NO339969B1 - 9-cis-retinalderivat og anvendelse derav ved fremstilling av et medikament eller et farmasøytisk preparat for anvendelse ved behandling av synsforstyrrelser. - Google Patents

9-cis-retinalderivat og anvendelse derav ved fremstilling av et medikament eller et farmasøytisk preparat for anvendelse ved behandling av synsforstyrrelser. Download PDF

Info

Publication number
NO339969B1
NO339969B1 NO20070330A NO20070330A NO339969B1 NO 339969 B1 NO339969 B1 NO 339969B1 NO 20070330 A NO20070330 A NO 20070330A NO 20070330 A NO20070330 A NO 20070330A NO 339969 B1 NO339969 B1 NO 339969B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cis
retinyl
use according
retinal derivative
retinal
Prior art date
Application number
NO20070330A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20070330L (no
Inventor
Krzysztof Palczewski
Mathew Batten
Original Assignee
Univ Washington
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Washington filed Critical Univ Washington
Publication of NO20070330L publication Critical patent/NO20070330L/no
Publication of NO339969B1 publication Critical patent/NO339969B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/12—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by esterified hydroxy groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/10—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/14—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

OPPFINNELSENS BAKGRUNN
En nedsatt synsskarphet eller totalt tap av syn kan skyldes direkte øyesykdommer eller forstyrrelser forårsaket av dysfunksjon av vev eller strukturer i det fremre segment av øyet og/eller bakre segment av øyet. Sykdom eller forstyrrelser i det bakre segment av øyet er generelt netthinne- eller årehinnekarsykdommer eller arvelige sykdommer, slik som Lebers medfødte amaurose. Aldersrelatert makuløs degenerasjon (AMD) er en av de spesifikke sykdommene som er forbundet med den bakre del av øyeballen, og er den viktigste årsaken til blindhet blant eldre mennesker. AMD resulterer i skade på øyets gule flekk, et lite ringformet område i midten av netthinnen. Ettersom den gule flekken er det området som gjør det mulig å skjelne små detaljer fra hverandre, og lese eller kjøre, kan dens ødeleggelse medføre nedsatt synsskarphet og til og med blindhet. Netthinnen inneholder to former for lysmottakende celler, staver og tapper, som omdanner lys til elektriske signaler. Hjernen omdanner så disse signalene til bildene. Den gule flekken er rik på tappceller som tilveiebringer sentralsyn. Folk med AMD rammes av ødeleggelse av sentralsyn, men bibeholder vanligvis periferisyn.
Litt uskarpt eller forstyrret syn er det vanligste tidlige symptom. Synstap med tørr AMD utvikler seg sakte, mens synstap med våt AMD utvikler seg hurtigere og kan inntre over dager eller uker. Pasienter med våt AMD i ett øye har økende risiko for å utvikle årehinneneovaskularisering (CNV) i det andre øyet. Størrelsen på risikoen varierer, avhengig av utseendet til det andre øyet. Risikoen er større i øyne med et stort antall store druser, med unormale pigmentendringer i den gule flekken og hos pasienter med en forhistorie med høyt blodtrykk. Reaksjoner som foregår i RPE fører til oksidative produkter som fører til celledød og neovaskularisering. Denne overskuddsmetabolismen fører til dannelsen av druser under RPE.
Andre øyesykdommer påvirker også lysreseptorfunksjonen i øyet. Retinitis Pigmentosa utgjør sykdom forårsaket av defekter i mange forskjellige gener. De har alle en endelig felles bane med nattblindhet og periferisynstap som kan føre til innsnevring av synsfeltet og til sist tap av alt syn hos mange pasienter. Stavlysreseptorene påvirkes vanligvis i første rekke og de fleste gendefektene som fører til sykdommen inntrer i gener som uttrykkes hovedsakelig eller bare i stavcellene.
Én autosomal dominant form av Retinitis Pigmentosa omfatter en aminosyre-substitusjon i opsin, en prolin-til-histidin-substitusjon i aminosyre 23. Denne defekten er kompromitterende for 10-20 % av alle tilfeller med Retinitis Pigmentosa. Dette unormale opsinprotein danner et proteinaggregat som til sist fører til celledød.
Lebers medfødte amaurose er en svært sjelden barndomstilstand som påvirker
barn fra fødsel eller kort tid etterpå. Den påvirker både staver og tapper. Det finnes noen få forskjellige gendefekter som er blitt assosiert med sykdommen. Disse omfatter genene som koder for RPE65- og LRAT-proteinene. Begge resulterer i en persons manglende evne til å lage 11-cis-retinal i passende mengder. Hos de RPE65-defekte individer bygges
retinylestere opp i netthinnepigmentepitelet (RPE). LRAT-defekte individer er ute av stand til å lage estere og deretter utskille noe av overskuddet av retinoider.
Retinitis Punctata Albesciens er en annen form for Retinitis Pigmentosa som oppviser en mangel på 11-cis-retinal i stavene. Aldring fører også til nedsettelsen av nattsyn og tap av kontrastsensitivitet på grunn av mangel på 11-cis-retinal. Overskudd av ubundet opsin antas vilkårlig å eksitere det visuelle transduksjonssystem. Dette kan skape støy i systemet, og således er det nødvendig med mer lys og mer kontrast for å se godt.
Medfødt stasjonær nattblindhet (CSNB) og Fundus Albipunctatus er en gruppe av sykdommer som manifesteres som nattblindhet, men det er ikke et progressivt tap av syn som ved Retinitis Pigmentosa. Noen former av CSNB skyldes en forsinkelse i resirkuleringen av 11-cis-retinal. Fundus Albipunctatus var inntil nylig antatt å være et spesielt tilfelle av CSNB hvor netthinneutseendet er unormalt med hundrevis av små hvite flekker synlig i netthinnen. Det er nylig blitt vist at dette også er en progressiv sykdom selv om den er mye senere enn Retinitis Pigmentosa. Den forårsakes av en gendefekt som fører til en forsinkelse i sirkuleringen av 11-cis-retinal.
Noll, Vision Research, 1984 24(11) 1615-1622 gjennomgår egnetheten av alle trans, 9- cis og ll-c/s-isomerer av retinol, retinal og retinyl palmitat for regenerering av bleket rhodopsin i isolerte frosk netthinner.
Fortiden finnes det få behandlinger for retinoidsvikt. Én behandling, en kombinasjon av antioksidantvitaminer og sink, gir bare en liten restituerende effekt. Det er således et behov for preparater og fremgangsmåter for restituering eller stabilisering av lysreseptorfunksjonen og hindring av effektene av utilstrekkelige nivåer av endogene retinoider.
KORT OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser og fremgangsmåter for anvendelse av slike forbindelser til restituering og/eller stabilisering av lysreseptorfunksjon i et virveldyrsynssystem. Syntetiske retinalderivater kan administreres til mennesker eller ikke-menneske-virveldyrindivider for å restituere eller stabilisere lysreseptorfunksjonen, og/eller for å lindre effektene av en svikt i retinoidnivåer.
Ved ett aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et 9-cis-retinalderivat kjennetegnet ved at den har en struktur representert ved formel I
hvor A er CH2OR og R danner en retinylester, for anvendelse ved behandling av en endogen 11-cis-retinal mangel i et humant individ. Det syntetiske retinal derivatet er en 9-cis-retinylester. Estersubstituenten kan, for eksempel, være et karboksylatradikal av en C3-C22-polykarboksylsyre (polykarboksylat). For eksempel kan substituenten være suksinat, citrat, ketoglutarat, fumarat, maleat og oksaloacetat. Ved noen utførelsesformer er estersubstituenten ikke tartrat.
Ved noen utførelsesformer er retinylesteren en 9-cis-retinylester av et C3-C22-karboksylat. Ved andre utførelsesformer er retinylesteren en 9-cis-retinylester av et C3-C10-karboksylat.
Det er også tilveiebrakt farmasøytiske preparater som omfatter det syntetiske retinalderivat og et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel. Det farmasøytiske preparatet kan være kompoundert, for eksempel som et oftalmologisk preparat i et oftalmologisk akseptabelt bæremiddel for administrering til øyet topisk eller ved hjelp av intraokulær injeksjon.
Ved et annet aspekt er det tilveiebrakt preparater for anvendelse ved restituering av lysreseptorfunksjonen hos et pattedyr. Anvendelsen omfatter administrering til et pattedyrindivid som har en endogen retinoidmangel, av en effektiv mengde av et syntetisk retinalderivat, hvor det syntetiske retinalderivat omdannes til et retinal som er i stand til å danne et funksjonelt opsin/retinal-kompleks. Det syntetiske retinalderivat er en 9-cis-retinylester. Estersubstituenten kan være et karboksylatradikal av en Ci-Ci0-monokarboksylsyre eller en C2til C22-polykarboksylsyre. I noen utførelsesformer er syntetiske retinalderivater 9-cis-retinylacetat. I andre utførelsesformer omfatter estersubstituenten et karboksylatradikal av en polykarboksylsyre med C3til C10. For eksempel kan estersubstituenten være suksinat, citrat, ketoglutarat, fumarat, maleat og oksaloacetat. Pattedyrindividet kan for eksempel være menneske eller annet pattedyr.
Ved et annet aspekt er det tilveiebrakt et preparat for anvendelse ved lindring av tap av lysreseptorfunksjon hos et pattedyr. Anvendelsen omfatter administrering av en effektiv mengde av et syntetisk retinalderivat til virveldyrøyet, hvor det syntetiske retinalderivat omdannes til et retinal som er i stand til å danne et funksjonelt opsin/ retinal-kompleks. Det syntetiske retinalderivat er en 9-cis-retinylester. Estersubstituenten kan være et karboksylatradikal av en Ci-Cio-monokarboksylsyre eller en C2til C22-polykarboksylsyre. Ved noen utførelsesformer er syntetiske retinalderivater 9-cis-retinylacetat. Ved andre utførelsesformer omfatter estersubstituenten et karboksylatradikal av en polykarboksylsyre med C3til Ci0. For eksempel kan estersubstituenten være suksinat, citrat, ketoglutarat, fumarat, maleat og oksaloacetat. Pattedyrindividet kan for eksempel være menneske eller annet pattedyr.
Ved et aspekt beskrives preparater for anvendelse ved restituering av lysreseptorfunksjonen i et virveldyrøye. Anvendelsen kan inkludere administrering til virveldyret som trenger det, og som har en endogen retinoidmangel, av en effektiv mengde av et syntetisk retinalderivat i et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel, hvor det syntetiske retinalderivat omdannes til et retinal som er i stand til å danne et funksjonelt opsin/retinal-kompleks. Ved noen anvendelser er det, dersom det syntetiske retinalderivat er en 9-cis-retinylester som omfatter en monokarboksylsyreestersubstituent, en 9-cis-retinyl-Citil C10-ester.
Ved noen anvendelser er det syntetiske retinalderivat en 9-cis-retinylester, slik som for eksempel 9-cis-retinylacetat, 9-cis-retinylsuksinat, 9-cis-retinylcitrat, 9-cis-retinylketoglutarat, 9-cis-retinylfumarat, 9-cis-retinylmaleat, 9-cis-retinyloksaloacetat eller lignende.
I noen aspekter er det syntetiske retinalderivat for administrering til et virveldyr som trenger det. Virveldyret kan for eksempel ha, eller være predisponert for utvikling av, en endogen retinoidmangel forbundet med aldersrelatert makuløs degenerasjon, Lebers medfødte amaurose, Retinitis Punctata Albesciens, medfødt stasjonær nattblindhet, Fundus Albipunctatus eller annen sykdom eller tilstand forbundet med en endogen retinoidmangel.
I noen aspekter kan det syntetiske retinalderivat administreres lokalt, slik som ved hjelp av øyedråper, intraokulær injeksjon, periokulær injeksjon eller lignende. Ved andre aspekter kan det syntetiske retinalderivat administreres oralt til virveldyret. Ved noen fremgangsmåter er virveldyret et menneske.
