and methods of use
US10548864B2 (en) 2015-03-12 2020-02-04 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Enhanced ATRA-related compounds for the treatment of proliferative diseases, autoimmune diseases, and addiction conditions
US11407786B2 (en) 2015-06-18 2022-08-09 Case Western Reserve University Compositions and methods for the delivery of nucleic acids
EP3448371A4 (en) * 2016-04-28 2019-09-11 Spark Therapeutics, Inc. TESTING THE RELATIVE EFFECTIVENESS OF ISOMERHYDROLASES FOR THE CODING OF VIRAL VECTORS
WO2023150258A1 (en) * 2022-02-04 2023-08-10 New York University Use of retinoids for treatment of atrial fibrillation

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB797977A (en) * 1956-01-16 1958-07-09 Hoffmann La Roche Vitamin-a esters and a process for the manufacture thereof
US3196048A (en) 1961-12-19 1965-07-20 Exxon Research Engineering Co Cathode catalyst for fuel cells
US3196078A (en) * 1962-01-30 1965-07-20 Ortho Pharma Corp Process for combating retinits pigmentosa
US3517067A (en) * 1964-02-11 1970-06-23 Eastman Kodak Co Syntheses of quaternary phosphonium salts
DE2300107C2 (de) * 1973-01-03 1982-03-11 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Vitamin A-Säureanilid-4-carbonsäureäthylester, Verfahren zu seiner Herstellung und diesen enthaltende Zubereitungen
DE2456959A1 (de) * 1974-12-03 1976-06-16 Basf Ag 4-(e)- und 4-(z)-7-methyl-9-(2,6,6trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-nona-2,4,6,8tetraencarbonsaeure, ihre derivate und diese enthaltende zubereitungen
JPS61275266A (ja) 1985-05-28 1986-12-05 Taisho Pharmaceut Co Ltd レチノイド誘導体
US5310764A (en) * 1992-05-08 1994-05-10 Steven Baranowitz Treatment of age related macular degeneration with beta-carotene
JPH06340525A (ja) * 1993-06-02 1994-12-13 Lion Corp 安定な低眼刺激性ビタミンａ類可溶化点眼剤
WO1995026734A1 (en) 1994-04-04 1995-10-12 Freeman William R Use of phosphonylmethoxyalkyl nucleosides for the treatment of raised intraocular pressure
RU2106843C1 (ru) * 1994-06-29 1998-03-20 Красноярская государственная медицинская академия Способ лечения близорукости
JPH08198746A (ja) * 1995-01-18 1996-08-06 Lion Corp 可溶化点眼剤
US5837728A (en) * 1995-01-27 1998-11-17 Molecular Design International 9-cis retinoic acid esters and amides and uses thereof
US5489611A (en) 1995-02-10 1996-02-06 Warner-Lambert Company Method for lowering plasma levels of lipoprotein (a)
BR9604954A (pt) * 1995-04-03 1998-06-09 Johnson & Johnson Consumer Composições para cuidado da pele contendo retinóides e lipossomos
US5620970A (en) * 1995-06-05 1997-04-15 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic carbonic anhydrase inhibitor formulations
US5716627A (en) 1996-04-25 1998-02-10 Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. Skin care compositions containing fatty acid amides, azoles, and retinol or retinyl ester
EP0908179A1 (en) * 1997-08-23 1999-04-14 Werner Bollag Treatment of cell-mediated immune diseases
US6391924B1 (en) 1997-12-10 2002-05-21 Hampar Karageozian Taurine derivatives useable in the treatment of ophthalmic disorders
US6552009B2 (en) * 1998-07-16 2003-04-22 Gentrix Llc Compositions and methods of treating abnormal cell proliferation
US6372463B1 (en) 1999-05-06 2002-04-16 The President & Fellows Of Harvard College Mutations in nucleic acid molecules encoding 11-CIS retinol dehydrogenase, the mutated proteins, and uses thereof
US6300328B1 (en) * 1999-08-06 2001-10-09 Alcon Universal Ltd. Selective inhibitors of adenosine monophosphate deaminase for the treatment of optic nerve and retinal damage
KR20010113918A (ko) 2000-03-10 2001-12-28 추후제출 후안부 안과 질환을 치료하고 예방하기 위한 방법 및 조성물
US20020028849A1 (en) * 2000-04-18 2002-03-07 Godkin James D. Use of retinol in assisted-reproduction protocols
US6696069B2 (en) * 2000-06-30 2004-02-24 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Skin care cosmetic compositions containing phosphates and/or sulfates of branched alcohols and/or ethoxylates thereof
WO2002055540A1 (en) 2001-01-11 2002-07-18 Chebigen Inc. New retinol derivatives, the method of preparations and the uses thereof
US6878747B2 (en) 2001-01-26 2005-04-12 Steven A. Baranowitz Systemic formulations containing beta-carotene and derivatives thereof
GB0103998D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 King S College London Method
EP1381276A4 (en) * 2001-04-13 2005-02-02 Univ Pennsylvania METHOD FOR TREATMENT OR DEVELOPMENT SLUDGE DEGRADATION
JP2005524626A (ja) * 2002-01-18 2005-08-18 タットン テクノロジーズ エルエルシー． 眼疾患を治療するための方法
US20030215413A1 (en) * 2002-03-22 2003-11-20 L'oreal Compositions containing stabilized retinoid
US20040097587A1 (en) * 2002-03-27 2004-05-20 Arbiser Jack L Compositions and methods of treatment of ulcerating diseases, burns, and related conditions
EP1536819A4 (en) 2002-03-29 2007-10-17 Maxim Pharm Inc USING THE PRODUCTION OF REACTIVE OXYGEN METABOLITES (ROM) AND RELEASE INHIBITORS TO TREAT AND PREVENT INTRAOCULAR DAMAGE
CN2601278Y (zh) 2003-01-07 2004-01-28 杨天民 自动闭合式排水盖
EP2324823A3 (en) 2003-03-14 2011-11-16 University of Washington Retinoid replacements and opsin agonists and methods for the use thereof
WO2005079774A2 (en) 2004-02-17 2005-09-01 President And Fellows Of Harvard College Management of ophthalmologic disorders, including macular degeneration
US7566808B2 (en) 2004-02-17 2009-07-28 President And Fellows Of Harvard College Management of ophthalmologic disorders, including macular degeneration
JP2007529434A (ja) 2004-03-17 2007-10-25 ラース マイケル ラーセン， 視覚サイクルの阻害による網膜症の予防
HUE036596T2 (hu) * 2004-06-18 2018-07-30 Univ Washington Retinaszármazékok és módszerek ezek felhasználására látászavarok kezeléséhez
EP2277516A1 (en) 2004-06-23 2011-01-26 ReVision Therapeutics, Inc. Retinyl derivatives for treating ophtalmic conditions
AU2005287343A1 (en) 2004-08-18 2006-03-30 Sirion Therapeutics, Inc. Combination compositions comprising 13-cis-retinyl derivatives and uses thereof to treat opthalmic disorders
WO2006039551A2 (en) 2004-09-30 2006-04-13 The Regents Of The University Of California Local administration of retinoids to treat deficiencies in dark adaptation
PT2187880E (pt) 2007-09-12 2014-03-25 Univ Columbia Composições e métodos para o tratamento da degenerescência macular
BRPI0908154A2 (pt) 2008-02-11 2015-08-11 Univ Washington Métodos para o tratamento e a prevenção de disfunções retinianas relacionadas à idade

