MXPA06014750A

MXPA06014750A - Derivados de retinal y metodos para su uso en el tratamiento de trastornos visuales.

Info

Publication number: MXPA06014750A
Application number: MXPA06014750A
Authority: MX
Inventors: Krzysztof Palczewski; Mathew Batten
Original assignee: Univ Washington
Priority date: 2004-06-18
Filing date: 2005-06-20
Publication date: 2007-03-21
Also published as: KR101337321B1; KR20120062946A; EP2397130B1; IL222347A; US9162978B2; RS53178B; CN1988898A; HK1098696A1; CN1988898B; HUE036596T2; JP5166026B2; WO2006002097A2; PT2397133T; DK2397133T3; EP2397132B1; US10117845B2; EP1765322A2; NO339969B1; EP2397133A3; US9174936B2

Abstract

Se proporciona composiciones de derivados retinianos sinteticos y metodos para usarlas como reemplazos retinoides y agonistas de opsina.

Description

DERIVADOS DE RETINAL Y MÉTODOS PARA SU USO EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS VISUALES Continuidad Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional Estadounidense No. 60/580,889, presentada el 18 de junio de 2004, cuyo contenido se incorpora aquí mediante referencia para todos los propósitos. Declaración de derechos para invenciones realizadas bajo investigación o desarrollo patrocinados federalmente Esta investigación fue apoyada por las becas de! Servicio Público de Salud de los Estados Unidos EY09339 del National Eye Institute del National Institutes of Health. El gobierno posee ciertos derechos de la invención. Antecedentes de la invención Una agudeza visual disminuida o la pérdida total de la visión pueden ser resultado de una cantidad de enfermedades o trastornos oculares causados por la disfunción de tejidos o estructuras en el segmento interior del ojo y/o en el segmento posterior del mismo. Las enfermedades y trastornos del segmento posterior del ojo en general son enfermedades retinianas o coroidales vasculares, o enfermedades hereditarias como la amaurosis congénita de Leber. La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es una de las enfermedades específicas asociadas con la parte posterior del globo ocular y es la causa principal de ceguera entre las personas de edad avanzada. La AMD da como resultado daño a la mácula, una pequeña área circular en el centro de la retina. Dado que la mácula es el área que nos permite discernir los pequeños detalles, así como leer o conducir, su deterioro puede acarrear agudeza visual disminuida e incluso ceguera. La retina contiene dos tipos de células receptoras de luz, bastones y conos, que convierten la luz en señales eléctricas. Luego, el cerebro convierte estas señales en imágenes. La mácula es rica en células cónicas, las cuales proporcionan la visión central. La personas que sufren AMD experimentan el deterioro de la visión central pero con frecuencia mantienen la visión periférica. La visión ligeramente borrosa o distorsionada es el síntoma temprano más común de AMD. La pérdida de visión con AMD de tipo seco generalmente avanza lentamente, mientras la pérdida de visión con AMD de tipo húmedo avanza con mayor rapidez y puede ocurrir en días o semanas. Los pacientes que presentan AMD de tipo húmedo en un ojo se encuentran en un riesgo aumentado de desarrollar neovascularización coroidal (CNV) en el otro ojo. La magnitud del riesgo varía, dependiendo de la apariencia del segundo ojo. El riesgo es mayor en ojos con numerosos drusen de tamaño grande, con cambios anormales de pigmento en la mácula, y en pacientes con historia de presión sanguínea alta. Las reacciones que se llevan acabo en el RPE llevan a productos oxidantes, lo cual a su vez conduce a muerte celular y neovascularización. Este metabolismo en exceso conduce a la formación de drusen bajo el RPE. Otras enfermedades oculares además afectan la función fotorreceptora en el ojo. La retinitis pigmentosa representa una enfermedad ocasionada por defectos en muchos genes diferentes. Todos poseen una ruta final común de ceguera nocturna y pérdida de la visión periférica que puede llevar a la disminución del campo visual y la pérdida eventual de toda la visión en muchos pacientes. Los receptores de bastón son los que generalmente son afectados primero, y la mayoría de los defectos genéticos que llevan a la enfermedad ocurren en genes que se expresan de manera predominante o totalmente en las células de bastones. Una forma autosómica dominante de retinitis pigmentosa comprende una sustitución de aminoácido en opsina, una sustitución de prolina a histidina en el aminoácido 23. Este defecto compromete del 10 al 20% de todos los casos de retinitis pigmentosa. Esta proteína anormal de opsina forma un agregado de proteína que eventualmente lleva a la muerte celular. La amaurosis congénita de Leber es una muy rara condición de la infancia que afecta a niños desde el nacimiento o poco tiempo después. Afecta tanto a los bastones como a los conos. Existen unos pocos de defectos genéticos diferentes que han sido asociados con la enfermedad. Esto incluye a los genes que codifican las proteínas RPE65 y LRAT. Ambas dan como resultado la imposibilidad de la persona para producir 1 1 -c/s-retinal en cantidades adecuadas. En los individuos que presentan defecto en RPE65, los esteres de retinal se acumulan en el epitelio pigmentado retiniano (RPE). Los individuos que presentan defecto de LRAT están imposibilitados para elaborar esteres y subsiguientemente secretan cualquier exceso de retinoides. La retinitis punctata albesciens es otra forma de retinitis pigmentosa que exhibe una escasez de 1 1-c/s-retinal en los bastones. El envejecimiento también lleva a la disminución de la visión nocturna y a pérdida de sensibilidad al contraste debido a una escasez de 1 1 -c/s-retinal . Se piensa que el exceso de opsina no enlazada excita de manera aleatoria el sistema de transducción visual. Esto puede crear ruido en el sistema, y por lo tanto se requiere de más luz y más contraste para ver bien. La ceguera estática nocturna congénita (CSNB) y el fundus albipunctatus son un grupo de enfermedades que se manifiestan como ceguera nocturna, pero no existe una pérdida progresiva de la visión como en el caso de la retinitis pigmentosa. Algunas formas de CSNB se deben a un retardo en el reciclaje de 1 1 -c/s-retinal. Hasta hace poco se pensaba que el fundus albipunctatus era un caso especial de CSNB en el cual la apariencia de la retina es anormal, con cientos de pequeños puntos blancos que aparecen en la retina. Se ha demostrado recientemente que esta es además una enfermedad progresiva, aunque es mucho más lenta que la retinitis pigmentosa. Es ocasionada por un defecto genético de un retraso en el reciclaje de 1 1 -c/s-retinaI. Actualmente existen pocos tratamientos para deficiencias retinianas. Un tratamiento, combinación de vitaminas antioxidantes y zinc, produce solamente un pequeño efecto regenerador. Por lo tanto, existe la necesidad de composiciones y métodos para restaurar o estabilizar la función fotorreceptora y mejorar los efectos de niveles deficientes de retinoides endógenos. Breve descripción de la invención La presente invención proporciona compuestos y métodos para utilizar dichos compuestos con el fin de restaurar y/o estabilizar la función fotorreceptora en un sistema visual de un vertebrado. Los derivados sintéticos de retinal se pueden administrar a sujetos vertebrados humanos o no humanos para restaurar o estabilizar la función fotorreceptora, y/o mejorar los efectos de una deficiencia en niveles retinoides. En un aspecto se proporcionan derivados sintéticos de retinal. El derivado sintético de retinal puede ser, por ejemplo, un derivado de la fórmula I, II, lll, IV, V, VI, Vil, VIII, IX, X, XI, XII, Xlll, XIV, XV, y/o XVI. En algunas modalidades, el derivado sintético de retinal es un éster, como el éster de 9-c/s-retinilo o el éster de 1 1 -c/s-retinilo. El sustituyente éster puede ser, por ejemplo, un radical carboxilato de un ácido policarboxílico (policarboxilato) de un C3 a C22. Por ejemplo, el sustituyente puede ser succinato, citrato, cetoglutarato, fumarato, malato y oxaloacetato. En algunas modalidades, el sustituyente éster no es tartarato. En algunas modalidades, el éster de retinilo es un éster 9-cis-retinilo de un carboxilato de 3 a 22 átomos de carbono. En otras modalidades, el éster retinilo es un éster de 9-c/s-retinilo de un carboxilato de 3 a 1 0 átomos de carbono. En algunas modalidades, el éster de retinilo es un éster de 1 1 -c s-retinilo de un carboxilato de 3 a 22 átomos de carbono. En otras modalidades, el éster retinilo es un éster de 1 1 -c/s-retinilo de un carboxilato de 3 a 10 átomos de carbono. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen el derivado sintético de retinal y un vehículo farmacéuticamente aceptado. El derivado sintético de retinal puede ser, por ejemplo, un derivado de la fórmula I, II, ll l, IV, V, VI, Vil, VI II , IX, X, XI, XII, Xl ll, XIV, XV, y/o XVI. En algunas modalidades, el derivando retiniano sintético es un éster de retinilo, como el éster de 9-c/s-retinilo o un éster de 1 1 -c/s-retinilo. El sustituyente éster puede ser, por ejemplo, un radical carboxilato de un ácido policarboxílico de 3 a 22 átomos de carbono. La composición farmacéutica se puede componer, por ejemplo, como una composición oftalmológica en un vehículo oftalmológicamente aceptable para su administración tópica en el ojo o mediante inyección intraocular. En otro aspecto, se proporciona un método para restaurar la función fotorreceptora en un mamífero. El método incluye administrar a un sujeto mamífero que presente una deficiencia retinoide endógena, una cantidad efectiva de un derivado sintético de retinal, donde el derivado sintético de retinal se convierte en un retinal capaz de formar un complejo funcional de opsina/retinal. El derivado sintético de retinal puede ser, por ejemplo, un éster de 9-c/'s-retinilo, un éster de 1 1 -c/s-retinilo o una combinación de estos. El sustituyente éster puede ser un radical carboxilato de un ácido monocarboxílico de 1 a 10 átomos de carbono ó un ácido policarboxílico de 2 a 22 átomos de carbono. En algunas modalidades, el derivado sintético de retinal es acetato de 9-cis-retinilo o acetato de 1 1 -c/s-retinilo. En otras modalidades, el sustituyente éster comprende un radical carboxilato de un ácido policarboxílico de 3 a 10 átomos de carbono. Por ejemplo, el sustituyente éter puede ser succinato, citrato, cetoglutarato, fumarato, malato y oxaloacetato. El sujeto mamífero puede ser, por ejemplo, un ser humano o algún otro mamífero. En otro aspecto, se proporciona un método para mejorar la pérdida de la función fotorreceptora en un mamífero. El método incluye administrar una cantidad efectiva de un derivado sintético de retinal al ojo del vertebrado, donde el derivado sintético de retinal se convierte en un retinal capaz de formar un complejo funcional de opsina/retinal. El derivado sintético de retinal puede ser, por ejemplo, un éster de 9-c/s-retinilo, un éster de 11 -c s-retinilo o una combinación de estos. El sustituyente éster puede ser un radical carboxilato de un ácido monocarboxílico de 1 a 10 átomos de carbono o un ácido policarboxílico de 2 a 22 átomos de carbono. En algunas modalidades, el derivado sintético de retinal es acetato de 9-c/s-retinilo o acetato de 11 -c/s-retinilo. En otras modalidades el sustituyente éster incluye un radical carboxilato de un ácido policarboxílico de 3 a 10 átomos de carbono. Por ejemplo, el sustituto de éster puede ser succinato, citrato, cetoglutarato, fumarato, malato y oxaloacetato. El sujeto mamífero puede ser, por ejemplo, un ser humano u otro mamífero. En cierto aspecto, se proporciona un método para restaurar la función fotorreceptora en el ojo de un vertebrado. El método puede incluir el administrar al vertebrado, que requiere de esto por presentar una deficiencia retiniana endógena, una cantidad efectiva de un derivado sintético de retinal en un vehículo farmacéuticamente aceptable, donde el derivado sintético de retinal se convierte en un retinal capaz de formar un complejo funcional de opsina/retinal. El derivado sintético de retinal puede ser, por ejemplo, un derivado de la fórmula I, II, lll, IV, V, VI, Vil, VIII, IX, X, XI, XII, Xlll, XIV, XV, y/o XVI. En algunos métodos, si el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster de 9-c/s-retinilo de 1 a 10 átomos de carbono. En algunos métodos, si el depvado sintético de retinal es un éster de 1 1 -c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster de 1 1 -c/s-retinilo de 1 a 10 átomos de carbono. En algunos métodos, el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo, como por ejemplo acetato de 9-c/s-retinilo, succinato de 9-c/s-retinilo, citrato de 9-c/s-retinilo, cetoglutarato de 9-c/s-retinilo, fumarato de 9-c/s-retinilo, malato de 9-c s-retinilo, oxaloacetato de 9-c/s-retinilo o similares. En algunos métodos, el derivado sintético de retinal es un éster de 11 -c/s-retinilo, como por ejemplo, 1 1 -c/s-retinilo, succinato de 1 1 -c/s-retinilo, citrato de 1 1 -c/s-retinilo, cetoglutarato de 1 1 -c/s-retinilo, fumarato de 11 -c/s-retiniIo, malato de 1 1 -c/s-retinilo, oxaloacetato de 1 1 -c/s-retinilo o similares. En algunos métodos el derivado sintético de retinal se puede administrar a un vertebrado que lo necesite. Por ejemplo, el vertebrado puede tener, o estar predispuesto a desarrollar una deficiencia retinoide endógena asociada con la degeneración macular por edad, la amaurosis congénita de Leber, retinitis punctata Albesciens, ceguera estática nocturna congénita, fundus albipunctatus u otra enfermedad o condición asociada con una deficiencia retinoide endógena. En algunos métodos, el derivado retinoide sintético se puede administrar de forma local, como puede ser por medio de gotas para los ojos, inyección intraocular, inyección periocular o similares. En otros métodos, el derivado sintético de retinal se puede administrar de forma oral a un vertebrado. En algunos métodos, el vertebrado es un ser humano. En otro aspecto, se proporciona un método para evitar el requerimiento para retinoide endógeno en un ojo de vertebrado. El método puede incluir administrar al ojo un derivado sintético de retinal en un vehículo farmacéutica u oftalmológicamente aceptable, donde el derivado sintético de retinal se convierte en un retinal capaz de formar un complejo funcional de opsina/retinal. El derivado sintético de retinal puede ser, por ejemplo, un derivado de la fórmula I, II, lll, IV, V, VI, Vil, VIII, IX, X, XI, XII , Xlll, XIV, XV, y/o XVI. En algunos métodos, si el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster de 9-c/s-retinilo de 1 a 10 átomos de carbono. En algunos métodos, si el derivado sintético de retinal es un éster de 11 -c s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster de 1 1 -c/s-retinilo de 1 a 10 átomos de carbono. En algunos métodos, el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo, como por ejemplo acetato de 9-c/s-retinilo, succinato de 9-c/s-retinilo, citrato de 9-c/s-retinilo, cetoglutarato de 9-c/s-retinilo, fumarato de 9-c/s-retinilo, malato de 9-c s-retinilo, oxaloacetato de 9-c/s-retinilo o similares. En algunos métodos, el derivado sintético de retinal es un éster de 1 1 -c/s-retinilo, como por ejemplo, 11 -c/s-retinilo, succinato de 1 1 -c/s-retinilo, citrato de 1 1 -c/s-retinilo, cetoglutarato de 11 -c/s-retinilo, fumarato de 11 -c/s-retinilo, malato de 1 1 -c/s-retinilo, oxaloacetato de 1 1 -c/s-retinilo o similares.