Ved et annet aspekt tilveiebringes det et preparat for anvendelse for å unnvære behovet for endogent retinoid i et virveldyrøye. Anvendelsen kan inkludere administrering til øyet av et syntetisk retinalderivat i et farmasøytisk eller oftalmologisk akseptabelt bæremiddel, hvor det syntetiske retinalderivat omdannes til et retinal som er i stand til å danne et funksjonelt opsin/retinalkompleks. Ved noen anvendelser er det, dersom det syntetiske retinalderivat er en 9-cis-retinylester som omfatter en monokarboksylsyreestersubstituent, en 9-cis-retinyl-Citil Ci0-ester.
Ved noen anvendelser er det syntetiske retinalderivat en 9-cis-retinylester, slik som for eksempel 9-cis-retinylacetat, 9-cis-retinylsuksinat, 9-cis-retinylcitrat, 9-cis-retinylketoglutarat, 9-cis-retinylfumarat, 9-cis-retinylmaleat, 9-cis-retinyloksaloacetat eller lignende.
Ved noen anvendelser kan det syntetiske retinalderivat administreres til et virveldyr som trenger det. Virveldyret kan for eksempel ha, eller være fordisponert for utvikling av, en endogen retinoidmangel forbundet med aldersrelatert makuløs degenerasjon, Lebers medfødte amaurose, Retinitis Punctata Albesciens, medfødt stasjonær nattblindhet, Fundus Albipunctatus eller annen sykdom eller tilstand forbundet med en endogen retinoidmangel.
Ved noen anvendelser kan det syntetiske retinoidderivat administreres lokalt, slik som ved hjelp av øyedråper, intraokulær injeksjon, periokulær injeksjon eller lignende. Ved andre anvendelser kan det syntetiske retinalderivat administreres oralt til virveldyret. Ved noen fremgangsmåter er virveldyret et menneske.
Ved nok et annet aspekt er det tilveiebrakt et preparat for anvendelse for lindring av tap av lysreseptorfunksjonen i et virveldyrøye. Anvendelsen kan omfatte profylaktisk administrering av en effektiv mengde av et syntetisk retinalderivat i et farmasøytisk eller oftalmologisk akseptabelt bæremiddel, til virveldyrøyet, hvor det syntetiske retinalderivat omdannes til et retinal som er i stand til å danne et funksjonelt opsin/retinal-kompleks. Ved noen fremgangsmåter er det, dersom det syntetiske retinalderivat er en 9-cis-retinylester som omfatter en monokarboksylsyreestersubstituent, en 9-cis-retinyl-C!-C10-ester.
Ved noen anvendelser er det syntetiske retinalderivat en 9-cis-retinylester, slik som for eksempel 9-cis-retinylacetat, 9-cis-retinylsuksinat, 9-cis-retinylcitrat, 9-cis-retinylketoglutarat, 9-cis-retinylfumarat, 9-cis-retinylmaleat, 9-cis-retinyloksaloacetat eller lignende.
Ved noen anvendelser kan det syntetiske retinoidderivat administreres lokalt, slik som ved hjelp av øyedråper, intraokulær injeksjon, periokulær injeksjon eller lignende. Ved andre fremgangsmåter kan det syntetiske retinalderivat administreres oralt til virveldyret. Ved noen fremgangsmåter er virveldyret et menneske.
Beskrivelsen omtaler også en fremgangsmåte for å velge ut en behandling til et individ som har nedsatt synsevne. Fremgangsmåten kan omfatte å bestemme hvorvidt individet har et mangelfullt endogent retinoidnivå, sammenlignet med et standardindivid; og å administrere til individet en effektiv mengde av et syntetisk retinalderivat i et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel (f.eks. et oftalmologisk akseptabelt bæremiddel), hvor det syntetiske retinalderivat omdannes til et retinal som er i stand til å danne et funksjonelt opsin/retinal-kompleks. Ved noen fremgangsmåter er det, dersom det syntetiske retinalderivat er en 9-cis-retinylester som omfatter en monokarboksylsyreestersubstituent, en 9-cis-retinyl-Ci-Qo-ester.
Ved noen fremgangsmåter er det syntetiske retinalderivat en 9-cis-retinylester, slik som for eksempel 9-cis-retinylacetat, 9-cis-retinylsuksinat, 9-cis-retinylcitrat, 9-cis-retinylketoglutarat, 9-cis-retinylfumarat, 9-cis-retinylmaleat, 9-cis-retinyloksaloacetat eller lignende.
Ved noen fremgangsmåter kan det syntetiske retinoidderivat administreres lokalt, slik som ved hjelp av øyedråper, intraokulær injeksjon, periokulær injeksjon eller lignende. Ved andre fremgangsmåter kan det syntetiske retinalderivat administreres oralt til virveldyret. Ved noen fremgangsmåter er virveldyret et menneske.
Ved nok et ytterligere aspekt er det tilveiebrakt farmasøytiske preparater og orale doseringsformer. Preparatene kan omfatte et syntetisk retinalderivat i et farma-søytisk akseptabelt bæremiddel (f.eks. et oftalmologisk akseptabelt bæremiddel). Ved noen fremgangsmåter er det, dersom det syntetiske retinalderivat er en 9-cis-retinylester som omfatter en monokarboksylsyreestersubstituent, en 9-cis-retinyl-Ci-Ci0-ester.
Ved noen fremgangsmåter er det syntetiske retinalderivat en 9-cis-retinylester, slik som for eksempel 9-cis-retinylacetat, 9-cis-retinylsuksinat, 9-cis-retinylcitrat, 9-cis-retinylketoglutarat, 9-cis-retinylfumarat, 9-cis-retinylmaleat, 9-cis-retinyloksaloacetat eller lignende.
Det farmasøytiske preparatet kan for eksempel være en intraokulært injiserbar oppløsning eller en periokulært injiserbar oppløsning. Den orale doseringsform kan for eksempel være en pille, tablett, kapsel, gelkapsel eller lignende.
Ved nok et annet aspekt er det tilveiebrakt et preparat for anvendelse ved behandling av Lebers medfødte amaurose hos et menneskeindivid. Anvendelsen omfatter generelt administrering til et individ som trenger det, av en effektiv mengde av et syntetisk retinalderivat i et farmasøytisk eller oftalmologisk akseptabelt bæremiddel. Ved noen anvendelser er det, dersom det syntetiske retinalderivat er en 9-cis-retinylester som omfatter en monokarboksylsyreestersubstituent, en 9-cis-retinyl-Ci-Ci0-ester.
Ved noen anvendelser er det syntetiske retinalderivat en 9-cis-retinylester, slik som for eksempel 9-cis-retinylacetat, 9-cis-retinylsuksinat, 9-cis-retinylcitrat, 9-cis-retinylketoglutarat, 9-cis-retinylfumarat, 9-cis-retinylmaleat, 9-cis-retinyloksaloacetat eller lignende.
Ved noen fremgangsmåter kan det syntetiske retinalderivat administreres lokalt, slik som ved hjelp av øyedråper, intraokulær injeksjon, periokulær injeksjon eller lignende. Ved andre fremgangsmåter kan det syntetiske retinalderivat administreres oralt til virveldyret. Ved noen fremgangsmåter er virveldyret et menneske.
Ved et annet aspekt er det tilveiebrakt et preparat for anvendelse ved behandling av Retinitis Punctata Albesciens, medfødt stasjonær nattblindhet eller Fundus Albipunctatus hos et menneskeindivid. Anvendelsen kan omfatte administrering til individet som trenger det, av en effektiv mengde av et syntetisk retinalderivat i et farmasøytisk eller oftalmologisk akseptabelt bæremiddel. Fremgangsmåten omfatter generelt administrering til et individ som trenger det, av en effektiv mengde av et syntetisk retinalderivat i et farmasøytisk eller oftalmologisk akseptabelt bæremiddel. Ved noen anvendelser er det, dersom det syntetiske retinalderivat er en 9-cis-retinylester som omfatter en monokarboksylsyreestersubstituent, en 9-cis-retinyl-Ct-Cio-ester.
Ved noen anvendelser er det syntetiske retinalderivat en 9-cis-retinylester, slik som for eksempel 9-cis-retinylacetat, 9-cis-retinylsuksinat, 9-cis-retinylcitrat, 9-cis-retinylketoglutarat, 9-cis-retinylfumarat, 9-cis-retinylmaleat, 9-cis-retinyloksaloacetat eller lignende.
Ved noen anvendelser kan det syntetiske retinoidderivat administreres lokalt, slik som ved hjelp av øyedråper, intraokulær injeksjon, periokulær injeksjon eller lignende. Ved andre fremgangsmåter kan det syntetiske retinalderivat administreres oralt til virveldyret. Ved noen fremgangsmåter er virveldyret et menneske.
Ved nok et annet aspekt er det tilveiebrakt et preparat for anvendelse ved behandling av aldersrelatert makulær degenerasjon hos et menneskeindivid. Anvendelsen kan omfatte administrering til individet som trenger det, av en effektiv mengde av et syntetisk retinalderivat i et farmasøytisk eller oftalmologisk akseptabelt bæremiddel. Ved noen anvendelser er det, dersom det syntetiske retinalderivat er en 9-cis-retinylester som omfatter en monokarboksylsyreestersubstituent, en 9-cis-retinyl-Ci-Ci0-ester.
Ved noen anvendelser omdannes det syntetiske retinalderivat til et syntetisk retinal som binder seg til fritt opsin i øyet. Ved noen anvendelser er det syntetiske retinalderivat en 9-cis-retinylester, slik som for eksempel 9-cis-retinylacetat, 9-cis-retinylsuksinat, 9-cis-retinylcitrat, 9-cis-retinylketoglutarat, 9-cis-retinylfumarat, 9-cis-retinylmaleat, 9-cis-retinyloksaloacetat eller lignende.
Ved noen anvendelser kan det syntetiske retinoidderivat administreres lokalt, slik som ved hjelp av øyedråper, intraokulær injeksjon, periokulær injeksjon eller lignende. Ved andre anvendelser kan det syntetiske retinalderivat administreres oralt til virveldyret. Ved noen anvendelser er virveldyret et menneske.
Ved nok et ytterligere aspekt er det tilveiebrakt et preparat for anvendelse for behandling eller forhindring av tap av nattsyn eller kontrastsensitivitet hos et aldrende menneskeindivid. Anvendelsen kan omfatte administrering til individet som trenger det, av en effektiv mengde av et syntetisk retinalderivat i et farmasøytisk eller oftalmologisk akseptabelt bæremiddel. Ved noen anvendelser er det, dersom det syntetiske retinalderivat er en 9-cis-retinylester som omfatter en monokarboksylsyreestersubstituent, en 9-cis-retinyl-Ci-Ci0-ester.
Ved noen anvendelser omdannes det syntetiske retinalderivat til et syntetisk retinal som binder seg til fritt opsin i øyet. Ved noen anvendelser er det syntetiske retinalderivat en 9-cis-retinylester, slik som for eksempel 9-cis-retinylacetat, 9-cis-retinylsuksinat, 9-cis-retinylcitrat, 9-cis-retinyl ketoglutarat, 9-cis-retinylfumarat, 9-cis-retinylmaleat, 9-cis-retinyloksaloacetat eller lignende.
Ved noen anvendelser kan det syntetiske retinoidderivat administreres lokalt, slik som ved hjelp av øyedråper, intraokulær injeksjon, periokulær injeksjon eller lignende. Ved andre anvendelser kan det syntetiske retinalderivat administreres oralt til virveldyret. Ved noen anvendelser er virveldyret et menneske.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1. HPLC-kromatogram som viser retinoideluering i øyet og levervev fra behandlede mus og kontrollmus. A. Øyne fra mørketilpasset LRAT-/-mus. B. Øyne fra mørketi I passet LRAT-/-mus tvangsforet med 5 mg all-trans-retinylpalmitat 2 dager tidligere. C. Øyne fra mørketilpasset LRAT-/-mus tvangsforet med 5 mg all-trans- retinylacetat 2 dager tidligere. D. Øyne fra mørketilpasset LRAT-/-mus tvangsforet med 6,5 mg 9-cis-retinylacetat 3 dager tidligere. E. Levervev fra mørketilpasset LRAT-/-mus. F. Levervev fra mørketilpasset LRAT-/-mus tvangsforet med 5 mg all-trans-retinylpalmitat 2 dager tidligere. G. Levervev fra mørketilpasset LRAT-/-mus tvangsforet med 5 mg all-trans-retinylacetat 2 dager tidligere. H. Levervev fra mørketilpasset LRAT-/-mus tvangsforet med 6,5 mg 9-cis-retinylacetat 3 dager tidligere. Figur 2. Øye-9-cis-retinaloksimer og 9-cis-retinol-tidsforløp, 20 uM tvangsforing.