Also Published As

Publication number Publication date
KR101337321B1 (ko) 2013-12-06
KR20120062946A (ko) 2012-06-14
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US9162978B2 (en) 2015-10-20
RS53178B (en) 2014-06-30
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US10117845B2 (en) 2018-11-06
EP1765322A2 (en) 2007-03-28
NO339969B1 (no) 2017-02-20
EP2397133A3 (en) 2012-07-11
US9174936B2 (en) 2015-11-03
DK1765322T3 (da) 2014-02-10
US20190167626A1 (en) 2019-06-06
AU2005257997B2 (en) 2012-04-05
EP1765322B1 (en) 2013-11-06
IL230242A (en) 2015-10-29
AU2005257997A1 (en) 2006-01-05
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NZ587006A (en) 2011-12-22
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US20130072559A1 (en) 2013-03-21
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KR20070026817A (ko) 2007-03-08
US20110288170A1 (en) 2011-11-24
US9388130B2 (en) 2016-07-12
CA2571049A1 (en) 2006-01-05
EP2397132A3 (en) 2012-07-11
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LT2397133T (lt) 2018-01-10
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EP2397131A2 (en) 2011-12-21
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EP2397130A3 (en) 2012-10-31
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PT1765322E (pt) 2014-02-05
US9403765B2 (en) 2016-08-02
CA2931917A1 (en) 2006-01-05
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CN102976937B (zh) 2016-12-21
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US20130072560A1 (en) 2013-03-21
RU2007101735A (ru) 2008-07-27
EP2397130A2 (en) 2011-12-21
PL1765322T3 (pl) 2014-04-30
US20080221208A1 (en) 2008-09-11
EP2397131A3 (en) 2012-10-31
EP1765322A4 (en) 2008-09-17
ES2644984T3 (es) 2017-12-01
WO2006002097A3 (en) 2006-05-04
US20130072556A1 (en) 2013-03-21
ZA200700368B (en) 2008-10-29
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IL180078A (en) 2014-01-30
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IL230241A (en) 2015-06-30
US9169204B2 (en) 2015-10-27
IL180078A0 (en) 2007-05-15
CY1119480T1 (el) 2018-03-07
RU2408578C2 (ru) 2011-01-10
JP5596749B2 (ja) 2014-09-24

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