En algunos métodos el derivado sintético de retinal se puede administrar a un vertebrado que lo necesite. Por ejemplo, el vertebrado puede tener, o estar predispuesto a desarrollar una deficiencia retinoide endógena asociada con la degeneración macular por edad, la amaurosis congénita de Leber, retinitis punctata Albesciens, ceguera estática nocturna congénita, fundus albipunctatus u otra enfermedad o condición asociada con una deficiencia retinoide endógena.

En algunos métodos, el derivado retinoide sintético se puede administrar de forma local, como puede ser por medio de gotas para los ojos, inyección intraocular, inyección periocular o similares. En otros métodos, el derivado sintético de retinal se puede administrar de forma oral a un vertebrado. En algunos métodos, el vertebrado es un ser humano. En aun otro aspecto, se proporciona un método para mejorar la pérdida de la función fotorreceptora en un vertebrado. El método puede incluir la administración profiláctica de una cantidad efectiva de un derivado sintético de retinal en un vehículo farmacéutica u oftalmológicamente aceptable al ojo de un vertebrado, donde el derivado sintético de retinal se convierte en un retinal capaz de formar un complejo funcional de opsina/retinal. El derivado sintético de retinal puede ser, por ejemplo, un derivado de la fórmula I, II, ll l, IV, V, VI, Vil, VIII, IX, X, XI, XII, Xlll, XIV, XV, y/o XVI. En algunos métodos, si el derivado sintético de retinal es un éster 9-c s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster de 9-c/s-retinilo de 1 a 10 átomos de carbono. En algunos métodos, si el derivado sintético de retinal es un éster de 11 -c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster de 11 -c/s-retinilo de 1 a 10 átomos de carbono. En algunos métodos, el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo, como por ejemplo acetato de 9-c/s-retinilo, succinato de 9-c/s-retinilo, citrato de 9-c/s-retinilo, cetoglutarato de 9-c s-retinilo, fumarato de 9-c/s-retinilo, malato de 9-c/s-retinilo, oxaloacetato de 9-c/s-retinilo o similares. En algunos métodos, el derivado sintético de retinal es un éster de 11 -c/s-retinilo, como por ejemplo, 11 -c/s-retinilo, succinato de 1 1 -c/s-retinilo, citrato de 11 -c/s-retinilo, cetoglutarato de 1 1 -c/s-retinilo, fumarato de 1 1 -c s-retinilo, malato de 11 -c s-retinilo, oxaloacetato de 11 -c/s-retinilo o similares.

En algunos métodos, el derivado retinoide sintético se puede administrar de forma local, como puede ser por medio de gotas para los ojos, inyección intraocular, inyección periocular o similares. En otros métodos, el derivado sintético de retinal se puede administrar de forma oral a un vertebrado. En algunos métodos, el vertebrado es un ser humano. En aun otro aspecto, se proporciona un método para seleccionar un tratamiento para un sujeto que presente una capacidad visual disminuida. El método puede incluir determinar si el sujeto tiene un nivel retinoide endógeno deficiente, en comparación con un sujeto de control; y administrar al sujeto una cantidad efectiva de un derivado sintético de retinal en un vehículo farmacéuticamente aceptable (es decir, vehículo oftalmológicamente aceptable), donde el derivado sintético de retinal se convierte en un retinal capaz de formar un complejo funcional de opsina/retinal. El derivado sintético de retinal puede ser, por ejemplo, un derivado de la fórmula I, II, lll, IV, V, VI, Vil, VIII, IX, X, XI, XII, Xlll, XIV, XV, y/o XVI. En algunos métodos, si el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster de 9-c/s-retiniIo de 1 a 10 átomos de carbono. En algunos métodos, si el derivado sintético de retinal es un éster de 11 -c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster de 1 1 -c/s- retinilo de 1 a 10 átomos de carbono. En algunos métodos, el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo, como por ejemplo acetato de 9-c/s-retinilo, succinato de 9-c/s-retinilo, citrato de 9-c/s-retinilo, cetoglutarato de 9-c/s-retinilo, fumarato de 9-c/s-retinilo, malato de 9-c/s-retinilo, oxaloacetato de 9-c/s-retinilo o similares. En algunos métodos, el derivado sintético de retinal es un éster de 11 -c/s-retinilo, como por ejemplo, 1 1 -c/s-retinilo, succinato de 11 -c/s-retinilo, citrato de 11 -c/s-retinilo, cetoglutarato de 1 1 -c/s-retinilo, fumarato de 11-c/s-retinílo, malato de 1 1 -c/s-retinilo, oxaloacetato de 1 1 -c/s-retinilo o similares. En algunos métodos el retinoide endógeno es un éster de 1 1 -c/s-retinilo. El algunos métodos, el derivado sintético de retinal se puede administrar de manera local, como por medio de gotas para los ojos, inyección intraocular, inyección periocular o similares. En otros métodos, el derivado sintético de retinal se puede administrar de forma oral a un vertebrado. En algunos métodos, el vertebrado es un ser humano. En aun otro aspecto, se proporcionan composiciones farmacéuticas y formas de dosis oral. Las composiciones pueden incluir un derivado sintético de retinal en un vehículo farmacéuticamente aceptable (es decir, vehículo oftalmológicamente aceptable). El derivado sintético de retinal puede ser, por ejemplo, un derivado de la fórmula I, II, lll , IV, V, VI , Vil, VIII, IX, X, XI, XII , Xlll, XIV, XV, y/o XVI. En algunos métodos, si el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster de 9-c/s-retinilo de 1 a 10 átomos de carbono. En algunos métodos, si el derivado sintético de retinal es un éster de 1 1 -c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster de 11 -c/s-retinilo de 1 a 10 átomos de carbono. En algunos métodos, el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo, como por ejemplo acetato de 9-c/s-retinilo, succinato de 9-c/s-retinilo, citrato de 9-c/s-retinilo, cetoglutarato de 9-c/s-retinilo, fumarato de 9-c/s-retinilo, malato de 9-c s-retinilo, oxaloacetato de 9-c/s-retinilo o similares. En algunos métodos, el derivado sintético de retinal es un éster de 1 1 -c/s-retinilo, como por ejemplo, 11 -c/s-retinilo, succinato de 11 -c/s-retinilo, citrato de 11 -c/s-retinilo, cetoglutarato de 1 1 -c/s-retinilo, fumarato de 11 -c s-retinilo, malato de 1 1 -c/s-retinilo, oxaloacetato de 1 1 -c/s-retinilo o similares.

La composición farmacéutica puede ser, por ejemplo, una solución inyectable intraocularmente. La forma de dosis oral puede ser, por ejemplo, una pildora, tableta, cápsula, cápsula de gel o similar. En aun otro aspecto, se proporciona un método para tratar la amaurosis congénita de Leber. El método en forma general incluye administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de un derivado sintético de retinal en un vehículo farmacéutica u oftalmológicamente aceptable. El derivado sintético de retinal puede ser, por ejemplo, un derivado de la fórmula I, I I, l l l , IV, V, VI , Vi l , VIII, IX, X, XI, XI I, Xlll, XIV, XV, y/o XVI. En algunos métodos, si el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster de 9-c/s-retinilo de 1 a 10 átomos de carbono. En algunos métodos, si el derivado sintético de retinal es un éster de 1 1 -c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster de 1 1 -c/s-retinilo de 1 a 10 átomos de carbono. En algunos métodos, el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo, como por ejemplo acetato de 9-c/s-retiniIo, succinato de 9-c/s-ret?'nilo, citrato de 9-c/s-retinilo, cetoglutarato de 9-c/s-retinilo, fumarato de 9-c/s-retinílo, malato de 9-c/'s-retinilo, oxaloacetato de 9-c/s-retinilo o similares. En algunos métodos, el derivado sintético de retinal es un éster de 1 1 -c/s-retinilo, como por ejemplo, 1 1 -c/s-retinilo, succinato de 1 1 -c/s-retínílo, citrato de 1 1 -c/s-retinilo, cetoglutarato de 1 1 -c/s-retinilo, fumarato de 1 1 -c/s-retinilo, malato de 1 1 -c/s-retinilo, oxaloacetato de 1 1 -c/s-retinilo o similares. En algunos métodos, el derivado retinoide sintético se puede administrar de forma local, como puede ser mediante gotas para los ojos, inyección intraocular, inyección periocular o similares. En otros métodos, el derivado sintético de retinal se puede administrar de forma oral a un vertebrado. En algunos métodos, el vertebrado es un ser humano.

En otro aspecto, se proporciona un método para tratar la retinitis punctata Albesciens, la Ceguera Nocturna Estacionaria Congénita o el fundus albipunctatus en un sujeto humano. El método puede incluir administrar al sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de un derivado sintético de retinal en un vehículo farmacéutica u oftalmológicamente aceptable. El método en lo general incluye administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de un derivado sintético de retinal en un vehículo farmacéutica u oftalmológicamente aceptable. El derivado sintético de retinal puede ser, por ejemplo, un derivado de la fórmula I, 11, lll, IV, V, VI, Vil, VIII, IX, X, XI, XII, Xlll, XIV, XV, y/o XVI. En algunos métodos, si el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster de 9-c/s-retinilo de 1 a 10 átomos de carbono. En algunos métodos, si el derivado sintético de retinal es un éster de 11 -c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster de 1 1 -c s-retinilo de 1 a 10 átomos de carbono. En algunos métodos, el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo, como por ejemplo acetato de 9-c s-retinilo, succinato de 9-c/s-retinilo, citrato de 9-c/s-retinilo, cetoglutarato de 9-c/s-retinilo, fumarato de 9-c/s-retinilo, malato de 9-c/s-retinilo, oxaloacetato de 9-c/s-retinilo o similares. En algunos métodos, el derivado sintético de retinal es un éster de 1 1 -c/s-retiniIo, como por ejemplo, 1 1 -c/s-retinilo, succinato de 1 1 -c/s-retinilo, citrato de 1 1 -cls- retinilo, cetoglutarato de 1 1 -c/s-retinilo, fumarato de 11 -c/s-retinilo, malato de 11 -c/s-retinilo, oxaloacetato de 11 -c/s-retinilo o similares.

En algunos métodos, el derivado retinoide sintético se puede administrar de forma local, como puede ser mediante gotas para los ojos, inyección intraocular, inyección periocular o similares. En otros métodos, el derivado sintético de retinal se puede administrar de forma oral a un vertebrado. En algunos métodos, el vertebrado es un ser humano. En aun otro aspecto, se proporciona un método para tratar la degeneración macular relacionada con la edad en un sujeto humano. El método puede ¡ncluir administrar al sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de un derivado sintético de retinal en un vehículo farmacéutica u oftalmológicamente aceptable. El derivado sintético de retinal puede ser, por ejemplo, un derivado de la fórmula I, II, lll, IV, V, VI, Vil, VIII, IX, X, XI, XII, Xlll, XIV, XV, y/o XVI. En algunos métodos, si el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster de 9-c/s-retinilo de 1 a 10 átomos de carbono. En algunos métodos, si el derivado sintético de retinal es un éster de 1 1 -c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster de 11 -c/s-retinilo de 1 a 10 átomos de carbono. En algunos métodos, el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo, como por ejemplo acetato de 9-c/s-retinilo, succinato de 9-c/s-retinilo, citrato de 9-c/s-retinilo, cetoglutarato de 9-c/s-retinilo, fumarato de 9-c/s-retinilo, malato de 9-c/s-retinilo, oxaloacetato de 9-c/s-retinilo o similares. En algunos métodos, el derivado sintético de retinal es un éster de 11 -c/s-retinilo, como por ejemplo, 1 1 -c/s-retinilo, succinato de 1 1 -c/s-retinilo, citrato de 1 1 -c/s-retinilo, cetoglutarato de 1 1 -c/s-retinílo, fumarato de 11 -c/s-retinilo, malato de 1 1 -c/s-retinilo, oxaloacetato de 1 1 -c/s-retinilo o similares.