Figur 3. UV-isomerisering av all-trans-retinylacetat til 9-cis-retinylacetat.
Figur 4. HPLC-separasjon av 13-cis-retinylacetat (1), 9-cis-retinylacetat (2) og all-trans-retinylacetat (3). Figur 5. Nivåer av 9-cis-retinaloksimer i øynene til Lrat-/-mus etter en enkel-eller multippeldose av 9-cis-R-acetat. (a) Nivået av 9-cis-RAL i Lrat-/-museøyne etter en varierende dose av 9-cis-R-Ac. (b) Nivået av 9-cis-RAL i Lrat-/-museøyne etter en varierende størrelse på og antall av doser av 9-cis-R-Ac. Figur 6. Kromofornivåer (9-cis-retinaloksimer) i øynene til Lrat-/-mus etter administrering av all-trans-retinoidisomerer eller 9-cis-retinylsuksinat. Strukturene til all-trans-retinoidisomerene og 9-cis-retinylsuksinatet er også vist. Figur 7. En sammenligning mellom kromofornivåene (som 9-cis-retinaloksimer) i øynene til Lrat-/-mus etter administrering av 9-cis-retinal eller 9-cis-retinylacetat ved lave og høye doser.
NÆRMERE BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer syntetiske retinalderivater og anvendelse av slike derivater for å restituere eller stabilisere lysreseptorfunksjon i et virveldyrsynssystem. Det syntetiske retinalderivat er et derivat av 9-cis-retinal hvor aldehydgruppen i polyenkjeden er modifisert. Det syntetiske retinalderivat kan omdannes direkte eller indirekte til et retinal eller en syntetisk retinalanalog. Ved noen aspekter kan således forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse beskrives som et prolegemiddel som etter metabolsk omdannelse omdannes til 9-cis-retinal eller en syntetisk retinalanalog derav. Metabolsk omdannelse kan for eksempel inntre ved hjelp av syrehydrolyse, esteraseaktivitet, acetyltransferaseaktivitet, dehydrogenaseaktivitet eller lignende.
Det syntetiske retinalderivat kan være en retinoiderstatning som supplerer nivåene av endogent retinoid. Ved noen utførelsesformer kan det syntetiske retinal binde seg til opsin, og virke som en opsinagonist. Slik det her er brukt henviser uttrykket "agonist" til et syntetisk retinal som binder seg til opsin og bedrer evnen til et opsin/syntetisk retinal-kompleks til å gi respons på lys. Som en opsinagonist kan et syntetisk retinal unnvære behovet for endogent retinoid (f.eks. 11-cis-retinal). Et syntetisk retinal kan også restituere eller forbedre funksjon (f.eks. lysresepsjon) til opsin ved å binde seg til opsin og danne et funksjonelt opsin/syntetisk retinal-kompleks, hvorved opsin/syntetisk retinal-komplekset kan gi respons på fotoner når det er del av en stav- eller tappmembran.
Syntetiske retinalderivater kan administreres for å restituere eller stabilisere lysreseptorfunksjonen og/eller for å lindre effektene av en svikt i retinoidnivåer. Lysreseptorfunksjonen kan restitueres eller stabiliseres for eksempel ved å tilveiebringe et syntetisk retinalderivat som en 11-cis-retinoiderstatning og/eller en opsinagonist. Det syntetiske retinalderivat kan også lindre effektene av en retinoidmangel på et virveldyrsynssystem. Det syntetiske retinalderivat kan administreres profylaktisk eller terapeutisk til et virveldyr. Egnede virveldyr omfatter for eksempel mennesker og ikke-menneske-virveldyr. Egnede ikke-menneske-virveldyr omfatter for eksempel pattedyr, slik som hunder (hundefamilien), katter (kattedyr), hester (hestefamilien) og andre husdyr.
Ved ett aspekt er det tilveiebrakt syntetiske retinalderivater. De syntetiske retinalderivatene er derivater av 9-cis-retinal eller 11-cis-retinal hvor aldehydgruppen i polyenkjeden er omdannet til en ester, eter, alkohol, hemiacetal, acetal, oksim som nærmere beskrevet her. Slike syntetiske retinalderivater omfatter 9-cis-retinylestere, 9-cis-retinyletere, 9-cis-retinol, 9-cis-retinaloksimer, 9-cis-retinylacetaler, 9-cis-retinyl hem iaceta ler, 11-cis-retinylestere, 11-cis-retinyletere, 11-cis-retinol, 11-cis-retinyloksimer, 11-cis-retinylacetaler og 11-cis-retinylhemiacetaler som nærmere beskrevet her. Det syntetiske retinalderivat kan metaboliseres for å frigi et naturlig eller syntetisk retinal, slik som for eksempel 9-cis-retinal, 11-cis-retinal eller en syntetisk retinalanalog derav, slik som de som er beskrevet her eller i internasjonal patentsøknad nr. PCT/US04/07937, innlevert 15. mars 2004.
Ved ett aspekt er det syntetiske retinalderivat en retinylester. Ved noen utførelsesformer er retinylesteren en 9-cis-retinylester eller 11-cis-retinylester som haren substituent. Estersubstituenten kan for eksempel være en karboksylsyre, slik som en mono- eller polykarboksylsyre. Slik den her er brukt, er en "polykarboksylsyre" en di-, tri-eller høyere ordens karboksylsyre. Ved noen utførelsesformer er karboksylsyren en Ci-& 22~, C2-C22", C3-C22", Ci-Cio-, C2-C10-, C3-C10-, C4-C10-, C4-C8-, C4-C6- eller C4-monokarboksylsyre eller -polykarboksylsyre.
Egnede karboksylsyregrupper omfatter for eksempel eddiksyre, propionsyre, smørsyre, valerinasyre, kapronsyre, kaprylsyre, pelargonsyre, kaprinsyre, laurinsyre, oljesyre, stearinsyre, palmitinsyre, myristinsyre eller linolsyre. Karboksylsyren kan også foreksempel være oksalsyre (etandisyre), malonsyre (propandisyre), ravsyre (butandisyre), fumarsyre (butendisyre), eplesyre (2-hydroksybutendisyre), glutarsyre (pentandisyre), adipinsyre (heksandisyre), pimelinsyre (heptandisyre), korksyre (oktandisyre), azelainsyre (nonandisyre), sebasinsyre (dekandisyre), sitronsyre, oksaloeddiksyre, ketoglutarsyre eller lignende.
Ved en eksempelvis utførelsesform er retinylesteren en 9-cis-retinylester, inkludert en C3-Ci0-polykarboksylsyresubstituent. (I denne sammenheng henviser uttrykkene "substituent" eller "gruppe" til et radikal kovalent bundet til endeoksygenet i polyenkjeden.) Ved en annen eksempelvis utførelsesform er retinylesteren en 9-cis-retinylester, inkludert en C2-C22- eller C3-C22-polykarboksylsyresubstituent. Poly karboksyl-syresubstituenten kan for eksempel være suksinat, citrat, ketoglutarat, fumarat, maleat eller oksaloacetat. Ved en annen eksempelvis utførelsesform er retinylesteren en 9-cis-retinylester, inkludert en C3-C22-dikarboksylsyresubstituent (disyresubstituent). Ved noen utførelsesformer er polykarboksylsyren ikke 9-cis-retinyltartrat. Ved noen utførelsesformer er retinylesteren ikke naturlig forekommende retinylester som normalt finnes i øyet. Ved noen utførelsesformer er retinylesteren en isolert retinylester. Slik det her er brukt henviser "isolert" til et molekyl som foreligger borte fra sitt naturlig forekommende miljø, og er derfor ikke et naturlig produkt. Et isolert molekyl kan foreligge i en renset form eller kan foreligge i et ikke-nativt miljø.
Retinalderivatet er en 9-cis-retinylester med den følgende formel I:
hvor A er CH2OR, hvor R kan være en aldehydgruppe for å danne en retinylester. En egnet aldehydgruppe er en rettkjedet eller forgrenet Ci-C24-aldehydgruppe. Aldehydgruppen kan også være en rettkjedet eller forgrenet C^C^-aldehydgruppe. Aldehydgruppen kan være en rettkjedet eller forgrenet Ci-C12- aldehydgruppe, slik som for eksempel acetaldehyd, propionaldehyd, butyraldehyd, valeraldehyd, heksanal, heptanal, oktanal, nonanal, dekanal, undekanal, dodekanal. R kan være en rettkjedet eller forgrenet Ci-Ci0-aldehydgruppe, en rettkjedet eller forgrenet Ci-C8-aldehydgruppe eller en rettkjedet eller forgrenet Ci-Qj-aldehydgruppe.
R kan videre være en karboksylatgruppe av en di karboksylsyre eller annen karboksylsyre (f.eks. en hydroksylsyre) for å danne en retinylester (hvorav noen også er henvist til som retinoylestere). Karboksylsyren kan foreksempel være oksalsyre (etandisyre), malonsyre (propandisyre), ravsyre (butandisyre), fumarsyre (butendisyre), eplesyre (2-hydroksybutendisyre), glutarsyre (pentandisyre), adipinsyre (heksandisyre), embonsyre (heptandisyre), korksyre (oktandisyre), azelainsyre (nonandisyre), sebasinsyre (dekandisyre), sitronsyre, oksaloeddiksyre, ketoglutarsyre eller lignende.
R kan også være en alkangruppe, hvorved det dannes en retinylalkaneter. Egnede alkangrupper omfatter for eksempel rettkjedede eller forgrenede Ci-C^-alkyler, slik som for eksempel metan, etan, butan, isobutan, pentan, isopentan, heksan, heptan, oktan eller lignende. Alkangruppen kan for eksempel være et lineært, iso-,
sek.-, tert.- eller annet forgrenet lavere alkyl i området fra Ci-C6. Alkangruppen kan også være et lineært, iso-, sek.-, tert.- eller annet forgrenet alkyl med middels kjedelengde varierende fra C8-C14. Alkangruppen kan også være et lineært, iso-, sek.-, tert.- eller annet forgrenet langkjedet alkyl i området fra C16-C24.
R kan videre være en alkoholgruppe, hvorved det dannes en retinylalkoholeter.
Egnede alkoholgrupper kan være lineære, iso-, sek.-, tert.- eller andre forgrenede lavere alkoholer i området fra Ci-C6, lineære, iso-, sek.-, tert.- eller andre forgrenede alkoholer med middels kjedelengde i området fra C8-C14, eller lineære, iso-, sek.-, tert.- eller andre forgrenede, langkjedede alkyl i området fra Ci6-C24. Alkoholgruppen kan for eksempel være metanol, etanol, butanol, isobutanol, pentanol, heksanol, heptanol, oktanol eller lignende.
R kan også være en karboksylsyre, hvorved det dannes en retinylkarboksylsyre-eter. Egnede alkoholgrupper kan være lineære, iso-, sek.-, tert.- eller andre forgrenede, lavere karboksylsyrer i området fra Ci-C6, lineære, iso-, sek.-, tert.- eller andre forgrenede karboksylsyrer med middels kjedelengde i omradet fra C8-Ci4, eller lineært, iso-, sek.-, tert.- eller andre forgrenede, langkjedede alkyl i omradet fra Ci6-C24. Egnede karboksylsyregrupper omfatter for eksempel eddiksyre, propionsyre, smørsyre, valerinasyre, kapronsyre, kaprylsyre, pelargonsyre, kaprinsyre, laurinsyre, oljesyre, stearinsyre, palmitinsyre, myristinsyre, linolsyre, ravsyre, fumarsyre eller lignende.