En algunos métodos, el derivado retinoide sintético se puede administrar de forma local, como puede ser mediante gotas para los ojos, inyección intraocular, inyección periocular o similares. En otros métodos, el derivado sintético de retinal se puede administrar de forma oral a un vertebrado. En algunos métodos, el vertebrado es un ser humano. En aun otro aspecto, se proporciona un método para tratar o evitar la pérdida de visión nocturna o sensibilidad al contraste en un humano de edad avanzada. El método puede incluir administrar al sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de un derivado sintético de retinal en un vehículo farmacéutica u oftalmológicamente aceptable. El derivado sintético de retinal puede ser, por ejemplo, un depvado de la fórmula 1, II, lll, IV, V, VI, Vil, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, y/o XVI. En algunos métodos, si el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílíco, se trata de un éster de 9-c/s-retinilo de 1 a 10 átomos de carbono. En algunos métodos, si el derivado sintético de retinal es un éster de 1 1 -c/s-retinílo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster de 1 1 -c s-retiniIo de 1 a 10 átomos de carbono. En algunos métodos, el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retiniIo, como por ejemplo acetato de 9-c/s-retinilo, succinato de 9-c/s-retinilo, citrato de 9-c/s-retinilo, cetoglutarato de 9-c/s-retinilo, fumarato de 9-c/s-retinilo, malato de 9-c/s-retinilo, oxaloacetato de 9-c/s-retinilo o similares. En algunos métodos, el derivado sintético de retinal es un éster de 1 1 -c/s-retinilo, como por ejemplo, 11 -c/s-retinilo, succinato de 1 1 -c/s-retinilo, citrato de 11-c/s-retinilo, cetoglutarato de 11 -c/s-retinilo, fumarato de 11 -c/s-retinilo, malato de 11 -c/s-retinilo, oxaloacetato de 11 -c/s-retinilo o similares.

En algunos métodos, el derivado sintético de retinal se puede administrar de forma local, como puede ser mediante gotas para los ojos, inyección intraocular, inyección periocular o similares. En otros métodos, el derivado sintético de retinal se puede administrar de forma oral a un vertebrado. En algunos métodos, el vertebrado es un ser humano. Breve descripción de los dibujos Figura 1 . Cromatograma de HPLC que muestra elusión retiniapa en ojos de ratones tratados y de control y en tejido de hígado. A. Ojos de ratón adaptado a la oscuridad LRAT-/-. B. Ojos de ratones adaptados a la oscuridad LRAT-/- con alimentación forzada con 5 mg de palmitato todo-írans-retinilo 2 días antes. C. Ojos de ratones adaptados a la oscuridad LRAT-/- con alimentación forzada con 5 mg de acetato todo-írans-retinilo 2 días antes. D. Ojos de ratones adaptados a la oscuridad LRAT-/- con alimentación forzada con 6.5 mg de acetato de 9-c s-retinilo 3 días antes. E. Tejido de hígado de ratones adaptados a la oscuridad LRAT-/-. F. Tejido de hígado de ratones adaptados a la oscuridad LRAT-/- con alimentación forzada con 5 mg de palmitato todo-írans-retinilo 2 días antes. G. Tejido de hígado de ratones adaptados a la oscuridad LRAT-/- con alimentación forzada con 5 mg de acetato todo-trans-retinilo 2 días antes. H. Tejido de hígado de ratones adaptados a la oscuridad LRAT-/- con alimentación forzada con 6.5 mg de acetato de 9-c/s-retinilo 3 días antes. Figura 2. Oximas oculares de 9-c/s-retinal y de 9-c/s-retinol en el tiempo, 20 µM de alimentación forzada. Figura 3. Isomerización UV de acetato todo-frans-retinilo en acetato de 9-c/s-retinilo. Figura 4. Separación por HPLC de acetato de 13-c/s-retinilo (1 ), acetato de 9-c/s-retinilo (2) y acetato todo-frafls-retinilo (3). Figura 5. Niveles de oximas de 9-c/s-retinal en los ojos de ratones Lrat-/- después de una sola o de múltiples dosis de acetato de 9-c/s-retinilo. (a) El nivel de 9-c/s-RAL en ojos de ratón Lrat-/-después de una dosis variante de 9-c/s-R-Ac. (b) El nivel de 9-c/s-RAL en ojos de ratón Lrat-/- después de un número y tamaño variable de dosis de 9-c/s-R-Ac. Figura 6. Niveles de cromófora (como oximas 9-c/s-retinal) en los ojos de ratones Lrat-/- después de la administración de isómeros todo-trans-retinals o succinato de 9-c/s-retinilo. Las estructuras de los isómeros todo-trans-retinals y succinato de 9-c/s-retinilo también se muestran. Figura 7. Una comparación de los niveles de cromófora (como oximas de 9-c/s-retinal) en los ojos de ratones Lrat-/- después de la administración de acetato de 9-c/s-retinal o acetato de 9-c/s-retinilo en dosis bajas y altas. Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona derivados sintéticos de retinal y métodos para utilizar dichos derivados para restaurar o estabilizar la función fotorreceptora en un sistema visual de un vertebrado. El derivado sintético de retinal es un derivado de 9-c/s-retinal o de 1 1 -c/s-retinal en el cual el grupo aldehido en la cadena polieno es modificado. El derivado sintético de retinal puede ser convertido directa o indirectamente en un retiniano o un análogo retiniano sintético. Por lo tanto, en algunos aspectos, los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden describir como un profármaco, el cual mediante transformación metabólica se convierte en 9-c/s-retinal, 11 -c/s-retinal o un retinal sintético análogo de estos. La transformación metabólica puede ocurrir, por ejemplo, mediante hidrólisis acida, actividad esterasa, actividad acetiltransferasa, actividad dehidrogenasa o similares. El derivado sintético de retinal puede ser un sustituyente retinoide, suplementando los niveles de retinoide endógeno. En algunas modalidades, el retinal sintético se puede unir a la opsina, y funcionar como un agonista de opsina. Como se utiliza aquí, el término "agonista" se refiere a un retinal sintético que se une a la opsina y facilita la capacidad de un complejo de opsina/retinal sintético para responder a la luz. Como un agonista de opsina, un retinal sintético puede evitar la necesidad de retinoide endógeno (por ejemplo, 1 1 -c/s-retinal). Un retinal sintético además puede restaurar o mejorar la función (es decir, foto recepción) de la opsina mediante su unión con esta y la formación de un complejo funcional de opsina/retinal sintético, donde el complejo de opsina/retinal sintético puede responder a los fotones cuando sea parte de una membrana de bastón o cono. Los derivados sintéticos de retinal se pueden administrar para restaurar o estabilizar la función fotorreceptora, y/o para mejorar los efectos de una deficiencia en los niveles retiñíanos. La función fotorreceptora se puede restaurar o estabilizar, por ejemplo, proporcionando un derivado sintético de retinal como un sustituyente 1 1 -c/s-retinoide y/o un agonista de opsina. El derivado sintético de retinal también puede contrarrestar los efectos de una deficiencia retiniana en el sistema visual de un vertebrado. El derivado sintético de retinal se puede administrar de forma profiláctica o terapéutica a un vertebrado. Los vertebrados adecuados incluyen, por ejemplo, los vertebrados humanos y no humanos. Los vertebrados no humanos adecuados incluyen, por ejemplo, mamíferos como los perros (caninos), gatos (felinos), caballos (equinos), y otros animales domésticos. En un aspecto, se proporcionan derivados sintéticos de retinal. Los derivados sintéticos de retinal son derivados de 9-c/s-retinal o 11 -c/s-retinal en los cuales el grupo aldehido en la cadena poliénica se convierte en un éster, éter, alcohol, hemiacetal, acetal, oxima, como se describe aquí. Dichos derivados sintéticos de retinal incluyen esteres de 9-c/s-retiniIo, éteres de 9-c/s-retinilo, 9-c/s-retinol, oximas de 9-c/s-retinal, acétales de 9-c/s-retinilo, hemiacetales de 9-c/s-retinilo, esteres de 1 1 -c/s-retinilo, éteres de 1 1 -c/s-retinilo, 11 -c/s-retinol, oximas de 11 -c/s-retinol, acétales de 11 -c/s-retinilo, hemiacetales de 11 -c/s-retinilo, como se describe aquí. El derivado sintético de retinal se puede metabolizar para liberar un retiniano natural o sintético, como por ejemplo, 9-c/s-retinal, 1 1 -c/s-retinal o un retinal sintético análogo de estos, como aquellos descritos aquí o en la solicitud internacional co-dependiente número PCT/US04/07937, presentada el 15 de marzo de 2004, (Número de expediente 016336-002010PC) (el contenido de la cual se incorpora aquí mediante referencia). En un aspecto, el derivado sintético de retinal es un éster de retinilo. En algunas modalidades el éster de retinilo es un éster de 9-c/s-retinilo o un éster de 1 1 -c/s-retinilo que tiene a. El reemplazo puede ser, por ejemplo, un ácido carboxílico, como puede ser un ácido monocarboxílico o policarboxílico. Como se utiliza aquí, un "ácido policarboxílico" es un ácido carboxílico di-, tri- o de mayor orden. En algunas modalidades el ácido carboxílico es un ácido monocarboxílico o policarboxílico de 1 a 22 átomos de carbono, de 2 a 22 átomos de carbono, de 3 a 22 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 2 a 10 átomos de carbono, de 3 a 10 átomos de carbono, de 4 a 10 átomos de carbono, de 4 a 8 átomos de carbono, de 4 a 6 átomos de carbono ó de 4 átomos de carbono. Los grupos de ácido carboxílico adecuados incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido pelargónico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido mirístico o ácido linoléico. El ácido carboxílico también puede ser, por ejemplo, ácido oxálico (ácido etanodioico), ácido malónico (ácido propanodioico), ácido succínico (butanodioico), ácido fumárico (ácido butenodioico), ácido málico (ácido 2-hidroxibutenodioico), ácido glutárico (ácido pentanodioico), ácido adípico (ácido hexanodioico), ácido pimélico (heptanodioico), ácido subérico (octanodioico), ácido azeláico (ácido nonanodioico), ácido sebácico (ácido decanodioico), ácido cítrico, ácido oxaloacético, ácido cetoglutárico o similares. En un ejemplo de modalidad, el éster de retinilo es un éster de 9-c/s-retinilo o un éster de 1 -c/s-retinilo, incluyendo un sustituyente ácido policarboxílico de 3 a 10 átomos de carbono. (En este contexto, los términos "sustituyente" o "grupo" se refieren a un radical enlazado covalentemente al oxígeno final en la cadena polieno). En otro ejemplo de modalidad, el éster de retinilo es un éster de 9-c/s-retinilo o un éster de 11 -c/s-retinilo que incluye un sustituyente ácido policarboxílico de 2 a 22 átomos de carbono o de 3 a 22 átomos de carbono. El sustituyente ácido policarboxílico puede ser, por ejemplo, succinato, citrato, cetoglutarato, fumarato, malato u oxaloacetato. En otro ejemplo de modalidad, el éster de retinilo es un éster de 9-c/s-retinilo o un éster de 1 1 -c/s-retinilo que incluye un sustituyente ácido dicarboxílico (di-ácido) de 3 a 22 átomos de carbono. En algunas modalidades, el ácido policarboxílico no es tartarato de 9-c/s-retínilo o tartarato de 11 -c/s-retinilo. En algunas modalidades, el éster de retinilo no es un éster de retinilo que se encuentra de forma natural en el ojo. En algunas modalidades, el éster de retinilo es un éster de retinilo aislado. Como se usa aquí, "aislado" se refiere a una molécula que existe aparte de su ambiente natural y por lo tanto no es un producto de la naturaleza. Una molécula aislada puede existir en un ambiente no natural. En otro aspecto, el derivado retiniano puede ser un éster o éter de 9-c/s-retinilo de la Fórmula I siguiente: (0 En algunas modalidades, A es CH2OR, donde R puede ser un grupo aldehido, para formar un éster de retinilo. Un grupo aldehido adecuado es un grupo aldehido de 1 a 24 átomos de carbono de cadena recta o ramificada. El grupo aldehido también puede ser una cadena recta de C-i a C14 o un grupo aldehido ramificado. El grupo aldehido puede ser un grupo aldehido de 1 a 12 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, como por ejemplo, acetaldehído, propíonaldehído, butiraldehído, valeraldehído, hexanal, heptanal, octanal, nonanal, decanal, undecanal, dodecanal. R puede ser un grupo aldehido de 1 a 10 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, un grupo aldehido de 1 a 8 átomos de carbono de cadena recta o ramificada o un grupo aldehido de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta o ramificada. R además puede ser un grupo carboxilato de un ácido dicarboxílico u otro ácido carboxílico (por ejemplo, ácido hidroxílico) para formar un éster de retinilo (algunos de los cuales son conocidos también como esteres retinóles). El ácido carboxílico puede ser, por ejemplo, ácido oxálico (ácido etanodioico), ácido malónico (ácido propanodioico), ácido succínico (butanodioico), ácido fumárico (ácido butenodioico), ácido málico (ácido 2-hidroxibutenodioico), ácido glutárico (ácido pantanodioico), ácido adípico (ácido hexanodioico), ácido pimélico (heptanodioico), ácido subérico (octanodioico), ácido azeláico (ácido nonanodioico), ácido sebácico (ácido decanodioico), ácido cítrico, ácido oxaloacético, ácido cetoglutárico o similares. R también puede ser un grupo alcano para formar un éter alcano de retinilo. Los grupos alcano adecuados incluyen, por ejemplo, alquilos de 1 a 24 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada, como por ejemplo, metano, etano, butano, isobutano, pentano, isopentano, hexano, heptano, octano o similares. Por ejemplo, el grupo alcano puede ser un alquilo inferior lineal, iso-, sec-, tert-, u otro alquilo ramificado desde 1 hasta 6 átomos de carbono. El grupo alcano también puede ser un alquilo lineal, lineal, iso-, sec-, tert-, u otro alquilo ramificado con cadena de longitud media de 8 a 14 átomos de carbono. El grupo alcano también puede ser un alquilo lineal, ¡so-, sec-, tert-, u otro alquilo ramificado de cadena larga desde 16 hasta 24 átomos de carbono. R además puede ser un grupo alcohol, para formar un éter de alcohol retinílico. Los grupos alcohol adecuados pueden ser alcoholes inferiores lineales, iso-, sec-, tert-, u otros ramificados desde 1 hata 6 átomos de carbono, alcoholes de cadena media lineales, iso-, sec-, tert-, u otro alcohol ramificado con longitud de cadena media desde 8 hasta 14 átomos de carbono, o alquilo lineal, iso-, sec-, tert- u otro alquilo ramificado de cadena larga desde 16 hasta 24 átomos de carbono. El grupo alcohol puede ser, por ejemplo, metanol, etanol, butanol, isobutanol, pentanol, hexanol, heptanol, octanol o similar. R también puede ser un ácido carboxílico, para formar éter retinílico de ácido carboxílico. Los grupos alcohol adecuados pueden ser ácidos carboxílicos lineales, iso-, sec-, tert- u otros ácidos carboxílicos inferiores ramificados desde 1 hasta 6 átomos de carbono, ácidos carboxílicos lineales, iso-, sec-, tert- u otros ácidos carboxílicos inferiores ramificados con longitud de cadena media desde 8 hasta 14 átomos de carbono, o ácidos carboxílicos lineales, iso-, sec-, tert- u otros ácidos carboxílicos ramificados con cadena larga desde 16 hasta 24 átomos de carbono. Los grupos ácido carboxílico adecuados incluyen , por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido pelargónico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido mirístico, ácido linoléico, ácido succínico, ácido fumárico o similares. El derivado de retinilo puede ser un hemiacetal de retinilo, donde A es CH(OH)OR. R puede ser cualquiera de los grupos R descritos anteriormente en la fórmula I. R típicamente es un alcano inferior, tal como un grupo metilo o etilo, o un alcano saturado o insaturado, cíclico o acíclico, de 1 a 7 átomos de carbono, con o sin heteroátomos, tal como se describe aquí. El derivado de retinilo puede ser un acetal de retinilo, donde A es CH(ORa)ORb. Cada uno de Ra y Rb se puede seleccionar de manera independiente de cualquiera de los grupos R listados en la fórmula I . Ra y Rb típicamente son un alcano saturado o insaturado, cíclico o acíclico, de 1 a 7 átomos de carbono, con o sin heteroátomos, tal como se describe aquí. El derivado de retinilo también puede ser una oxima de retinilo, donde A es CH:NOH o CH:NOR. R puede ser cualquiera de los grupos R enumerados arriba en la fórmula I . R es típicamente un hidrógeno o un alcano. Los ejemplos de derivados sintéticos de retinal adecuados incluyen, por ejemplo, acetato de 9-c/s-retinilo, formato de 9-cis- retinilo, succinato de 9-c/s-retinilo, citrato de 9-c/s-retinilo, cetoglutarato de 9-c/s-retinilo, fumarato de 9-c/s-retinilo, malato de 9-c/'s-retinilo, oxaloacetato de 9-c/s-retinilo, oxima de 9-c/s-retinal , oximas O-metílicas de 9-c/s-retinal, oximas O-etílicas de 9-cis-retinal, acétales y hemiacetales metílicos de 9-c s-retinal, éter metílico de 9-c/s-retinilo, éter etílico de 9-c/s-retinilo y éter fenílico de 9-c/s-retinilo. En un aspecto relacionado, el derivado retiniano puede ser un éster o éter de 1 1 -c/s-retinilo de la siguiente Fórmula I I : (II) A puede ser cualquiera de los grupos mencionados antes en la fórmula I. Los ejemplos de derivados sintéticos de retinal adecuados incluyen, por ejemplo, acetato de 1 1 -c s-retinilo, formato de 1 1 -c/s-retinilo, succinato de 1 1 -c/s-retinilo, citrato de 1 1 -c/s-r eti nilo, cetoglutarato de 1 1 -c/s-retinilo, fumarato de 1 1 -c/s-retinilo, malato de 1 1 -c/s-retinilo, oxima de 1 1 -c/s-retinaI, oxima O-metílica de 1 1 -c/'s-retinal, oxima O-etílica de 1 1 -c/s-retinal y acétales y hemiacetales metílicos de 1 1 -c/s-retinal, éter metílico de 11 -c/s-retinilo. En aspectos adicionales, los derivados sintéticos de retinal pueden ser, por ejemplo, un derivado de un éster de 9-c/s-retinilo, un éter de 9-c/s-retinilo, un éster de 11 -c/s-retinilo o un éter de 1 1 -c/s-retinilo, como puede ser, por ejemplo, un éster o éter acrílico de retinilo con una longitud de cadena de polieno modificada, como un éster o éter de retinilo trienóico o tetraenóico, un éster o éter de retinilo con una cadena de polieno sustituida, como puede ser un alquilo, halógeno o cadenas de polieno con sustitución de heteroátomo; un éster o éter de retinilo con una cadena de polieno modificada, como puede ser una cadena de polieno cerrada trans- o cis-, o por ejemplo, con modificaciones aleño o alquino; y un éster o éter retinílico con una o varias modificaciones en el anillo, tal como anillos heterocíclico, heteroaromático o cicloalcano o cicloalqueno sustituidos. El derivado sintético de retinal puede ser un éster o éter de retinilo de la siguiente fórmula lll: A puede ser cualquiera de los grupos mencionados arriba para la fórmula (I). RÍ y R2 se pueden seleccionar de forma independiente a partir de grupos de alquilo iso-, sec-, tert- y otros grupos alquilo ramificados, así como grupos alquilo sustituidos, alquilo ramificado sustituido, hidroxilo, hidroalquilo, amina, amida o similares. Ri y R2 pueden ser independientemente alquilo inferior, lo cual significa que son alquilos de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo, hexilo o similares. Los alquilos sustituidos y los alquilos ramificados sustituidos adecuados incluyen, por ejemplo, alquilos, alquilos ramificados y cicloalquilos sustituidos con oxígeno, hidroxilo, nitrógeno, amida, amina, halógeno, heteroátomo u otros grupos. Los heteroátomos adecuados incluyen, por ejemplo, sustituciones con azufre, silicio y fluoro- o bromo-. R1 o R2 también pueden ser un cicloalquilo, tal como por ejemplo hexano, ciciohexano y benceno, así como también un cicloalquilo sustituido. Los cicloalquilos sustituidos adecuados incluyen, por ejemplo, cicloalquilos sustituidos con oxígeno, hidroxilo, nitrógeno, amida, amina, halógeno, heteroátomo y/o otros grupos. Los heteroátomos adecuados incluyen, por ejemplo, sustituciones de azufre, sílice y fluoro — o bromo-. El derivado sintético de retinal puede también tener una longitud modificada de cadena de polieno, como la siguiente fórmula IV: A puede ser cualquiera de los grupos mencionados arriba para la fórmula (I). La longitud de la cadena de polieno puede extenderse mediante 1 , 2 ó 3 grupos alquilo, alqueno o alquileno. De acuerdo con la fórmula (IV), cada n y ni pueden seleccionarse de forma independiente de 1 , 2 ó 3 grupos alquilo, alqueno o alquileno, con la condición de que la suma de la n y ni es al menos 1 . El derivado sintético de retinal también puede tener una cadena de polieno sustituida, con la fórmula V siguiente: A puede ser cualquiera de los grupos mencionados arriba para la fórmula (I). Cada uno de R-i a R8 se puede seleccionar de manera independiente de entre hidrógeno, alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo, halógeno, un heteroátomo o similares. Los alquilos adecuados incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo con hidroxilo, hidroalquilo, amina, amida) o similares. Los alquilos ramificados adecuados pueden ser, por ejemplo, isopropilo, isobutilo, alquilo ramificado sustituido o similares. Los cicloalquilos adecuados pueden incluir, por ejemplo, ciciohexano, cicloheptano, y otros alcanos cíclicos, así como también alcanos cíclicos sustituidos, tales como ciciohexano sustituido o cicloheptano sustituido. Los halógenos adecuados incluyen, por ejemplo, bromo, cloro, flúor o similares. Los heteroátomos adecuados incluyen, por ejemplo, azufre, silicio, y sustituciones fluoro- o bromo-. Los alquilos sustituidos, alquilos ramificados sustituidos y los cicloalquilos sustituidos adecuados incluyen, por ejemplo, alquilos, alquilos ramificados y cicloalquilos sustituidos con oxígeno, hidroxilo, nitrógeno, amida, amina, halógeno, heteroátomo u otros grupos. Por ejemplo, el derivado sintético de retinal se puede seleccionar de entre los siguientes: un éster, éter, oxima, acetal o hemiacetal de 9-etil-1 1 -c/s-retinilo; un éster, éter, oxima, acetal o hemiacetal de 7-metil-11 -c/s-retinilo; un éster, éter, oxima, acetal o hemiacetal de 13-desmetil-1 1 -c/s-retinilo; un éster, éter, oxima, acetal o hemiacetal de 11 -c/s-10-F-retinilo; un éster, éter, oxima, acetal o hemiacetal de 1 1 -c/s-10-CI-retinilo; un éster, éter, oxima, acetal o hemiacetal de 1 1 -c/s-10-metil-retinilo; un éster, éter, oxima, acetal o hemiacetal de 1 1 -c/s-10-etil-retinilo; un éster, éter, oxima, acetal o hemiacetal de 9-c/s-10-F-retinilo; un éster, éter, oxima, acetal o hemiacetal de 9-c/s-10-metil-retinilo; un éster, éter, oxima, acetal o hemiacetal de 9-c/s-10-etil-retinilo; un éster, éter, oxima, acetal o hemiacetal de 1 1 -c/s-12-F-retinilo; un éster, éter, oxima, acetal o hemiacetal de 1 1 -c/s-12-CI-retinilo; un éster, éter, oxima, acetal o hemiacetal de 1 1 -c/'s-12-metil-retinilo; un éster, éter, oxima, acetal o hemiacetal de 1 1 -c/s-10-etil-retinilo; un éster, éter, oxima, acetal o hemiacetal de 9-c/s-12-FI-retinilo; un éster, éter, oxima, acetal o hemiacetal de 9-c/s-12-CI-retinilo; un éster, éter, oxima, acetal o hemiacetal de 9-c s-12-metil-retinilo; un éster, éter, oxima, acetal o hemiacetal de 1 1 -c/s-14-F-retinilo; un éster, éter, oxima, acetal o hemiacetal de 1 1 -c/s-14-metil-retinilo; un éster, éter, oxima, acetal o hemiacetal de 1 1 -c/s-14-etil-retinilo; un éster, éter, oxima, acetal o hemiacetal de 9-c/s-14-F-retinilo; un éster, éter, oxima, acetal o hemiacetal de 9-c/s-14-metil-retinilo; un éster, éter, oxima, acetal o hemiacetal de 9-c/s-14-etil-retinilo o similares. El derivado sintético de retinal además puede tener una estructura de anillo modificada. Los ejemplos adecuados incluyen, por ejemplo, derivados que contienen modificaciones de anillo, análogos aromáticos y análogos heteroatómicos de las siguientes fórmulas VI , Vil y VIII, respectivamente: R2 A (Viíl) A puede ser cualquiera de los grupos mencionados arriba para la fórmula (I). Cada uno de Ri hasta R6, según sea aplicable, se puede seleccionar independientemente de entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, hidroalquilo, amina, amida, halógeno, un heteroátomo o similares. Los alquilos adecuados incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropílo, butilo, isobutilo o similares. Los halógenos adecuados incluyen, por ejemplo, bromo, cloro, flúor o similares. Los heteroátomos adecuados incluyen, por ejemplo, azufre, silicio o nitrógeno. En la fórmula Vil, X puede ser, por ejemplo, sustitución con azufre, sílice, nitrógeno, fluoro- o bromo-. De forma similar, los derivados sintéticos de retinal 9-cis- que contienen modificaciones en el anillo, análogos aromáticos y análogos heteroatómicos de los que se muestran en las fórmulas VI, Vil y VIH, están contemplados. El derivado sintético de retinal también puede tener una cadena de polieno modificada. Los derivados adecuados incluyen, por ejemplo, aquellos con una configuración trans/cis cerrada, análogos 6s-cerrados, así como también grupos aleño, alqueno, alquino o alquileno modificados en la cadena de polieno. En un ejemplo, el derivado es un análogo 1 1 -c/s-cerrado de la siguiente fórmula IX: A (IX) A puede ser cualquiera de los grupos mencionados arriba para la fórmula (I). R3 puede ser, por ejemplo, hidrógeno, metilo u otro alcano inferior o alcano ramificado, n puede ser desde 0 hasta 4. m más 1 es igual a 1 , 2 ó 3. En una modalidad, el derivado sintético de retinal puede ser un análogo 1 1 -c/s-cerrado de la siguiente fórmula X: n puede ser de 1 a 4. A puede ser cualquiera de los grupos mencionados arriba para la fórmula (I). El derivado sintético de retinal es un éster o éter retinílico con anillo 9, 11 ó 13-tri-cis, un éster o éter retinílico con anillo 11 ,13- /-retinílico con anillo 9,1 ? -di-cis-1. En otro ejemplo, el derivado sintético de retinal es un análogo 6s-cerrado de la fórmula XI. A puede ser cualquiera de los grupos mencionados arriba para la fórmula (I). R y R2 pueden ser seleccionados independientemente de hidrógeno, metilo y otros alquilos inferiores o alquiles inferiores sustituidos. R3 puede seleccionarse independientemente de un grupo alcano en cualquiera de las posiciones indicadas.

El derivado sintético de retinal puede ser un derivado 9-c/s-con anillo fusionado, como por ejemplo, los que se muestran en la fórmula XII y XIV. A puede ser cualquiera de los grupos mencionados arriba para la fórmula (I). El derivado sintético de retinal también puede ser de las fórmulas siguientes XV o XVI.

(XV) (XVí) A puede ser cualquiera de los grupos mencionados arriba para la fórmula (I). Cada uno de R2 a R , R a R14, R16 y R 7 puede estar ausente o se puede seleccionar independientemente de entre hidrógeno, alquilo, alquilo ramificado, halógeno, hidroxilo, hidroalquilo, amina, amida, un heteroátomo o similares. Los alquilos adecuados incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo con hidroxilo, hidroalquilo, amina o amida), o similares. Los alquilos ramifícados adecuados pueden ser, por ejemplo, isopropilo, isobutilo, alquilo ramifícado sustituido o similares. Los halógenos adecuados incluyen, por ejemplo, bromo, cloro, flúor o similares. Los heteroátomos adecuados incluyen, por ejemplo, sustituciones de azufre, silicio y fluoro- o bromo-. Los alquilos sustituidos y alquilos ramificados sustituidos adecuados incluyen, por ejemplo, alquilos y alquilos ramificados sustituidos con oxígeno, hidroxilo, nitrógeno, amida, amina, halógeno, heteroátomo u otros grupos. Cada uno de n y ni pueden seleccionarse independientemente de entre grupos de alquilos, alquenos o alquílenos 1 , 2 ó 3, con la condición de que la suma de n y n1 sea al menos 1 . Adicionalmente, R3-R4 y/o R2-R?ß pueden contenerr un grupo alqueno en el anillo cíclico de carbón, en cuyo caso R 7 se encuentra ausente. R10 y R13 juntos pueden formar un cicloalquilo, como un miembro cicloalquilo o cicloalquilo sustituido cinco, seis, siete u ocho, como por ejemplo, aquellos mostrados en la fórmula IX, X, XII, Xlll y XIV. Los métodos para fabricar retiñíanos sintéticos y derivados se ¡ncluyen, por ejemplo, las siguientes referencias: Anal. Biochem. 272:232-42 (1999); Agnew. Chem. 36:2089-93 (1997); Biochemistry 21 :384-93 (1975); Biochemistry 21 :384-93 (1982); Biochemistry 28:2732-39 (1989); Biochemistry 33:408-16 (1994); Biochemistry 35:6257-62 (1996); Bioorganic Chemistry 27:37 '2-82 (1999); Biophys. Chem. 56:31 -39 (1995); Biophys. J. 56:1295-65 (1989); Biophys J. 83:3460-69 (2002); Chemistry 7:4198-204 (2001); Chemistry (Europa) 5:1 172-75 (1999); FEBS 158:1 (1983); J. Am. Chem. Soc. 104:3214-16 (1982); J. Am. Chem. Soc. 108:6077-78 (1986); J. Am. Chem. Soc. 109:6163 (1987); J. A . Chem. Soc. 112:7779-82 (1990); J. Am. Chem. Soc. 119:5758-59 (1997); J. Am. Chem. Soc. 121 :5803-04 (1999); J. American Chem. Soc. 123: 10024-29 (2001 ); J. American Chem. Soc. 124:7294-302 (2002); J. Biol. Chem. 276:26148-53 (2001 ); J. Biol. Chem. 277:42315-24 (2004); J. Chem. Soc. - Perkin T. 1 :1773-77 (1997); J. Chem. Soc. - Perkin T. 1 :2430-39 (2001 ); J. Org. Chem. 49:649-52 (1984); J. Org. Chem. 58:3533-37 (1993); J. Physical Chemistry B 102:2787-806 (1998); Lipids 8:558-65; Photochem. Photobiol. 13:259-83 (1986); Photochem. Photobiol. 44:803-07 (1986); Photochem. Photobiol. 54:969-76 (1991 ); Photochem. Photobiol. 60:64-68 (1994 ); Photochem. Photobiol. 65:1047-55 (1991 ); Photochem. Photobiol. 70:1 1 1 -15 (2002); Photochem. Photobiol. 76:606-615 (2002); Proc. Nati. Acad. Sci. USA 88:9412-16 (1991 ); Proc. Nati. Acad. Sci. USA 90:4072-76 (1993); Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94:13442-47 (1997) y Proc. R. Soc. Lond. Series B. Biol. Sci. 233(1270): 55-76 (1988) (cuyos contenidos se incorporan aquí mediante referencia). Los esteres de retinilo se pueden formar por métodos conocidos en la materia, como por ejemplo, mediante la esterificación catalizada con ácido de un retinol con un ácido carboxílico, mediante reacción de un haluro de acilo con un retinol, mediante la transesterificación de un éster de retinilo con un ácido carboxílico, mediante la reacción de un haluro primario con una sal carboxilato de un ácido retinoico, mediante reacción catalizada con ácido de un anhídrido con un retinol o similares. En un ejemplo, los esteres de retinilo se pueden formar mediante la esterificación catalizada con ácido de un retinol con un ácido carboxílico, como puede ser el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido butírico, el ácido valérico, el ácido capróico, el ácido caprílíco, el ácido pelargónico, el ácido cáprico, el ácido láurico, el ácido oléico, el ácido estearático, el ácido palmítico, el ácido mirístico, el ácido linoléico, el ácido succínico, el ácido fumárico o similares. En otro ejemplo, los esteres de retinilo se pueden formar mediante reacción de un haluro de acilo con un retinol (véase, por ejemplo, Van Hooser eí. ai., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 97:8623-28 (2002)). Los haluros acilos adecuados incluyen, por ejemplo, cloruro de acetilo, cloruro de palmitoilo o similares. Los éteres de retinilo se pueden formar por métodos conocidos en la materia, como por ejemplo, mediante la reacción de un retinol con un haluro de alquilo primario. Los írans-retinoides se pueden isomerizar a c/s-retinoides mediante su exposición a la luz UV. Por ejemplo, éster de todo-trans-retm' a), todo-íra/7s-retinol, todo-írans-retinilo ó ácido todo-trans-retiónico pueden isomerizarse a 9-c/s-retinal, 9-c/s-retinoI, éster de 9-c/s-retinilo o ácido 9-c/s-retiónico, respectivamente. Los transretinoides se pueden isomerizar a 9-c/s-retinoides mediante, por ejemplo, exposición a luz UV que tenga una longitud de onda de aproximadamente 365 nm, y sustancialmente libre de longitudes de onda más cortas que causen degradación de los cis-retinoides, como se describe aquí. Los acétales y hemiacetales de retinilo se pueden preparar, por ejemplo, mediante tratamiento de 9-c/s y 1 1 -cis retiñíanos con alcoholes en presencia de ácidos catalizadores. Se retira de un tamiz molecular el agua formada durante la reacción, por ejemplo, mediante AI2O3. Las oximas de retinilo se pueden preparar, por ejemplo, mediante una reacción de un retinal con hidroxilamina, amina de O-metilo o de O-etilhidroxilo, o similares. Para una proteína opsina específica, un derivado sintético de retinal adecuado se puede identificar, por ejemplo, mediante un sistema de expresión que expresa la proteína opsína. Los modelos animales adecuados incluyen, por ejemplo, ratones RPE65-I- o LRAT-/- (véase, por ejemplo, Van Hooser eí al., J. Biol. Chem. 277: 19173-82 (2002); Baehr eí al., Vision Res. 43:2957-58 (2003); Batten eí al., J. Biol. Chem. 279:10422-32 (2004); Kuksa eí al., Vision Res. 43:2959-81 (2003); Thompson eí al., Dev. Ophthalmol. 37:141 -54 (2003)). Otros modelos animales no humanos adecuados incluyen también a otros sistemas con ratón, rata o primate. Dichos modelos animales se pueden preparar, por ejemplo, mediante la promoción de la recombinación homologa mediante la codificación de ácido nucleico de opsina en su cromosoma y la codificación de un ácido nucleico exógeno de una opsina mutante. En un aspecto, la recombinación homologa se lleva a cabo mediante la transformación de células madre derivadas de embriones (ES) con un vector que contiene un gen de opsina, de modo que se produzca la recombinación homologa, seguida de la inyección de las células ES dentro de un blastocito, e implantando el blastocito en una madre sustituía, seguido por el nacimiento del animal quimérico (véase, por ejemplo, Capecchi, Science 244:1288-92 (1989)). El animal quimérico se puede criar para producir animales transgénicos adicionales. Los sistemas de expresión adecuados pueden incluir, por ejemplo, sistemas in vitro o in vivo. Los sistemas in vitro adecuados incluyen, por ejemplo, sistemas combinados de transcripción-traducción. Los sistemas in vivo adecuados ¡ncluyen, por ejemplo, las células que expresan una proteína opsina. Por ejemplo, las células del sistema visual de un vertebrado se pueden adaptar para su cultivo in vitro, o se pueden utilizar las líneas de células recombinantes que expresan una proteína opsina. Las líneas celulares típicamente son líneas celulares estables que expresan la proteína opsina. Un retinal sintético o un derivado de retinal sintético se pueden añadir al medio de cultivo de la célula, y se puede cultivar las células durante un periodo adecuado de tiempo para permitir la producción de opsina/rodopsina. La opsina y/o la rodopsina pueden aislarse (por ejemplo, mediante inmunoafinidad). Las muestras de proteínas aisladas se examinan para determinar la cantidad de pigmento formado y la absorbencia máxima. Se incluyen aquí métodos para introducir ácidos nucleicos dentro de células de vertebrados, por ejemplo, Sambrook el al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, New York, 2001 ). Las líneas celulares recombinantes que expresan la proteína opsina se pueden preparar, por ejemplo, mediante la introducción de una construcción de expresión codificando una proteína opsina dentro de una línea celular adecuada. La construcción de expresión típicamente incluye un promotor ligado operativamente a un ácido nucleico codificando una proteína opsina, y opcionalmente una(s) señal(es) de terminación. Los ácidos nucleicos que codifican opsina se pueden obtener, por ejemplo, mediante la utilización de información de una base de datos (por ejemplo, una biblioteca genómica o de ADNc), mediante reacción en cadena de polimerasa, o similares. Por ejemplo, los ácidos nucleicos que codifican opsina se pueden obtener por medio de hibridación. (Véase generalmente Sambrook eí al., (supra).) Un ácido nucleico que codifica opsina se puede obtener mediante hibridación bajo condiciones poco, mediana o altamente restringidas. Los ácidos nucleicos codificadores de opsina se pueden obtener bajo condiciones de hibridación de alto rigor. Como ejemplo, y no como limitación, los procedimientos que utilizan condiciones de alta restricción son como sigue: la prehibridación de filtros que contienen ADN se lleva a cabo durante 8 horas de un día para otro a 65 °C en regulador de pH compuesto por 6x SSC, 50 mM de Tris-HCl (pH 7.5), 1 mM de EDTA, 0.02% de PVP, 0.02% de Ficoll, 0.02% de BSA y 500 µg/ml de ADN desnaturalizado de esperma de salmón. Los filtros se hibridan durante 48 horas a 65 °C en una mezcla para prehibridación que contiene 100 µg/ml de ADN de esperma de salmón desnaturalizado y 5-20 x 106 cpm de sonda marcada con 32P. El lavado de filtros se lleva a cabo a 65 °C durante una hora en una solución que contiene 2x SSC, 0.01 % de PVP, 0.01 % de Ficoll y 0.01 % de BSA. A esto sigue un lavado en 0.1 x SSC a 50 °C por 45 minutos antes de la autoradiografía. Otras condiciones altamente restrictivas que pueden utilizarse son bien conocidas en la materia. (Véase de manera general Sambrook eí al. (supra)). La construcción de expresión puede incluir opcionalmente uno o más orígenes de replicación y/o marcador(es) seleccionable(s) (por ejemplo, un gen de resistencia a antibióticos). Los marcadores seleccíonables adecuados incluyen, por ejemplo, aquellos que proporcionan resistencia a la ampicilina, tetracilina, neomicina, G418 y similares. Las líneas celulares adecuadas incluyen, por ejemplo, células HEK293, células T-REx™-293 y otras células o líneas celulares. Se puede hacer seguimiento al espectro visible en UV de la rodopsina (que comprende a la opsina y un retinal sintético) para determinar si el retinal sintético ha formado una base de Schiff con la proteína opsina. Por ejemplo, se puede analizar una proteína purificada, desnaturalizada con ácido, para determinar si presenta una absorbencia máxima de 490 nm, lo que proporciona evidencia de que el derivado sintético de retinal forma una base Schiff con la proteína opsina. El tratamiento con hidroxilamina puede utilizarse para confirmar que la base Schiff se aisló del medio ambiente externo. Los derivados sintéticos de retinal adecuados también pueden seleccionarse mediante el moldeado molecular de la rodopsina. Las coordenadas para la estructura de cristal de la rodopsina están disponibles en el Protein Data Bank (1 HZX) (Teller eí al., Biochemistry 40:7761 -72 (2001 )). Los efectos de las sustituciones de aminoácidos en la estructura de la rodopsina y en los contactos entre la opsina y el 1 1 -c/s-retinal, o un retinal sintético pueden determinarse mediante modelado molecular. Las coordenadas para la estructura de cristal de la rodopsina del Protein Data Bank (1 HZX) (Teller eí al., Biochemistry 40:7761-72 (2001 )) se pueden utilizar para generar un modelo computarizado. La adición de átomos de hidrógeno y la optimización pueden realizarse, por ejemplo, utilizando Insight II (Insightl l versión 2000, Accelrys, Inc., San Diego, California). El agua cristalográfica se pude retirar, y las moléculas de agua introducidas en base al espacio accesible en la región extracelular. Típicamente, no se realiza ninguna reducción al mínimo antes de añadir el agua. Se puede utilizar una capa de agua (por ejemplo, 5 Á de espesor) para recubrir la parte extracelular de la rodopsina así como los residuos que están en contacto con las cabezas polares de fosfolípidos. Se puede permitir a todas las moléculas de agua moverse libremente, como es la parte extracelular de la rodopsina con retinal. Si no se agrega capa de agua en la parte citoplásmica de la rodopsina, esta parte de la molécula puede congelarse para evitar la degradación del modelo. Una cápsula de agua se puede poner en la parte extracelular de la rodopsina (junto con esa parte enterrada por la membrana en contacto con las cabezas polares de fosfolípidos. Se puede permitir al agua y la parte extracelular de la rodopsina moverse, y el movimiento puede modelarse a cualquier frecuencia adecuada. Por ejemplo, el movimiento de la rodopsina moldeada puede ser modelado a simulaciones de 100 ps. Los retiñíanos sintéticos se pueden poner en contacto con una proteína opsina bajo condiciones adecuadas por un periodo de tiempo suficiente para ¡a formación de un complejo proteína opsina/ retinal sintético. La estabilidad del complejo opsina/retinal sintético se puede determinar usando los métodos descritos aquí o los conocidos por el experto en la materia. La opsina en el complejo opsina/retinal sintético se estabiliza cuando muestra estabilidad aumentada (por ejemplo, la vida media aumentada enlazado al retiniano sintético comparado con la opsina libre (es decir, no enlazada a un retinoide), es menos sensible a la hidroxilamina, muestra menor acumulación en agresomas o similares). El retinal sintético se puede poner en contacto con la proteína opsina in vitro o in vivo. Por ejemplo, la proteína opsina se puede sintetizar en un sistema de traducción in