Eksempler på egnede syntetiske retinalderivater omfatter for eksempel 9-cis-retinylacetat, 9-cis-retinylformiat, 9-cis-retinylsuksinat, 9-cis-retinylcitrat, 9-cis-retinyl ketoglutarat, 9-cis-retinylfumarat, og 9-cis-retinylmaleat,
Fremgangsmåter for fremstilling av syntetiske retinaler og derivater er beskrevet for eksempel i de følgende litteraturhenvisninger: Anal. Biochem. 272:232-42 (1999); Angew. Chem. 36:2089-93 (1997); Biochemistry 14:3933-41 (1975); Biochemistry 21:384-93 (1982); Biochemistry 28:2732-39 (1989); Biochemistry 33:408-16 (1994); Biochemistry 35:6257-62 (1996); Bioorganic Chemistry 27:372-82 (1999); Biophys. Chem. 56:31-39 (1995); Biophys. J. 56:1259-65 (1989); Biophys. J. 83:3460-69 (2002); Chemistry 7:4198-204 (2001); Chemistry (Europe) 5:1172-75 (1999); FEBS 158:1
(1983); J. American Chem. Soc. 104:3214-16 (1982); J. Am. Chem. Soc. 108:6077-78
(1986); J. Am. Chem. Soc. 109:6163 (1987); J. Am. Chem. Soc. 112:7779-82 (1990); J. Am. Chem. Soc. 119:5758-59 (1997); J. Am. Chem. Soc. 121:5803-04 (1999); J. American Chem. Soc. 123:10024-29 (2001); J. American Chem. Soc. 124:7294-302
(2002); J. Biol. Chem. 276:26148-53 (2001); J. Biol. Chem. 277:42315-24 (2004); J. Chem. Soc. - Perkin T. 1:1773-77 (1997); J. Chem. Soc. - Perkin T. 1:2430-39 (2001); J. Org. Chem. 49:649-52 (1984); J. Org. Chem. 58:3533-37 (1993); J. Physical Chemistry B 102:2787-806 (1998); Lipids 8:558-65; Photochem. Photobiol. 13:259-83 (1986); Photochem. Photobiol. 44:803-07 (1986); Photochem. Photobiol. 54:969-76 (1991); Photochem. Photobiol. 60:64-68 (1994); Photochem. Photobiol. 65:1047-55 (1991); Photochem. Photobiol. 70:111-15 (2002); Photochem. Photobiol. 76:606-615 (2002); Proe. NatlAcad. Sei. USA 88:9412-16 (1991); Proe. Nati Acad. Sei. USA 90:4072-76
(1993); Proe. NatlAcad. Sei. USA 94:13442-47 (1997); og Proe. R. Soc. Lond. Series B, Biol. Sei. 233(1270): 55-76 1988).
Retinylestere kan dannes ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent på fagområdet, slik som for eksempel ved hjelp av syrekatalysert forestring av retinol med en karboksylsyre, ved omsetning av et acylhalogenid med en retinol, ved t ra nsfo rest ring av en retinylester med en karboksylsyre, ved omsetning av et primært halogenid med et karboksylatsalt av en retinoinsyre, ved syrekatalysert omsetning av et anhydrid med et retinol eller lignende. I et eksempel kan retinylester dannes ved syrekatalysert forestring av en retinol med en karboksylsyre, slik som eddiksyre, propionsyre, smørsyre, valeriansyre, kapronsyre, kaprylsyre, pelargonsyre, kaprinsyre, laurinsyre, oljesyre, stearingsyre, palmitinsyre, myristinsyre, linolsyre, ravsyre, fumarsyre eller lignende. I et annet eksempel kan retinylestere dannes ved omsetning av et acylhalogenid med en retinol (se f.eks. Van Hooser et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 97:8623-28 (2000)). Egnede acylhalogenider omfatter for eksempel acetylklorid, palmitoylklorid eller lignende.
Trans-retinoider kan isomeriseres til cis-retinoider ved eksponering for UV-lys. Foreksempel kan all-trans-retinal, all-trans-retinol, all-trans-retinylester eller all-trans-retinsyre isomeriseres til henholdsvis 9-cis-retinal, 9-cis-retinol, 9-cis-retinylester eller 9-cis-retinsyre. Trans-retinoider kan isomeriseres til 9-cis-retinoider for eksempel ved eksponering for et UV-lys som har en bølgelengde på ca. 365 nm, og som er i det vesentlige fritt for kortere bølgelengder som forårsaker nedbrytning av cis-retinoider, som nærmere beskrevet her.
For et bestemt opsinprotein kan et egnet syntetisk retinalderivat identifiseres for eksempel ved hjelp av et ekspresjonssystem som uttrykker opsinproteinet. Egnede dyremodeller omfatter for eksempel RPE65-/- eller LRAT-/-mus (se f.eks. Van Hooser et al., J. Biol. Chem. 277: 19173-82 (2002); Baehr et al., Vision Res. 43:2957-58 (2003); Batten et al., J. Biol. Chem. 279:10422-32 (2004): Kuksa et al., Vision Res. 43:2959-81
(2003); Thompson et el., Dev. Ophthalmol. 37:141-54 (2003)). Andre egnede ikke-humane dyremodeller omfatter videre andre muse-, rotte- eller primatsystemer. Slike dyremodeller kan for eksempel fremstilles ved å fremme homolog rekombinasjon mellom en nukleinsyre som koder for et opsin i kromosomet sitt, og en eksogen nukleinsyre som koder for et mutantopsin. Ved ett aspekt utføres homolog rekombinasjon ved å transformere embryoavledede stamceller (ES) med en vektor som inneholder et opsingen, slik at det inntrer homolog rekombinasjon, etterfulgt av å injisere ES-cellene i blastocyst, og implantere blastocysten i en fostermor, etterfulgt av fødselen til kimærdyret (se f.eks. Capecchi, Science 244:1288-92 (1989)). Kimærdyret kan avles til å produsere ytterligere transgene dyr.
Egnede ekspresjonssystemer kan også omfatte for eksempel in vitro- eller in vivo-systemer. Egnede in vitro-systemer omfatter for eksempel sammenkoblede transkripsjons-translasjons-systemer. Egnede in vivo-systemer omfatter for eksempel celler som uttrykker et opsinprotein. For eksempel kan celler i et virveldyrsynssystem tilpasses for dyrking in vitro, eller rekombinante cellelinjer som uttrykker et opsinprotein kan brukes. Cellelinjene er vanligvis stabile cellelinjer som uttrykker opsinproteinet. Et syntetisk retinal eller syntetisk retinalderivat kan tilsettes til celledyrkningsmediet, og cellene dyrkes i et passende tidsrom for å muliggjør produksjonen av opsin/rodopsin. Opsin og/eller rodopsin kan isolere (f.eks. ved immunoaffinitet). Isolerte proteinprøver undersøkes for å bestemme mengden av pigment som er dannet, og absorbansmaksimum. Metoder for innføring av nukleinsyrer i virveldyrceller er beskrevet for eksempel i Sambrook et al., Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, New York, 2001).
Rekombinante cellelinjer som uttrykker opsinprotein, kan fremstilles for eksempel ved å innføre en ekspresjonskonstruksjon som koder for et opsinprotein i en egnet cellelinje. Ekspresjonskonstruksjonen omfatter vanligvis en promoter operativt bundet til en nukleinsyre som koder for et opsinprotein, og eventuelt ett eller flere termineringssignaler. Nukleinsyrer som koder for opsin, kan for eksempel fås ved å anvende informasjon fra en database (f.eks. et genom- eller cDNA-bibliotek), ved hjelp av polymerasekjedereaksjon eller lignende. For eksempel kan opsinkodede nukleinsyrer fås ved hybridisering. (Se generelt Sambrook et al. (supra).) En opsinkodende nukleinsyre kan erholdes ved hybridisering under betingelser med lav, middels eller høy strenghet.
Opsinkodende nukleinsyrer kan oppnås under betingelser med hybridisering ved høy strenghet. Som eksempel, og ikke begrensning, er fremgangsmåter hvor det anvendes betingelser med høy strenghet som følger: Prehybridisering av filtre inneholdende DNA utføres i 8 timer til over natten ved 65 °C i buffer sammensatt av 6x SSC, 50 mM tris-HCI (pH 7,5), 1 mM EDTA, 0,02 % PVP, 0,02 % Ficoll, 0,02 % BSA og 500 ug/ml denaturert laksesperma-DNA. Filtere hybridiseres i 48 timer ved 65 °C i forhybridiseringsblandingen inneholdende 100 ug/ml denaturert laksesperma-DNA og 5-20 x IO<6>cpm<32>P-merket probe. Vasking av filtre gjøres ved 65 °C i 1 time i en oppløsning inneholdende 2x SSC, 0,01 % PVP, 0,01 % Ficoll og 0,01 % BSA. Dette etterfølges av en vask i 0,1 x SSC ved 50 °C i 45 minutter før autoradiografi. Andre betingelser med høy strenghet som kan brukes, er godt kjent på fagområdet. (Se generelt Sambrook et al.
(supra).)
Eksepresjonskonstruksjonen kan eventuelt omfatte ett eller flere opprinnelses-steder for replikasjon og/eller selekterbar(e) markør(er) (f.eks. et antibiotikaresistens-gen). Egnede selekterbare markører omfatter for eksempel de som gir resistens mot ampicillin, tetrasyklin, neomycin, G418 og lignende. Egnede cellelinjer omfatter for eksempel HEK293-celler, T-REx-293-celler, CHO-celler og andre celler eller cellelinjer.
De UV-synlige spektra for rodopsin (som omfatter opsin og et syntetisk retinal) kan overvåkes for å bestemme hvorvidt det syntetiske retinal har dannet en Schiffs base med opsinproteinet. For eksempel kan syredenaturert, renset protein analyseres for å bestemme hvorvidt det er til stede et absorbansmaksimum på omtrent 490 nm, noe som gir bevis på at det syntetiske retinalderivat danner en Schiffs base med opsinproteinet. Hydroksylaminbehandling kan brukes for å bekrefte at Schiffs base sekvestreres fra det ytre miljø.
Egnede syntetiske retinalderivater kan også velges ut ved hjelp av molekylmodellering av rodopsin. Koordinatene for rodopsinkrystallstruktur er tilgjengelig fra Protein Data Bank (1HZX) (Teller et al., Biochemistry 40:7761-72 (2001)). Effektene av aminosyresubstitusjoner på strukturen til rodopsin, og på kontaktene mellom opsin og 11-cis-retinal, eller et syntetisk retinal, kan bestemmes ved hjelp av molekylmodellering.
Koordinatene for rodopsinkrystallstrukturen fra Protein Data Bank (1HZX) (Teller et al., Biochemistry 40:7761-72 (2001)) kan brukes til å generere en datamaskinmodell. Addisjonen av hydrogenatomer og optimalisering kan gjøres for eksempel ved å anvende Insight II (Insightll release 2000, Accelrys, Inc., San Diego, CA). Krystallografisk vann kan fjernes og vannmolekyler innføres basert på det tilgjengelige rom i det ekstracellulære området. Vanligvis utføres det ikke noen minimalisering før vann tilsettes. Et vannlag (f.eks. 5 Å tykt) kan brukes til å belegge den ekstracellulære del av rodopsin samt rester i kontakt med polare fosfolipidhoder. Alle vannmolekylene kan få bevege seg fritt, slik som den ekstracellulære halvdel av rodopsin, med retinal. Dersom det ikke plasseres noe vanndeksel på den cytoplasmatiske del av rodopsin, kan denne delen av molekylet nedfryses for å forhindre nedbrytning av modellen.
Et vanndeksel kan plasseres på den ekstracellulære del av rodopsin (sammen med den delen som er begravet i membran i kontakt med polare hoder til fosfolipider). Vann og den ekstracellulære del av rodopsin kan få bevege seg, og bevegelsen modelleres med hvilken som helst egnet frekvens. Bevegelsen av det modellerte rodopsin kan for eksempel modelleres ved 100 ps simuleringer.
Syntetiske retinaler kan bringes i kontakt med et opsinprotein under egnede betingelser og tidsrom som er tilstrekkelig for dannelsen av et opsin protein/syntetisk retinal-kompleks. Stabiliteten til opsinprotein/syntetisk retinal-komplekset kan bestemmes ved hjelp av metoder som er beskrevet her, eller som kjent for en erfaren fagperson. Opsinet i opsinprotein/syntetisk retinal-komplekset er stabilisert når det oppviser forøkt stabilitet (f.eks. forøkt halveringstid når det er bundet til det syntetiske retinal, sammenlignet med fritt opsin (dvs. ikke bundet til retinoid), er mindre sensitivt overfor hydroksylamin, og oppviser mindre akkumulering i aggresomer eller lignende).