vitro (por ejemplo, un germen de trigo o un sistema de expresión con lisado de reticulocitos) y el retinal sintético añadido al sistema de expresión. La proteína opsina puede ponerse en contacto con la proteína opsina ex vivo, y luego se puede administrar el complejo a un ojo de vertebrado. En otro aspecto, se proporcionan métodos para utilizar un derivado sintético de retinal para restaurar o estabilizar la función fotorreceptora, o para aminorar la pérdida del fotorreceptor en el sistema visual de un vertebrado. Un derivado sintético de retinal se puede administrar en los ojos de un vertebrado que tenga una deficiencia retinoide (por ejemplo, una deficiencia de 1 1 -c/s-retinal), un exceso de opsina libre, un exceso de desecho de retinoide (por ejemplo, degradación) productos o productos intermedios en el reciclaje de todo-írans-retinal, o similares. El ojo del vertebrado típicamente contiene una proteína opsina de tipo natural. Los métodos para determinar niveles retinoides endógenos en el ojo de un vertebrado, y una deficiencia de dichos retinoides, se incluyen por ejemplo en la solicitud provisional de patente estadounidense número 60/538,051 (presentada el 12 de febrero del 2004) (cuyo contenido se incorpora aquí mediante referencia). Otros métodos para determinar los niveles endógenos de retinoide en el ojo de un vertebrado y una deficiencia de dichos retinoides incluyen, por ejemplo, un análisis mediante cromatografía líquida de alta presión (HPLC) de los retinoides en una muestra de un sujeto. Por ejemplo, los niveles de retinoides o una deficiencia en dichos niveles se pueden determinar a partir de una muestra de sangre de un sujeto. Se puede obtener una muestra de sangre del sujeto y los tipos y niveles de retinoides en la muestran se pueden separar y analizar mediante cromatografía líquida de alta presión (HPLC) (por ejemplo, con un HPLC HP1 100 y una columna Beckman, Ultrasphere-Si, de 4.6 mm x 250 mm, utilizando 10% de acetato de etilo y 90% de hexano con una tasa de flujo de 1.4 mL/min). Los retinoides pueden detectarse, por ejemplo, mediante detección a 325 nm utilizando un detector con arreglo de diodo y el programa HP Chemstation A.03.03. Una deficiencia en los retinoides se pude determinar, por ejemplo, mediante la comparación del perfil de retinoides en la muestra con una muestra de un individuo de control (es decir, un individuo normal). Como se utiliza aquí, niveles ausentes, deficientes o agotados de retinoide endógeno, como puede ser 1 1 -c/s-retinal, se refiere a niveles de retinoide endógeno menores a aquellos encontrados en el ojo sano de un vertebrado de la misma especie. Un derivado sintético de retinal puede evitar la necesidad de un retinoide endógeno. Como se usan aquí, "profiláctico" y "profilácticamente" se refieren a la administración de un derivado sintético de retinal para prevenir el deterioro o evitar más deterioro del sistema visual del vertebrado, en comparación con un sistema visual de vertebrado que no recibe el derivado sintético de retinal. El término "restaurar" se refiere a una mejora a largo plazo (por ejemplo, medida en semanas o meses) en la función fotorreceptora en el sistema visual de un vertebrado, en comparación con un sistema visual de vertebrado comparable que no está recibiendo el derivado sintético de retinal. El término "estabilizar" se refiere a la minimización de la degradación adicional en el sistema visual de un vertebrado, en comparación con un sistema visual de vertebrado comparable que no está recibiendo el derivado sintético de retinal. En un aspecto, el ojo del vertebrado se caracteriza por tener Amaurosis Congénita de Leber ("LCA"). Esta enfermedad es una enfermedad muy rara de la niñez que afecta a los niños desde el nacimiento y poco tiempo después de este. Afecta tanto a los bastones como a los conos en el ojo. Por ejemplo, algunas mutaciones en los genes que codifican las proteínas RPE65 y LRAT están involucradas en la LCA. Las mutaciones en ambos genes dan como resultado la incapacidad de la persona para producir 1 1 -cis- retinal en cantidades adecuadas. Por lo tanto, el 11 -c/s-retinai se encuentra ausente o está presente en cantidades reducidas. En los individuos con defecto de RPE65, los esteres de retinilo se acumulan en la RPE. Los individuos con defecto en LRAT son incapaces de producir esteres y subsecuentemente secretan cualquier exceso de retinoides. Para la LCA, un derivado sintético de retinal se puede utilizar para reemplazar el 11 -c/s-retinal ausente o agotado. En otro aspecto, el ojo de vertebrado se caracteriza por tener Retinitis Punctata Albesciens. Esta enfermedad es un tipo de retinitis pigmentosa que exhibe una escasez de 11 -c/s-retinal en los bastones. Se puede utilizar un derivado sintético de retinal para reemplazar el 11 -c/s-retinal ausente o agotado. En otro aspecto, el ojo del vertebrado se caracteriza por tener Ceguera Estática Nocturna Congénita ("CSNB") o Fundus Albipunctatus. Este grupo de enfermedades se manifiesta por ceguera nocturna, pero no existe una pérdida progresiva de la vista como en la retinitis pigmentosa. Algunas formas de CSNB se deben a un retraso en el reciclaje del 1 1 -c/s-retinaI. El Fundus Albipunctatus, hasta hace poco, se pensaba que era un caso especial de CSNB donde el aspecto del retinal es anormal con la aparición de cientos de pequeños puntos blancos en la retina. Se ha demostrado recientemente que esta también es una enfermedad progresiva, aunque con una progresión mucho más lenta que la de la Retinitis Pigmentosa. Es causada por un defecto genético que lleva a un retraso en el ciclo del 1 1 -c/s-retinal. Por lo tanto, se puede(n) administrar un(os) derivado(s) retiniano(s) sintético(s) para restaurar la función fotorreceptora mediante reemplazo del retinoide. En aun otro aspecto, el ojo del vertebrado se caracteriza por tener degeneración macular relacionada con la edad ("AMD"). La AMD se presenta en forma húmeda y seca. En la AMD, la pérdida de visión ocurre cuando las complicaciones de la enfermedad causan que crezcan nuevos vasos sanguíneos por debajo de la retina o cuando la retina se atrofia. Sin la intención de sujetarnos a alguna teoría en particular, la producción excesiva de productos de desecho de los fotorreceptores pueden sobrecargar la RPE. Esto se debe a un déficit de 11 -c s-retinal disponible para enlazar la opsina. La opsina libre no es un compuesto estable y puede causar el desencadenamiento espontáneo de reacciones bioquímicas de la cascada visual sin la adición de luz. La administración de un derivado sintético de retinal al ojo del vertebrado puede reducir la deficiencia de 11-c/'s-retinal y apagar el desencadenamiento espontáneo de la opsina. La administración de un derivado sintético de retinal puede aminorar la producción de productos de desecho y/o aminorar la formación de drusen y reducir o desacelerar la pérdida de la visión (por ejemplo, neovascularización coroidal o atrofia corioretinal). En aun otros aspectos, un derivado sintético de retinal se administra a un sujeto que está envejeciendo, tal como un ser humano. Como se utiliza aquí, un sujeto humano que está envejeciendo tiene típicamente al menos 45, o al menos 50, o al menos 60 o al menos 65 años de edad. El sujeto tiene un que está envejeciendo, el cual se caracteriza por tener una disminución de la visión durante la noche y/o pérdida de sensibilidad al contraste. El exceso de opsina no ligada excita de manera aleatoria al sistema de transducción visual. Esto crea ruido en el sistema y por lo tanto se requiere de más luz y más contraste para ver bien. Calmar estas moléculas libres de opsina con un retinal sintético reducirá la falla espontánea y aumentará señal para la proporción de ruido, mejorando de esta forma la visión nocturna y la sensibilidad al contraste. Los derivados sintéticos de retinal se pueden administrar a los seres humanos o a otros vertebrados no humanos. El derivado sintético de retinal puede ser sustancialmente puro, en el sentido de que contiene menos de aproximadamente 5% o menos de aproximadamente 1 % o menos de aproximadamente 0.1 % de otros retinoides. Se puede administrar una combinación de derivados sintéticos de retinal. Los derivados sintéticos de retinal se pueden administrar al ojo por cualquier medio adecuado, incluyendo por ejemplo, administración oral, intravenosa, intramuscular o local. Los métodos de administración local pueden incluir, por ejemplo, gotas para los ojos, inyección intraocular o inyección periocular. La inyección periocular típicamente involucra la inyección del derivado sintético de retinal en la conjuntiva o en el tejido de tenon (el tejido fibroso que recubre al ojo). La inyección intraocular típicamente implica la inyección del derivado sintético de retinal dentro del vitreo. La administración puede ser no invasiva, como mediante gotas para los ojos o en forma de dosis oral. Los derivados sintéticos de retinal se pueden formular, por ejemplo, como composiciones farmacéuticas para administrarse de forma local al ojo y/o para administración intravenosa, intramuscular u oral. En algunas modalidades, la composición farmacéutica no es una formulación tópica. En otras modalidades, la composición farmacéutica no es una formulación cosmética. Los derivados sintéticos de retinal se pueden formular para su administración utilizando vehículos farmacéuticamente aceptables, así como técnicas rutinariamente utilizadas en la materia. Un vehículo puede seleccionarse de acuerdo con la solubilidad del derivado sintético de retinal. Las composiciones farmacéuticas adecuadas incluyen a aquellas que son administrables de forma local al ojo, como puede ser por medio de gotas para los ojos, inyección o similares. En el caso de las gotas para los ojos, la formulación además puede incluir de manera opcional, por ejemplo, agentes oftalmológicamente compatibles, como los agentes isotónicos como el cloruro de sodio, la glicerina concentrada y similares; agentes retardadores como el fosfato de sodio, el acetato de sodio y similares; surfactantes como el polioxietileno sorbitan mono-oleato (también conocido como Polysorbato 80), polioxil estearato 40, aceite de castor de polioxietileno hidrogenado, y similares; agentes estabilizadores como el citrato de sodio, edentato de sodio y similares; conservadores como el cloruro de benzalconio, parabens y similares y otros ingredientes. Se puede utilizar conservadores, por ejemplo, en un nivel desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 1 .0% peso/volumen. El pH de la formulación normalmente se encuentra dentro del rango aceptable para las formulaciones oftalmológicas, como puede ser dentro del rango de pH desde aproximadamente 4 hasta 8. Las composiciones farmacéuticas adecuadas también ¡ncluyen a aquellas formuladas para su inyección. Por ejemplo, el derivado sintético de retinal se puede proporcionar en una solución salina con grado de inyección, en forma de una solución se liposoma inyectable o en otros transportadores o vehículos. Las inyecciones intraoculares y perioculares son conocidas por los expertos en la materia y se describen en numerosas publicaciones, incluyendo por ejemplo, Ophthalmic Surgery: Principies of Practice, Ed., G. L. Spaeth, W.B. Sanders Co., Filadelfia, Pa., Estados Unidos., páginas 85-87 (1990). Un derivado sintético de retinal también se puede administrar en una formulación de liberación prolongada, por ejemplo en una composición que incluye un polímero de liberación lenta. El derivado sintético de retinal se puede preparar con uno o más transportadores que protegerán al compuesto contra una liberación rápida, como puede ser una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de suministro microencapsulados. Se puede utilizar polímeros biodegradables y biocompatibles, como acetato de vinilo y etileno, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, ácido poliláctico y copolímeros de poliláctico-poliglicólico (PLG). Muchos métodos para la preparación de dichas formulaciones son conocidos para los expertos en la materia. Las formas de dosis orales adecuadas incluyen, por ejemplo, tabletas, pildoras, saquitos o cápsulas de gelatina dura o suave, de metílcelulosa o de algún otro material adecuado que se disuelva con facilidad en el tracto digestivo. Se puede utilizar portadores sólidos no tóxicos adecuados que incluyen, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, magnesio, estearato, sacarina de sodio, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares (véase, por ejemplo, Remington "Pharmaceutical Sciences", 17 Ed., Gennaro (ed.), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1985)). Las dosis de los derivados sintéticos de retinal se pueden seleccionar de forma adecuada dependiendo del estado clínico, condición y edad del sujeto, la forma de dosis y similares. En el caso de las gotas para los ojos, un derivado sintético de retinal se puede administrar, por ejemplo, desde aproximadamente 0.01 mg, aproximadamente 0.1 mg, o aproximadamente 1 mg, hasta aproximadamente 25 mg, hasta aproximadamente 50 mg, o hasta aproximadamente 90 mg por dosis simple. Las gotas para los ojos se pueden administrar una o más veces al día, como sea necesario. En el caso de las inyecciones, las dosis adecuadas pueden ser, por ejemplo, aproximadamente 0.0001 mg, aproximadamente 0.001 mg, aproximadamente 0.01 mg o aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 10 mg, hasta aproximadamente 25 mg, hasta aproximadamente 50 mg, o hasta aproximadamente 500 mg del derivado sintético de retinal, de una a cuatro veces por semana. En otras modalidades se puede administrar aproximadamente desde 1 .0 hasta aproximadamente 300 mg de derivado sintético de retinal de una a tres a cinco veces por semana. Las dosis orales típicamente pueden ir desde aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 1000 mg, una a 4 ó más veces al día. Un ejemplo de rango de dosis para administración oral es desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 250 mg de una a tres veces al día. Los siguientes ejemplos se proporcionan simplemente como ilustrativos de diversos aspectos de la invención y no se debe considerar que limiten a la invención de ninguna forma. Ejemplos Ejemplo 1 El éster de 9-c/s-retinilo restaura el pigmento visual en un modelo de ratón LCA. Ratones LRAT-/- fueron sometidos a alimentación forzosa con palmitato de todo-írans-retinilo, acetato de todo-írans-retinilo o acetato de 9-c/s-retinilo, como se indica en la leyenda de la figura 1. Después del tratamiento, se extrajeron los retinoides del ojo e hígado, y se analizaron por medio de HPLC.

Como se muestra en la figura 1 a la izquierda, el tratamiento de ratones solamente con acetato de 9-c/s-retinilo, pero no con análogos de todo-írans-retinilo restauró la presencia de oxima de sin-9-c/s-retinal, indicando formación de la cromófora y restauración de la visión en estos ratones. No se observó retención significativa de retinoides en el hígado, donde el LRAT se expresa altamente, indicando poca o nula toxicidad por retinoides en este modelo animal de LCA humano. El éster de 9-c/s-retinilo restaura el pigmento visual en aproximadamente 5 horas (figura 2), mientras que el exceso de retinoide se retira y metaboliza (como se ilustra para el 9-c/s-retinol). Ejemplo 2 La vitamina A y sus derivados se isomerizan al exponerlos a la luz. Por ejemplo, Rao eí al., (Tetrahedro Letters 31 :344144 (1990)) mostró que la fotoisomerización del acetato de todo-írans-retinol (un derivado de la vitamina A) utilizando una luz UV de longitud de onda amplia puede producir una mezcla de isómeros de acetato de todo-trans, 1 3-c/s y 9-c/s-retinol. Sin embargo, este método es generalmente ineficiente y produce pequeñas cantidades de dicho retinoide. Métodos Las soluciones de todo-írans-retinoles se hacen en concentraciones de 1 mg/mL en metanol. Las soluciones se añaden a una cápsula de Petri de vidrio y se sujetan a 365 nm de luz UV utilizando un Bio-Rad GS Genelinker con los focos provistos reemplazados con focos F8T5 de 8 vatios, por períodos de tiempo variados dependiendo del retinoide objetivo. Esta longitud de onda es beneficiosa, ya que la luz de longitud de onda más corta destruye rápidamente a los retinoides. Después del tratamiento con UV, las soluciones se secan, se disuelven en hexano y se purifican utilizando HPLC de fase normal. Los resultados de la conversión varían para cada derivado todo-írans. Los derivados no isomerizados todo-trans o derivados de 13-c/s y 11 -cis se pueden reutilizar en repeticiones subsiguientes, aumentando así los rendimientos. Resultados Producción del acetato de 9-c s-retinilo a partir de acetato de todo-frans-retinilo. El acetato de todo-trans retinilo (Sigma # R4632) se disolvió en metanol a una concentración de 1 mg/mL. La solución se vertió a un vaso de petri de vidrio y se irradió con 365 nm de luz UV, induciendo la isomerización (figura 3). Dos minutos de irradiación producen una mezcla de isómeros, -25% de acetato de 9-c/s-retinilo, como se muestra mediante HPLC (figura 4). El siguiente diagrama ilustra algunos otros compuestos que pueden hacerse con este método.