Det syntetiske retinal kan bringes i kontakt med opsinproteinet in vitro eller in vivo. Foreksempel kan opsinproteinet syntetiseres i et in vitro-translasjonssystem (f.eks. et hvetekim- eller retikulocyttlysateksepresjonssystem) og det syntetiske retinal tilsettes til ekspresjonssystemet. Opsinproteinet kan bringes i kontakt med det syntetiske retinal ex vivo, og så kan komplekset administreres til et virveldyrøye.
Ved et annet aspekt er det tilveiebrakt et preparat for anvendelse for å restituere eller stabilisere lysreseptorfunksjonen, eller for å bedre lysreseptortap, i et virveldyrsynssystem. Et syntetisk retinalderivat kan administreres til et virveldyrøye som har en retinoidmangel (f.eks. en mangel på 11-cis-retinal), et overskudd av fritt opsin, et overskudd av avfallsprodukter fra retinoid (f.eks. nedbrytning) eller mellomprodukter i resirkuleringen av all-trans-retinal eller lignende. Virveldyrøyet omfatter vanligvis et villtype-opsinprotein. Fremgangsmåter for å bestemme endogene retinoidnivåer i et virveldyrøye, og en mangel på slike retinoider, er beskrevet for eksempel i US midlertidig patentsøknad nr. 60/538 051 (innlevert 12. februar 2004). Andre fremgangsmåter for å bestemme endogene retinoidnivåer i et virveldyrøye og mangel på slike retinoider, omfatter for eksempel analyse ved hjelp av høytrykksvæskekromatografi (HPLC) av retinoider i en prøve fra et individ. For eksempel kan retinoidnivåer eller mangel på slike nivåer bestemmes fra en blodprøve fra et individ.
En blodprøve kan erholdes fra et individ og retinoidtyper og -nivåer i prøven kan fraskilles og analyseres ved hjelp av normalfase-høytrykksvæskekromatografi (HPLC)
(f.eks. med en HP1100 HPLC og en Beckman, Ultrasphere-Si, 4,6 mm x 250 mm kolonne under anvendelse av 10 % etylacetat/90 % heksan ved en strømningshastighet på 1,4 ml/minutt). Retinoidene kan påvises for eksempel ved deteksjon ved 325 nm under anvendelse av en dioderekkedetektor og HP Chemstation A.03.03 programvare. En mangel på retinoider kan bestemmes for eksempel ved sammenligning av profilen til retinoider i prøven med en prøve fra et kontrollindivid (f.eks. fra et normalt individ).
Slik de er brukt her henviser fraværende, mangelfulle og reduserte nivåer av endogent retinoid, slik som 11-cis-retinal, til nivåer av endogent retinoid som er lavere enn de som finnes i et friskt øye til et virveldyr av den samme art. Et syntetisk retinal-derivat kan unnvære behovet for endogent retinoid.
Slik de er brukt her henviser "profylakse" og "profylaktisk" til administreringen av et syntetisk retinalderivat for å forhindre ytterlige ødeleggelse av virveldyrsynssystemet, sammenlignet med et sammenlignbart virveldyrsynssystem som ikke får det syntetiske retinalderivat. Uttrykket "restituere" henviser til en langvarig (f.eks. som målt i uker eller måneder) forbedring i lysreseptorfunksjonen i et virveldyrsynssystem, sammenlignet med et sammenlignbart virveldyrsynssystem som ikke får det syntetiske retinalderivat. Uttrykket "stabilisere" henviser til minimalisering av ytterligere nedbrytning i et virveldyrsynssystem, sammenlignet med et sammenlignbart virveldyrsynssystem som ikke får det syntetiske retinalderivat.
Ved ett aspekt er virveldyrøyet kjennetegnet ved å ha Lebers medfødte amaurose ("LCA"). Denne sykdommen er en svært sjelden barndomstilstand som rammer barn fra fødselen eller kort tid deretter. Den påvirker både staver og tapper i øyet. For eksempel er visse mutasjoner i genene som koder for RPE65- og LRAT-proteiner involvert i LCA. Mutasjoner i begge genene resulterer i en persons manglende evne til å lage 11-cis-retinal i passende mengder. 11-cis-retinal er således enten fraværende eller til stede i reduserte mengder. Hos individer med RPE65-defekt bygges retinalestere opp i RPE. Individer med LRAT-defekt er ute av stand til å lage estere og deretter utfylle et eventuelt overskudd av retinoider. For LCA kan et syntetisk retinalderivat brukes til å erstatte det fraværende eller utarmede 11-cis-retinal.
Ved et annet aspekt er virveldyrøyet kjennetegnet ved å ha Retinitis Punctata Albesciens. Denne sykdommen er en form for Retinitis Pigmentosa som oppviser en mangel på 11-cis-retinal i stavene. Et syntetisk retinalderivat kan brukes til å erstatte det fraværende eller utarmede 11-cis-retinal.
Ved et annet aspekt er virveldyrøyet kjennetegnet ved å ha medfødt stasjonær nattblindhet ("CSNB") eller Fundus Albipunctatus. Denne gruppen av sykdommer manifisteres ved nattblindhet, men det er ikke noe progressivt tap av syn som ved Retinitis Pigmentosa. Noen former av CSNB skyldes en forsinkelse i resirkuleringen av 11-cis-retinal. Fundus Albipunctatus var inntil nylig antatt å være et spesielt tilfelle av CSNB hvor netthinneutseendet er unormalt med hundrevis av små hvite flekker synlig i netthinnen. Det er nylig blitt påvist at det også er en progressiv sykdom, riktignok med mye saktere progresjon enn ved Retinitis Pigmentosa. Den forårsakes av en gendefekt som fører til en forsinkelse i sirkuleringen av 11-cis-retinal. Ett eller flere syntetiske retinalderivater kan således administreres for å gjenopprette lysreseptorfunksjonen ved hjelp av retinoiderstatning.
Ved nok et annet aspekt er virveldyrøyet kjennetegnet ved å ha aldersrelatert makuløs degenerasjon ("AMD"). AMD kan være våt- eller tørrformer. Ved AMD inntrer synstap når komplikasjoner sent i sykdommen enten får nye blodkar til å vokse under netthinnen, eller forårsaker netthinneatrofiene. Uten at det er meningen å være bundet til noen bestemt teori, kan for stor produksjon av avfallsprodukter fra lysreseptorene overbelaste RPE. Dette skyldes et underskudd i 11-cis-retinal som er tilgjengelig for å binde opsin. Fritt opsin er ikke en stabil forbindelse og kan spontant forårsake oppstart av de biokjemiske reaksjonene i lyskaskaden uten tilførsel av lys.
Administrering av et syntetisk retinalderivat til virveldyrøyet kan redusere mangelen på 11-cis-retinal og hindre spontan feiloppstarting av opsinet. Administrering av et syntetisk retinalderivat kan minske produksjonen av avfallsprodukter og/eller minske drusedannelse, og redusere eller forsinke synstap (f.eks. årehinneneovaskularisering og/eller årehinneatrofi).
Ved ytterligere andre aspekter administreres et syntetisk retinalderivat til et aldrende individ, slik som et menneske. Slik det er brukt her er et aldrende menneskeindivid vanligvis minst 45 eller minst 50, eller minst 60 eller minst 65 år gammelt. Individet har et aldrende øye som er kjennetegnet ved å ha en reduksjon i nattsyn og/eller kontrastsensitivitet. For mye ubundet opsin eksiterer vilkårlig synstrans-duksjonssystemet. Dette skaper støy i systemet og derved er det nødvendig med mer lys og mer kontrast for å se godt. Undertrykking av disse frie opsinmolekylene med et syntetisk retinal vil redusere spontan feiloppstart og øke forholdet mellom signal og støy, for derved å forbedre nattsyn og kontrastsensitivitet.
Syntetiske retinalderivater kan administreres til menneske eller andre ikke-menneske-virveldyr. Det syntetiske retinalderivat kan være i det vesentlige rent ved at det inneholder mindre enn ca. 5 % eller mindre enn ca. 1 %, eller mindre enn ca. 0,1 % av andre retinoider. En kombinasjon av syntetiske retinalderivater kan administreres.
Syntetiske retinalderivater kan avleveres til øyet ved hjelp av hvilke som helst egnede midler, inkludert for eksempel oral, intravenøs, intramuskulær eller lokal administrering. Måter for lokal administrering kan foreksempel omfatte øyedråper, intraokulær injeksjon eller periokulær injeksjon. Periokulær injeksjon involverer vanligvis injeksjon av det syntetiske retinalderivat i øyets bindehinne eller bindevev (det fibrøse vev som ligger over øyet). Intraokulær injeksjon involverer vanligvis injeksjon av det syntetiske retinalderivat i glasslegemet. Administreringen kan være ikke-invasiv, slik som ved hjelp av øyedråper eller oral doseringsform.
Syntetiske retinalderivater kan formuleres for eksempel som farmasøytiske preparater for lokal administrering til øyet og/eller for intravenøs, intramuskulær eller oral administrering. Ved noen utførelsesformer er det farmasøytiske preparat ikke en topisk formulering. Ved andre utførelsesformer er det farmasøytiske preparat ikke en kosmetisk formulering.
Syntetiske retinalderivater kan formuleres for administrering ved å anvende farmasøytisk akseptable bæremidler, samt teknikker som rutinemessig brukes på fagområdet. Et bæremiddel kan velges i overensstemmelse med oppløseligheten til det syntetiske retinalderivat. Egnede farmasøytiske preparater omfatter de som er administrerbare lokalt til øyet, slik som ved øyedråper, injeksjoner eller lignende. Ved tilfellet med øyedråper kan formuleringen eventuelt også omfatter for eksempel oftalmologisk kompatible midler, slik som isotoniseringsmidler, slik som natriumklorid, konsentrert glyserol og lignende; buffermidler slik som natriumfosfat, natriumacetat og lignende; slike overflateaktive midler som polyoksyetylensorbitanmonooleat (også henvist til som Polysorbate 80), polyoksylstearat 40, polyoksyetylen-hydrogenert risinusolje og lignende; slike stabiliseringsmidler som natriumcitrat, natriumedentat og lignende; slike konserveringsmidler som benzalkoniumklorid, parabenerog lignende; og andre bestanddeler. Konserveringsmidler kan anvendes for eksempel ved et nivå fra ca. 0,001 til ca. 1,0 % (vekt/volum). pH-verdien i formuleringen er vanligvis innenfor det området som er akseptabelt for oftalmologiske formuleringer, slik som innenfor området fra ca. pH 4 til 8.
Egnede farmasøytiske preparater omfatter også de som formuleres for injeksjon. For eksempel kan det syntetiske retinalderivat tilveiebringes i en saltoppløsning av injeksjonsfinhetsgrad, i form av en injiserbar liposomoppløsning eller med andre bærere eller bæremidler. Intraokulære og periokulære injeksjoner er kjent for fagfolk på området, og er beskrevet i et stort antall publikasjoner, inkludert for eksempel Ophthalmic Surgery: Principles of Practice, red., G. K. Spaeth, W. B. Sanders Co., Philadelphia, Pa., USA, s. 85-87 (1990).
Et syntetisk retinalderivat kan også administreres i en formulering med tids-regulert frigivelse, for eksempel i et preparat som omfatter en sakte frigivende polymer. Det syntetisk retinalderivat kan fremstilles sammen med en eller flere bærere som vil beskytte forbindelsen mot hurtig frigivelse, slik som en formulering med regulert frigivelse, inkludert implantater og mikroinnkapslede avleveringssystemer. Biologisk ned-brytbare, biokompatible polymerer kan brukes, slik som etylenvinylacetat, poly-anhydrider, polyglykolsyre, kollagen, polyortoestere, polymelkesyre og polymelkesyre-polyglykolsyre-kopolymerer (PLG). Mange metoder for fremstillingen av slike formuleringer er kjent for personer med fagkunnskaper på området.
Egnede orale doseringsformer omfatter for eksempel tabletter, piller, små porsjonspakker eller kapsler av hard eller myk gelatin, metylcellulose eller av annet egnet materiale som oppløses lett i fordøyelseskanalen. Egnede ikke-toksiske faste bærere kan brukes, som for eksempel farmasøytiske finhetsgrader av mannitol, laktose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, talkum, cellulose, glukose, sukrose, magnesium-karbonat og lignende. (Se f.eks. Remington "Pharamceutical Sciences", 17. utg. Gennaro (red.) Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1985).)