R es hidrógeno o alquilos menores que van de C1 a C6. R' es R o cualquier alquilo superior como palmitato, oleato, o grupos complejos como el succinato, fumarato y otros grupos funcionales. Ejemplo 3 Niveles de oximas de 9-c/s-RAL (medidos como sin- y anti — 9-cis-retinilaldehido) en los oíos de ratones LRAT-/- después de una sola dosis o dosis múltiples de 9-c/s-retinilo-acetato (9-c/s-R-Ac). Las dosis de 9-c/s-R-Ac se administraron a ratones LRAT-/-mediante alimentación oral forzada en aceite vegetal (1 00% de aceite de cártamo) en un volumen de 500 µl (2.5 mg/ml). Los ratones pesaron de 30 a 50 g. Después de 3 días, los niveles de oximas de 9-c/s-RAL se determinaron mediante HPLC. Brevemente, todos los procedimientos experimentales relacionados con la extracción, derivatización y separación de los retinoides de los ojos diseccionados de los ratones se llevaron a cabo como se describió con anterioridad. Ver Van Hooser et al., J. Biol. Chem. 277:19173-182 (2002); Van Hooser et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 97:8623-28 (2000); Maeda et al., J. Neurochem. 85:944-56 (2003). Todas las reacciones que involucran retinoides se llevaron a cabo bajo luz roja tenue. Refiriéndose a la figura 5a, el nivel de 9-c/s-RAL se muestra en LRAT-/- en los ojos de ratones después de una dosis variante de 9-c/s-R-Ac. Se identificaron los picos mediante tiempo de retención y espectro de UV y se compararon con estándares. El pico alrededor de los 19 minutos resultó a partir de cambios en la composición del solvente. El análisis de retinoide se llevó a cabo en una HPLC HP1100 equipada con un detector de arreglo de diodos y el programa HP Chemstation (A.07.01 ), permitiendo la identificación de los isómeros de retinoide de acuerdo con su tiempo de retención específico y su absorción máxima. Una columna de fase normal (Beckman Ultrasphere Si 5 µ, 4.6 mm x 250 mm) y un sistema de solvente ¡socrático de 0.5% de acetato de etilo en hexano (v/v) por 15 minutos, seguido de 4% de acetato de etilo en hexano por 60 minutos a una razón de flujo de 1.4 mL/minuto (total de 80 minutos), con detección a 325 nm, permitió la separación parcial de esteres de 1 1 -c/s-retinilo, esteres de 13-c/s-retinilo y esteres de todo-trans-retinilo a 20 °C. Los niveles de 9-c/s-RAL por ojo se nivelaron a una dosis de aproximadamente 4 a 6 µmol. Refiriéndose a la figura 5b, se muestra el nivel de 9-c/s-RAL en ojos de ratones LRAT-/- después de número y tamaño variantes de dosis de 9-c/s-R-Ac. Los niveles de 9-c/s-RAL se acumularon a través del tiempo. Los niveles de 9-cis-RAL aumentaron de aproximadamente 50 µmol por ojo a aproximadamente 600 µmol por ojo. La línea gris sólida representa un nivel máximo de isorodopsina según se midió por el nivel de oximas de 9-c/s-retinal en ojos de ratón Lrat-/- después de 10 alimentaciones forzadas; las líneas grises punteadas indican las desviaciones estándar. El nivel máximo de isorodopsina es comparable con el nivel de rodopsina en ratones de tipo natural (WT). Ejemplo 4 Niveles de cromófora (complejos opsina/retinal) se midieron en los ojos de ratones después de la dosis de isoformas de todo-frans-retinoide o succinato de 9-c/s-retinilo. Se administró todo-íraps-retinilo-palmitato, acetato de todo-írans-retinilo, todo-írans-retinal (aldehido de vitamina A), todo-trans-retinol (vitamina A), succinato de todo-írans-retinilo y succinato 9-c/s-retinilo a ratones Lrat-/- mediante alimentación oral forzada. Se administraron 5 miligramos de isoformas de retinoides o succinato de 9-c/s-retinilo en 100 de aceite de cártamo en una concentración de 40 mg/ml. Después de 3 días, los niveles de cromófora (como las oximas de todo-írans-retinal o 9-c/s-retinal) se determinaron como se describió con anterioridad. Véase Van Hooser eí al., J. Biol. Chem. 277:19173-182 (2002); Van Hooser eí al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 97:8623-28 (2000); Maeda eí al., J. Neurochem. 85:944-56 (2003).

Todas las reacciones que involucran retinoides se llevaron a cabo bajo luz roja tenue. Refiriéndose a la figura 6, las formas retinoides todo-írans esencialmente no tuvieron ningún efecto en la restauración de los niveles de cromófora. En contraste, la administración de succinato de 9-c/s-retinilo si restauró los niveles de cromófora. Ejemplo 5 Comparación de la biodisponibilidad de 9-c/s-retinaldehido y acetato de 9-c s-retinilo en un modelo LRAT-/-. Se administró 9-c/s-retinaldehído y acetato de 9-c/s-retinilo en dosis bajas (10 µmol) y altas (15 µmol) a ratones LRAT-/-. Los niveles de cromófora (como oximas de 9-c/s-retinal) se determinaron como se describió con anterioridad. Ver Van Hooser eí al., J. Biol. Chem. 277:19173-182 (2002); Van Hooser eí al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 97:8623-28 (2000); Maeda eí al., J. Neurochem. 85:944-56 (2003). Todas las reacciones que involucran retinoides se llevaron a cabo bajo luz roja tenue. Refiriéndose a la figura 7, a dosis bajas y altas, la administración de acetato de 9-c/s-retinilo restauró de forma más eficiente los niveles de cromófora que el 9-c/s-retinaldehido. Este efecto es más pronunciado a dosis bajas (10 µmol). Debido a que la administración de retinoides puede llevar a la toxicidad, las drogas pro como los esteres de retinilo (por ejemplo, el acetato de 9-cis-retinilo) proporcionan una forma biodisponible adecuada para restaurar los niveles de cromófora mientras se reduce el riesgo asociado con la toxicidad de los retinoides. Los ejemplos anteriores se proporcionan para ilustrar, pero no para limitar el alcance de las invenciones reivindicadas. Otras variantes de las invenciones se volverán rápidamente evidentes para aquellos con conocimientos comunes en la materia, tomando en cuenta las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes, solicitudes de patente y otras referencias citadas se incorporan aquí mediante referencia.

Claims

REIVINDICACIONES

1 . Un éster de retinilo seleccionado del grupo que consiste en un éster de 9-c/s-retinilo y un éster de 1 1 -c/s-retinilo, caracterizado porque el sustituyente éster comprende un radical carboxilato de un ácido policarboxílico de 3 a 22 átomos de carbono, con la condición de que el sustituyente éster no sea tartarato.

2. El éster de retinilo de la reivindicación 1 , el cual es un éster de 9-c/s-retinilo de un policarboxilato de 3 a 22 átomos de carbono.

3. El éster de retinilo de la reivindicación 1 , el cual es un éster de 9-c/s-retinilo de un policarboxilato de 3 a 10 átomos de carbono.

4. El éster de retinilo de la reivindicación 3, caracterizado además porque el éster de 9-c/s-retinilo es succinato de 9-cis-retinilo, citrato de 9-c/s-retinilo, cetoglutarato de 9-c/s-retinilo, fumarato de 9-c/s-retinilo, malato de 9-c/s-retinilo, oxaloacetato de 9-c/'s-retinilo.

5. El éster de retinilo de la reivindicación 1 , el cual es un éster de 1 1 -c/s-retinilo de un policarboxilato de 3 a 22 átomos de carbono.

6. El éster de retinilo de la reivindicación 1 , el cual es un éster de 1 1 -c/s-retinilo de un policarboxilato de 3 a 10 átomos de carbono.

7. El éster de retinilo de la reivindicación 6, caracterizado porque el éster de 1 1 -c/s-retinilo es succinato de 1 1 -c/'s-retinilo, citrato de 11 -c/'s-retinilo, cetoglutarato de 1 1 -c/s-retinilo, fumarato de 11 -c/s-retinilo, malato de 1 1 -c/s-retinilo, oxaloacetato de 11 -c/s-retinilo.

8. Una composición farmacéutica que contiene el éster de retinilo de la reivindicación 1 y un vehículo aceptable farmacéuticamente.

9. Una composición farmacéutica de la reivindicación 8, compuesta como una composición oftalmológica en un vehículo oftalmológicamente aceptable para su administración tópica al ojo o mediante inyección intraocular.

10. Un método para restaurar la función fotorreceptora en un mamífero, que comprende administrar al sujeto mamífero que tiene una deficiencia retinoide endógena una cantidad efectiva de un derivado sintético de retinal, caracterizado porque el derivado sintético de retinal se convierte en un retinal capaz de formar un complejo funcional de opsina/retinal, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo un éster de 11 -c/s-retinilo o combinaciones de estos. caracterizado además porque el sustitutivo de éster comprende un radical carboxilato de un ácido monocarboxílico de 1 a 10 átomos de carbono, o un ácido policarboxílico de 2 a 22 átomos de carbono.

1 1. El método de la reivindicación 10, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal es acetato de 9-c/s-retinilo o acetato de 1 1 -c/s-retinilo.

12. El método de la reivindicación 10, caracterizado además porque el sustitutivo de éster comprende un radical carboxilato de un ácido policarboxílico de 3 a 1 0 átomos de carbono.

13. El método de la reivindicación 12, caracterizado además porque el sustitutivo de éster se selecciona del grupo que consiste en succinato, citrato, cetoglutarato, fumarato, malato y oxaloacetato.

14. El método de la reivindicación 10, caracterizado además porque el sujeto mamífero es un ser humano.

15. Un método para disminuir la pérdida de la función fotorreceptora en un mamífero, que comprende: administrar una cantidad efectiva de un derivado sintético de retinal al ojo del vertebrado, caracterizado porque del derivado sintético de retinal se convierte en un retinal capaz de formar un complejo funcional de de opsina/retinal, caracterizado porque el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo un éster de 1 1 -c/s-retinilo o combinaciones de estos; caracterizado porque el sustitutivo de éster comprende un radical carboxilato de un ácido monocarboxílico de 1 a 10 átomos de carbono, o un ácido policarboxílico de C2 a C22.

16. El método de la reivindicación 15, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal es acetato de 9-c/s-retinilo o acetato de 1 1 -c/s-retinilo.

17. El método de la reivindicación 15, caracterizado además porque el sustitutivo de éster comprende un radical carboxilato de un ácido policarboxílico de 3 a 10 átomos de carbono.

18. El método de la reivindicación 17, caracterizado porque el sustituyente éster se selecciona del grupo que consiste en succinato, citrato, cetoglutarato, fumarato, malato y oxaloacetato.

19. Un método para restaurar la función fotorreceptora en el ojo de un vertebrado, que comprende administrar al vertebrado que tiene una deficiencia retinoide endógena una cantidad efectiva de un derivado sintético de retinal, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal se convierte en un retinal capaz de formar un complejo funcional de opsina/retinal, con la condición de que si el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster 1 a 10 átomos de carbono de 9-c/s-retinilo, y si el derivado sintético de retinal es un éster de 1 1 -c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster de 1 a 10 átomos de carbono de 1 1 -c/s-retinilo.

20. El método de la reivindicación 19, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal se selecciona de las fórmulas I, II, lll, ÍV, V, VI , Vil, VIII, IX, X, XI, XII, Xl ll, XIV, XV o XVI.

21. El método de la reivindicación 19, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal comprende un éster de 9-c s-retinilo.

22. El método de la reivindicación 21 , caracterizado además porque el derivado sintético de retinal comprende acetato de 9-cis- retinilo, succinato de 9-c/s-retinilo, citrato de 9-c/s-retinilo, cetoglutarato de 9-c/s-retinilo, fumarato de 9-c/s-retinüo, malato de 9-c/s-retinilo, oxaloacetato de 9-c/s-retinilo.

23. El método de la reivindicación 19, caracterizado además porque la deficiencia retínoide endógena se asocia con la Degeneración macular Asociada con la Edad, Amaurosis Congénita de Leber, Retinitis Punctata Albesciens, Ceguera Nocturna Estacionaria Congénita o Fundus Albipunctatus.

24. El método de la reivindicación 19, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal se administra de forma local al ojo.

25. El método de la reivindicación 24, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal se administra de forma local mediante gotas para los ojos, inyección intraocular o inyección periocular.

26. El método de la reivindicación 19, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal se administra de forma oral al vertebrado.

27. El método de la reivindicación 19, caracterizado además porque el vertebrado es un ser humano.

28. Un método para evitar la necesidad de retinoide endógeno en un ojo de vertebrado que comprende: administrar al ojo un derivado sintético de retinal, caracterizado porque el derivado sintético de retinal se convierte en un retinal capaz de formar un complejo funcional de opsina/retinal, con la condición de que si el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster 1 a 10 átomos de carbono de 9-c/s-retinilo, y si el derivado sintético de retinal es un éster de 1 1 -c/s-retinilo que comprende un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster de 1 a 10 átomos de carbono de 1 1 -c/s-retinilo.

29. El método de la reivindicación 28, caracterizado porque el derivado sintético de retinal se selecciona de las fórmulas I, II, l l l, IV, V, VI , Vi l , VI I I , IX, X, XI , XI I, Xl l l , XIV, XV o XVI .

30. El método de la reivindicación 28, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal contiene un éster de 9-cis-retinilo.

31 . El método de la reivindicación 30, caracterizado porque el derivado sintético de retinal comprende acetato de 9-c/s-retinilo, succinato de 9-c/s-retinilo, citrato de 9-c/s-retinilo, cetoglutarato de 9-c/s-retinilo, fumarato de 9-c/s-retinilo, malato de 9-c/s-retinilo, oxaloacetato de 9-c/s-retinilo.

32. Un método para disminuir la pérdida de la función fotorreceptora en el ojo de un vertebrado que comprende: administrar una cantidad efectiva de un derivado sintético de retinal al ojo del vertebrado, caracterizado porque del derivado sintético de retinal se convierte en un retinal capaz de formar un complejo funcional de de opsina/retinal, con la condición de que si el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster 1 a 10 átomos de carbono de 9-c/s-retinilo, y si el derivado sintético de retinal es un éster de 1 1 -c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster de 1 a 10 átomos de carbono de 1 1 -c/s-retinilo.

33. El método de la reivindicación 32, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal se selecciona de las fórmulas I, I I, l ll , IV, V, VI, Vil, VIII, IX, X, XI , XI I , Xl ll, XIV, XV o XVI .

34. El método de la reivindicación 32, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal se administra de forma oral al vertebrado que comprende al ojo.

35. El método de la reivindicación 32, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal se administra de forma local al ojo del vertebrado.

36. El método de la reivindicación 32, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo.

37. El método de la reivindicación 36, caracterizado además porque el éster de 9-c/s-retinilo es acetato de 9-c/s-retinilo, succinato de 9-c/s-retinilo, cítrato de 9-c/s-retinilo, cetoglutarato de 9-c/s-retinilo, fumarato de 9-c/s-retinilo, malato de 9-c/s-retinilo, oxaloacetato de 9-c/s-retinilo.

38. Un método para seleccionar un tratamiento para un sujeto que presenta capacidad visual disminuida, que comprende: determinar si es que el sujeto tiene un nivel de retinoide endógeno deficiente, en comparación con un sujeto estándar; y administrar al sujeto una cantidad efectiva de un derivado sintético de retinal, caracterizado porque el derivado sintético de retinal se convierte en un retinal capaz de formar un complejo funcional de opsina/retinal, con la condición de que si el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster 1 a 10 átomos de carbono de 9-c/s-retinilo, y si el derivado sintético de retinal es un éster de 1 1 -c/s-retinilo que comprende un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster de 1 a 10 átomos de carbono de 1 1 -c/s-retinilo.

39. El método de la reivindicación 38, caracterizado porque el derivado sintético de retinal se selecciona de las fórmulas I , I I, ll l , IV, V, VI , Vi l , VII I , IX, X, XI , XI I , XIII , XIV, XV o XVI .

40. El método de la reivindicación 38, caracterizado además porque el sujeto tiene Amaurosis Congénita de Leber, Retinitis Punctata Albesciens, Ceguera Nocturna Estacionaria Congénita, Fundus Albipunctatus o Degeneración macular Asociada con la Edad.

41 . El método de la reivindicación 38, caracterizado además porque el retinoide endógeno es un éster de 1 1 -c/s-retinilo.

42. El método de la reivindicación 38, caracterizado porque el éster de 9-c/s-retinilo es acetato de 9-c/s-retinilo, succinato de 9-c/s-retinilo, citrato de 9-c/s-retinilo, cetoglutarato de 9-c/s-retinilo, fumarato de 9-c/s-retinilo, malato de 9-c/s-retinilo, oxaloacetato de 9- c/s-retinilo.

43. El método de la reivindicación 38, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal se administra de forma oral al vertebrado que tiene el ojo.

44. El método de la reivindicación 38, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal se administra de forma local al ojo del vertebrado.

45. Una composición farmacéutica que contiene un derivado sintético de retinal en un vehículo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque el derivado sintético de retinal se selecciona de las fórmulas I, II, lll, IV, V, VI, Vil, VIII, IX, X, XI, XI I, Xlll, XIV, XV o XVI, con la condición de que si el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster 1 a 10 átomos de carbono de 9-c/s-retinilo, y si el derivado sintético de retinal es un éster de 1 1 -c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster de 1 a 10 átomos de carbono de 1 1 -c/s-retinilo.

46. La composición de la reivindicación 45, caracterizada porque el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo.

47. La composición de la reivindicación 46, caracterizada porque el éster de 9-c/s-retinilo es acetato de 9-c/s-retinilo, succinato de 9-c/s-retinilo, citrato de 9-c/s-retinilo, cetoglutarato de 9-c/s-retinilo, fumarato de 9-c/s-retinilo, malato de 9-c/s-retinilo, oxaloacetato de 9-c/"s-retinilo.

48. La composición de la reivindicación 45, caracterizada además porque la composición farmacéutica se compone para su administración como gotas para los ojos, una solución inyectable intraocular o una solución inyectable periocular.

49. Un método para tratar la Amaurosis Congénita de Leber en un sujeto humano, que comprende: administrar al sujeto una cantidad efectiva de un derivado sintético de retinal, con la condición de que si el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster 1 a 10 átomos de carbono de 9-c/s-retinilo, y si el derivado sintético de retinal es un éster de 1 1 -c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster de 1 a 10 átomos de carbono de 1 1 -c/s-retinilo.

50. El método de la reivindicación 49, caracterizado porque el derivado sintético de retinal se selecciona de las fórmulas I , II , lll , IV, V, VI , Vi l, VII I, IX, X, XI , XII , Xlll , XIV, XV o XVI.

51 . El método de la reivindicación 49, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo.

52. El método de la reivindicación 51 , caracterizado porque el éster de 9-c/s-retinilo es acetato de 9-c/s-retinilo, succinato de 9-c/s-retinilo, citrato de 9-c/s-retinilo, cetoglutarato de 9-c/s-retinilo, fumarato de 9-c/s-retinilo, malato de 9-c/s-retinilo, oxaloacetato de 9-c/s-retinilo.

53. El método de la reivindicación 49, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal se administra de forma local al ojo.

54. El método de la reivindicación 53, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal se administra de forma local mediante gotas para los ojos, inyección intraocular o inyección periocular.

55. El método de la reivindicación 49, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal se administra de forma oral al sujeto.

56. Un método para tratar la Retinitis Punctata Albesciens, la Ceguera Nocturna Estacionaria Congénita o el Fundus Albipunctatus en un sujeto humano, que comprende: administrar al sujeto una cantidad efectiva de un derivado sintético de retinal.

57. El método de la reivindicación 56, caracterizado porque el derivado sintético de retinal se selecciona de las fórmulas I, II, lll, IV, V, VI, Vil, VIII, IX, X, XI, XII, Xl ll, XIV, XV o XVI, con la condición de que si el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster 1 a 10 átomos de carbono de 9-c/s-retinilo, y si el derivado sintético de retinal es un éster de 11 -c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster de 1 a 10 átomos de carbono de 1 1 -c/s-retinílo.

58. El método de la reivindicación 56, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo.

59. El método de la reivindicación 56, caracterizado además porque el éster de 9-c/s-retinilo es acetato de 9-c/s-retinilo, succinato de 9-c/s-retinilo, citrato de 9-c/s-retiniIo, cetoglutarato de 9-c/s-retinilo, fumarato de 9-c/s-retinilo, malato de 9-c/s-retinilo, oxaloacetato de 9-c/s-retinilo.

60. El método de la reivindicación 56, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal se administra localmente al ojo.

61 . El método de la reivindicación 60, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal se administra de forma local mediante gotas para los ojos, inyección intraocular o inyección periocular.

62. El método de la reivindicación 56, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal se administra de forma oral al sujeto.

63. Un método para tratar la Degeneración macular Relacionada con la Edad en un sujeto humano, que comprende: administrar al sujeto una cantidad efectiva de un derivado sintético de retinal.

64. El método de la reivindicación 63, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal se selecciona de las fórmulas I , I I , lll , IV, V, VI , Vi l , VI II , IX, X, XI , XI I , Xl ll, XIV, XV o XVI.

65. El método de la reivindicación 63, caracterizado además porque si el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílíco, se trata de un éster 1 a 10 átomos de carbono de 9-c/s-retinilo, y si el derivado sintético de retinal es un éster de 1 1 -c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster de 1 a 10 átomos de carbono de 1 1 -c/s-retinilo.

66. El método de la reivindicación 63, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal se convierte en un retinal sintético que se liga a la opsina libre en el ojo.

67. El método de la reivindicación 63, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo.

68. El método de la reivindicación 61, caracterizado además porque el éster de 9-c/s-retinilo es acetato de 9-c/s-retinilo, succínato de 9-c/s-retinilo, citrato de 9-c s-retinilo, cetoglutarato de 9-c/s-retinilo, fumarato de 9-c/s-retinilo, malato de 9-c/s-retinilo, oxaloacetato de 9-c/s-retinilo.

69. El método de la reivindicación 63, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal se administra localmente al ojo.

70. El método de la reivindicación 69, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal se administra de forma local mediante gotas para los ojos, inyección intraocular o inyección periocular.

71 . El método de la reivindicación 63, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal se administra de forma oral al sujeto.

72. Un método para prevenir la pérdida de la visión nocturna o la sensibilidad al contraste en un sujeto humano de edad avanzada, que comprende: administrar al sujeto que necesite de ello una cantidad efectiva de un derivado sintético de retinal.

73. El método de la reivindicación 72, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal se selecciona de las fórmulas I, II, lll, IV, V, VI, Vil, VIII, IX, X, XI, XII, Xlll, XIV, XV o XVI, con la condición de que si el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster 1 a 10 átomos de carbono de 9-c/s-retinilo, y si el derivado sintético de retinal es un éster de 1 1 -c/'s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster de 1 a 1 0 átomos de carbono de 1 1 -c/s-retinilo.

74. El método de la reivindicación 72, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal se convierte en un retinal sintético que se liga a la opsina libre en el ojo.

75. El método de la reivindicación 72, caracterizado porque el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-r etinilo.

76. El método de la reivindicación 75, caracterizado porque el éster de 9-c/s-retinilo es acetato de 9-c/s-retinilo, succinato de 9-c/'s-retinilo, citrato de 9-c/s-retinilo, cetoglutarato de 9-c/s-retinilo, fumarato de 9-c/'s-retinilo, malato de 9-c/s-retinilo, oxaloacetato de 9-c/s-retinilo.

77. El método de la reivindicación 72, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal se administra localmente al ojo.

78. El método de la reivindicación 77, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal se administra de forma local mediante gotas para los ojos, inyección intraocular o inyección periocular.

79. El método de la reivindicación 72, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal se administra de forma oral al sujeto.

80. El método de la reivindicación 72, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal se administra de forma profiláctica al sujeto.

81 . El uso de un derivado sintético de retinal en la preparación de un medicamento para administrarse a un vertebrado que tenga una deficiencia retinoide endógena en el ojo, caracterizado porque el derivado sintético de retinal se selecciona de las fórmulas I, II, ll l, IV, V, VI, Vi l, VII I, IX, X, XI, XI I , XI II , XIV, XV o XVI , con la condición de que si el derivado sintético de retinal es un éster de 9-c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster 1 a 10 átomos de carbono de 9-c/s-retinilo, y si el derivado sintético de retinal es un éster de 1 1 -c/s-retinilo que contiene un sustituyente éster de ácido monocarboxílico, se trata de un éster de 1 a 10 átomos de carbono de 1 1 -c/s-retiniIo.

82. El uso de la reivindicación 81 , caracterizado porque el derivado sintético de retinal contiene un éster de 9-c/s-retinilo o un éster de 11 -c/s-retinilo.

83. El uso de la reivindicación 82, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal es acetato de 9-c/s-retinilo, succinato de 9-c/s-retinilo, citrato de 9-c/s-retinilo, cetoglutarato de 9-c/s-retinilo, fumarato de 9-c/s-retinilo, malato de 9-c/s-retinilo, oxaloacetato de 9-c/s-retinilo, acetato de 11 -c/s-retinilo, succinato de 11 -c/s-retínilo, citrato de 11 -c/s-retinilo, cetoglutarato de 1 1 -c/s-retinilo, fumarato de 11 -c/s-retinilo, malato de 11 -c/s-retinilo, oxaloacetato de 1 1 -c/s-retinilo.

84. El uso de la reivindicación 82, caracterizado además porque el derivado sintético de retinal contiene acetato de 9-c/s-retinilo o succinato de 9-c/s-retinilo.