Dosene av de syntetiske retinalderivatene kan velges på passende måte avhengig av den kliniske status, tilstanden og alderen til individet, doseringsformen og lignende. I tilfellet med øyedråper kan et syntetisk retinalderivat administreres for eksempel fra ca. 0,01 mg, ca. 0,1 mg eller ca. 1 mg, til ca. 25 mg, til ca. 50 mg eller til ca. 90 mg pr. enkeltdose. Øyedråper kan administreres en eller flere ganger pr. dag etter behov. I tilfellet med injeksjoner kan passende doser være for eksempel 0,0001 mg, ca. 0,001 mg, ca. 0,01 mg eller ca. 0,1 mg til ca. 10 mg, til ca. 25 mg, til ca. 50 mg eller til ca. 500 mg av det syntetiske retinalderivat, 1 til 4 ganger pr. uke. Ved andre utførelses-former kan ca. 1,0 til ca. 300 mg syntetisk retinalderivat administreres 1 til 3 til 5 ganger pr. uke.
Orale doser kan vanligvis variere fra ca. 1,0 til ca. 1000 mg, 1 til 4 ganger eller mer pr. dag. Et eksempelvis doseringsområde for oral administrering er fra ca. 10 til ca. 250 mg 1 til 3 ganger pr. dag.
EKSEMPLER
Eksempel 1:
9-cis-retinylester restituerer synspigment i en LCA-musemodell. LRAT-/-mus ble tvangsforet med all-trans-retinylpalmitat, all-trans-retinylacetat eller 9-cis-retinylacetat som angitt i teksten til figur 1. Etter behandling ble retinoider ekstrahert fra øyet og leveren, og analysert ved hjelp av HPLC. Som vist i figur 1, til venstre, restituerte behandling av mus bare med 9-cis-retinylacetat, men ikke med all-trans-retinylanaloger tilstedeværelsen av syn-9-cis-retinalopsin, noe som indikerer dannelse av kromoforen og restitusjon av syn hos disse musene. Det ble ikke observert noen signifikant retensjon av retinoider i lever, hvor LRAT uttrykkes i høy grad, noe som indikerer lav eller ingen toksisitet av retinoider i denne dyremodellen for human-LCA. 9-cis-retinylester restituerer synspigment i omtrent 5 timer (figur 2), mens overskudd av retinoid fjernes og metaboliseres (som illustrert for 9-cis-retinol).
Eksempel 2:
Vitamin A og dets derivater kan isomeriseres etter eksponering for lys. For eksempel viste Rao et al. (Tetrahedron Letters 31:3441-44 (1990)) at lysisomerisering av all-trans-retinolacetat (et derivat av vitamin A) under anvendelse av et UV-lys med bred bølgelengde, kunne gi en blanding av all-trans-, 13-cis- og 9-cis-retinolacetatisomerer. Denne metoden er imidlertid generelt ineffektiv og gir små mengder av slikt retinoid.
Metoder:
Oppløsninger av all-trans-retinoider lages med konsentrasjoner på 1 mg/ml i metanol. Oppløsningene tilsettes til en glasspetriskål og underkastes 365 nm UV-lys under anvendelse av en Bio-Rad GS Genelinker med standardlyspærene erstattet med 8 watt F8T5-lyspærer, i varierende tidsrom avhengig av målretinoidet. Denne bølgelengden er gunstig ettersom lys med kortere bølgelengde hurtig ødelegger retinoider. Etter UV-behandling tørkes oppløsningene ned, oppløses i heksan og renses ved å anvende normalfase-HPLC. Omdannelsesutbytter varierer for hvert all-trans-derivat. Ikke-isomeriserte all-trans-derivater eller 13-cis- og 11-cis-derivater kan brukes på nytt i etterfølgende repetisjoner, for derved å øke utbytter.
Resultater:
Fremstilling av 9-cis-retinylacetat fra all-trans-retinylacetat. All-trans-retinylacetat (Sigma nr. R4632) ble oppløst i metanol til en konsentrasjon på 1 mg/ml. Opp-løsningen ble helt over i en glasspetriskål og bestrålt med 365 nm UV-lys, noe som induserer isomerisering (figur 3). To minutters bestråling gir en blanding av isomerer,~25 % 9-cis-retinylacetat, som vist ved hjelp av HPLC (figur 4).
Det følgende diagram illustrerer noen andre forbindelser som kan lages med denne metoden.
R er hydrogen eller lavere alkyler i området fra Citil C6. R' er R eller hvilke som helst høyere alkyler, slik som palmitat og oleat, eller kompleksgrupper, slik som suksinat, fumarat og andre funksjonelle grupper.
Eksempel 3:
Nivåer av 9-cis-RAL-oksimer (målt som syn- og anti-9-cis-retinylaldehyd) i øynene til Lrat-/-mus etter en eneste dose eller flere doser med 9-cis-retinylacetat (9-cis-R-Ac). Doser med 9-cis-R-Ac ble administrert til Lrat-/-mus ved hjelp av oral tvangsforing i vegetabilsk olje (100 % rapsolje) i et volum på 500 pl (2,5 mg/ml). Musene veide ca. 30-50 g. Etter 3 dager ble nivåer av 9-cis-RAL-oksimer bestemt ved hjelp av HPLC. I korte trekk ble alle forsøksprosedyrer relatert til ekstraksjon, derivatisering og separasjon av retinoider fra dissekerte musøyne utført som beskrevet tidligere. Se Van Hooser et al., J. Biol. Chem. 277:19173-182 (2002); Van Hooser et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 97:8623-28 (2000); Maeda et al., J. Neurochem. 85:944-56 (2003). Alle reaksjoner som involverer retinoider ble utført under svakt rødt lys.
I figur 5a er nivået av 9-cis-RAL i Lrat-/-museøyne etter en varierende dose av 9-cis-R-Ac vist. Topper ble identifisert ved retensjonstid og UV-spektra, og sammenlignet med standarder. Spissen rundt 19 minutter resulterte fra endringer i oppløsnings-middelsammensetningen. Retinoidanalyse ble utført på en HP1100 HPLC utstyrt med en dioderekkedetektor og HP Chemstation (A.07.01) programvare, noe som muliggjorde identifikasjon av retinoidisomerer i henhold til deres spesifikke retensjonstid og absorpsjonsmaksima. En normalfasekolonne (Beckman Ultrasphere Si 5 pm, 4,6 mm x 250 mm) og et isokratisk oppløsningsmiddelsystem av 0,5 % etylacetat i heksan (volum/volum) i 50 minutter, etterfulgt av 4 % etylacetat i heksan i 60 minutter ved en strømningshastighet på 1,4 ml/minutt (i totalt 80 minutter), med deteksjon ved 325 nm muliggjorde partiell separasjon av 11-cis-retinylestere, 13-cis-retinylestere og all-trans-retinylestere ved 20 °C.
Nivåer av 9-cis-RAL pr. øye stabilisertes ved doser på ca. 4-6 umol. I figur 5b er nivået av 9-cis-RAL i Lrat-/-museøyne etter en varierende størrelse og antall av doser av 9-cis-R-Ac vist. Nivåer av 9-cis-RAL akkumulerte over tid. Nivåene av 9-cis-RAL økte fra ca. 50 umol pr. øye til ca. 600 umol pr. øye. Den grå heltrukne linje utgjør et maksimalt nivå av isorodopsin som målt ved hjelp av nivåer til 9-cis-retinaloksimer i Lrat-/- museøyne etter 10 tvangsforinger; prikkete grå linjer indikerer standardavvikene. Det maksimale nivå av isorodopsin er sammenlignbart med nivået til rodopsin hos villtypemus
(WT).
Eksempel 4:
Nivåer av kromofor (opsin/retinal-komplekser) ble målt i øynene til mus etter dosering med all-trans-retinoidisoformer eller 9-cis-retinylsuksinat. All-trans-retinylpalmitat, all-trans-retinylacetat, all-trans-retinal (vitamin A-aldehyd), all-trans-retinol (vitamin A), all-trans-retinylsuksinat og 9-cis-retinylsuksinat ble administrert til Lrat-/-mus ved hjelp av oral tvangsforing. 5 mg av retinoidisoformene eller 9-cis-retinylsuksinat ble administrert i 100 % rapsolje ved en konsentrasjon på 40 mg/ml. Etter 3 dager ble kromofornivåer (som all-trans-retinaloksimer eller 9-cis-retinylsuksinat) bestemt som beskrevet tidligere. Se Van Hooser et al., J. Biol. Chem. 277:19173-182
(2002); Van Hooser et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 97:8623-28 (2000); Maeda et al., J. Neurochem. 85:944-56 (2003). Alle reaksjoner som involverer retinoider ble utført under svakt rødt lys.
I figur 6 hadde all-trans-retinoidisoformene i det vesentlige ingen effekt på gjenopprettelse av kromofornivåer. I motsetning til dette gjenopprettet administrering av 9-cis-retinylsuksinat kromofornivåer.
Eksempel 5:
En sammenligning mellom biotilgjengeligheten av oralt avlevert 9-cis-retinaldehyd og 9-cis-retinylacetat i en LRAT-/-modell. 9-cis-retinaldehyd og 9-cis-retinylacetat ble administrert ved lave (10 umol) og høye (15 umol) doser til LRAT-/-mus. Kromofornivåer (som 9-cis-retinaloksimer) ble bestemt som beskrevet tidligere. Se Van Hooser et al., J. Biol. Chem. 277:19173-182 (2002); Van Hooser et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 97:8623-28 (2000); Maeda et al., J. Neurochem. 85:944-56 (2003). Alle reaksjoner som involverer retinoider ble utført under svakt rødt lys.
I figur 7 gjenoppretter administrering ved lave og høye doser av 9-cis-retinylacetat mer effektivt kromofornivåer enn 9-cis-retinaldehyd. Denne effekten er mer uttalt ved lave (10 umol) doser. Ettersom administrering av retinoider kan føre til toksisitet, gir slike prolegemidler som retinylestere (f.eks. 9-cis-retinylacetat) en egnet biotilgjengelig form for gjenoppretting av kromofornivåer samtidig som risikoen forbundet med retinoid-toksisitet reduseres.

Claims (56)

1. 9-cis-retinalderivat karakterisert vedat den har en struktur representert ved formel I
hvor A er CH2OR og R danner en retinylester, for anvendelse ved behandling av en endogen 11-cis-retinal mangel i et humant individ.
2. Retinalderivat for anvendelse ifølge krav 1, som er en 9-cis-retinylester, hvor estersubstituenten omfatter et karboksylatradikal av en Citil Ci0monokarboksylsyre eller C2til C22-polykarboksylsyre.
3. Retinalderivat for anvendelse ifølge krav 2, hvor den er en 9-cis-retinylester av et C3til C22-polykarboksylat.
4. Retinalderivat for anvendelse ifølge krav 2, hvor den er en 9-cis-retinylester av et Citil Cio-monokarboksylat.
5. Retinalderivat for anvendelse ifølge krav 3, hvor 9-cis-retinylesteren er 9-cis-retinylsuksinat, 9-cis-retinylcitrat, 9-cis-retinyl ketoglutarat, 9-cis-retinylfumarat, 9-cis-retinylmaleat eller 9-cis-retinyloksaloacetat.
6. Retinalderivat for anvendelse ifølge krav 4, hvor 9-cis-retinylesteren er 9-cis-retinylacetat.
7. Retinalderivat for anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, hvor det er for anvendelse ved restituering av lysreseptorfunksjon hos et humant individ,
8. Retinalderivat for anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, hvor det er for anvendelse ved forbedring av tap av lysreseptorfunksjonen hos et humant individ.
9. Retinalderivat for anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, hvor den endogene 11-cis-retinalmangel er forbundet med aldersrelatert makuløs degenerasjon, Lebers medfødte amaurose, Retinitis Punctata Albesciens, medfødt stasjonær nattblindhet eller Fundus Albipunctatus
10. Retinalderivat for anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, hvor det er for anvendelse for å unnvære behovet for endogent 11-cis-retinal retinoid hos et humant individ.
11. Retinalderivat for anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, hvor det er for anvendelse ved behandling av tap av nattsyn eller tap av kontrastsensitivitet hvor det humane individet er et eldre humant individ.
12. Retinalderivat for anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, hvor det er for anvendelse ved behandling av aldersrelatert makuløs degenerasjon.
13. Retinalderivat for anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, hvor det er for anvendelse ved behandling av Lebers medfødte amaurose (LCA).
14. Retinal-derivat for anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, hvor det er for anvendelse ved behandling av retinitis pigmentosa (RP).
15. Retinal-derivat for anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, hvor det humane individet har en RPE65 gen mutasjon eller en LRAT genmutasjon.
16. Retinal-derivat for anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, hvor det humane individet har en RPE65 gen mutasjon eller en LRAT genmutasjon assosiert med Lebers medfødte amaurose.
17. Retinal-derivat for anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, hvor det humane individet har en RPE65 gen mutasjon eller en LRAT genmutasjon assosiert med retinitis pigmentosa.
18. Anvendelse av et 9-cis-retinalderivat som har en struktur representert ved formel I
hvor A er CH2OR og R danner en retinylester, for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av en endogen 11-cis-retinal mangel i et humant individ.
19. Anvendelse ifølge krav 18, hvor retinalderivat er en 9-cis-retinylester, hvor estersubstituenten omfatter et karboksylatradikal av en Citil C10monokarboksylsyre eller C2til C22-polykarboksylsyre.
20. Anvendelse ifølge krav 18 eller 19, hvor medikamentet er for anvendelse ved restituering av lysreseptorfunksjon hos et humant individ,
21. Anvendelse ifølge krav 18 eller 19, hvor medikamentet er for anvendelse ved forbedring av tap av lysreseptorfunksjonen hos et humant individ.
22. Anvendelse ifølge krav 18 eller 19, hvor den endogene 11-cis-retinalmangel er forbundet med aldersrelatert makuløs degenerasjon, Lebers medfødte amaurose, Retinitis Punctata Albesciens, medfødt stasjonær nattblindhet eller Fundus Albipunctatus
23. Anvendelse ifølge krav 18 eller 19, hvor medikamentet er for anvendelse ved behandling av Lebers medfødte amaurose (LCA).
24. Anvendelse ifølge krav 18 eller 19, hvor medikamentet er for anvendelse ved behandling av aldersrelatert makuløs degenerasjon.
25. Anvendelse ifølge krav 18 eller 19, hvor medikamentet er for anvendelse for å unnvære behovet for endogent 11-cis-retinal retinoid hos et humant individ.
26. Anvendelse ifølge krav 18 eller 19, hvor medikamentet er for anvendelse ved behandling av tap av nattsyn eller tap av kontrastsensitivitet hvor det humane individet er et eldre humant individ.
27. Anvendelse ifølge krav 18 eller 19, hvor medikamentet er for anvendelse i behandling av retinitis pigmentosa (RP).
28. Anvendelse ifølge krav 18 eller 19, hvor det humane individet har en RPE65 genetisk mutasjon eller en LRAT genmutasjon.
29. Anvendelse ifølge krav 18 eller 19, hvor det humane individet har en RPE65 genetisk mutasjon eller en LRAT mutasjon forbundet med Lebers medfødte amaurosis.
30. Anvendelse ifølge krav 18 eller 19, hvor det humane individet har en RPE65 genetisk mutasjon eller en LRAT mutasjon forbundet med retinitis pigmentosa.
31. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 18 til 30, hvor 9-cis-retinylesteren er 9-cis-retinylacetat.
32. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 18-30, hvor estersubstituenten omfatter et karboksylatradikal av en C2til C22-polykarboksylsyre.
33. Anvendelse ifølge krav 32, hvor estersubstituenten er valgt fra gruppen bestående av suksinat, citrat, 9-cis-ketoglutarat, fumarat, maleat og oksaloacetat.
34. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 18 til 30, hvor esteren er en 9-cis-retinylester av et Citil Ci0-monokarboksylat.
35. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 18 til 34, hvor medikamentet er et farmasøytisk preparat.
36. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 18 til 36, hvor medikamentet er ment å være lokalt administrert til øyet.
37. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 18 til 35, hvor medikamentet er ment å være lokalt administrert ved øyedråper, intraokulær injeksjon eller periokulær injeksjon.
38. Anvendelse et hvilket som helst av kravene 18 til 35, hvor medikamentet er ment å være oralt administrert til individet.
39. Anvendelse ifølge krav 26, hvor medikamentet er ment å være administrert profylaktisk til individet.
40. Farmasøytisk preparat for anvendelse ved behandling av en endogen 11-cis-retinal mangel i et humant individ, karakterisert vedat preparatet omfatter retinalderivatet ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 17 og et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.
41. Farmasøytisk preparat for anvendelse ifølge krav 40, hvor det er satt sammen som et oftalmologisk preparat i et oftalmologisk akseptabelt bæremiddel for administrering til øyet topisk eller ved hjelp av intraokulær injeksjon.
42. Farmasøytisk preparat for anvendelse ifølge krav 40, hvor det farmasøytiske preparatet er satt sammen for administrasjon som øyedråper, en intraokulær injeksjons-løsning eller en periokulær injeksjonsløsning.
43. Farmasøytisk preparat for anvendelse i følge til krav 40, hvor det er satt sammen for oral administrering.
44. Farmasøytisk preparat ifølge krav 43, hvor det er satt sammen som en oral dose på 1,0 til 1000 mg av retinal derivatet.
45. Farmasøytisk preparat ifølge krav 44, hvor det er satt sammen som en oral dose på 10 til 250 mg av retinal derivatet.
46. Farmasøytisk preparat ifølge krav 45, hvor det er satt sammen som en oral dose på 10 til 250 mg av retinal derivatet for administrering én til tre ganger om dagen.
47. Farmasøytisk preparat ifølge krav 45, hvor det er satt sammen som en oral dose på 10 til 250 mg av retinal derivatet for administrering én gang om dagen.
48. Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 43 til 47, hvor den orale dosen er i en form av en tablett, pille, pose eller kapsel av hard eller myk gelatin.
49. Farmasøytisk preparat ifølge krav 43, hvor det farmasøytisk akseptable bæremidlet er rapsolje.
50. Farmasøytisk preparat ifølge krav 40, hvor det er satt sammen for injeksjon.
51. Farmasøytisk preparat ifølge krav 50, hvor det er satt sammen for intravenøs, periokular, intraokulær, eller intramuskulær injeksjon til det humane individet.
52. Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 40 til 51, hvor det videre omfatter oftalmologisk kompatible midler, buffermidler, overflateaktive midler, stabiliserende midler eller konserveringsmidler.
53. Farmasøytisk preparat ifølge krav 50, hvor det farmasøytisk akseptable bæremidlet er saltløsning eller en injiserbar liposom løsning.
54. Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 40 til 53 hvor det er satt sammen for frigjøring over tid administrering.
55. Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 40 til 53, hvor retinal derivatet er 9-cis-retinylacetat eller 9-cis-retinylsuksinat.
56. Farmasøytisk preparat ifølge krav 55, hvor retinal derivatet er 9-cis-retinylacetat.
NO20070330A 2004-06-18 2007-01-17 9-cis-retinalderivat og anvendelse derav ved fremstilling av et medikament eller et farmasøytisk preparat for anvendelse ved behandling av synsforstyrrelser. NO339969B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58088904P 2004-06-18 2004-06-18
PCT/US2005/021812 WO2006002097A2 (en) 2004-06-18 2005-06-20 Retinal derivatives and methods for the use thereof for the treatment of visual disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20070330L NO20070330L (no) 2007-03-15
NO339969B1 true NO339969B1 (no) 2017-02-20

Family

ID=35782277

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20070330A NO339969B1 (no) 2004-06-18 2007-01-17 9-cis-retinalderivat og anvendelse derav ved fremstilling av et medikament eller et farmasøytisk preparat for anvendelse ved behandling av synsforstyrrelser.

Country Status (27)

Country Link
US (8) US7951841B2 (no)
EP (5) EP2397131B1 (no)
JP (2) JP5166026B2 (no)
KR (4) KR101323122B1 (no)
CN (2) CN102976937B (no)
AU (1) AU2005257997B2 (no)
BR (1) BRPI0511396B1 (no)
CA (2) CA2571049C (no)
CY (2) CY1114873T1 (no)
DK (2) DK1765322T3 (no)
ES (4) ES2443194T3 (no)
HK (1) HK1098696A1 (no)
HR (1) HRP20140116T1 (no)
HU (1) HUE036596T2 (no)
IL (4) IL180078A (no)
IN (1) IN2012DN09335A (no)
LT (1) LT2397133T (no)
MX (2) MXPA06014750A (no)
NO (1) NO339969B1 (no)
NZ (2) NZ587006A (no)
PL (2) PL2397133T3 (no)
PT (2) PT2397133T (no)
RS (1) RS53178B (no)
RU (2) RU2554003C2 (no)
SI (2) SI1765322T1 (no)
WO (1) WO2006002097A2 (no)
ZA (1) ZA200700368B (no)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004222279B2 (en) 2003-03-14 2010-01-21 University Of Washington Retinoid replacements and opsin agonists and methods for the use thereof
US7951841B2 (en) 2004-06-18 2011-05-31 University Of Washington Retinal derivatives and methods for the use thereof for the treatment of visual disorders
EP1768657B1 (en) 2004-06-23 2008-08-13 Sirion Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating ophthalmic conditions with retinyl derivates
EA011154B1 (ru) * 2004-12-08 2009-02-27 Сирион Терапьютикс, Инк. Композиции для лечения ретинол-ассоциированных заболеваний
US20100104644A1 (en) * 2006-07-27 2010-04-29 University Of Florida Research Foundation, Inc. Compositions and Methods for Treating or Preventing Ophthalmic Disease
WO2008013983A2 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 University Of Florida Research Foundation, Inc. Opsin stabilizing compounds and methods of use
US8338394B2 (en) * 2006-10-12 2012-12-25 Case Western Reserve University Methods for treating metabolic diseases
US20090170841A1 (en) 2007-04-20 2009-07-02 Acucela Inc. Styrenyl Derivative Compounds for Treating Ophthalmic Diseases and Disorders
AU2015200520B2 (en) * 2008-02-11 2017-02-09 University Of Washington Methods for the treatment and prevention of age-related retinal dysfunction
CA2714530C (en) 2008-02-11 2018-09-25 University Of Washington Methods for the treatment and prevention of age-related retinal dysfunction
EP2296682B8 (en) * 2008-04-29 2018-07-04 Nikken Sohonsha Corporation Methods of treating ophthalmic disorders
IN2012DN00352A (no) 2009-06-16 2015-08-21 Bikam Pharmaceuticals Inc
WO2011034551A2 (en) * 2009-09-15 2011-03-24 Qlt Inc. Pharmaceutical formulations comprising 9-cis-retinyl esters in a lipid vehicle
EP2509596B1 (en) 2009-12-08 2019-08-28 Case Western Reserve University Gamma aminoacids for treating ocular disorders
US8889660B2 (en) 2010-01-20 2014-11-18 Case Western Reserve University Methods for treating obesity or an obesity related condition
KR101851249B1 (ko) 2010-04-19 2018-06-20 노벨리언 테라퓨틱스 인코포레이티드 내인성 레티노이드 결핍과 연관된 시각 장애의 치료 또는 완화를 위한 치료용 조성물, 제형 및 키트
CN103384469B (zh) * 2010-11-05 2016-06-15 斯坦福大学托管董事会 光控cns功能障碍
US10226536B2 (en) 2011-11-28 2019-03-12 Case Western Reserve University Polysaccharide therapeutic conjugates
NZ629267A (en) * 2012-03-01 2016-11-25 Quadra Logic Tech Inc Therapeutic regimens and methods for improving visual function in visual disorders associated with an endogenous retinoid deficiency
US20150038582A1 (en) * 2012-03-01 2015-02-05 Qlt Inc. Therapeutic regimens and methods for improving visual function in visual disorders associated with an endogenous retinoid deficiency
EP2858648B1 (en) 2012-06-07 2018-08-22 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods and compositions for the inhibition of pin1
US20150119388A1 (en) * 2012-06-15 2015-04-30 The Children's Hospital Philadelphia Novel pro- and codrug derivatives for nanoparticle delivery of select anticancer agents formed using rapidly cleavable phenolic ester bridges
WO2015184453A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Case Western Reserve University Retinylamine derivitives for treatment of ocular disorders
US11129845B2 (en) 2014-06-18 2021-09-28 Case Western Reserve University Compositions and methods for the delivery of nucleic acids
WO2016011265A2 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Biomarkers for pin1-associated disorders
US10925980B2 (en) 2014-08-04 2021-02-23 Case Western Reserve University Molecular probes and methods of use
WO2016145186A1 (en) * 2015-03-12 2016-09-15 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Enhanced atra-related compounds for the treatment of proliferative diseases, autoimmune diseases, and addiction conditions
US11407786B2 (en) 2015-06-18 2022-08-09 Case Western Reserve University Compositions and methods for the delivery of nucleic acids
JP7067843B2 (ja) * 2016-04-28 2022-05-16 スパーク セラピューティクス インコーポレイテッド イソメロヒドロラーゼをコードするウイルスベクターについての相対効力アッセイ
WO2023150258A1 (en) * 2022-02-04 2023-08-10 New York University Use of retinoids for treatment of atrial fibrillation

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB797977A (en) * 1956-01-16 1958-07-09 Hoffmann La Roche Vitamin-a esters and a process for the manufacture thereof
US3196048A (en) 1961-12-19 1965-07-20 Exxon Research Engineering Co Cathode catalyst for fuel cells
US3196078A (en) * 1962-01-30 1965-07-20 Ortho Pharma Corp Process for combating retinits pigmentosa
US3517067A (en) * 1964-02-11 1970-06-23 Eastman Kodak Co Syntheses of quaternary phosphonium salts
DE2300107C2 (de) * 1973-01-03 1982-03-11 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Vitamin A-Säureanilid-4-carbonsäureäthylester, Verfahren zu seiner Herstellung und diesen enthaltende Zubereitungen
DE2456959A1 (de) * 1974-12-03 1976-06-16 Basf Ag 4-(e)- und 4-(z)-7-methyl-9-(2,6,6trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-nona-2,4,6,8tetraencarbonsaeure, ihre derivate und diese enthaltende zubereitungen
JPS61275266A (ja) 1985-05-28 1986-12-05 Taisho Pharmaceut Co Ltd レチノイド誘導体
US5310764A (en) * 1992-05-08 1994-05-10 Steven Baranowitz Treatment of age related macular degeneration with beta-carotene
JPH06340525A (ja) 1993-06-02 1994-12-13 Lion Corp 安定な低眼刺激性ビタミンａ類可溶化点眼剤
EP0754046A1 (en) 1994-04-04 1997-01-22 FREEMAN, William R. Use of phosphonylmethoxyalkyl nucleosides for the treatment of raised intraocular pressure
RU2106843C1 (ru) * 1994-06-29 1998-03-20 Красноярская государственная медицинская академия Способ лечения близорукости
JPH08198746A (ja) * 1995-01-18 1996-08-06 Lion Corp 可溶化点眼剤
US5837728A (en) * 1995-01-27 1998-11-17 Molecular Design International 9-cis retinoic acid esters and amides and uses thereof
US5489611A (en) 1995-02-10 1996-02-06 Warner-Lambert Company Method for lowering plasma levels of lipoprotein (a)
CN1185729A (zh) * 1995-04-03 1998-06-24 庄臣消费品有限公司 含有类视色素和脂质体的护肤组合物
US5620970A (en) * 1995-06-05 1997-04-15 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic carbonic anhydrase inhibitor formulations
US5716627A (en) 1996-04-25 1998-02-10 Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. Skin care compositions containing fatty acid amides, azoles, and retinol or retinyl ester
EP0908179A1 (en) * 1997-08-23 1999-04-14 Werner Bollag Treatment of cell-mediated immune diseases
US6391924B1 (en) 1997-12-10 2002-05-21 Hampar Karageozian Taurine derivatives useable in the treatment of ophthalmic disorders
US6552009B2 (en) * 1998-07-16 2003-04-22 Gentrix Llc Compositions and methods of treating abnormal cell proliferation
US6372463B1 (en) 1999-05-06 2002-04-16 The President & Fellows Of Harvard College Mutations in nucleic acid molecules encoding 11-CIS retinol dehydrogenase, the mutated proteins, and uses thereof
US6300328B1 (en) * 1999-08-06 2001-10-09 Alcon Universal Ltd. Selective inhibitors of adenosine monophosphate deaminase for the treatment of optic nerve and retinal damage
CA2373237A1 (en) 2000-03-10 2001-09-20 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and preventing posterior segment ophthalmic disorders
US20020028849A1 (en) * 2000-04-18 2002-03-07 Godkin James D. Use of retinol in assisted-reproduction protocols
US6696069B2 (en) * 2000-06-30 2004-02-24 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Skin care cosmetic compositions containing phosphates and/or sulfates of branched alcohols and/or ethoxylates thereof
JP4210115B2 (ja) 2001-01-11 2009-01-14 チェビジェン・インコーポレイテッド 新規レチノール誘導体および製造方法および用途
WO2002058586A2 (en) 2001-01-26 2002-08-01 Steven Baranowitz Systemic formulations containing beta-carotene and derivatives thereof
GB0103998D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 King S College London Method
EP1381276A4 (en) 2001-04-13 2005-02-02 Univ Pennsylvania METHOD FOR TREATMENT OR DEVELOPMENT SLUDGE DEGRADATION
EP1476147A4 (en) * 2002-01-18 2005-03-09 Tatton Technologies Llc METHODS OF TREATING VIEW DISORDERS
US20030215413A1 (en) * 2002-03-22 2003-11-20 L'oreal Compositions containing stabilized retinoid
US20040097587A1 (en) * 2002-03-27 2004-05-20 Arbiser Jack L Compositions and methods of treatment of ulcerating diseases, burns, and related conditions
US20030228277A1 (en) 2002-03-29 2003-12-11 Gehlsen Kurt R. Use of ROM production and release inhibitors to treat and prevent intraocular damage
CN2601278Y (zh) 2003-01-07 2004-01-28 杨天民 自动闭合式排水盖
AU2004222279B2 (en) 2003-03-14 2010-01-21 University Of Washington Retinoid replacements and opsin agonists and methods for the use thereof
US7566808B2 (en) * 2004-02-17 2009-07-28 President And Fellows Of Harvard College Management of ophthalmologic disorders, including macular degeneration
KR20060135819A (ko) 2004-02-17 2006-12-29 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 황반변성을 포함하는 안과질환의 관리
AU2005221283C1 (en) 2004-03-17 2011-02-03 Lars Michael Larsen Prevention of retinopathy by inhibition of the visual cycle
US7951841B2 (en) 2004-06-18 2011-05-31 University Of Washington Retinal derivatives and methods for the use thereof for the treatment of visual disorders
EP1768657B1 (en) 2004-06-23 2008-08-13 Sirion Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating ophthalmic conditions with retinyl derivates
AU2005287343A1 (en) 2004-08-18 2006-03-30 Sirion Therapeutics, Inc. Combination compositions comprising 13-cis-retinyl derivatives and uses thereof to treat opthalmic disorders
WO2006039551A2 (en) 2004-09-30 2006-04-13 The Regents Of The University Of California Local administration of retinoids to treat deficiencies in dark adaptation
US8877809B2 (en) 2007-09-12 2014-11-04 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compositions and methods for treating macular degeneration
CA2714530C (en) 2008-02-11 2018-09-25 University Of Washington Methods for the treatment and prevention of age-related retinal dysfunction

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NÖLL, G. N. Suitability of retinol, retinal and retinyl palmitate for the regeneration of bleached rhodopsin in the isolated frog retina. Vision Res. 1984, Vol 24, Nr. 11, s. 1615-1622, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1765322A4 (en) 2008-09-17
RS53178B (en) 2014-06-30
JP2008503496A (ja) 2008-02-07
HUE036596T2 (hu) 2018-07-30
JP5596749B2 (ja) 2014-09-24
ES2443194T3 (es) 2014-02-18
RU2010138410A (ru) 2012-03-27
EP2397131A2 (en) 2011-12-21
BRPI0511396A (pt) 2007-12-04
IL180078A0 (en) 2007-05-15
CA2931917A1 (en) 2006-01-05
EP2397131A3 (en) 2012-10-31
ES2752924T3 (es) 2020-04-06
SI1765322T1 (sl) 2014-03-31
NZ552080A (en) 2011-03-31
CN102976937B (zh) 2016-12-21
KR20070026817A (ko) 2007-03-08
DK2397133T3 (en) 2017-10-30
EP2397132B1 (en) 2017-07-26
CA2571049A1 (en) 2006-01-05
PL2397133T3 (pl) 2018-01-31
EP1765322A2 (en) 2007-03-28
KR101490145B1 (ko) 2015-02-05
EP2397130A2 (en) 2011-12-21
EP2397130B1 (en) 2019-04-03
EP2397131B1 (en) 2019-09-11
US9169204B2 (en) 2015-10-27
ES2644981T3 (es) 2017-12-01
HRP20140116T1 (hr) 2014-03-28
RU2007101735A (ru) 2008-07-27
DK1765322T3 (da) 2014-02-10
SI2397133T1 (sl) 2017-12-29
US9174936B2 (en) 2015-11-03
RU2554003C2 (ru) 2015-06-20
WO2006002097A3 (en) 2006-05-04
US20130079403A1 (en) 2013-03-28
US20130072560A1 (en) 2013-03-21
US20170014368A1 (en) 2017-01-19
US20130072559A1 (en) 2013-03-21
CN1988898B (zh) 2012-12-26
EP2397133A2 (en) 2011-12-21
NO20070330L (no) 2007-03-15
MXPA06014750A (es) 2007-03-21
CY1114873T1 (el) 2016-12-14
EP1765322B1 (en) 2013-11-06
MX359668B (es) 2018-10-05
CA2571049C (en) 2016-08-09
CN102976937A (zh) 2013-03-20
ZA200700368B (en) 2008-10-29
US9403765B2 (en) 2016-08-02
EP2397133B1 (en) 2017-07-26
RU2408578C2 (ru) 2011-01-10
PT2397133T (pt) 2017-10-23
NZ587006A (en) 2011-12-22
ES2644984T3 (es) 2017-12-01
US20190167626A1 (en) 2019-06-06
CY1119480T1 (el) 2018-03-07
US9388130B2 (en) 2016-07-12
EP2397132A3 (en) 2012-07-11
US20080221208A1 (en) 2008-09-11
US20110288170A1 (en) 2011-11-24
LT2397133T (lt) 2018-01-10
IL230241A (en) 2015-06-30
IL180078A (en) 2014-01-30
JP5166026B2 (ja) 2013-03-21
AU2005257997A1 (en) 2006-01-05
EP2397130A3 (en) 2012-10-31
US20130072556A1 (en) 2013-03-21
JP2012229234A (ja) 2012-11-22
US9162978B2 (en) 2015-10-20
EP2397132A2 (en) 2011-12-21
KR101337321B1 (ko) 2013-12-06
KR20120062946A (ko) 2012-06-14
EP2397133A3 (en) 2012-07-11
IL222347A (en) 2017-08-31
HK1098696A1 (en) 2007-07-27
PT1765322E (pt) 2014-02-05
KR20140140616A (ko) 2014-12-09
CN1988898A (zh) 2007-06-27
US7951841B2 (en) 2011-05-31
KR20130079669A (ko) 2013-07-10
BRPI0511396B1 (pt) 2021-07-27
IL230242A (en) 2015-10-29
WO2006002097A2 (en) 2006-01-05
PL1765322T3 (pl) 2014-04-30
AU2005257997B2 (en) 2012-04-05
US10117845B2 (en) 2018-11-06
IN2012DN09335A (no) 2015-08-21
KR101323122B1 (ko) 2013-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO339969B1 (no) 9-cis-retinalderivat og anvendelse derav ved fremstilling av et medikament eller et farmasøytisk preparat for anvendelse ved behandling av synsforstyrrelser.
AU2015207903B2 (en) Retinal derivatives and methods for the use thereof for the treatment of visual disorders
AU2012216808B2 (en) Retinal derivatives and methods for the use thereof for the treatment of visual disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees