PT2324010E - Compostos insecticidas de fenil- ou de piridil-piperidina - Google Patents

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PT2324010E
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Camilla Corsi
Thomas Pitterna
Jerome Yves Cassayre
Peter Maienfisch
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    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
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Description

1
DESCRIÇÃO "COMPOSTOS INSECTICIDAS DE FENIL- OU DE PIRIDIL-PIPERIDINA" A presente invenção refere-se a certos derivados de piperidina, a compostos intermediários usados para sua preparação, a métodos que permitem sua utilização para combater e controlar pragas de insectos, ácaros, nematóides ou moluscos, e a composições insecticidas, acaricidas, nematicidas e moluscocidas que os compreendem.
Por exemplo, no documento WO 2006/003494, são revelados derivados de piperidina com propriedades insecticidas.
Descobriu-se agora surpreendentemente que certos derivados de piperidina têm melhores propriedades insecticidas.
Portanto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I):
em que: A é CR2 ou N; p é 1; R1 é pirid-4-ilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes, seleccionados cada um independentemente entre halogéneo, alquilo (C1-C3) ou haloalquilo (C1-C3) ; R2 é hidrogénio, halogéneo, haloalquilo (C1-C3) ou haloalcoxilo (C1-C3) ; R3 e R4 são independentemente hidrogénio, halogéneo, ciano, alquilo (Ci-Cs) , haloalquilo (Ci-Cs), alcenilo (C2-C8) , haloalcenilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , halocicloalquilo 2 (C3-C8), alcoxilo (Ci-Ca) , haloalcoxilo (Ci~C8) , alquiltio (Ci-C8) ou haloalquiltio (Ci-C8) ; R5 é hidrogénio ou halogéneo; cada R6 e R7 é independentemente halogéneo, alquilo (Ci-C8) , haloalquilo (Ci-C8) , alcoxilo (Ci-C8) ou haloalcoxilo (Ci- c8); m é 0, 1 ou 2; n é 0, 1 ou 2; e R8 é hidrogénio, halogéneo, ciano, alquilo 0 1 0 co > haloalquilo (Ci-C8) , cicloalquilo (C3-C8 ) , alcenilo (C2-C8) , haloalcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-C8) , alcoxilo (C i-C8) ou haloalcoxilo (Ci-C8) ; ou um de seus sais A invenção também proporciona compostos de fórmula (I) em que p é 0 como compostos intermediários.
Os compostos de fórmula (I) podem existir em diferentes isómeros geométricos ou ópticos, ou formas tautoméricas. A presente invenção engloba a totalidade dos ditos isómeros e tautómeros, e misturas dos mesmos, em todas as proporções, assim como formas isotópicas, tais como compostos de deutério.
Cada fracção alquilo, ou sozinho ou como parte de um grupo maior (tal como alcoxilo ou alquiltio) , é uma cadeia linear ou ramificada e é, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo ou terc-butilo. Os grupos alquilo são preferivelmente grupos alquilo (Ci-Cõ), mais preferivelmente, (C1-C4) , sendo o mais preferível que sejam grupos alquilo (C1-C3) .
As fracções alcenilo e alcinilo podem estar em forma de cadeias lineares ou ramificadas, e as fracções alcenilo, quando for apropriado, podem ter ou uma configuração (E) ou (Z) . Os exemplos são vinilo, alilo e propargilo. Os grupos alcenilo e alcinilo são preferivelmente grupos alcenilo ou alcinilo (C2-C6) , mais preferivelmente, (C2-C4) , sendo o mais preferível que sejam grupos alcenilo ou alcinilo (C2-C3) . 3 0 halogéneo é flúor, cloro, bromo ou iodo.
Os grupos haloalquilo (ou sozinhos ou como parte de um grupo maior, tal como haloalcoxilo ou haloalquiltio) são grupos alquilo que são substituídos com um ou mais átomos de halogéneo iguais ou diferentes, e são, por exemplo, -CF3, -CF2C1, -CH2CF3 ou -CH2CHF2.
Os grupos haloalcenilo são grupos alcenilo que são substituídos com um ou mais átomos de halogéneo iguais ou diferentes, e são, por exemplo, -CH=CF2 ou -CC1=CC1F.
Os grupos cicloalquilo podem estar em forma mono- ou bicíclica, e podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos metilo. Os grupos cicloalquilo contêm, preferivelmente, de 3 a 8 átomos de carbono; mais preferivelmente, de 3 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos são ciclopropilo, 1-metil-ciclopropilo, 2-metil-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo.
Os grupos halocicloalquilo são grupos cicloalquilo que são substituídos com um ou mais átomos de halogéneo iguais ou diferentes, e podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos metilo. Os exemplos de grupos halocicloalquilo monocíclicos são 2,2-dicloro-ciclopropilo, 2,2-dicloro-l-metil-ciclopropilo e 2-cloro-4-fluoro-ciclohexilo.
Os sais compreendem uma versão carregada de um composto de fórmula (I) e um contra-ião de carga oposta. Os compostos de fórmula (I) podem ter uma carga positiva, por exemplo, no átomo de azoto do anel de piperidina, se o átomo de azoto está quaternizado por meio de protonação com um ácido orgânico ou inorgânico. Os ácidos orgânicos adequados incluem ácido butilsulfónico, ácido 2-clorobenzóico, ácido etilsulfónico, ácido 3-hidroxipropanosulfónico, ácido 4-metilbenzenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido 3-fenoxi-propiónico, ácido tridecanóico e ácido trifluoroacético. Os ácidos 4 inorgânicos adequados incluem ácido clorídrico e ácido fosfórico.
Os iV-óxidos são compostos de fórmula (I) em que um átomo de azoto foi oxidado. Em concreto, os JV-óxidos são compostos de fórmula (I) em que foi oxidado o átomo de azoto do anel de piperidina. Os agentes oxidantes que podem converter um composto de fórmula (I) no N-óxido de fórmula (I) incluem peróxido de hidrogénio aquoso. A seguir, são expostos os grupos e valores preferidos para R1, R2, R3, R4, R5, R6, m, R7, n e R8 em qualquer das suas combinações.
Preferivelmente, R1 é pirid-4-ilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados cada um independentemente entre flúor, cloro, bromo, metilo, difluorometilo, clorodifluorometilo ou trifluorometilo; mais preferivelmente, R1 é pirid-4-ilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados cada um independentemente entre flúor, cloro ou metilo; o mais preferível é que R1 seja pirid-4-ilo substituído com um ou dois substituintes seleccionados cada um independentemente entre flúor ou cloro. É preferido que um substituinte ocupe a posição 2 do anel de pirid-4-ilo e que, opcionalmente, um segundo substituinte ocupe a posição 5 ou 6 do anel de pirid-4-ilo. Os exemplos dos grupos R1 mais preferidos incluem 2-fluoro-pirid-4-ilo, 2-cloro-pirid-4-ilo, 2,5- dicloro-pirid-4-ilo e 2,6-dicloro-pirid-4-ilo.
Preferivelmente, R2 é hidrogénio ou halogéneo.
Mais preferivelmente, R2 é hidrogénio, flúor ou cloro.
Ainda mais preferivelmente, R2 é hidrogénio ou flúor. 0 mais preferível é que R seja hidrogénio.
Preferivelmente, R3 é hidrogénio, halogéneo, ciano, alquilo (Ci-C6) , haloalquilo (Οχ-Οβ) , alcenilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , alcoxilo (Οχ-Οβ) , haloalcoxilo (Οχ-Οβ) , alquiltio (Οχ-Οβ) ou haloalquiltio (Οχ-Οβ) . 5
Mais preferivelmente, R3 é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, iso-propilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, heptafluoro-iso-propilo, vinilo, ciclopropilo, metoxilo, etoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo ou trifluorometiltio.
Ainda mais preferivelmente, R3 é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, heptafluoro-iso-propilo, vinilo, ciclopropilo, metoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo ou 2,2,2- trifluoroetoxilo.
Inclusive ainda mais preferivelmente, R3 é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, ciclopropilo ou trifluorometoxilo. 0 mais preferível é que R3 seja trifluorometilo.
Preferivelmente, R4 é hidrogénio, halogéneo, ciano, alquilo (Ci-C6) , haloalquilo (Ci-C6), alcenilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , alcoxilo (Ci-C6) , haloalcoxilo (Ci-C6) , alquiltio (Ci_Cg) ou haloalquiltio (Οχ-Οε) .
Mais preferivelmente, R4 é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, metilo, iso-propilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, heptafluoro-iso-propilo, vinilo, ciclopropilo, metoxilo, etoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo ou 2,2,2-trifluoro-etoxilo.
Ainda mais preferivelmente, R4 é hidrogénio, flúor, cloro, metilo ou trifluorometilo. 0 mais preferível é que R4 seja hidrogénio.
Preferivelmente, R5 é hidrogénio, flúor, cloro ou bromo.
Mais preferivelmente, R5 é hidrogénio ou flúor. 0 mais preferível é que R5 seja hidrogénio.
Preferivelmente, cada R6 é independentemente halogéneo, alquilo (Ci-Cô) ou alcoxilo (Ci-Cô) .
Mais preferivelmente, cada R6 é independentemente flúor, cloro, metilo ou metoxilo. 6 0 mais preferível é que cada R6 seja independentemente flúor ou cloro.
Preferivelmente, m é 0 ou 1. 0 mais preferível é que m seja 0.
Preferivelmente, cada R7 é independentemente halogéneo, alquilo (Ci-C6) ou alcoxilo (Ci-C6) .
Mais preferivelmente, cada R7 é independentemente flúor, cloro, metilo ou metoxilo. O mais preferível é que cada R7 seja independentemente flúor ou cloro.
Preferivelmente, n é 0 ou 1. O mais preferível é que n seja 0.
Preferivelmente, R8 é hidrogénio, halogéneo, ciano, alquilo (Ci-C6), haloalquilo (Ci-Cô) , cicloalquilo (C3-C6), alcenilo (C2-Cs) , haloalcenilo (C2~C6) , alcinilo (C2-C6), alcoxilo (Ci-Cô) ou haloalcoxilo (Ci-Ce) .
Mais preferivelmente, R8 é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, trifluorometilo, ciclopropilo, etinilo, metoxilo ou trifluorometoxilo.
Ainda mais preferivelmente, R8 é flúor, cloro, bromo, trifluorometilo ou trifluorometoxilo. g
Inclusive ainda mais preferivelmente, R e fluor, cloro ou trifluorometilo. O mais preferível é que R seja fluor. são compostos de R8 sao como foram ) , A é C-H, e m t n R4, R5 T-, 8 e R sao as íla (I) • são compostos de R8 sao como foram , A é C-H, e m e n R3, R4, R5 e R8 são são 0, e p é 1. As preferências para R , R , R , R e R são as mesmas expostas para um composto de fórmula (I). 7
Uma forma de realização preferida são compostos de fórmula (Ic), em que R1, R3, R4, R5 e R8 são como foram definidos para um composto de fórmula (I), A é N, em, n e p são 0. As preferências para R1, R3, R4, R5 e R8 são as mesmas expostas para um composto de fórmula (I).
Uma forma de realização preferida são compostos de fórmula (Id), em que R1, R3, R4, R5 e R8 são como foram definidos para um composto de fórmula (I), A é N, m e n são 0, e p é 1. As preferências para R1, R3, R4, R5 e R8 são as mesmas expostas para um composto de fórmula (I).
Uma forma de realização preferida são compostos de fórmula (Ie), em que R1, R3, R4, R5 e R8 são como foram definidos para um composto de fórmula (I), A é C-F, e m, n e p são 0. As preferências para R1, R3, R4, R5 e R8 são as mesmas expostas para um composto de fórmula (I).
Uma forma de realização preferida são compostos de fórmula (If), em que A, R1, R3, R6, m, R7, n e R8 são como foram definidos para um composto de fórmula (I), R4 e R5 são H, e p é 0, com a condição de que pelo menos um entre m ou n não seja 0. As preferências para R1, R3, R6, m, R7, n e R8 são iguais às expostas para um composto de fórmula (I), com a excepção de que pelo menos um entre m e n não é 0.
Uma forma de realização preferida são compostos de fórmula (Ig), em que R1, R3, R4, R5 e R8 são como foram definidos para um composto de fórmula (I), A é C-F, m e n são 0, e p é 1. As preferências para R1, R3, R4, R5 e R8 são iguais às expostas para um composto de fórmula (I).
Uma forma de realização preferida são compostos de fórmula (Ih), em que A, R1, R3, R6, m, R7, n e R8 são como foram definidos para um composto de fórmula (I), R4 e R5 são H, e p é 1, com a condição de que pelo menos um entre m ou n não seja 0. As preferências para R1, R3, R6, m, R7, n e R8 são iguais às expostas para um composto de fórmula (I), com a excepção de que pelo menos um entre m e n não é 0. 8
Uma forma de realização preferida são sais de fórmula (lj) , em que R1, R3, R4, R5 e R8 são como foram definidos para um composto de fórmula (I), A é C-H, m e n são 0, p é 1 e HX se selecciona entre ácido 2-clorobenzóico, ácido etanosulfónico, ácido clorídrico, ácido 3-hidroxipropano-l-sulfónico, ácido metanosulfónico e ácido (4- metilfenil)sulfónico, ácido 3-fenoxi-propiónico, ácido fosfórico, ácido tridecanóico, ácido trifluoroacético. As preferências para R1, R3, R4, R5 e R8 são as mesmas expostas para um composto de fórmula (I).
Uma forma de realização preferida são sais de fórmula (lk) , em que R1, R3, R4, R5 e R8 são como foram definidos para um composto de fórmula (I), HX é definido pelo que diz respeito a um composto de fórmula (Ij), A é N, m e n são 0, e p é 1. As preferências para R1, R3, R4, R5 e R8 são as mesmas expostas para um composto de fórmula (I).
Uma forma de realização preferida são sais de fórmula (Im), em que R1, R3, R4, R5 e R8 são como foram definidos para um composto de fórmula (I), HX é definido pelo que diz respeito a um composto de fórmula (Ij), A é N, m, n e p são 0. As preferências para R1, R3, R4, R5 e R8 são iguais às expostas para um composto de fórmula (I).
Certos compostos intermediários são novos e, como tais, constituem um aspecto mais da invenção. Um dos ditos grupos de compostos intermediários está formado por compostos de fórmula (II)
em que R1, R3, R4 e R5 são definidos pelo que diz respeito a um composto de fórmula (I). As preferências para R1, R3, R4 e R5 são iguais às expostas para um composto de fórmula (I) · 9 de sao compostos
Outro grupo de compostos intermediários fórmula (III)
(III) em que R1, R3, R4 e R5 sao definidos pelo que diz respeito a um composto de fórmula (I); e R11 é alquilo (Ci~C6) , tal como terc-butilo, alcenilo (C2~Cq) , tal como alilo ou benzilo opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente seleccionados entre halogéneo, alquilo (Ci-C6) , haloalquilo (Ci-C6) , alcoxilo (Ci-C6) ou haloalcoxilo (Ci-C6) . As preferências para R1, R3, R4 e R5 são iguais às expostas para um composto de fórmula (I). R11 é preferivelmente terc-butilo.
Outro grupo de compostos intermediários são compostos de fórmula (IV)
em que R3, R4 e R5 são definidos pelo que diz respeito a um composto de fórmula (I), ou R3 e R5 são hidrogénio e R4 é flúor, cloro ou trifluorometilo; e R11 é definido pelo que diz respeito a um composto de fórmula (III) . As preferências para R3, R4 e R5 são iguais às expostas para um composto de fórmula (I) . A preferência para R11 é igual à exposta para um composto de fórmula (III) . 10
Outro grupo de compostos intermediários são compostos de fórmula (V) ,11
O Λ o (V) em que R3, R4 e R5 são definidos pelo que diz respeito a um composto de fórmula (I), ou R3 e R5 são hidrogénio e R4 é flúor, cloro ou trifluorometilo; e R11 é definido pelo que diz respeito a um composto de fórmula (III) . As preferências para R3, R4 e R5 são iguais às expostas para um composto de fórmula (I). A preferência para R11 é igual à exposta para um composto de fórmula (III).
Outro grupo de compostos intermediários são compostos de fórmula (VI) ,11
θ'X, (VI) em que R3, R4 e R5 são definidos pelo que diz respeito a um composto de fórmula (I); e R11 é definido pelo que diz respeito a um composto de fórmula (III) . As preferências para R3, R4 e R5 são iguais às expostas para um composto de fórmula (I) . A preferência para R11 é igual à exposta para um composto de fórmula (III).
Os compostos da invenção podem ser elaborados por meio de uma variedade de métodos de acordo com o mencionado no documento WO 2006/003494. Por exemplo, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com os Esquemas 1, 2 e 3. 11
Assim, é possível obter um composto de fórmula (1), em que A, R1, R3, R4, R5, R6, m, R7, n e R8 são como foram definidos para um composto de fórmula (I), a partir de um composto de fórmula (2), em que A, R1, R3, R4 e R5 são como foram definidos para um composto de fórmula (I), por meio da reacçao com um composto de formula (3), em que R , m, R7, n e R8 são como foram definidos para um composto de fórmula (I) e X é um grupo abandonante, tal como um haleto (por exemplo, cloreto, brometo ou iodeto) ou um sulfonato (por exemplo, mesilato ou tosilato), em presença de uma base, tal como uma amina terciária (por exemplo, diisopropiletilamina ou trietilamina), num solvente orgânico, tal como diclorometano, acetonitrilo ou N,N-dimetilformamida, a uma temperatura de entre 0 °C e 100 °C, comummente, a temperatura ambiente, como é mostrado no
Esquema 1.
Alternativamente, é possível obter um composto de fórmula (1), de acordo com o definido anteriormente, a partir de um composto de fórmula (2) de acordo com o definido anteriormente, por meio da reacção com um aldeído de fórmula (4), em que R8 é como foi definido para um 12 composto de fórmula (I), em presença de um agente redutor, tal como (triacetoxi)borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio ou borano, ou similar, num solvente orgânico, tal como tetrahidrofurano, metanol ou etanol, a uma temperatura de entre 0 °C e 100 °C, comummente, a temperatura ambiente, como é mostrado no Esquema 2.
Esquema 2
Os compostos de fórmula (2) podem ser preparados como é descrito no documento WO 2006/003494. Exemplos destes métodos podem ser encontrados nas preparações exemplares.
Os compostos de fórmula (3) e (4) são compostos conhecidos ou podem ser preparados por meio de métodos 13 conhecidos pelo perito na especialidade. Exemplos destes métodos podem ser encontrados nas preparações exemplares. 14 Esquema 3
R R
Agente oxidante 0
(5)
Os iV-óxidos de fórmula (5) podem ser preparados por meio da oxidação de um composto de fórmula (1) com um agente oxidante, tal como peróxido de hidrogénio ou ácido 3-cloro-peroxibenzóico, num solvente orgânico, tal como diclorometano, etanol, metanol ou água, ou misturas de solventes, a uma temperatura de entre -78 °C e 100 °C, comummente, a temperatura ambiente, como é mostrado no Esquema 3. O composto de fórmula (I) tem melhores propriedades pesticidas. Por exemplo, os compostos podem ter uma maior actividade insecticida e uma melhor fotoestabilidade.
Os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados para combater e controlar infestações de pragas de insectos, tais como os da ordem Lepidoptera, Diptera, Hemiptera, Thysanoptera, Orthoptera, Dictyoptera, Coleoptera, Siphonaptera, Hymenoptera e Isoptera, assim como outras pragas de invertebrados como, por exemplo, pragas de ácaros, nematóides e moluscos. A seguir no presente documento, os insectos, ácaros, nematóides e moluscos são denominados colectivamente pragas. As pragas que podem ser combatidas e controladas por meio da utilização dos compostos da invenção incluem aquelas pragas associadas à 15 agricultura (cujo termo inclui o crescimento de culturas de produtos alimentícios e têxteis), a horticultura e a criação de animais, os animais de companhia, a silvicultura e o armazenamento de produtos de origem vegetal (tais como fruta, grão e madeira); aquelas pragas associadas ao dano produzido a estruturas artificiais e a transmissão de doenças humanas e animais; e também as pragas incómodas (tais como as moscas).
Os exemplos de espécies de pragas que podem ser controladas por meio dos compostos de fórmula (I) incluem: Myzus persicae (pulgão), Aphis gossypii (pulgão) , Aphis fabae (pulgão), Lygus spp. (percevejos), Dysdercus spp. (percevejos), Nilaparvata lugens (cigarrinhas), Nephotettixc incticeps (cigarrinhas), Nezara spp. (percevejos apestosas) , Euschistus spp. (percevejos), Leptocorisa spp. (percevejos), Frankliniella occidentalis (trip), Thrips spp. (tripés), Leptinotarsa decemlineata (escaravelho da batateira), Anthonomus grandis (bicudo do algodoeiro), Aonidiella spp. (cochonilhas), Trialeurodes spp. (moscas brancas), Bemísia tabaci (mosca branca), Ostrinia nubilalis (broca do milho), Spodoptera littoralis (verme da folha do algodão), Heliothis virescens (larva do tabaco), Helicoverpa armigera (lagarta do algodão), Helicoverpa zea (lagarta do algodão), Sylepta derogata (enroladora da folha do algodoeiro), Pieris brassicae (mariposa branca), Plutella xylostella (traça da couve), Agrotis spp. (rosca), Chilo suppressalis (lagarta do arroz), Locusta migratória (locusta), Chortiocetes terminifera (locusta), Diabrotica spp. (vermes da raiz), Panonychus ulmi (aranhiço vermelho), Panonychus citri (ácaro vermelho dos citrinos), Tetranychus urticae (ácaro rajado), Tetranychus cinnabarinus (aranhiço vermelho comum), Phyllocoptruta oleivora (ácaro da falsa ferrugem), Polyphagotarsonemus latus (ácaro branco), Brevipalpus spp. (ácaros planos), Boophilus microplus (carrapato dos 16 bovinos), Dermacentor variabilis (carrapato do cão) , Ctenocephalides felis (piolho do gato), Liriomyza spp. (minadores de folhas) , Musca domestica (mosca doméstica) , Aedes aegypti (mosquito), Anopheles spp. (mosquitos), Culex spp. (mosquitos), Lucillia spp. (moscas azuis da carne), Blattella germanica (barata), Periplaneta americana (barata), Blatta orientalis (barata), térmites da família Mastotermitidae (por exemplo, Mastotermes spp.), Kalotermitidae (por exemplo, Neotermes spp.), Rhinotermitidae (por exemplo, Coptotermes formosanus, Reticulitermes flavipes, R. speratu, R. virginicus, R. hesperus e R. santonensis) e Termitidae (por exemplo, Globitermes sulfureus), Solenopsis geminata (formiga de fogo), Monomorium pharaonis (formiga-faraó), Damalinia spp. e Linognathus spp. (piolhos mordedores e chupadores), Meloidogyne spp. (nematóides das raízes), Globodera spp. e Heterodera spp. (nematóides de quisto), Pratylenchus spp. (nematóides das lesões), Rhodopholus spp. (nematóides da banana), Tylenchulus spp.(nematóides dos cítricos), Haemonchus contortus (verme do estômago), Caenorhabditis elegans (verme do vinagre), Trichostrongylus spp. (nematóides gastrointestinais) e Deroceras reticulatum (lesma).
Portanto, a invenção proporciona um método para combater e controlar insectos, ácaros, nematóides ou moluscos, que compreende aplicar uma quantidade insecticida, acaricida, nematicida ou moluscocidamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou uma composição que contém um composto de fórmula (I), a uma praga, a um local de acção de uma praga, preferivelmente, a uma planta ou a uma planta susceptível de ser atacada por uma praga. Os compostos de fórmula (I) são utilizados, preferivelmente, contra insectos, ácaros ou nematóides. 0 termo "planta", como é utilizado no presente documento, inclui plântulas, arbustos e árvores. 17
Entende-se que as culturas também incluem aquelas culturas que foram tornadas tolerantes a herbicidas ou a classes de herbicidas (por exemplo, inibidores de ALS, GS, EPSPS, PPO e HPPD) por meio de métodos convencionais de cultura ou por meio de engenharia genética. Um exemplo de cultura que foi tornada tolerante às imidazolinonas, por exemplo, a imazamox, por meio de métodos de cultura convencionais é a colza de verão (canola) Clearfield®. Os exemplos de culturas que foram tornadas tolerantes aos herbicidas por meio de métodos de engenharia genética incluem, por exemplo, as variedades de milho resistentes ao glifosato e glufosinato, que estão comercialmente disponíveis com os nomes comerciais RoundupReady® e LibertyLink®.
Também será entendido como culturas aquelas que foram tornadas resistentes a insectos daninhos por meio de métodos de engenharia genética, por exemplo, o milho Bt (resistente à broca do milho), algodão Bt (resistente ao bicudo do algodoeiro) e também as batatas Bt (resistentes ao escaravelho da batateira) . Os exemplos de milho Bt são os híbridos de milho Bt 176 de NK® (Syngenta Seeds) . Os exemplos de plantas transgénicas que compreendem um ou mais genes que codificam resistência a um insecticida e expressam uma ou mais toxinas são KnockOut® (milho), Yield Gard® (milho), NuC0TIN33B® (algodão), Bollgard® (algodão), NewLeaf® (batatas), NatureGard® e Protexcta®.
As culturas de plantas ou as suas sementes podem ser ambas resistentes a herbicidas e, ao mesmo tempo, resistentes a serem consumidas por insectos (eventos transgénicos "acumulados"). Por exemplo, a semente pode ter a capacidade de expressar uma proteína Cry3 insecticida, e ao mesmo tempo, ser tolerante ao glifosato.
Também serão entendidos como culturas aquelas obtidas por meio de métodos convencionais de cultura ou engenharia genética e que contenham as denominadas características de 18 produção melhoradas (por exemplo, uma melhor estabilidade de armazenamento, um maior valor nutricional e um melhor sabor) .
Para aplicar um composto de fórmula (I) como um insecticida, acaricida, nematicida ou moluscocida a uma praga, a um local de acção de uma praga ou a uma planta susceptível de ser atacada por uma praga, o composto de fórmula (I) é formulado, normalmente, numa composição que inclui, além do composto de fórmula (I), um diluente ou veiculo inerte adequado e, opcionalmente, um agente tensioactivo (ATA). Os ATA são compostos químicos que podem modificar as propriedades de uma interface (por exemplo, interfaces líquido/sólido, líquido/ar ou líquido/liquido) diminuindo a tensão interfacial e, portanto, gerando mudanças em outras propriedades (por exemplo, dispersão, emulsão e humectação). Prefere-se que todas as composições (tanto as formulações sólidas como as líquidas) compreendam, em peso, de 0,0001 a 95 %, mais preferivelmente, de 1 a 85 %, por exemplo, de 5 a 60 %, de um composto de fórmula (I). A composição é utilizada geralmente para o controlo das pragas de maneira que se aplica um composto de fórmula (I) a razão de 0,1 g a 10 kg por hectare, preferivelmente, de 1 g a 6 kg por hectare, mais preferivelmente, de 1 g a 1 kg por hectare.
Quando se utiliza numa desinfecção de sementes, o composto de fórmula (I) utiliza-se a razão de 0,0001 g a 10 g (por exemplo, 0,001 g ou 0,05 g) , preferivelmente, de 0,005 g a 10 g, mais preferivelmente, de 0,005 g a 4 g, por quilograma de semente.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição insecticida, acaricida, nematicida ou moluscocida que compreende uma quantidade insecticida, acaricida, nematicida ou moluscocidamente eficaz de um composto de fórmula (I) e um veiculo ou diluente adequado 19 do mesmo. A composição é preferivelmente uma composição insecticida, acaricida, nematicida ou moluscocida.
Em outro aspecto mais, a invenção proporciona um método para combater e controlar pragas num sito de acção, que compreende tratar as pragas ou o local de acção das pragas com uma quantidade insecticida, acaricida, nematicida ou moluscocidamente eficaz de uma composição que compreende um composto de fórmula (I) . Os compostos de fórmula (I) são utilizados, preferivelmente, contra insectos, ácaros ou nematóides.
As composições podem ser seleccionadas de uma série de tipos de formulação, incluindo pós polvilháveis (DP), pós solúveis (SP), grânulos hidrossolúveis (SG), grânulos dispersíveis em água (WG), pós humectantes (WP), grânulos (GR) (libertação lenta ou rápida), concentrados solúveis (SL), líquidos miscíveis em óleo (OL), líquidos de volume ultrabaixo (UL), concentrados emulsionáveis (EC) , concentrados dispersáveis (DC), emulsões (tanto de óleo em água (EW) como de água em óleo (EO) ) , microemulsões (ME) , concentrados de suspensões (SC), aerossóis, formulações de nebulização/fumigação, suspensões de cápsulas (CS) e formulações de tratamento de sementes. 0 tipo de formulação seleccionado dependerá, em qualquer caso, do propósito particular previsto e das propriedades físicas, químicas e biológicas do composto de fórmula (I).
Os pós polvilháveis (DP) podem ser preparados misturando um composto de fórmula (I) com um ou mais diluentes sólidos (por exemplo, argilas naturais, caulim, pirofilita, bentonita, alumina, montmorilonita, kieselguhr, giz, terras diatomáceas, fosfatos de cálcio, carbonatos de cálcio e magnésio, enxofre, cal, pó fino, talco e outros veículos sólidos orgânicos e inorgânicos), e moendo mecanicamente a mistura até obter um pó fino.
Os pós solúveis (SP) podem ser preparados misturando um composto de fórmula (I) com um ou mais sais inorgânicos 20 hidrossolúveis (tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio ou sulfato de magnésio) ou um ou mais sólidos orgânicos hidrossolúveis (tais como um polissacárido) e, opcionalmente, um ou mais agentes humectantes, um ou mais agentes dispersantes ou uma mistura dos ditos agentes para melhorar a dispersibilidade/solubilidade em água. Mói-se a mistura em seguida até obter um pó fino. Também é possível granular composições similares para formar grânulos hidrossolúveis (SG).
Os pós humectáveis (WP) podem ser preparados misturando um composto de fórmula (I) com um ou mais diluentes ou veículos sólidos, um ou mais agentes humectantes e, preferivelmente, um ou mais agentes dispersantes e, opcionalmente, um ou mais agentes de suspensão para facilitar a dispersão em líquidos. Mói-se a mistura em seguida até obter um pó fino. Também se podem granular composições similares para formar grânulos dispersíveis em água (SG).
Os grânulos (GR) podem ser formados por meio da granulação de uma mistura de um composto de fórmula (I) e um ou mais diluentes ou veículos sólidos em pó, ou a partir de grânulos ocos preformados por meio da absorção de um composto de fórmula (I) (ou de uma solução do mesmo num agente adequado) num material granular poroso (tal como pomes, argilas atapulgita, terra de Fuller, kieselguhr, terras diatomáceas ou espigas de milho moídas) ou por meio da adsorção de um composto de fórmula (I) (ou uma solução do mesmo num agente adequado) num material de núcleo duro (tal como areias, silicatos, carbonatos minerais, sulfatos ou fosfatos) e se for necessário, por meio de secagem. Os agentes que são utilizados comummente para potencializar a absorção ou a adsorção incluem solventes (tais como solventes do petróleo alifáticos e aromáticos, álcoois, éteres, cetonas e ésteres) e agentes adesivos (tais como acetatos de polivinilo, álcoois polivinílicos, dextrinas, 21 açúcares e óleos vegetais). Também podem ser incluídos um ou mais de outros aditivos em grânulos (por exemplo, um agente emulsionante, agente humectante ou agente dispersante).
Os concentrados dispersáveis (DC) podem ser preparados dissolvendo um composto de fórmula (I) em água ou num solvente orgânico, tal como uma cetona, álcool ou éter glicólico. Estas soluções podem conter um agente tensioactivo (por exemplo, para melhorar a diluição em água ou para evitar a cristalização num tanque de pulverização).
Os concentrados emulsionáveis (EC) ou as emulsões de óleo em água (EW) podem ser preparados dissolvendo um composto de fórmula (I) num solvente orgânico (que contenha, opcionalmente, um ou mais agentes humectantes, um ou mais agentes emulsionantes ou uma mistura dos ditos agentes). Os solventes orgânicos adequados para sua utilização nos EC incluem hidrocarbonetos aromáticos (tais como alquilbenzenos ou alquilnaftalenos, exemplificados por SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 e SOLVESSO 200; SOLVESSO é uma marca comercial registrada), cetonas (tais como ciclohexanona ou metilciclohexanona) e álcoois (tais como álcool benzílico, álcool furfurílico ou butanol), N-alquilpirrolidonas (tais como N-metilpirrolidona ou N-octilpirrolidona), dimetilamidas ou ácidos gordos (tais como dimetildiamida de ácido gordo(Cs-Cio)) e hidrocarbonetos clorados. Um produto EC pode ser emulsionado espontaneamente ao ser adicionado à água, para produzir uma emulsão com estabilidade suficiente de modo a permitir a aplicação em pulverização por meio do equipamento apropriado. A preparação de uma EW implica na obtenção de um composto de fórmula (I) em forma de líquido (se não for um líquido a temperatura ambiente, pode fundir-se a uma temperatura razoável, normalmente inferior aos 70 °C) ou de solução (por meio da dissolução do mesmo num solvente apropriado) e emulsionando em seguida o líquido ou 22 a solução resultantes em água que contenha um ou mais ATA, com alto cisalhamento, para produzir uma emulsão. Os solventes adequados para sua utilização nos EW incluem óleos vegetais, hidrocarbonetos clorados (tais como clorobenzenos), solventes aromáticos (tais como alquilbenzenos ou alquilnaftalenos) e outros solventes orgânicos apropriados que têm uma baja hidrossolubilidade.
As microemulsões (ME) podem ser preparadas misturando água com uma mistura de um ou mais solventes com um ou mais ATA, para produzir espontaneamente uma formulação líquida isotrópica termodinamicamente estável. Um composto de fórmula (I) está presente inicialmente na água ou na mistura solvente/ ATA. Os solventes adequados para sua utilização nas ME incluem os descritos anteriormente no presente documento para sua utilização em EC ou em EW. Uma ME pode ser um sistema de óleo em água ou de água em óleo (a determinação de qual dos sistemas é o que está presente pode ser realizada por meio de medições da condutividade) e pode ser adequada para misturar pesticidas hidrossolúveis ou lipossolúveis na mesma formulação. Uma ME é adequada para ser diluída em água, permanecendo como uma microemulsão ou formando uma emulsão convencional de óleo em água.
Os concentrados de suspensões (SC) podem compreender suspensões aquosas ou não aquosas de partículas sólidas insolúveis finamente divididas de um composto de fórmula (I) . Os SC podem ser preparados moendo com um moinho de bolas ou de vidro o composto sólido de fórmula (I) num meio adequado, opcionalmente, com um ou mais agentes dispersantes, para produzir uma suspensão de partículas finas do composto. Podem ser incluídos um ou mais agentes humectantes na composição e pode ser incluído um agente de suspensão para reduzir a velocidade à qual sedimentam as partículas. Alternativamente, é possível moer em seco um composto de fórmula (I) e adicioná-lo a água que contenha 23 os agentes descritos anteriormente no presente documento para produzir o produto final desejado.
As formulações em aerossol compreendem um composto de fórmula (I) e um propelente adequado (por exemplo, n-butano). Também é possível dissolver ou dispersar um composto de fórmula (I) num meio adequado (por exemplo, água ou um líquido miscível em água, tal como n-propanol) para proporcionar composições para sua utilização em bombas de pulverização não pressurizadas de acção manual.
Um composto de fórmula (I) pode ser misturado em estado seco com uma mistura pirotécnica para formar uma composição adequada para gerar, num espaço fechado, uma fumigação que contenha o composto.
As suspensões de cápsulas (CS) podem ser preparadas de uma maneira similar à preparação das formulações EW, mas com uma fase adicional de polimerização, de maneira que se obtenha uma dispersão aquosa de gotas de óleo, em que cada gota de óleo esteja encapsulada por uma coberta polimérica e contenha um composto de fórmula (I) e, opcionalmente, um veiculo ou diluente do mesmo. A coberta polimérica pode ser produzida por meio de uma reacção de policondensação interfacial ou por meio de um método de coacervação. As composições podem ser proporcionadas para a libertação controlada do composto de fórmula (I) e podem ser utilizadas para o tratamento de sementes. Também é possível formular um composto de fórmula (I) numa matriz polimérica biodegradável para proporcionar uma libertação lenta e controlada do composto.
Uma composição pode incluir um ou mais aditivos para melhorar a função biológica da composição (por exemplo, melhorando a humectação, retenção ou distribuição nas superfícies; resistência à chuva nas superfícies tratadas; ou captação ou mobilidade de um composto de fórmula (I)) . Tais aditivos incluem agentes tensioactivos, aditivos de pulverização à base de óleos, por exemplo, certos óleos minerais ou óleos vegetais naturais (tais como o óleo de soja e o óleo de colza) e misturas destes com outros adjuvantes biointensificadores (componentes que podem ajudar ou modificar a acção de um composto de fórmula (I)).
Também é possível formular um composto de fórmula (I) para sua utilização como um tratamento de sementes, por exemplo, como uma composição em pó, incluindo um pó para o tratamento em seco das sementes (DS), um pó solúvel em água (SS) ou um pó dispersível em água para o tratamento em suspensão (WS), ou como uma composição líquida, incluindo um concentrado fluido (FS), uma solução (LS) ou uma suspensão de cápsulas (CS). As preparações das composições de DS, SS, WS, FS e LS são muito similares às das composições de DP, SP, WP, SC e DC, respectivamente, descritas anteriormente. As composições para tratar as sementes podem incluir um agente para potencializar a adesão da composição à semente (por exemplo, um óleo mineral ou uma barreira filmogénica).
Os agentes humectantes, os agentes dispersantes e os agentes emulsionantes podem ser ATA de tipo catiónico, aniónico, anfótero ou não iónico.
Os ATA adequados de tipo catiónico incluem compostos de amónio quaternário (por exemplo, brometo de cetiltrimetilamónio), imidazolinas e sais de amina.
Os ATA aniónicos adequados incluem sais de metais alcalinos de ácidos gordos, sais de monoésteres alifáticos do ácido sulfúrico (por exemplo laurilsulfato de sódio), sais de compostos aromáticos sulfonados (por exemplo, dodecilbenzeno sulfonato de sódio, dodecilbenzeno sulfonato de cálcio, sulfonato de butilnaftaleno e misturas de sulfonatos de di-isopropril- e tri-isopropril-naftaleno), étersulfatos, étersulfatos de álcoois (por exemplo, lauriléter-3-sulfato de sódio), étercarboxilatos (por exemplo, lauriléter- 3-carboxilato de sódio), ésteres de fosfatos (produtos da reacção entre um ou mais álcoois de 25 ácidos gordos e o ácido fosfórico (predominantemente monoésteres) ou pentóxido de fósforo (predominantemente diésteres), por exemplo, a reacção entre o álcool laurílico e o ácido tetrafosfórico; adicionalmente, estes produtos podem estar etoxilados), sulfosuccinamatos, parafina ou sulfonatos de olefina, tauratos e lignosulfonatos.
Os ATA adequados do tipo anfótero incluem betaínas, proprionatos e glicinatos.
Os ATA adequados do tipo não iónico incluem os produtos de condensação de óxidos de alquileno, tais como óxido de etileno, óxido de proprileno, óxido de butileno ou misturas dos mesmos, com álcoois de ácidos gordos (tais como álcool oleilico ou álcool cetilico) ou com alquilfenóis (tais como octilfenol, nonilfenol ou octilcresol); ésteres parciais derivados de ácidos gordos de cadeia larga ou anidridos de hexitol; produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno; polímeros de bloques (que compreendem óxido de etileno e óxido de proprileno); alcanolamidas; ésteres simples (por exemplo, ésteres de polietilenoglicol de ácidos gordos), óxidos de amina (por exemplo, óxido de laurildimetilamina); e lecitinas.
Os agentes de suspensão adequados incluem colóides hidrofílicos (tais como polissacáridos, polivinilpirrolidona ou carboximetilcelulose de sódio) e argilas expansivas (tais como bentonita ou atapulgita).
Um composto de fórmula (I) pode ser aplicado por meio de qualquer dos métodos conhecidos de aplicação de compostos pesticidas. Por exemplo, pode ser aplicado, formulado ou não formulado, às pragas ou um local de acção das pragas (tais como um habitat das pragas, ou uma planta em crescimento propensa a ser infectada pelas pragas) ou a qualquer parte da planta, incluindo a folhagem, os talos, os ramos ou as raízes, à semente antes do seu plantio ou a outros meios em que as plantas estejam a crescer ou vão a 26 ser plantadas (tal como o solo ao redor das raízes, o solo em geral, a água dos arrozais ou os sistemas de cultura hidropónica), directamente ou pode ser pulverizado, polvilhado, aplicado por meio de imersão, aplicado como uma formulação em creme ou em pasta, aplicado como um vapor ou aplicado por meio de distribuição ou incorporação de uma composição (tal como uma composição granular ou uma composição embalada numa bolsa solúvel em água) no solo ou num ambiente aquoso.
Um composto de fórmula (I) também pode ser injectado nas plantas ou pulverizado na vegetação, utilizando técnicas de pulverização electrodinâmica ou outros métodos de baixo volume ou pode ser aplicado por meio de sistemas de irrigação aérea ou de terrenos.
As composições para sua utilização como preparações aquosas (soluções ou dispersões aquosas), geralmente, são fornecidas em forma de um concentrado que contém uma elevada proporção do princípio activo, adicionando-se o concentrado à água antes da sua utilização. Estes concentrados, que podem incluir DC, SC, EC, EW, ME, SG, SP, WP, WG e CS com frequência são requeridos para resistir ao armazenamento durante períodos prolongados e, após tal armazenamento, para poder adicionar-se à água para formar preparações aquosas que se mantenham homogéneas durante um tempo suficiente para permitir a sua aplicação com um equipamento de pulverização convencional. Tais preparações aquosas podem conter quantidades variáveis de um composto de fórmula (I) (por exemplo, de 0, 0001 a 10 % em peso) em função do propósito para o qual vão a ser utilizadas.
Um composto de fórmula (I) pode ser utilizado em misturas com fertilizantes (por exemplo, fertilizantes que contenham azoto, potássio ou fósforo) . Os tipos de formulação adequados incluem grânulos do fertilizante. As misturas adequadas contêm até 25 % em peso do composto de fórmula (I). 27
Portanto, a invenção também proporciona uma composição fertilizante que compreende um fertilizante e um composto de fórmula (I).
As composições da presente invenção podem conter outros compostos que tenham actividade biológica, por exemplo micronutrientes ou compostos que tenham actividade fungicida ou que possuam actividade de regulação do crescimento da planta, herbicida, insecticida, nematicida ou acaricida. 0 composto de fórmula (I) pode ser o único principio activo da composição ou pode ser administrado com um ou mais princípios activos adicionais, tais como um pesticida, fungicida, sinergista, herbicida ou regulador do crescimento da planta, quando for apropriado. Um princípio activo adicional pode: proporcionar uma composição que tenha um espectro mais amplo de actividade ou que aumente a persistência num local de acção; sinergizar a actividade ou complementar a actividade (por exemplo, aumentando a velocidade do efeito ou superando a repelência) do composto de fórmula (I); ou ajudar a superar ou evitar o desenvolvimento da resistência aos componentes individuais. 0 princípio activo adicional particular dependerá da utilidade à que se destina a composição. Os exemplos de pesticidas adequados incluem os seguintes: a) piretróides, tais como permetrina, cipermetrina, fenvalerato, esfenvalerato, deltametrina, cihalotrina (em particular, lambda-cihalotrina), bifentrina, fenpropatrina, ciflutrina, teflutrina, piretróides seguros para os peixes (por exemplo, etofemprox), piretrina natural, tetrametrina, s-bioaletrina, fenflutrina, praletrina ou carboxilato de 5-bencil-3-furilmetil-(E)-(IR,3S)-2,2-dimetil-3-(2-oxotiolan-3-ilidenometil)ciclopropano; b) organofosfatos, tais como profenofos, sulprofos, acefato, metil-paration, azinfos-metilo, dementon-s-metilo, heptenofos, tiometon, fenamifos, monocrotofos, profenofos, 28 triazofos, metamidofos, di-metoato, fosfamidon, malation, clorpirifos, fosalona, terbufos, fensulfotion, fonofos, forato, foxim, pirimifosmetilo, pirimifosetil, fenitrotion, fostiazato ou diazinon; c) carbamatos (incluindo arilcarbamatos), tal como pirimicarb, triazamato, cloetocarb, carbofurano, furatiocarb, etiofencarb, aldicarb, tiofurox, carbosulfan, bendiocarb, fenobucarb, propoxur, metomilo ou oxamilo; d) benzoil-ureas, tais como diflubenzuron, triflumuron, hexaflumuron, flufenoxurón ou clorfluarzuron; e) compostos orgânicos de estanho, tais como cihexatina, óxido de fembutatina ou azociclotina; f) pirazóis, tais como tebufenpirado e fenpiroximato; g) macrólidos, tais como avermectinas ou milbemicinas, por exemplo, abamectina, benzoato de emamectina, ivermectina, milbemicina ou espinosad, espinetoram ou azadiractina; h) hormonas ou feromonas; i) compostos organoclorados, tais como endosulfan, hexacloreto de benzeno, DDT, clordano ou dieldrina; j) amidinas, tais como clordimeform ou amitraz; k) agentes fumigantes, tais como cloropicrina, dicloropropano, brometo de metilo ou metam; l) compostos neonicotinóides, tais como imidacloprid, tiacloprid, acetamiprid, clotianidina, nitempiram, dinotefurano ou tiametoxam; tebufenocida, difenolan ou m) diacilhidrazinas, tais como cromafenocida ou metoxifenocida; n) difeniléteres, tais como piriproxifeno; o) indoxacarb; p) clorfenapir; q) pimetrozina ou pirifluquinazon; r) espirotetramat, espirodiclofeno ou espiromesifeno; 29 s) flubendiamida, clorantraliniprol ou ciantraniliprol; t) cienopirafen ou ciflumetofen; ou u) sulfoxaflor.
Além das principais classes químicas de pesticidas enumeradas anteriormente, na composição, podem ser utilizados outros pesticidas que tenham alvos particulares, se forem apropriados para a utilidade à qual se destina a composição. Por exemplo, podem ser utilizados insecticidas selectivos para determinadas culturas, por exemplo, insecticidas específicos de brocas do caule (tal como cartap) ou insecticidas específicos de minadores (tais como buprofezina) para a utilização no arroz. Alternativamente, também podem ser incluídos nas composições insecticidas ou acaricidas específicos de espécies/fases de insectos (por exemplo, acaricidas ovolarvicidas, tais como clofentezina, flubenzimina, hexitiazox ou tetradifon; acaricidas motilicidas, tais como dicofol ou propargita; acaricidas, tais como bromoproprilato ou clorobencilato; ou reguladores do crescimento, tais como hidrametilnona, ciromazina, metopreno, clorfluazurón ou diflubenzurona).
Os exemplos de compostos fungicidas que podem ser incluídos na composição da invenção são (E)-N- metil-2-[2-(2,5-dimetilfenoximetil)fenil]-2-metoxi-iminoacetamida (SSF-129) , 4-bromo-2-ciano-iV, iV-dimetil-6- trif luoromet ilbencimidazol-l-sulf onamida, a-[iV-(3-cloro-2,6-xilil)-2-metoxiacetamido]-γ-butirolactona, 4-cloro-2-ciano-iV, N-dimet il-5-p-tolilimidazol-l-sulf onamida (IKF-916 , ciamidazosulfamida), 3-5-dicloro-iV-(3-cloro-l-etil-l-metil-2-oxopropril)-4-metilbenzamida (RH-7281, zoxamida), iV-alil-4,5,-dimetil-2-trimetilsililtiofeno-3-carboxamida (M0N6 55 0 0), W-(l-ciano-l,2-dimetilpropril)-2-(2,4- diclorofenoxi)proprionamida (AC382042), N- (2-metoxi-5- piridil)-ciclopropano carboxamida, acibenzolar (CGA245704), alanicarb, aldimorf, anilazina, azaconazol, azoxistrobina, 30 benalaxilo, benomilo, biloxazol, bitertanol, blasticidina S, bromuconazol, bupirimato, captafol, captan, carbendazim, cloridrato de carbendazim, carboxina, carpropamid, carvona, CGA41396, CGA41397, quinometionato, clorotalonil, clorozolinato, clozilacon, compostos que contêm cobre, tais como oxicloreto de cobre, oxiquinolato de cobre, sulfato de cobre, talato de cobre e mistura de Bordeaux, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil, debacarb, di-2-piridildisulfuro 1,1'-dióxido, diclofluanida, diclomezina, dicloran, dietofencarb, difenoconazol, difenzoquat, diflumetorim, tiofosfato de O,O-di-iso-propril-S-benzilo, dimefluazol, dimetconazol, dimetomorf, dimetirimol, diniconazol, dinocap, ditianona, cloreto de dodecil-dimetilamónio, dodemorf, dodina, doguadina, edifenfos, epoxiconazol, etirimol, etil ( Z) -iV-bencil-iV( [metil (metil- flumetover, flutolanil, furametpir, himexazol, triacetato iprodiona, carbamato, tioetilidenaminooxicarbonil)amino]tio)-β-alaninato, etridiazol, famoxadona, fenamidona (RPA407213), fenarimol, fenbuconazol, fenfuram, fenhexamida (KBR2738), fenpiclonil, fenpropridin, fenproprimorf, acetato de fentina, hidróxido de fentina, ferbam, ferimzona, fluazinam, fludioxonil, fluoroimida, fluquinconazol, flusilazol, flutriafol, folpet, fuberidazol, furalaxilo, guazatina, hexaconazol, hidroxiisoxazol, imazalil, imibenconazol, iminoctadina, de iminoctadina, ipconazol, iprobenfos, iprovalicarb (SZX0722), isopropanil-butil-isoprotiolano, kasugamicina, cresoxime-metilo, LY186054, LY211795, LY248908, mancozeb, maneb, mefenoxam, mepanipirim, mepronil, metalaxil, metconazol, metiram, metiram-zinco, metominostrobina, miclobutanil, neoasozina, dimetilditiocarbamato de níquel, nitrotal-isopropilo, nuarimol, ofurace, compostos de organomercurio, oxadixil, oxasulfuron, aócido oxolínico, oxpoconazol, oxicarboxina, pefurazoato, penconazol, pencicuron, óxido de fenazina, fosetil-Al, ácidos de fósforo, ftalida, picoxistrobina 31 (ΖΑ1963), polioxina D, poliram, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarb, propriconazol, proprineb, ácido propiónico, pirazofos, pirifenox, pirimetanil, piroquilona, piroxifur, pirrolnitrina, compostos de amónio quaternário, quinometionato, quinoxifeno, quintozeno, sipconazol (F-155), pentaclorofenato de sódio, espiroxamina, estreptomicina, enxofre, tebuconazol, tecloftalam, tecnaceno, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamid, 2-(tiocianometiltio)benzotiazol, tiofanato-metilo, tiram, timibenconazol, tolclofos-metilo, tolilfluanida, triadimefon, triadimenol, triazbutil, triazóxido, triciclazol, tridemorf, trifloxistrobina (CGA279202), triforina, triflumizol, triticonazol, validamicina A, vapam, vinclozolina, zineb e ziram.
Os compostos de fórmula (I) podem ser misturados com solo, turfa ou outro meio de enraizamento para a protecção de plantas contra doenças de transmissão em sementes, transmissão em solo ou de fungos foliares.
Os exemplos de sinergistas adequados para sua utilização nas composições incluem butóxido de piperonilo, sesamex, safroxan e dodecil-imidazol.
Os herbicidas e reguladores de crescimento das plantas adequados para a sua inclusão nas composições dependerão do alvo pretendido e do efeito requerido.
Um exemplo de um herbicida selectivo do arroz que pode ser incluído é o propanil. Um exemplo de um regulador do crescimento das plantas para sua utilização no algodão é PIX™.
Algumas misturas podem compreender princípios activos com propriedades físicas, químicas ou biológicas significativamente diferentes, de maneira que não conduzam facilmente por si mesmas ao mesmo tipo de formulação convencional. Nestas circunstâncias, é possível preparar outros tipos de formulação. Por exemplo, quando um princípio activo é um sólido insolúvel em água e o outro é 32 um líquido insolúvel em água, pode não obstante ser dispersado cada princípio activo na mesma fase aquosa contínua, por meio da dispersão do princípio activo sólido em forma de suspensão (utilizando uma preparação análoga à de um SC) , mas dispersando o principio activo líquido em forma de emulsão (utilizando uma preparação análoga à de uma EW). A composição resultante é uma formulação de suspoemulsão (SE).
Os seguintes exemplos ilustram a invenção. CL-EM. Os espectros foram registados num espectrómetro de massas ZMD (Micromass, Manchester, RU) ou ZQ (Waters Corp. Milford, MA, EUA) dotado de uma fonte de electrospray (IEN; temperatura da fonte: 80 a 100 °C; temperatura de dessolvatação: 200 a 250 °C; voltagem do cone: 30 V; fluxo gasoso do cone: 50 1/h, fluxo gasoso da dessolvatação: 400 a 600 1/h, intervalo de massas: 150 a 1000 Da) e uma CLAR Agilent 1100 (coluna: Gemini C18, tamanho de partícula: 3 Um, 110 Angstrom, 30 x 3 mm (Phenomenex, Torrance, CA, EUA); temperatura da coluna: 60 °C; taxa de fluxo: 1,7 ml/min; eluente A: H20/HC00H 100:0,05; eluente B: MeCN/MeOH/HCOOH 80:20:0,04; gradiente: 0 min B a 5 %; 2-2,8 min B a 100 %; 2,9-3 min B a 5 %; detecção UV: 200-500 nm, resolução: 2 nm. O fluxo foi dividido pós-coluna antes da análise de EM. TR significa tempo de retenção.
Alternativamente, para os compostos A25, A26, A27, A28, A27, C27 e C29, foi utilizado um método de CL-EM (Waters Alliance 2795 LC) com as seguintes condições de gradiente para a CLAR (Solvente A: 0,1 % de ácido fórmico em água e Solvente B: 0,1 o 0 de ácido fórmico em acetonitrilo). Tempo (minutos] ) A (%) B (%) Taxa de fluxo (ml/min) 0 80 20 1,7 2,5 0 100 1,7 2, 8 0 100 1,7 33 2,9 80 20 1,7
Tipo de coluna: Water atlantis dcl8; comprimento da coluna: 20 mm; diâmetro interno da coluna: 3 mm; tamanho de partícula: 3 micrómetros; Temperatura: 40 °C.
Exemplo 1 0 presente exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-W-{4,5-difluoro-2-[1-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-fenil}-isonicotinamida (Composto A3 da Quadro A).
Agitou-se uma mistura de 2-cloro-iV-( 4,5-dif luoro-2-piperidin-4-il-fenil)-isonicotinamida (100 mg) (preparada de acordo com métodos análogos aos descritos no documento WO 2006/003494), 4-clorometil-4'-fluoro-bifenilo (52,1 mg) (preparado de acordo com o descrito no documento WO 2003/084916) e carbonato de potássio (104 mg) em acetonitrilo (10 ml) a 60 °C durante 48 horas. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em sílica gel (eluente: acetato de etilo + metanol a 1 %), proporcionando o composto do título (100 mg) em forma de um sólido amorfo branco. EM (EM+) 536/538 (MH+) ; RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) 1,77 (m, 4H) , 2,08 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 3,06 (m, 2H) , 3,56 (s, 2H) , 7,07-7,73 (m, 13H), 8,60 (d, 1H).
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com métodos análogos ao método descrito no Exemplo 1: 34Quadro A:
Compostos de fórmula (Ia) » RS ^ 1 O^R Ns de comp. R1 R3 R4 R5 R8 Estado físico/ p.f. CLAR (TR) EM (EM+) AI 2-cloro-pirid-4-ilo H -ch3 H F sólido 1,39 min 514 A2 2-cloro-pirid-4-ilo F F F F sólido 1,42 min 554 A3 2-cloro-pirid-4-ilo F F H F sólido 1,45 min 536 A4 2-cloro-pirid-4-ilo H -CF3 H F sólido 1,48 min 568 A5 2-cloro-pirid-4-ilo F H H F sólido 1,37 min 518 35(Continuação)
Ns de comp. RI R3 R4 R5 R8 Estado físico/p.f. CLAR (TR) EM (EM+) A6 2-cloro-pirid-4-ilo -ocf3 H H F sólido 1, 48 min 584 A7 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 H H F sólido 1, 42 min 568 A8 2-cloro-pirid-4-ilo ochf2 H H F sólido 1, 48 min 566/568 A9 2-fluoro- pirid-4- ilo -OCHF 2 H H F sólido 1, 31 min 550 AIO 2, 6- dicloro-pirid-4-ilo -OCHF 2 H H F sólido 1, 47 min 600/602 /604 AI 1 2-cloro-pirid-4-ilo CF(CF3)2 H H F sólido 1, 65 min 668/670 A12 2-cloro-pirid-4-ilo Br -cf3 H F sólido 1, 65 min 646/648 /650 A13 2-cloro-pirid-4-ilo Cl H H F sólido 1, 39 min 534 AI 4 2-cloro-pirid-4-ilo Br F H F goma 1, 41 min 596/598 /600 AI 5 2-cloro-pirid-4- Cl F H F 90-92 “C 1, 41 min 552/554/556 36(Continuação)
Ns de comp. RI R3 R4 R5 R8 Estado físico/p.f. CLAR (TR) EM (EM+) ilo AI 6 2-cloro-pirid-4-ilo H Cl H F sólido 1, 38 min 534 AI 7 2-cloro-pirid-4-ilo Cl -cf3 H F sólido 1, 50 min 602/604 /606 AI 8 2-cloro-pirid-4-ilo Br F Br F sólido 1, 47 min 674/676/678/680 AI 9 2-cloro-pirid-4-ilo F -cf3 H F sólido 1, 45 min 586/588 A2 0 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 F H F sólido 1, 47 min 586/588 A21 2-fluoro- pirid-4- ilo F H H F sólido 1, 29 min 502 A22 2-bromo-pirid-4-ilo F H H F sólido 1, 34 min 562 A23 2, 6- dicloro-pirid-4-ilo F H H F sólido 1, 42 min 552 A24 2-cloro-pirid-4-ilo ch=ch2 F H F sólido 1, 42 min 544/546 A25 2-cloro-pirid-4- F H H -cf3 - 1, 28 min 568,2 37(Continuação)
Ns de comp. RI R3 R4 R5 R8 Estado físico/p.f. CLAR (TR) EM (EM+) ilo A26 2-cloro-pirid-4-ilo F H H H 1, 15 min. 500,2 A2 7 2-cloro-pirid-4-ilo F H H Cl 1, 21 min 534,2 A2 8 2-cloro-pirid-4-ilo F H H -ch3 1, 17 min. 514,2 A2 9 2-cloro-pirid-4-ilo F H H Br 1, 25 min. 578,1 A30 2-cloro-pirid-4-ilo ciclo-propilo F H F sólido 1, 46 min 558/560 A31 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 H H Cl >250 °C 1, 50 min 584/586 A32 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 H H -cf3 167-171 “C 1, 54 min 618/620 A33 2, 6- dicloro-pirid-4-ilo Br F H F co -J 1 co to o o 1, 53 min 630/632/634/636 A34 2-cloro-pirid-4-ilo -ocf3 Cl H F 03 1 03 00 o O 1, 54 min 618/620 /622 A35 2-cloro-pirid-4- F Cl H F 49-53 °C 1, 43 min 552/554 38(Continuação)
Ns de comp. RI R3 R4 R5 R8 Estado físico/p.f. CLAR (TR) EM (EM+) ilo A36 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 H H -och3 150-152 °C 1, 44 min 580/582 A3 7 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 Cl H F 165-167 “C 1, 52 min 602/604 A38 2-cloro-pirid-4-ilo -scf3 H H F 59-63 “C 1, 52 min 600/602 A39 2-cloro-pirid-4-ilo Cl Cl H F 71-73 °C 1, 43 min 568/570/572/574 A40 2-cloro-pirid-4-ilo -CN F H F 162-165 “C 1, 36 min 543/545 A41 5-clor0-2-fluoro-pirid-4-ilo -cf3 H H F espuma 1, 43 min 586/588 A42 2-clor0-5-fluoro-pirid-4-ilo -cf3 H H F espuma 1, 43 min 586/588 A43 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 H H -CN to -j 1 to co o O 1, 39 min 575/577 A44 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 H H -ocf3 O 0 1 -1 co 1 o co 1, 49 min 634/635 /636 39(Continuação)
Ns de comp. RI R3 R4 R5 R8 Estado físico/p.f. CLAR (TR) EM (EM+) A45 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 H H Br O 0 1 -1 co 1 o co 1, 52 min 628/630 A46 2-cloro-pirid-4-ilo H ocf3 H F 104-105 °C 1, 46 min 584/586 A4 7 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 H H -C=CH o 0 1 -1 co 1 o co 1, 48 min 574/576 A48 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 H H ciclopropilo 82-83 “C 1, 55 min 590/592 A49 2-clor0-6-propril-pirid-4-ilo -cf3 H H F 1, 44 min 610 A50 2-clor0-6-etil-pirid-4-ilo -cf3 H H F 1, 37 min 596 A51 3- trifluoro-metil-pirid-4-ilo -cf3 H H F 1, 18 min 602 A52 pirid-4- ilo -cf3 H H F 1, 04 min 534 A53 2, 5- difluoro- pirid-4- ilo -cf3 H H F 212 “C 1, 39 min 581 40
Exemplo 2 O presente exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-iV-{4,5-difluoro-2-[1-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-1-oxi-piperidin-4-il]-fenil}-isonicotinamida (Composto BI da
Quadro B).
Adicionou-se uma solução de ácido 3-cloro-peroxibenzóico (21,6 mg) em diclorometano (1 ml) em gotas a uma solução de 2-cloro-N-{4,5-difluoro-2-[1-(4'-fluoro-bif enil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-fenil}-isonicotinamida (Exemplo 1) (47 mg) em diclorometano (5 ml) a -40 °C. Agitou-se a solução a -40 °C durante 1 hora, em seguida aqueceu-se até 0 °C e arrefeceu-se por meio da adição de carbonato de potássio aquoso (10 % em peso) (3 ml).
Extraiu-se a mistura 3 vezes com diclorometano. Secaram-se os extractos orgânicos combinados em sulfato de sódio e concentraram-se a vácuo, proporcionando o composto do titulo em forma de um sólido amorfo. EM (EM+) 552/554 (MH+) ; RMN de ^ (400 MHz, MeOD) 1,80 (m, 2H) , 2, 40 (m, 2H) , 2,93 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 3, 48 (m, 2H) , 4, 44 (s, 2H) , 7, 18 (t, 2H), 7,28 (dd, 1H), 7, 43 (dd, 1H) , 7,64 (m, 6H) , 7, 83 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 8, 56 (d, 1H) •
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com métodos análogos ao método descrito no Exemplo 2:
Quadro B:
Compostos de fórmula (Ib) 41 R<AiLNH r’cA,' Ns de comp. R1 R3 R4 R5 R8 Estado físico/p.f. CLAR (TR) EM (EM+) BI 2- cloro-pirid-4-ilo F F H F sólido 1, 40 min 552 B2 2- cloro-pirid-4-ilo H -cf3 H F sólido 1, 52 min 584 B3 2- cloro-pirid-4-ilo F F F F sólido 1, 48 min 570 B4 2- cloro-pirid-4-ilo F H H F sólido 1, 41 min 534 B5 2- cloro-pirid-4-ilo -ocf3 H H F sólido 1, 47 min 600 42 (continuación) N° de comp. RI R3 R4 R5 R8 Estado físico/p .f . CLAR (TR) EM (EM+) B6 2-cloro-pirid-4-ilo -CF3 H H F sólido 1, 48 rtiin 584 B7 2-cloro-pirid-4-ilo ochf2 H H F sólido 1, 41 rtiin 582/584 B8 2- fluoro-pirid-4-ilo ochf2 H H F sólido 1,38 min 566 B9 2, 6- dicloro-pirid-4-ilo -ochf2 H H F sólido 1,60 min 616/618/62 0 BI 0 2-cloro-pirid-4-ilo Br -cf3 H F 192-194 °C 1,54 min 662/664/66 6 Bll 2-cloro-pirid-4-ilo Br F H F 194-196 °C 1, 48 min 612/614/61 6 B12 2-cloro-pirid-4-ilo Cl F H F 183-185 °C 1,44 min 568/670/57 2 B13 2-cloro-pirid-4-ilo Cl H H F sólido 1, 42 min 550 BI 4 2-cloro-pirid-4-ilo Cl -cf3 H F sólido 1,54 min 618/620 /622 43 (continuación) N° de comp. RI R3 R4 R5 R8 Estado físico/p .f . CLAR (TR) EM (EM+) BI 5 2-cloro-pirid-4-ilo CF (C F3)2 H H F 173-176 °C 1, 62 rtiin 684/686 BI 6 2-cloro-pirid-4-ilo Br F Br F 197-199 °C 1, 51 rtiin 690/692/69 4 /696 BI 7 2-cloro-pirid-4-ilo F -cf3 H F 198-200 °C 1, 49 rtiin 602/604 BI 8 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 F H F 178-180 °C 1, 50 rtiin 602/604 BI 9 2-cloro-pirid-4-ilo H Cl H F sólido 1, 43 rtiin 550 B20 2-cloro-pirid-4-ilo ch=ch2 F H F 240-242 °C 1, 46 rtiin 560/562 B21 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 H H -cf3 170-172 °C 1, 59 rtiin 634/636 B22 2, 6- dicloro-pirid-4-ilo Br F H F 209-213 °C 1, 57 rtiin 648/650/65 2 B23 2-cloro-pirid-4-ilo ciclopropilo F H F 191-195 °C 1, 50 rtiin 574/576 B24 2-cloro-pirid-4- F Cl H F 184-187 °C 1, 48 rtiin 568/570 /572 44 (continuación) N° de comp. RI R3 R4 R5 R8 Estado fisico/p .f. CLAR (TR) EM (EM+) ilo B25 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 Cl H F 187-190 °C 1,58 min 618/620/62 2 B26 2-cloro-pirid-4-ilo -scf3 H H F 144-147 °C 1,52 min 616/618 B2 7 2-cloro- pirid-4- ilo Cl Cl H F 195-197 °C 1,48 min 584/586/58 8 /590 B28 5-cloro- 2- fluoro-pirid-4-ilo -CF3 H H F 173-175 °C 1,47 min 602/604 B29 2-cloro- 5- fluoro-pirid-4-ilo -cf3 H H F 184-186 °C 1,48 min 602/604 B30 2-cloro-pirid-4-ilo -CN F H F 175-179 °C 1,44 min 559/561
Exemplo 3 0 presente exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-iV-[1'-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-6-trifluorometil-1', 2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-3-il]-isonicotinamida (Composto Cl da Quadro C). 45
Etapa A: tratou-se uma solução de 3-amino-2-cloro-6-trifluorometil-piridina (0,890 g), terc-butiléster de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2/í-piridin-l-carboxí lico (1,4 g) (preparado de acordo com o descrito no documento WO 2006/003494) e tetraquis(trifenilfosfin)paládio (0,200 g) em 1,2-dimetoxietano (45 ml) com fosfato de potássio aquoso (1,1M) (1,92 g). Agitou-se a mistura de reacção a 80 °C durante 3 horas. 0 processamento aquoso com acetato de etilo proporcionou um resíduo que foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo (1:1)), dando terc-butiléster de ácido 3-amino-6-trifluorometil-3',6'-dihidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (1,5 g) em forma de um sólido branco. EM (EM+) 288 (M-isopreno); RMN de XH (400 MHz, CDCI3) 1,50 (s, 9H), 2,61 1 (m, 2H), 3,67 (t, 2H), 4, 10 (m, 2H), 4, 21 (s, 2H), 6,11 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,33 (d, 1H) .
Etapa B: dissolveu-se em etanol (40 ml) o composto obtido na Etapa A (1 g) e, após desgaseificar, adicionou-se paládio em carvão vegetal (10 % em peso) (100 mg). Sob uma atmosfera de hidrogénio, agitou-se a mistura de reacção a temperatura ambiente durante 2 dias. A filtração sobre Celite® produziu terc-butiléster de ácido 3-amino-6-trifluorometil-3',4',5',6'-tetrahidro-2' H-
[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (1 g) em forma de um sólido branco. EM (EM+) 290/292 (M-isopreno); RMN de 1H (400 MHz, CDC13) 1,48 (s, 9H), 1,85 (m, 4H), 2,77 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 3,97 (s, 2H) , 4,24 (m, 2H) , 6,97 (d, 1H) , 7,32 (d, 1H) . 46
Etapa C: tratou-se uma solução do composto obtido na Etapa C (1 g) em tolueno (40 ml) com N,N-diisopropiletilamina (1,05 ml) e em seguida com cloreto de 2-cloro-isonicotinoilo. O cloreto de 2-cloro-isonicotinoilo foi preparado a partir de ácido 2-cloro-isonicotínico (0,496 g) e cloreto de oxalilo (0,346 ml) em diclorometano (40 ml). Agitou-se a mistura de reacção a temperatura ambiente durante 2 horas, deitou-se em bicarbonato de sódio aquoso (saturado), extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se em sulfato de sódio e em seguida concentrou-se a vácuo. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo (1:1)), proporcionando terc-butiléster de ácido 3-[(2-cloro-piridin-4-carbonil)-amino]-6-trifluorometil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-l' -carboxí lico (1,1 g). EM (EM+) 485/487 (MH+), 429/431 (M-isopreno); RMN de 1H (400 MHz , CDC13 ) 1,47 (s, 9H), 1,79 (m , 2H) , 1,96 (m, 2H) , 2,88 (m, 2H) , 2,95 (m , 1H), 4,25 (m, 2H) , 7,61 (d, 1H) , 7,66 (m, 1H) , 7,79 (s , 1H), 8,05 (s, 1H) , 8,32 (d, 1H) , 8,64 (d, 1H) . Etapa D: tratou -se uma solução do composto obtido na Etapa C (300 mg) em diclorometano (15 ml) com ácido trifluoroacético (1,2 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. A evaporação do solvente e a secagem do sólido a vácuo produziram trifluoroacetato de 2-cloro-W-(6- trifluorometil-1',2',3',4',5',6'-hexahidro- [ 2,4']bipiridinil-3-il)-isonicotinamida. A base livre foi obtida por meio da extracção básica (acetato de etilo, bicarbonato aquoso saturado).
Etapa E:
Método A: agitou-se a temperatura ambiente durante 16 horas uma mistura de 2-cloro-N-(6-trifluorometil-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-3-il)-isonicotinamida (150 mg), 4-clorometil-4'-fluoro-bifenilo (preparado de acordo com o descrito no documento WO 47 2003/084916) (68 mg) e N, N-di-isopropriletilamina (0,21 ml) em acetonitrilo (10 ml). Evaporou-se o solvente e purificou-se o residuo por meio de cromatografia em sílica gel (eluente: acetato de etilo), proporcionando o composto do título (79 mg). Método B: adicionou-se (triacetoxi)borohidreto de sódio (2 g) a temperatura ambiente a uma mistura de 2-cloro-N- (6-trif luorometil-1 ',2',3',4',5',6' -hexahidro-[2,4']bipiridinil-3-il)-isonicotinamida (3 g) (preparada de acordo com o descrito no documento WO 2006/003494) e 4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-carboxaldeído (1,24 g) em tetrahidrofurano (120 ml). Agitou-se a mistura de reacção a temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reacção foi extinta por meio da adição de bicarbonato de sódio aquoso (saturado). Extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Secou-se o extracto orgânico em sulfato de sódio e concentrou-se a vácuo. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em sílica gel (eluente: acetato de etilo), proporcionando o composto do título em forma de sólido (2,4 g) . 2-Cloro-N- [1'-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-6-trifluorometil-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-
[ 2,4']bipiridinil-3-il]-isonicotinamida: p.f. 63-66 °C; EM (EM+) 569/571 (MH+); RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) 1,80 (m, 2H), 2,18 (m, 4H) , 2,79 (m, 1H) , 3,10 (m, 2H) , 3,59 (s, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,39-7,61 (m, 8H), 7,76 (s, 1H), 7,87 (s 1, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,64-(d, 1H).
Exemplo 4 O presente exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-iV-[6-cloro-5-fluoro-l’-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-1', 2',3', 4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-3-il]-isonicotinamida (Composto C 17 da Quadro C). 48
0 composto do título foi preparado a partir de 2-cloro-iV- ( 6-cloro-5-f luoro-1 ',2',3',4',5',6 '-hexahidro-[2, 4']bipiridi-nil-3-il)-isonicotinamida de acordo com o descrito na Etapa E do Exemplo 3. A 2-cloro-N-(6-cloro-5-fluoro-l,,2',3,,4'',5'',6'' -hexahidro- [2,4'] bipiridinil-3-il) -isonicotinamida foi preparado da seguinte maneira:
Etapa A: tratou-se uma solução desgaseifiçada de 2-cloro-5-fluoro-3-amino-piridina (3,5 g), terc-butiléster de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2/í-piridin-l-carboxi lico (8,89 g) (preparado de acordo com o descrito no documento WO 2006/003494) e cloreto de bis(trifenilfosfin)paládio (II) (0,84 g) em dioxano (157 ml) com uma solução desgaseifiçada de carbonato de sódio (7,6 g) em água (72 ml). Agitou-se a mistura de reacção a refluxo durante 1 h, arrefeceu-se até a temperatura ambiente e evaporou-se o solvente a vácuo. Diluiu-se o resíduo com acetato de etilo, lavou-se com água e salmoura, secou-se em sulfato de sódio e concentrou-se a vácuo. A cromatografia em sílica gel (eluente: ciclohexano/acetato de etilo (8:2)) proporcionou terc-butiléster de ácido 3-amino-5-f luoro-3 ', 6 '-dihidro-2'ií-[ 2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (4,6 g) em forma de sólido. EM (EM+) 294 (MH+), 238 (M-isopreno); RMN de XH (400 MHz, CDC13) 1,48 (s, 9H) , 2,53 (m, 2H), 3,64 (t, 2H) , 3,99 (m, 2H) , 4, 08 (m, 2H) , 5, 99 (m, 1H) , 6,70 (dd, 1H) , 7, 85 (d, 1H) .
Etapa B: dissolveu-se o composto obtido na Etapa A (4,4 g) em etanol (170 ml). Adicionaram-se formiato de amónio (9,4 g) e em seguida paládio em carvão vegetal (10 % 49
em peso) (1 g) . Agitou-se a mistura de reacção a temperatura ambiente durante 90 minutos, filtrou-se através de Celite® e eliminou-se o solvente a vácuo, proporcionando terc-butiléster de ácido 3-amino-5-fluoro-3',4',5',6'-tetrahidro-2' H- [2,4']bipiridinil-1'-carboxilico (4,3 g) em forma de sólido. EM (EM+) 296 (MH+) , 240 (M-isopreno) ; RMN de XH (400 MHz, CDC13) 1,45 (s, 9H) , 1,77 (m, 4H) , 2, 69 (m, 1H), 2,81 (m, 2H) , 4,23 (m, 4H) , 6,67 (dd, 1H) , 7, 85 (d, 1H) .
Etapa C: agitou-se uma solução do composto obtido na Etapa B (3,4 g) e N-clorosuccinimida (1,72 g) em N-metil-pirrolidinona (35 ml) a 110 °C durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura de reacção até a temperatura ambiente, deitou-se em água e extraiu-se várias vezes com dietiléter. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com ácido clorídrico aquoso (diluído) e água, secaram-se em sulfato de sódio e em seguida concentraram-se a vácuo. A cromatografia em sílica gel (eluente: ciclohexano/acetato de etilo (8:2)) proporcionou terc-butiléster de ácido 3-amino-5-fluoro-6-ο1θΓθ-3,,4',5,',6''-ό60Γηϊιίάηο-2Ή-[2,4''^ίρίΓίάίηί1-1''-carboxílico (2,9 g) em forma de sólido. EM (EM+) 330 (MH+), 274/276 (M-isopreno) ; RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) 1, 47 (s 9H), 1, 77 (m, 4H) , 2,64 (m, 1H) , 2,81 (m, 2H), 3, 78 (m 2H), 4, 25 (m, 2H) , 6 , 76 (d, 1H) .
Etapa D: tratou-se uma solução do composto obtido na Etapa C (2 g) em diclorometano (100 ml) com bicarbonato de sódio (5 g) e em seguida com cloreto de 2-cloro-isonicotinoilo. 0 cloreto de 2-cloro-isonicotinoilo foi preparado a partir de ácido 2-cloro-isonicotínico (1,24 g) e cloreto de oxalilo (0,72 ml) em diclorometano (100 ml). Agitou-se a mistura de reacção a temperatura ambiente durante 18 horas, deitou-se em bicarbonato de sódio aquoso (saturado), extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se em sulfato de sódio e em seguida concentrou-se a vácuo, proporcionando terc-butiléster de ácido 2- 50 cloro-piridin-4-carbonil)-amino]-5-fluoro-3',4 ',5',6'-tetrahidro-2' H- [2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (2,2 g) . EM (EM+) 369/371 (MH+-BOC).
Etapa E: tratou-se uma solução do composto obtido na Etapa D (366 mg) em diclorometano (10 ml) com ácido trifluoroacético (0,6 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora e 30 minutos. A evaporação do solvente e a precipitação em dietiléter proporcionaram trifluoroacetato de 2-cloro-iV-(6-cloro-5-f luoro-1 ',2',3',4',5',6 '-hexahidro-[2,4']bipiridinil-3-il)-isonicotinamida.
Exemplo 5 O presente exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-W-[5,6-dicloro-l'-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-1', 2',3', 4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-3-il]-isonicotinamida (Composto C2 da Quadro C).
O composto do titulo foi preparado a partir de 2-cloro-iV-(5,6-dicloro-l', 2 ', 3 ', 4', 5', 6 ' -hexahidro-[ 2,4']bipiridinil-3-il)-isonicotinamida de acordo com métodos análogos aos descritos no Exemplo 4, partindo de 2,5-dicloro-3-amino-piridina em lugar de 2-cloro-5-fluoro-3-amino-piridina. A Etapa B foi substituída pelo seguinte método:
Etapa B'; 0 intermediário tetrahidropiridina obtido na Etapa A (3 g) foi hidrogenado em metanol (350 ml) a 80 °C e 10,000 kPa de hidrogénio na presença de tetrafluoroborato de 1,1'-bis(di-iso-propril-fosfin)ferrocen(1,5- ciclooctadien)ródio (I) (46 mg) durante 21 horas, proporcionando terc-butiléster de ácido 3-amino-5-fluoro- 51 3 ',4 ',5', 6'-tetrahidro-2' Η- [2,4']bipiridinil-1'-carboxílico.
Alternativamente, este composto intermediário pode ser obtido de acordo com o descrito no documento WO 2006/003494 por meio de um acoplamento de Negishi entre 2,5-dicloro-3-amino-piridina e terc-butiléster de ácido 4-iodo-piperidin-1-carboxílico.
Exemplo 6 0 presente exemplo ilustra a preparação de N-[6-bromo-5-fluoro-1'-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-l',2',3',4',5', 6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-3-il]-2-cloro-isonicotinamida (Composto C5 da Quadro C).
0 composto do titulo foi preparado de acordo com métodos análogos aos descritos no Exemplo 4, substituindo a iV-clorosuccinimida por JV-bromosuccinimida na Etapa C. Exemplo 7 0 presente exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-iV-[6-cloro-l'-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-5-metil-l', 2', 3', 4',5',6 r-hexahidro-[2,4']bipiridinil-3-il]-isonicotinamida (Composto C16 da Quadro C).
O composto do titulo foi preparado de acordo com métodos análogos aos descritos no Exemplo 4, partindo de 3- 52 amino-2-cloro-5-trifluorometil-piridina (preparada de acordo com o descrito nos documentos EP 178260, EP 272824) em lugar de 2-cloro-5-fluoro-3-amino-piridina.
Alternativamente, este composto intermediário pode ser obtido directamente por meio de um acoplamento de Suzuki com as condições descritas no Exemplo 3, entre 3-amino-2,6-dicloro-5-trifluorometil-piridina e terc-butiléster de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2/í-piridin-l-carboxílico (preparado de acordo com o descrito no documento WO 2006/003494) seguido por uma hidrogenação catalítica homogénea de acordo com o descrito no Exemplo 5 (Etapa B'). A preparação da 3-amino-2,6-dicloro-5-trifluorometil-piridina a partir de 3-amino-2-cloro-5-trifluorometil-piridina é a seguinte. Agitou-se uma solução de 3-amino-2-cloro-5-trifluorometil-piridina (5 g) (preparada de acordo com o descrito nos documentos EP 178260, EP 272824) e N-clorosuccinimida (3,7 g) em acetonitrilo (125 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. Deitou-se a mistura de reacção em água, extraiu-se com acetato de etilo, secou-se em sulfato de sódio e em seguida concentrou-se a vácuo. A cromatografia em sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo (3:1)) proporcionou 3-amino-2,6-dicloro-5- trifluorometil-piridina (3,5 g): EM (EM+) 231/233/235 (MH+); RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) 4,34 (s, 2H) , 7,35 (s, 1H) .
Exemplo 8 0 presente exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-iV-[6-bromo-l'-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-5-metil-l', 2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-3-il]-isonicotinamida (Composto C15 da Quadro C). 53
F 0 composto do título foi preparado de acordo com métodos análogos aos descritos no Exemplo 7, substituindo a iV-clorosuccinimida por N-bromosuccinimida.
Exemplo 9 0 presente exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-iV-{4,5,6-tricloro-l'-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -1', 2', 3 ', 4 ',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-3-il}-isonicotinamida (Composto C30 da Quadro C).
0 composto do titulo foi preparado de acordo com métodos análogos aos descritos no Exemplo 5, utilizando 2 equivalentes de iV-clorosuccinimida na etapa de cloração (Etapa C).
Exemplo 10 0 presente exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-iV-{1 ’ -(4 ' - fluoro-bifenil-4-ilmetil)-4-fluoro-6-trifluoromtil-1',2 ',3',4 ',5 ',6' -hexahidro-[2,4']bipiridinil-3-il}-isonicotinamida (Composto C41 da Quadro C). 54
Etapa A: agitou-se uma solução do composto obtido na Etapa B do Exemplo 3 (10,35 g) e iV-clorosuccinimida (4,4 g) em iV-metilpirrolidinona (150 ml) a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Deitou-se a mistura de reacção em água e extraiu-se com acetato de etilo várias vezes. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se em sulfato de sódio e em seguida concentraram-se a vácuo. A cromatografia em silica gel (eluente: hexano/acetato de etilo (1:1)) proporcionou terc-butiléster de ácido 3-amino-4-cloro-6-trifluorometil-3',4',5',6'-tetrahidro-2' H-[ 2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (9,6 g) em forma de
espuma. EM (EM+) 380/382 (MH+), 324/326 (M-isopreno); RMN de 1E (400 MHz, CDC13) 1,48 (s, 9H) , 1,85 (m, 4H), 2,82 (m, 3H), 4,24 (m, 2H), 4,41 (s. a., 2H), 7,46 (s, 1H).
Etapa B: aqueceu-se uma solução do composto obtido na Etapa A (7,6 g) e ácido trif luoroacético (61,7 ml) em
diclorometano (380 ml) até 55 °C. A esta temperatura, adicionou-se lentamente peróxido de hidrogénio aquoso (30 % em peso) (23 ml) durante um período de 30 minutos. A mistura de reacção foi mantida a esta temperatura durante 2 horas mais. Deitou-se a mistura de reacção em água e extraiu-se com diclorometano várias vezes. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se em sulfato de sódio e em seguida concentraram-se a vácuo. Redissolveu-se o resíduo em diclorometano (200 ml) . Pósteriormente, adicionaram-se di-terc-butil-dicarbonato (5,4 g) e N, iV-diisopropiletilamina (14,2 ml), e agitou-se a mistura de reacção durante 16 horas. A mistura de reacção foi extinta com água e extraiu-se com diclorometano. 55
Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se em sulfato de sódio e em seguida concentraram-se a vácuo. A cromatografia em sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo (5:1)) proporcionou terc-butiléster de ácido 4-cloro-3-nitro-6-trifluorometil-3',4',5',6 tetrahidro-2' H- [2, 4']bipiridinil-1'-carboxílico (4,9 g) em forma de espuma. EM (EM+) 410/412 (MH+), 354/356 (M- isopreno) ; RMN de (400 MHz, CDC13) 1, 48 (s, 9H), 1,77 (m, 2H), 1,95 (m, 2H) , 2,85 (m, 3H), 4, 26 (m, 2H), 7,74 (s, 1H) .
Etapa C: agitou-se a 80 °C durante 1 hora uma solução do composto obtido na Etapa B (1,2 g) e fluoreto de potássio seco por meio de pulverização (339 mg) em sulfóxido de dimetilo (57 ml) . Deitou-se a mistura de reacção em água e extraiu-se com acetato de etilo várias vezes. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se em sulfato de sódio e em seguida concentraram-se a vácuo. A cromatografia em sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo (5:1)) proporcionou terc-butiléster de ácido 4-fluoro-3-nitro-6-trifluorometil-3 ', 4 ', 5 ', 6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (0, 7 g) em forma de espuma. EM (EM+) 338/339 (M-isopreno) ; RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) 1 ,48 (s, 9H), 1,79 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 7,51(d, 1H) Etapa D: dissolveu-se em etanol (48 ml ) 0 composto
obtido na Etapa C (1,8 g) e, após desgaseificar, adicionou-se paládio em carvão vegetal (10 % em peso) (500 mg) . Sob uma atmosfera de hidrogénio, agitou-se a mistura de reacção a temperatura ambiente durante 1 dia. A filtração sobre Celite® produziu terc-butiléster de ácido 3-amino-4-fluoro-6-trifluorometil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4' ] bipiridinil-1'-carboxílico (1,6 g) em forma de um sólido branco. EM (EM+) 364/365 (MH+), 308/309 (M-isopreno); RMN 56 de XH (400 MHz, CDC13) l,48(s, 9H) , 1,85 (m, 4H), 2,86 (m, 3H), 3,90 (s 1, 2H), 4,25 (m, 2H), 7,22 (d, 1H).
Tratou-se em seguida o composto obtido na Etapa D de acordo com os métodos descritos no Exemplo 3 (Etapa C e Etapa D), obtendo o composto do titulo.
Exemplo 11 O presente exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-iV-{1' -(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-4-fluoro-6-trifluorometil-1',2', 3',4', 5',6'-hexahidro- [ 2,4’]bipiridinil-3-il}-isonicotinamida (Composto C31 da Quadro C) .
Etapa A: adicionou-se ácido trifluoracético (32 ml) a uma solução do intermediário terc-butiléster de ácido 3-amino-6-cloro-5-trifluorometil-3',4',5',6'-tetrahidro-2 ' H-[2, 4']bi-piridinil-1'-carboxilico (4g), obtido de acordo com o descrito no Exemplo 8 por meio de um acoplamento de Suzuki seguido por uma hidrogenação catalítica, em diclorometano (200 ml). Aqueceu-se a solução até 55 °C e a esta temperatura, adicionou-se lentamente peróxido de hidrogénio aquoso (30 % em peso) (10,5 ml) durante um período de 30 minutos. A mistura de reacção foi mantida a esta temperatura durante 90 minutos mais, antes de deitá-la em água, e extraiu-se com diclorometano várias vezes. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se em sulfato de sódio e em seguida concentraram-se a vácuo. Redissolveu-se o resíduo em diclorometano (110 ml). Em seguida adicionaram-se di-terc-butil-dicarbonato (3,5 g) e N,N-diisopropiletilamina (7,6 ml), e agitou-se a mistura de reacção durante 16 horas a temperatura ambiente. 57 A mistura de reacção foi extinta com água e extraiu-se com diclorometano. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se em sulfato de sódio e em seguida concentraram-se a vácuo. A cromatografia em sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo (10:1)) proporcionou terc-butiléster de ácido 6-cloro-3-nitro-5-trifluorometil-3,[4',5,,6''-tetrahidro-2'fí-[2,4'']bipiridinil-l' -carboxí lico (3 g) em forma de espuma. EM (EM+) 410/412 (MH+), 354/356 (M-isopreno ); RMN de XH (400 MHz, CDCI3) 1,49 (s, 9H), 1,89 (m, 4H), 2, 1H) . 84 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 8,48 (s, Etapa B: agitou-se a 80 °C durante 40 minutos uma solução do composto obtido na Etapa A (2,5 g) e fluoreto de potássio seco por meio de pulverização (710 mg) em dimetilsulfóxido (120 ml) . Deitou-se a mistura de reacção numa mistura de gelo e água, e extraiu-se com acetato de etilo várias vezes. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se em sulfato de sódio e em seguida concentraram-se a vácuo. A cromatografia em sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo (5:1)) proporcionou terc-butiléster de ácido 6-fluoro-3-nitro-5-trifluorometil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H- [2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (1,13 g) em forma de espuma. EM (EM+) 338/339 (M-isopreno); RMN de 1H (400 MHz, CDC13) 1,48 (s, 9H) , 1,90 (m, 4H) , 2,84 (m, 2H) , 3,53 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 8,57 (d, 1H).
Tratou-se em seguida o composto obtido na Etapa B de acordo com os métodos descritos no Exemplo 3 (Etapa B, Etapa C e Etapa D), obtendo o composto do título.
Exemplo 12 O presente exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-N-{1'-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-5,6-difluoro-l', 2', 3', 4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-3-il}-isonicotinamida (Composto C25 da Quadro C). 58
Etapa A; a uma solução do composto obtido na Etapa C do Exemplo 4 (5 g) e ácido trif luoroacético (46,5 ml) em clorofórmio (324 ml) a 50 °C, adicionou-se peróxido de hidrogénio aquoso em gotas (30 % em peso) (15,7 ml).
Agitou-se a mistura de reacção a 55 °C durante 1 hora, arrefeceu-se até a temperatura ambiente e diluiu-se com diclorometano. Lavou-se a solução com água e salmoura, secou-se em sulfato de sódio e concentrou-se a vácuo, proporcionando o composto intermediário, 6-cloro-5-fluoro-3-nitro-l',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinilo (4 g) , em forma de óleo. EM (EM+) 260 (MH+) . Tratou-se o composto intermediário com di-terc-butil-dicarbonato (4 g) e trietilamina (6,3 ml) em diclorometano (250 ml) durante 12 horas, proporcionando, após um processamento aquoso, terc-butiléster de ácido 6-cloro-5-fluoro-3-nitro-3', 4', 5', 6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (4,3 g) em forma de óleo rojo. EM (EM+) 360 (MH+), 345 (M-isopreno + CH3CN) , 305 (M-isopreno), 260 (MH+-BOC) .
Etapa B: dissolveram-se o produto obtido na Etapa A (3,3 g), fluoreto de potássio seco por pulverização (1,06 g) e brometo de tetrafenilfosfónio (7,6 g) em acetonitrilo (23 ml) e aqueceu-se a mistura de reacção até o refluxo durante 8 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até a temperatura ambiente, retirou-se o sólido branco por meio de filtração e concentrou-se o filtrado a vácuo. A cromatografia em sílica gel (eluente: ciclohexano/acetato de etilo (9:1)) proporcionou terc-butiléster de ácido 5,6-difluoro-3-nitro-3',4',5',6'-tetrahidro-2' H- [2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (0,85 g) : 59 EM (EM+) 329 (M-isopreno + CH3CN), 288 (M-isopreno), 244 (MH+-BOC) ; RMN de XH (400 MHz, CDC13) 1,45 (s, 9H) , 1,80 (m, 4H), 2,79 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 8,13 (t, 1H) .
Etapa C: hidrogenou-se o produto obtido na Etapa B (694 mg) a temperatura ambiente em metanol, proporcionando terc-but iléster de ácido 3-amino-5,6-difluoro-3', 4', 5', 6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (390 mg) em forma de óleo amarelo: EM (EM+) 314 (MH+), 258 (M- isopreno) ; RMN de 1H (400 MHz, CDC13) 1,45 (s, 9H) , 1,75 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 6,90 (t, 1H). O produto obtido na Etapa C (313 mg) foi convertido no composto do titulo seguindo métodos análogos aos descritos no Exemplo 4 (Etapa D e Etapa E).
Exemplo 13 0 presente exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-N-{1' -(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-6-difluorometil-1', 2',3',4',5',6f-hexahidro-[2,4']bipiridinil-3-il}-isonicotinamida (Composto C6 da Quadro C).
Etapa_A: suspendeu-se 6-(clorodifluorometil)- nicotinonitrilo (35,4 g, preparado de acordo com o descrito em Tetrahedron Letters, 39 (43), 1998, 7965) em ácido clorídrico concentrado (245 ml) e agitou-se a 110 °C durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até a temperatura ambiente e adicionou-se uma mistura de gelo e água. Isolou-se o sólido branco por meio de filtração e secou-se num alto vácuo, dando ácido 6-(clorodifluorometil)-nicotinico (36 g). RMN de 1H (400 MHz, 60 DMSOdg) 3,30 (s 1, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,51 (dd, 1H), 9,17 (d, 1H) .
Etapa B: sob uma atmosfera de azoto, foi preparado uma solução de terc-butanol (100 ml), pó de tamanho molecular (4 Angstrom) (23 g) e trietilamina (9,36 ml). Após agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente, adicionou-se o composto obtido na Etapa A (10 g) , seguido por difenilfosforilazida (16,3 g). Aqueceu-se a mistura de reacção até o refluxo durante 3 horas e em seguida filtrou-se através de Celite®. Deitou-se a mistura de reacção em água e extraiu-se com dietiléter várias vezes. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se em sulfato de sódio e em seguida concentraram-se a vácuo. A cromatografia em silica gel (eluente: hexano/acetato de etilo (5:1)) proporcionou terc-butiléster de ácido [6-(clorodifluorometil)-piridin-3-il]-carbámico (10,6 g) . EM (EM+) 279/281 (MH+) ; RMN de (400 MHz, CDC13) 1,55 (s, 9H), 7,52 (d, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,47 (d, 1H).
Etapa C: dissolveu-se em etanol (110 ml) o composto obtido na Etapa B (5,57 g) e, após desgaseif icar, adicionou-se paládio em carvão vegetal (10 % em peso) (1 g). Sob uma atmosfera de hidrogénio, agitou-se a mistura de reacção a temperatura ambiente durante 5 horas. A filtração sobre Celite® produziu terc-butiléster de ácido (6-difluorometil-piridin-3-il)-carbámico (4,8 g) em forma de espuma. EM (EM+) 245/246 (MH+); RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) 1,54 (s, 9H), 7,15 (t, 1H) , 7,91 (m, 1H) , 9,03 (m, 1H) , 9,33 (m, 2H).
Etapa D: tratou-se uma solução do composto obtido na Etapa C (5,9 g) em diclorometano (80 ml) com ácido trifluoroacético (3,7 ml) a temperatura ambiente durante 12 horas. Deitou-se a mistura de reacção em bicarbonato de sódio aquoso (saturado) e lavou-se várias vezes com diclorometano. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se em sulfato de sódio e em seguida 61 concentraram-se a vácuo. A cromatografia em sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo (1:1)) proporcionou 6-difluorometil-piridin-3-il-amina (2,1 g): RMN de 1H (400 MHz, CDC13) 3,98 (s 1, 2H), 6,56 (t, 1H) , 7,03 (dd, 1H) , 7,40 (d, 1H), 8,06 (d, 1H).
Etapa E: agitou-se uma solução do composto obtido na Etapa D (2,1 g) e N-bromosuccinimida (2,56 g) em acetonitrilo (50 ml) a 0 °C durante 10 minutos. Deitou-se a mistura de reacção em água e extraiu-se com acetato de etilo várias vezes. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se em sulfato de sódio e em seguida concentraram-se a vácuo. A cromatografia em sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo (1:1)) proporcionou 2-bromo-6-difluorometil-piridin-3-il-amina (2,5 g) em forma de sólido. EM (EM+) 223/225 (MH+); RMN de XH (400 MHz, CDCI3) 4,38 (s 1, 2H) , 6,52 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,41 (d, 1H).
Tratou-se em seguida o composto obtido na Etapa E de acordo com os métodos descritos no Exemplo 4 (Etapa A,
Etapa B, Etapa C e Etapa D), obtendo o composto do título. Exemplo 14 0 presente exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-N-{1 ’ -(4 '-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-6-difluorometoxi-1', 2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-3-il}-isonicotinamida (Composto C40 da Quadro C).
0 composto do título foi obtido a partir de 2-bromo-6-difluorometoxi-piridin-3-il-amina seguindo os métodos 62 descritos no Exemplo 4. A 2-bromo-6-difluorometoxi-piridin-3-il-amina foi preparada da seguinte maneira:
Etapa A: tratou-se 2-hidroxi-5-nitro-piridina (5 g) com clorodifluoroacetato de sódio (11,5 g) em acetonitrilo em refluxo (186 ml) durante 2 dias. Evaporou-se o solvente, deitou-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se com salmoura, secou-se em sulfato de sódio e em seguida concentrou-se a vácuo. A cromatografia em sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo (1:1)) proporcionou 2-difluorometoxi-5-nitro-piridina (1 g, 15 %) e 1- difluorometil-5-nitro-lfí-piridin-2-ona (90 mg; 1,5 %) . 2-
Difluorometoxi-5-nitro-piridina: EM (EM+) 191 (MH+); RMN de XH (400 MHz, CDC13) 7,05 (d, 1H) , 7,51 (t, 1H) , 8,53 (dd, 1H) , 9,09 (d, 1H) . 1-Difluorometil-5-nitro-lff-piridin-2- ona: EM (EM+) 191 (MH+); 6,65 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,73 (d, 1H).
Etapa B: tratou-se a 2-difluorometoxi-5-nitro-piridina obtida na Etapa A (1,6 g) com ferro (5 g) e ácido clorídrico concentrado (0,23 ml) em etanol (15 ml) e água (2,5 ml) a 80 °C durante 20 minutos. A filtração sobre Celite® e a evaporação do solvente produziram 6- difluorometoxi-piridin-3-il-amina (1,4 g) em forma de sólido laranja. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 3,51 (s 1, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H).
Etapa C: tratou-se a 6-difluorometoxi-piridin-3-il-amina obtida na Etapa B (1,36 g) com iV-bromosuccinimida (1,51 g) em acetonitrilo durante 10 minutos. Deitou-se a solução em água, extraiu-se com acetato de etilo, secou-se a camada orgânica em sulfato de sódio e em seguida concentrou-se a vácuo. A cromatografia em sílica gel (eluente: ciclohexano/acetato de etilo (7:3)) proporcionou 2-bromo-6-difluorometoxi-piridin-3-il-amina em forma de óleo rojo. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) 3,95 (s 1, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H).
Exemplo 15 63 0 presente exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-iV-[5-cloro-l'-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4 ' ]bipiridinil-3-il]-isonicotinamida (Composto C9 da Quadro C).
0 composto do título foi obtido a partir de 2-bromo-5-cloro-6-trifluoroetoxi-piridin-3-il-amina seguindo os métodos descritos no Exemplo 5 (sem a Etapa C). A 2-bromo-5-cloro-6-trifluoroetoxi-piridin-3-il-amina foi preparada da seguinte forma:
Etapa A: agitou-se uma solução de 2,3-dicloro-5-nitro-piridina (5 g, Synthesis, 1990 (6), 499-501), 2,2,2-trifluoroetanol (2,6 g) e carbonato de potássio (5,4 g) em N, N-dimetilf ormamida (50 ml) a 80 °C durante 1 hora. Deitou-se a mistura de reacção em água com gelo. Isolou-se o precipitado por meio de filtração e secou-se sob alto vácuo, proporcionando 3-cloro-5-nitro-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi )-piridina (5,65 g).
Etapa B: a 3-cloro-5-nitro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridina (5,39 g) obtida na Etapa A foi reduzida com ferro (13,6 g) e ácido clorídrico concentrado (0,73 ml) em etanol (6,5 ml) e água (1 ml) a 80°C durante 1 hora. A filtração sobre Celite® e a evaporação do solvente seguida da cromatografia em sílica gel (eluente: ciclohexano/acetato de etilo (9:1)) proporcionaram 3-cloro-5-amino-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina (3,1 g).
Etapa C: a 3-cloro-5-amino-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridina (3,05 g) obtida na Etapa B foi submetida a uma 64 bromação com N-bromosuccinimida (2,4 g) em acetonitrilo (68 ml) de acordo com o descrito no Exemplo 14, Etapa C, dando 2-bromo-5-cloro-6-trifluoroetoxi-piridin-3-il-amina (4,12 g) em forma de óleo vermelho. EM (EM+) 305/307/309 (MH+) ; 346/348/350 (MH+ + CH3CN) ; RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) 3,80 (s 1, 2H), 4,65 (c, 2H), 7,10 (s, 1H).
Exemplo 16 O presente exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-iV-[ 1' - ( 4 ' - fluoro-bifenil-4-ilmetil)-6-metoxi-l', 2 ', 3 ', 4 ', 5 ',6 ' -hexahidro-[2,4']bipiridinil-3-il]-isonicotinamida (Composto CIO da Quadro C).
O composto do título foi obtido a partir de 2-cloro-6-metoxi-piridin-3-il-amina seguindo os métodos descritos no Exemplo 3.
Exemplo 17 O presente exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-N-[ 1' -(4 ' - fluoro-bifenil-4-ilmetil)-6-vinil-(1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-3-il]-isonicotinamida (Composto Cll da Quadro C).
butiléster de ácido 3-amino-6-vinil-3',4',5',6'-tetrahidro- O composto do título foi obtido a partir de terc- 2' H- [2,4']bipiridinil-1'-carboxílico seguindo os métodos 65 descritos no Exemplo 3, Etapa C a Etapa E. 0 terc-butiléster de ácido 3-amino-6-vinil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H[2, 4']bipiridinil-1'-carboxílico foi obtida da seguinte maneira:
Aqueceu-se a refluxo durante 3 horas uma solução de terc-butiléster de ácido 3-amino-6-bromo-3',4', 5', 6'-tetrahidro-2' H- [2,4']bipiridinil-1'-carboxilico (0,49 g, preparada a partir de 3-amino-2-bromo-piridina seguindo os métodos descritos no Exemplo 6, Etapa à Etapa C) , estanho de tributilvinilo (0,36 g) , tetraquis(trifenilfosfin)paládio (0,035 g) em tolueno (20 ml) . Arrefeceu-se a mistura de reacção até a temperatura ambiente e eliminou-se o solvente a vácuo. Purificou-se o residuo por meio de cromatografia em silica gel (eluente: ciclohexano/acetato de etilo (1:1)), proporcionando terc-butiléster de ácido 3-amino-6-vinil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (0,32 g) em forma de sólido amarelo. EM (EM+) 443/445 (MH+ ) ; RMN de (400 MHz, CDC13) 1,40 (s, 9H) , 1,70 (m, 2H ), 1 ,90 (m, 2H), 2, 75 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 5,4 (d, - 1H) , 6,2 (d, 1H) , 6,7 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,6 (d, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 7,8 (m, 1H), 7,9 (s, 1H ), 8,5 (d, 1H)
Exemplo 18 0 presente exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-iV-[5-cloro-6-ciclopropril-l'-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4,]bipiridinil-3-il]-isonicotinamida (Composto C 13 da Quadro C).
O composto do título foi obtido a partir de terc-butiléster de ácido 3-amino-5-cloro-6-ciclopropril- 66 3',4', 5',6'-tetrahidro-2' Η-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico seguindo os métodos descritos no Exemplo 3, Etapa C a Etapa E. 0 terc-butiléster de ácido 3-amino-5-cloro-6-ciclopropril-3',4',5',6'-tetrahidro-2’H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxilico foi obtida da seguinte maneira:
Uma solução de terc-butiléster de ácido 3-amino-5-cloro-6-bromo-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxilico (0,59 g, preparada de acordo com métodos descritos no Exemplo 5 com N-bromosuccinimida em lugar de N-clorosuccinimida na Etapa C), ácido cicloproprilborónico (0,086 g) , tetraquis(trifenilfosfin)paládio (0, 094 g) , carbonato de potássio (0,14 g) em 1,2-dimetoxietano (5 ml) e água (0,2 ml) foi irradiada num microondas a 150 °C durante 20 minutos. Arrefeceu-se a mistura de reacção até a temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com bicarbonato de sódio aquoso (saturado), água e em seguida salmoura. Secou-se a camada orgânica em sulfato de sódio e eliminou-se o solvente a vácuo. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em sílica gel (eluente: diclorometano/acetato de etilo (9:1)), proporcionando terc-butiléster de ácido 3-amino-5-cloro-6-ciclopropril-3', 4', 5', 6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxilico (0,30 g) em forma de sólido amarelo. EM (EM+) 491/493 (MH+) ; xh- NMR (400 MHz, CDC13) 1,0-1,1 (m, 4H) , 1, 45 (s, 9H) , 1,60 (m, 1H) , 1,70 (m, 2H), 1,85 (m, 2H) , 2, 50 (m, 1H) , 2, 80 (m, 2H) , 4,20 (m, 2H) , 7,65 (d, 1H) , 7, 75 (s, 1H) , 7, 80 (s, 1H) , 7,9 (m, 1H), 8,60 (d, 1H) •
Exemplo 19 O presente exemplo ilustra a preparação de N-[5-bromo-1'-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-3-il]-2-cloro-isonicotinamida (Composto C23 da Quadro C). 67 Br
F 0 composto do título foi obtido a partir de 2,5-dibromo-3-aminopiridina seguindo os métodos descritos no Exemplo 5 sem a Etapa C.
Exemplo 20 0 presente exemplo ilustra a preparação de iV-[5-bromo-6-cloro-l,-(4'' - f luoro-bif enil-4-ilmetil )-l',2',3',4',5', 6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-3-il]-2-cloro-isonicotinamida (Composto C24 da Quadro C).
0 composto do título foi obtido a partir de 2,5-dibromo-3-aminopiridina seguindo os métodos descritos no Exemplo 5.
Exemplo 21 0 presente exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-iV-[6-cloro-l,-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-5-metil-1', 2', 3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-3-il]-isonicotinamida (Composto C26 da Quadro C).
Cl
F Cl 0
T 68 0 composto do título foi obtido a partir de 2-bromo-5-metil-3-aminopiridina seguindo os métodos descritos no Exemplo 4.
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com métodos análogos aos descritos nos Exemplos 3 a 21:
Quadro C:
Compostos de fórmula (Ic) κν\γΟ R5 1 O^R1 Ns de comp. R1 R3 R4 R5 R8 Estado físico/p.f. CLAR (TR) ΞΜ (EM+) Cl 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 H H F 63-66 °C 1, 42 min 569/571 C2 2-cloro-pirid-4-ilo Cl Cl H F 0 o fD CO 1 co 1, 46 min 569/571 C3 2-fluoro-pirid-4-ilo -cf3 H H F sólido 1, 40 min 553 C4 2, 6- dicloro-pirid-4-ilo -cf3 H H F sólido 1, 51 min 603/605 /607 C5 2-cloro-pirid-4-ilo Br F H F CO co 1 to U) o o 1, 41 min 597/599 C6 2-cloro-pirid-4-ilo -chf2 H H F sólido 1,36 min 551/553 69 (continuación)
Ns de comp. R1 R3 R4 R5 RS Estado físico/p.f. CLAR (TR) ΞΜ (EM+) C7 2-(cloro-difluoro-metil)-pirid-4-ilo -cf3 H H F sólido 1, 48 min 619/621 /623 C8 2, 6- dicloro-pirid-4-ilo -chf2 H H F sólido 1, 45 min 585/587 /589 C9 2-cloro-pirid-4-ilo och2 cf3 Cl H F 82-86 “C 1, 52 min 633/635 CIO 2-cloro-pirid-4-ilo och3 H H F co -J 1 O o O 1,35 min 531 Cll 2-cloro-pirid-4-ilo CH=C H2 H H F -j 1 CO o o o 1,36 min 527 C12 2-cloro-pirid-4-ilo CH=C H2 Cl H F co co 1 o o o 1, 60 min 561/563 C13 2-cloro-pirid-4-ilo ciclo- propilo Cl H F -J co 1 co o o o 1, 63 min 575/577 C14 2-cloro-pirid-4-ilo ciclo- propilo H H F sólido 1, 52 min 541/543 C15 2-cloro-pirid-4-ilo Br -CF3 H F sólido 1, 63 min 649/651 /653 70 (continuación)
Ns de comp. R1 R3 R4 R5 R8 Estado físico/p.f. CLAR (TR) ΞΜ (EM+) C16 2-cloro-pirid-4-ilo Cl -cf3 H F sólido 1, 49 min 603/605 /607 Cl 7 2-cloro-pirid-4-ilo Cl F H F CO 1 GJ o O 1, 39 min 553/555 C18 2, 5- dicloro-pirid-4-ilo -cf3 H H F sólido 1, 47 min 603/605 /607 C19 2-fluoro- pirid-4- ilo Cl Cl H F 91-95 “C 1, 40 min 553/555 C20 2-clor0-6-metil-pirid-4-ilo Cl Cl H F O o CO Oó 1 1, 47 min 583/585 C21 2-cloro-pirid-4-ilo ciclo- propilo F H F 82-83 °C 1, 48 min 559/561 C22 2-cloro-pirid-4-ilo H ciclo- propilo H F 118-120 °C 1, 37 min 541/543 C23 2-cloro-pirid-4-ilo H Br H F CO 1 CO o O 1, 39 min 579/581 C24 2-cloro-pirid-4-ilo Cl Br H F CO CO 1 CO o O 1, 47 min 615/617 C25 2-cloro-pirid-4- F F H F 71-73 °C 1, 38 min 537/539 71 (continuación)
Ns de comp. R1 R3 R4 R5 R8 Estado físico/p.f. CLAR (TR) ΞΜ (EM+) ilo C26 2-cloro-pirid-4-ilo Cl -ch3 H F espuma 1, 40 min 549/551 C27 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 H H H 1, 29 min. 551,2 C28 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 H H Cl -j o o O 1, 55 min 585/587 C29 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 H H -ch3 — 1, 32 min. 565,2 C30 2-cloro-pirid-4-ilo Cl Cl Cl F 101-105 °C 1, 49 min 605/607 C31 2-cloro-pirid-4-ilo F -cf3 H F espuma 1, 45 min 585/587 C32 2-cloro-pirid-4-ilo Cl Cl H Cl 131-136 °C 1, 48 min 587/589 C33 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 H H -cf3 131-133 °C 1, 53 min 619/621 C34 2-cloro-pirid-4-ilo Cl Cl H -cf3 135-140 °C 1, 52 min 621/623 C35 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 H H -och3 75-80 “C 1, 41 min 581/583 72 (continuación)
Ns de comp. R1 R3 R4 R5 R8 Estado físico/p.f. CLAR (TR) ΞΜ (EM+) C36 2- trifluoro metil-pirid-4-ilo -cf3 H H F espuma 1, 50 min 603/604 C37 2, 5- dicloro-pirid-4-ilo Cl Cl H F 0 o co 1 1, 53 min 604/606 C38 5-clor0-2-fluoro-pirid-4-ilo -cf3 H H F espuma 1, 43 min 587/589 C39 2-clor0-5-fluoro-pirid-4-ilo -cf3 H H F espuma 1, 44 min 587/589 C40 2-cloro-pirid-4-ilo ochf2 H H F 82-83 °C 1, 49 min 567/569 C41 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 H F F espuma 1, 45 min 587/589 C42 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 H H -CN 03 O O 1, 39 min 576/578 C43 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 H H -ocf3 63-64 “C 1, 56 min 635/637 C44 2-cloro-pirid-4- -cf3 H H Br 69-70 “C 1, 52 min 629/631 73 (continuación)
Ns de comp. R1 R3 R4 R5 R8 Estado físico/p.f. CLAR (TR) ΞΜ (EM+) ilo C45 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 H H -ciclo- propilo CO 03 1 CO -J O O 1, 54 min 591/593 C46 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 H H -C=CH 1, 48 min 575 CAI 3- trifluoro-metil-pirid-4-ilo -cf3 H H F 1, 30 min 603 C48 pirid-4- ilo -cf3 H H F 1, 08 min 535 C49 2-clor0-6-propril-pirid-4-ilo -cf3 H H F 1, 47 min 611 C50 2-cloro-6- etil- pirid-4- ilo -cf3 H H F 1, 39 min 597 C51 2, 5- difluoro- pirid-4- ilo -cf3 H H F 1, 34 min 507/509 74
Exemplo 22 0 presente exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-N-[ 1'-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-1'-oxi-6-trifluorometil-l',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-3-il]-isonicotinamida (Composto Dl da Quadro D).
A uma solução de 2-cloro-N- [1'-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-6-trifluorometil-1', 2 ', 3 ',4',5',6'-hexahidro-[2,4'] bipiridinil-3-il]-isonicotinamida (2,4 g) (Exemplo 3) em metanol (10 ml), adicionou-se peróxido de hidrogénio aquoso (30 % em peso) (2,9 g) a temperatura ambiente.
Agitou-se a mistura de reacção a 55 °C durante 16 horas.
Concentrou-se a solução até um terço do seu volume, isolou-se o precipitado por meio de filtração e secou-se sob alto vácuo, proporcionando o composto do título em forma de pó branco (1,5 g) . p.f. 158-161 °C; EM (EM+) 585/587 (MH+) ; RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) 1,83 (m, 2H) , 2,71 (m, 2H) , 3,27-3,46 (m, 5H) , 4,48 (s, 2H) , 7,15 (m, 2H) , 7,45-7,60 (m, 8H), 7,91 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,05 (s 1, 1H), 8,54 (d, 1H).
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com métodos análogos ao método descrito no Exemplo 22: 75Quadro D:
Compostos de fórmula (Id) o" II \ \ 1 <td> rSo^r’ Ns de comp. R1 R3 R4 R5 R8 Estado físico/p.f. HPLC(RT) EM (EM+) Dl 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 H H F 158-161°C 1,44 min 585/587 D2 2-cloro-pirid-4-ilo Cl Cl H F 19 8-2 03 °C 1,48 min 585/587 D3 2- fluoro- pirid-4- ilo -cf3 H H F 198-200 “C 1,45 min 569/571 D4 2, 6- dicloro-pirid-4-ilo -cf3 H H F 197-198 °C 1,54 min 619/621 /623 D5 2-cloro-pirid-4-ilo -och2cf3 Cl H F 202-206 °C 1,45 min 649/651 76(Continuação) N2 de comp. R1 R3 R4 R5 R8 Estado físico/p.f. HPLC(RT) EM (EM+) D6 2-cloro-pirid-4-ilo Br cf3 H F 190-191 °C 1,61 rtiin 665/667 /669 D7 2-cloro-pirid-4-ilo Br F H F 174-177°C 1,47 rtiin 613/615 D8 2-cloro-pirid-4-ilo Cl F H F 174-178 °C 1,44 min 569/571 D9 2,5-dicloro-pirid-4-ilo -cf3 H H F 164-168°C 1,52 min 619/621 /623 Dl 0 2-fluoro-pirid- 4-ilo Cl Cl H F 177-181°C 1,47 min 569/571 Dl 1 2-clor0-6- metil-pirid-4- ilo Cl Cl H F 168-174°C 1,52 min 599/601 D12 2-cloro-pirid-4-ilo Cl cf3 H F 208-210 °C 1,53 min 619/621 /623 D13 2-cloro-pirid-4-ilo ciclopropilo H H F 180-182 °C 1,44 min 557/559 Dl 4 2-cloro-pirid-4-ilo ciclopropilo Cl H F 172-175 °C 1,54 min 591/593 Dl 5 2-cloro-pirid-4-ilo och3 H H F 213219 °C 1,43 min 547/549 D16 2-cloro-pirid-4-ilo Cl Br H F 185 °C 1,49 min 631/633 Dl 7 2-cloro-pirid-4-ilo Cl ch3 H F espuma 1,43 min 565/567 Dl 8 2-cloro-pirid-4-ilo Cl Cl Cl F 188-191 °C 1,53 min 621/623 Dl 9 2-cloro-pirid-4-ilo F cf3 H F espuma 1,48 min 603/605 D20 2-cloro-pirid- Cl Cl H -cf3 148-151 °C 1,61 min 637/639 77 (Continuação)
Ns de comp. R1 R3 R4 R5 R8 Estado físico/p.f. HPLC(RT) EM (EM+) 4-ilo D21 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 H H Cl 183-186 “C 1,53 rtiin 601/603 D22 2-trifluoro metil-pirid-4- ilo -cf3 H H F espuma 1,52 rtiin 619/620 D23 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 H H och3 180-182 “C 1,42 rtiin 597/599 D24 5-clor0-2- fluoro-pirid-4- ilo -cf3 H H F 178-180 °C 1, 46 rtiin 603/605 D25 2-cloro-5- fluoro-pirid-4- ilo -cf3 H H F 173-175 °C 1,48 min 603/605 D26 2-cloro-pirid-4-ilo ochf2 H H F 203 °C 1,43 min 583/585 D27 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 H F F espuma 1,47 min 603/605
Exemplo 23 0 presente exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-iV-{3,4,5-trifluoro-2-[1-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-fenil}-isonicotinamida (Composto EI da
Quadro E).
78 0 composto do título foi preparado a partir de 2-bromo-3,4,5-trifluoroanilina de acordo com o método descrito no Exemplo 4.
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com métodos análogos ao método descrito no Exemplo 23:
Quadro E:
Compostos de fórmula (Ie) R4^LANH (l * R5 1 CT R Ns de comp. R1 R3 R4 R5 R8 Estado físico/p.f. CLAR (TR) EM (EM+) EI 2-cloro-pirid-4-ilo F F H F O 0 1 1 -1 1,43 min 554/556 E2 2-cloro-pirid-4-ilo -cf3 F H F 65-69 °C 1,54 min 604/606 E3 2-cloro-pirid-4-ilo Cl H H F 105-109 “C 1,39 min 552/554/556 E4 2-cloro-pirid-4-ilo H H H F 164-167 “C 1,41 min 518/520 E5 2-cloro-pirid-4-ilo Br H H F 194-198 °C 1,39 min 596/598 /600 79 (Continuação) N2 de comp. R1 R3 R4 R5 R8 Estado físico/p.f. CLAR (TR) EM (EM+) E6 2- cloro-pirid-4-ilo -CN H H F 125-129 °C 1, 37 min 543/545 E7 2- cloro-pirid-4-ilo F H H F 92-95 °C 1, 36 min 536/538 E8 2- cloro-pirid-4-ilo -cf3 H H F to U) 1 Oi o O 1, 44 min 586/588 E9 2- cloro-pirid-4-ilo ciclopropilo H H F 124-128 °C 1, 44 min 558/560
Exemplo 24 0 presente exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-iV-{3-trifluorometil-2-[1-(4'-cloro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-fenil}-isonicotinamida (Composto Fl da
Quadro F).
0 composto do título foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo 2', 4'-dicloro-bifenil-4-carbaldeído em lugar de 4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-carboxaldeído (Etapa E, Método B) . 0 2 ', 4 ' -dicloro-bifenil-4-carbaldeído foi 80 preparado por meio do acoplamento de Suzuki entre 1-bromo-2,4-diclorobenzeno e ácido 4-formilbenzenoborónico.
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com métodos análogos ao método descrito no Exemplo 24:
Quadro F:
Compostos de fórmula (If) 4 1 3· T T (r6)/2 T /1 (lf) r4/\^\nh 1' ^ , (R7)n 2' O R Ns de comp. A R1 R3 R4 R6 R7 R8 Estado físico/p.f. CLAR (TR) ΞΜ (EM+) F1 CH 2- cloro-pirid-4-ilo -cf3 H 1 '-Cl Cl 129-133 °C 1, 56 min 620/622 F2 CH 2- cloro-pirid-4-ilo -cf3 H 1 '-F F 152-156 “C 1, 46 min 586/588 F3 CH 2- cloro-pirid-4-ilo -cf3 H 1 '-Me F 68-72 “C 1, 49 min 582/584 F 4 CH 2- cloro-pirid-4-ilo -cf3 H 1',4'- diF F 50-54 “C 1, 46 min 604/606 F5 N 2- cloro-pirid-4-ilo -cf3 H 1—F F 68-71 “C 1, 45 min 587/589 F6 N 2- cloro-pirid-4-ilo -cf3 H 1 '-F F 148-153 °C 1, 43 min 587/ 589 81 (Continuação) N2 de comp. A R1 R3 R4 R6 R7 R8 Estado físico/p.f. CLAR (TR) EM (EM+) F7 N 2- cloro-pirid-4-ilo -cf3 H 1 '-Me F -J U) 1 -J o O 1, 48 min 583/585 F8 N 2- cloro-pirid-4-ilo -cf3 H 1 '-Cl Cl 89-95 “C 1, 55 min 621/633 F9 N 2- cloro-pirid-4-ilo -cf3 H 1',4'- diF F 71-75 °C 1, 46 min 605/607 FIO N 2- cloro-pirid-4-ilo -cf3 H 2 ' -F F 1, 43 min 670 Fll CH 2- cloro-pirid-4-ilo -F H 1 '-F F 1, 50 min 636 F12 CH 2- cloro-pirid-4-ilo -F H 2 ' -F F 1, 60 min 536 F13 N 2- cloro-pirid-4-ilo -Cl -Cl 1 '-Me F 122-127 “C 1, 50 min 585/58 7 F14 CH 2- cloro- -cf3 H — 2',3'- diCl H 142 “C 1, 56 min 620-622 82 (Continuação)
Ns de comp. A R1 R3 R4 R6 R7 R8 Estado físico/p.f. CLAR (TR) ΞΜ (EM+) pirid-4-ilo F15 N 2- cloro-pirid-4-ilo -cf3 H 2',3'- diCl H 82 °C 1, 56 min 621/62 3 F16 CH 2- cloro-pirid-4-ilo -cf3 H 2—F 1 '-F Cl 79-81 °C 1, 53 min 620/622 F17 N 2- cloro-pirid-4-ilo -cf3 H 2-F 1' -F Cl O o ϊ—1 co 1 O co 1, 49 min 621/623 F18 CH 2- cloro-pirid-4-ilo -cf3 F 2—F 1 '-F Cl 79-81 °C 1, 56 min 638/640 F19 CH 2- cloro-pirid-4-ilo -cf3 H 2-F 1 '-F F 70-72 “C 1, 46 min 604/606 F20 N 2- cloro-pirid-4-ilo -cf3 H 2-F 1 '-F F -J U) 1 o O 1, 43 min 605/607 F21 CH 2- cloro-pirid-4-ilo -cf3 F 2-F 1 '-F F O 0 CO co 1 1 -1 co 1, 51 min 622/624 83
Exemplo 25 0 presente exemplo ilustra a preparação de iV-óxido de 2-cloro-iV{3,4, 5-trifluoro-2 - [ 1-(4' -fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-fenil}-isonicotinamida (Composto G1 da Quadro G).
0 composto do título foi preparado a partir de 2-cloro-JV- {3,4,5-trifluoro-2 - [1- (4' -fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-fenil}-isonicotinamida (Composto EI da Quadro E) de acordo com o descrito no Exemplo 2.
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com métodos análogos ao método descrito no Exemplo 25:
84 (continuación) N2 de comp. R1 R3 R4 R5 R8 Estado físico/p.f. CLAR (TR) EM (EM+) G2 2- clor o pirid -4- ilo -cf3 F H F 187-191 °C 1, 54 rtiin 620/622 G3 2- clor o pirid -4- ilo H H H F 203-207 “C 1,39 rtiin 534/536 G4 2- clor o pirid -4- ilo Cl H H F 188 °C decomposição 1,45 min 568/570 /572 G5 2- clor o pirid -4- ilo Br H H F 188 °C decomposição 1,47 min 612/614 /616 G6 2- clor o pirid -4- ilo -cf3 H H F 185-190 “C 1,50 min 602/604 85 (continuación)
Ns de comp. R1 R3 R4 R5 R8 Estado físico/p.f. CLAR (TR) EM (EM+) G7 2- clor o pirid -4- ilo F H H F 185 °C decomposição 1,39 rtiin 552/554 G8 2- clor o pirid -4- ilo -CN H H F sólido 1,38 rtiin 559/561 G9 2- clor o pirid -4- ilo ciclo pr opi lo H H F 186-191 1,53 rtiin 574/576
Exemplo 2 6 0 presente exemplo ilustra a preparação de iV-óxido de 2-cloro-iV- { 3-trif luoromet il-2- [ 1- ( 4 ' - cloro-bif enil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-fenil}-isonicotinamida (Composto
Hl da Quadro H).
86 0 composto do título foi preparado a partir de 2-cloro-JV- { 3-trif luoromet il-2- [ 1- ( 4 ' - clorobif enil-4-ilmet il) -piperidin-4-il]-fenil}-isonicotinamida (Composto F1 da
Quadro F) de acordo com o descrito no Exemplo 2.
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com métodos análogos ao método descrito no Exemplo 26:
87 (Continuação) N2 de comp. A R1 R3 R4 R6 R7 R8 Estado físico/p.f. CLAR (TR) EM (EM+) H2 CH 2- cloro- pirid- 4-ilo -cf3 H 1 '-F F 140-145 °C I-1 602/604 H3 N 2- cloro- pirid- 4-ilo -cf3 H 1—F F 172-174 “C 1, 45 603/605 H4 N 2- cloro- pirid- 4-ilo -cf3 H 1 '-Me F 192-194 “C 1, 51 599/601 H5 N 2- cloro- pirid- 4-ilo -cf3 H 1',4'- diF F 220-225 °C co I-1 621/623 H6 N 2- cloro- pirid- 4-ilo Cl Cl 1 '-Me F 174-176 °C 1, 50 min 599/601 H7 CH 2- cloro-pirid-4-ilo -CF3 H 2—F 1 '-F Cl 186-188 “C 1, 54 min 636/638 H8 N 2- cloro- pirid- 4-ilo -cf3 H 2-F 1' -F F 152-155 °C 1, 48 min 621/623 H9 CH 2- cloro- -cf3 F 2—F 1 '-F F 167-169 “C 1, 53 min 638/640 (Continuação) pirid- 4-ilo Hl 0 CH 2- cloro- pirid- 4-ilo -CF3 H 2—F 1 '-F F 181-183 °C 1, 47 min 620/622 Hll N 2- cloro- pirid- 4-ilo -cf3 H 2-F 1' -F Cl 194-196 °C 1, 52 min 637/639 H12 CH 2- cloro- pirid- 4-ilo -cf3 F 2—F 1 '-F Cl 182-184 “C 1, 58 min 654/656
Exemplo 27 0 presente exemplo ilustra a preparação de sal 3-hidroxipropril-sulf onato de iV-óxido de 2-cloro-iV-{3- trifluorometil-2-[1-(4'-cloro-bifenil-4-ilmetill)-piperidin-4-il]-fenil}-isonicotinamida (Composto J1 da
Quadro J).
0' Cl
N 0 composto do título foi preparado a partir de iV-óxido 2-cloro-iV- { 3-trif luoromet il-2 - [ 1- ( 4 ' - clorobif enil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-fenil}-isonicotinamida (Composto B6 da Quadro B) de acordo com o descrito no Exemplo 28. 89
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com métodos análogos ao método descrito no Exemplo 27: Quadro J:
Compostos de fórmula (Ij) OH X" R5 1 O^R (lj) N2 de comp. R1 R3 R4 R5 R8 HX p.f. J1 2-cloro-pirid-4- ilo -cf3 H H F H0(CH2)3so3h 178-182 “C J2 2-cloro-pirid-4- ilo -cf3 H H F h3po4 173-175 °C J3 2-cloro-pirid-4- ilo -cf3 H H F cf3cooh 158-161 “C J4 2-cloro-pirid-4- ilo -cf3 H H F HC1 179-180 °C J5 2-cloro-pirid-4- ilo -cf3 H H F 4-CH3-Ph-S03H 168-170 °C J6 2-cloro-pirid-4- ilo -cf3 H H F ch3so3h 105-107 “C J7 2-cloro-pirid-4- ilo -cf3 H H F CH3(CH2 )3so3h -
Exemplo 28 0 presente exemplo ilustra a preparação de sal 3-hidroxiproprilsulf onato de 2-cloro-iV- [ 1 ' - ( 4 '-f luoro- bifenil-4-ilmetil)-1'-oxi-6-trifluorometil-1', 2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-3-il]-isonicotinamida (Composto Kl da Quadro K). 90
A uma suspensão de 2-cloro-iV- [ 1 ' - ( 4 '-f luoro-bif enil-4-ilmetil)-1'-oxi-6-trifluorometil-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-3-il]-isonicotinamida (0,4 g, Composto Dl da Quadro D) em dicloromet ano (12 ml), adicionou-se ácido 3-hidroxipropano-l-sulfónico (0,14 ml) . Agitou-se a mistura de reacção durante 16 horas a temperatura ambiente. Adicionou-se dietiléter e isolou-se o sólido branco por meio de filtração, lavou-se com metanol frio e secou-se num alto vácuo, proporcionando o composto do titulo (0,36 g).
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com métodos análogos ao método descrito no Exemplo 28:
Quadro K:
91 (Continuação)
N2 de R1 R3 R4 R5 R8 HX p.f. comp. Kl 2-cloro- -cf3 H H F H0(CH2)3so3h 225-230 pirid-4-ilo °C K2 2-cloro- -cf3 H H F ch3so3h 195-196 pirid-4-ilo °C K3 2-cloro- -cf3 H H F ch3ch2so3h 222-224 pirid-4-ilo °C K4 2-cloro- -cf3 H H F 4-CH3-Ph-S03H 256-257 pirid-4-ilo °C
Exemplo 2 9 0 presente exemplo ilustra a preparação de cloridrato de 2-cloro-iV- [5,6 -dicloro-1' - ( 4 ' - f luoro-bif enil-4-ilmet il) -l'-oxi-l',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-3-il]-isonicotinamida (Composto Ml da Quadro M).
A uma suspensão de 2-cloro-iV-[5,6-dicloro-l'-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-l'-oxi-l',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-3-il]-isonicotinamida (0,15 g, Composto C2 da Quadro C) em diclorometano (1 ml), adicionou-se ácido clorídrico concentrado (0,05 g). Isolou-se o precipitado por meio de filtração e secou-se sob alto vácuo, proporcionando o composto do titulo.
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com métodos análogos ao método descrito no Exemplo 29: 92 Quadro Μ:
Compostos de fórmula (Im) V. x~ R5 1 O^R Ns de comp. R1 R3 R4 R5 R8 HX p.f. Ml 2-cloro- pirid-4-ilo -Cl -Cl H F HC1 240 °C M2 2-cloro- pirid-4-ilo -Cl -Cl H F 3-PhO- (CH2)2C02H O o O co 1 m r· M3 2-cloro- pirid-4-ilo -Cl -Cl H F 2-Cl-Ph-C02H 195-200 °C M4 2-cloro- pirid-4-ilo -cf3 H H F 4-CH3-Ph-S03H 246-248 °C M5 2-cloro- pirid-4-ilo -cf3 H H F ch3so3h 274-275 °C M6 2-cloro- pirid-4-ilo -cf3 H H F ch3ch2 so3h 278-279 °C M7 2-cloro- pirid-4-ilo -cf3 H H F ch3 (CH2)nC02H 130-132 °C M8 2-cloro- pirid-4-ilo -cf3 H H F HO (CH2) 3S03H 288-289 °C
Exemplos biológicos 0 presente exemplo ilustra as propriedades pesticidas/insecticidas dos compostos de fórmula (I) . Os testes foram realizados da seguinte maneira:
Spodoptera littoralis (verme da folha do algodão) Colocaram-se discos de folha de algodão sobre agar numa placa de microtitulação de 24 poços e pulverizaram-se 93 as soluções de teste a uma taxa de aplicação de 200 ppm. Após secar, os discos de folha foram infectados com 5 larvas Ll. Comprovou-se a mortalidade, os hábitos de alimentação e a regulação do crescimento das amostras 3 dias depois do tratamento.
Os seguintes compostos deram um controlo, como minimo, de 80 % de Spodoptera 1 ittoralis: Al, A2, A3, A 4 , A5, A6, A7, A8, A9, AI 0, AI 1, AI 2, A13, . AI 4, Al 5, Al 6, Al 7, Al 8, A19 , A2 0, A21, A2 2, A23, A24, A25, A26, A2 7 , A2 8, A29, A3 0, A31 , A3 2, A33, A3 4, A3 5, A36, A37, A3 8, A3 9 , A40, A41, A42, A43 , A44, A45, A46, Bl, B2, B3, B4, B5, B6, B7 , B8, B9, BI 0 , BI 1 , BI 2 !, B13 , BI 4, BI 5, BI 6 , Bl 7, Bl 8, Bl9, B20, B21 , B22, B23, B24, B25 , B26, B27, B2 8, B29, Cl , C2, C3, C4, C5, C6 , C7, C8, C9, CIO, Cll, C12, C13 , Cl 4, C15, C16, Cl 7 , Cl 8, C19, C20, C21, C22, C23, C24, C25 , C26, C28, C29, C3 0 , C31, C32, C33, C34, C35, C36, C37, C38 , C39, C40, C41, C42 , C43, C44, Dl, D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, Dl 0, Dl 1 , Dl 2, D13, Dl 4, Dl 5, Dl6, Dl 7, Dl 8, D19 , D20, D21, D22, D23 , D24, D25, D26, D27 , El, E2, E3, E4, E5, E6 , E7, E8, E9, Fl, F2 , F4, F5, F6, F7, F8, F9 , Gl, G2, G3, G4, G5, G6, G7, G8, G9 , Hl, H2, H3, H4, H5, J1 , J2, J3, J4, Kl, K2, K3, K4, Ml, M2 , M3, M4, M5, M6, M7, M8
Heliothis virescens (larva do tabaco):
Colocaram-se ovos (0-24 h de vida) numa placa de microtitulação de 24 poços submetidos a uma dieta artificial e trataram-se com soluções de teste a uma taxa de aplicação de 200 ppm (concentração por poço de 18 ppm) com uma pipeta. Após um periodo de incubação de 4 dias, comprovou-se a mortalidade dos ovos, a mortalidade das larvas e a regulação do crescimento das amostras.
Os seguintes compostos deram um controlo, como minimo, de 80 % de Heliothis virescens: A2, A3, Ά4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, AI 1, AI 2, A13, A14, A15, A16, A17, A18, A19, A20, A21, A22, A23, A24, A25, A26, A27, A28, A29, A30, A31, A32, A33, A34, A35, A36, A37, A38, A39, A40, A41, A42, A43, A44, 94 A45, A46, Bl, B2, B4, B5, B6, B7, B8, B9, Bl 0 , Bl 1 , Bl 2, B 13, Bl4, B 15, Bl6, B ] -7, B 18, B20, B22, B23, B24, B25, B26, B27, B28, B29, Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, CIO, Cll, Cl 2, C13, Cl 4, C15, C16, Cl 7, Cl 8 , C19, C20, C21, C22, C23, C24, C25, C26, C28, C29, C30, C31 , C32, C34, C35, C3 6, C37, C38, C39, C40 , C41, C42, C43, C44, Dl, D2, D3, D4, D5, D6 , D7, D8, D9, Dl 0, D 11, . Dl 2 , D 13, D 14 , Dl 6, D 17, D 18, D 19, D20, D21 , D22, D23 , D24 :, D2 5, D26, D27, El, E2, E3, E4 , E5, E6, E7, E8, E9 , El , F2, F3, F4 , F5, F6, F8, F9, Gl, G2 , G3, G4, G5, G6, G7 , G8 , G9, Hl, H2 , H3, H4, H5, Jl, J2, J3 , J4, Kl, K2, K3, K4 , Ml , M2, M3, M4 , M5, M6, M7, Μ8
Plutella xylostella (traça da couve):
Tratou-se uma placa de microtitulação de 24 poços submetida a uma dieta artificial com soluções de teste a uma taxa de aplicação de 200 ppm (concentração por poço de 18 ppm) com uma pipeta. Após secar, as placas de microtitulação foram infectadas com larvas L2 (7-12 por poço). Após um período de incubação de 6 dias, comprovou-se a mortalidade das larvas e a regulação do crescimento das amostras.
Os seguintes compostos deram um controlo, como mínimo, de 80 % de Plutella xylostella: Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, AIO, Al1, A12, A13, A14, A 15, A16, A17, A18, A19, A20, A22, A23, A24, A25, A26, A27, A28, A29, A30, A31, A32, A33, A34, A35, A36, A37, A38, A39, A40, A41, A42, A43, A44,
A45, A46, Bl, B2, B4, B5, B6, B7, B8, B9, ΒΙΟ, B 11, B12, B 13, B 14, B16, B 17 ', B 18, B19, B20, B22, B23, B24, B25 B26, B27, B2 8, B29, Cl, C2, C3, C4, C5, C6, Cl O 00 > C9 CIO, Cll, C12, C13, Cl 4, C15, C16, Cl 7 , C18, C19, C20, C21 C22, C23, C24, C25, C26, C28, C29, C30 , C31, C32, C33, C34 C35, C36, C37, C38, C39, C40 , C41 , C42, C43 , C44 , Dl, • D2 D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, D10, D 11, D12, D 13, D 14, D 15, D16, D 17, D 18, D19, D20, D21, D22, D23, D24, D25, D26, D27, El, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, Fl, F2, F4, 95 F5, F6, F7, F8, F9, Gl, G2, G3, G4, G5, G6, G7, G8, G9, Hl H2, H3, H4, H5, Jl, J2, J3, J4, Kl, K2, K3, K4, Ml, M2, M3 M4, M5, M6, M7, M8 .
Diabrotica balteata (verme da raiz do milho):
Tratou-se uma placa de microtitulação de 24 poços submetida a uma dieta artificial com soluções de teste a uma taxa de aplicação de 200 ppm (concentração por poço de 18 ppm) com uma pipeta. Após secar, as placas de microtitulação foram infectadas com larvas L2 (6-10 por poço). Após um período de incubação de 5 dias, comprovou-se a mortalidade das larvas e a regulação do crescimento das amostras.
Os seguintes compostos deram um controlo, como mínimo, de 80 % de Diabrotica balteata: Al, A2, A3, A4, A5, Αβ, A7, A8, A9, A10, Al 1, A12, A13, A14, A15, A16, Al 7, Al 8, A19, A20, A22, A23, A2 4, A25, A26, A27, A2 8, A29, A3 0, A31, A32, A33, A34, A35, A37, A38, A39, A40, A41, A42, A43, A44, A45, Bl, B2, B4, B5 , B6, B7, B8, B9, Bl0, B 11, B12, B 13, Bl 4, B 15, Bl6 , Bl 7, Bl 8, B20, B21, B22, B23, B24, B25, B26, B27, B29, Cl, C2, C3, C4, C5, C6 , C7 co O C9, CIO, Cll, C12, C13, Cl 4, C15, C16, Cl7, C18, C19, C20, C21, C22, C23, C24, C25, C26, C28, C29, C30, C31, C32, C33, C34, C36, C37, C38, C39, C40, C41, C42, C43, C44, Dl, D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, Dl 0, Dll, D12, D13, D14, D16, D17, D 18, D19, D20, , D21 - r D22, D23, D24 , D25, D26, El, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9 , Fl, F2, F3, F4, F5 , F6, F8, F9, Gl, G2, G3, G4, G5, G6, G7 , G8, Hl, H2, H3, Jl , J2, J3, J4, Kl, K2, K3, K4, Ml, M3, M4 , M5, M6, M7, M8 .
Aedes aegypti (mosquito de febre amarela):
Colocaram-se 10-15 larvas de Aedes (L2) junto com uma mistura de nutrição em placas de microtitulação de 96 poços. Pipetearam-se as soluções de teste nos poços a uma taxa de aplicação de 2 ppm. 2 dias depois, comprovou-se a mortalidade e a inibição do crescimento dos insectos. 96
Os seguintes compostos deram um controlo, como de 80 % de Aedes aegypti: Al, A2, A3, A4, A5, Bl, Cl, C2, C3, C4, C5, Dl. 96 mínimo, B2, B4, 97
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor da presente solicitação de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 2006003494 A [0002] [0064] [0067] [0121] • EP 178260 A [0148] [0150] [0127] [0132] [0136] [0144] [0149] • EP 272824 A [0148] [0150] • WO 2003084916 A [0121] [0131]
Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • Tetrahedron Letters, 1998, vol. 39 (43), 7965 [0171] • Synthesis, 1990, 499-501 [0184]

Claims (12)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula (I):
em que: A é CR1 ou N; p é 1; R1 é pirid-4-ilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados cada um independentemente entre halogéneo, alquilo (C1-C3) ou haloalquilo (C1-C3) ; R1 é hidrogénio, halogéneo, haloalquilo (C1-C3) ou haloalcoxilo (C1-C3) ; R2 e R4 são independentemente hidrogénio, halogéneo, ciano, alquilo (Ci-Cs) , haloalquilo (Ci-Cs) , alcenilo (C2-Cs) , haloalcenilo (C2-Cs) , cicloalquilo (C3-C8) , halocicloalquilo (C3-C8), alcoxilo (Ci-Cs) , haloalcoxilo (Ci-C8) , alquiltio (Ci-Cs) ou haloalquiltio (Ci-Cs) ; R5 é hidrogénio ou halogéneo; cada R6 e R7 é independentemente halogéneo, alquilo (Ci-Cs) , haloalquilo (Ci-C8) , alcoxilo (Ci-C8) ou haloalcoxilo (Ci-C8) ; m é 0, 1 ou 2; n é 0, 1 ou 2; e Rs é hidrogénio, halogéneo, ciano, alquilo (Ci-C8), haloalquilo (Ci-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , alcenilo (C2-C8), haloalcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-C8) , alcoxilo (Ci-C8) ou haloalcoxilo (Ci-C8); ou um de seus sais. 1 Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 2 é pirid-4-ilo opcionalmente substituído com um ou dois 2 substituintes seleccionados cada um independentemente entre flúor, cloro, bromo, metilo, difluorometilo, clorodifluorometilo ou trifluorometilo.
3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, em que R3 é hidrogénio, halogéneo, ciano, alquilo (Ci-Cô) , haloalquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-Ce) , cicloalquilo (C3-C6) , alcoxilo (Ci-Cõ) , haloalcoxilo (Ci-Cô) , alquiltio (Ci-Ce) ou haloalquiltio (Ci-Cô) .
4. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R4 é hidrogénio, halogéneo, ciano, alquilo (Ci—Cô) , haloalquilo (Ci-Cõ) , alcenilo (C2~Ce) , cicloalquilo (C3-C6) , alcoxilo (Ci-Cõ), haloalcoxilo (Ci-C6) , alquiltio (Ci-Cô) ou haloalquiltio (Ci-Cô) .
5. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R5 é hidrogénio, flúor, cloro ou bromo.
6. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R6 é independentemente halogéneo, alquilo (Ci-C6) ou alcoxilo (Ci-C6).
7. Um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, em que m é 0 ou 1.
8. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R7 é independentemente halogéneo, alquilo (Ci-C6) ou alcoxilo (Ci-C6) .
9. Um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, em que n é 0 ou 1.
10. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R8 é hidrogénio, halogéneo, ciano, 3 alquilo (Ci-C6), haloalquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , alcenilo (C2~Ce) , haloalcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , alcoxilo (Ci-C6) ou haloalcoxilo (Ci-C6) .
11. Um composto de fórmula (9 )p
em que: A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n e R8 são como foram definidos na reivindicação 1 e p é 0; ou um de seus sais.
12. Um método para combater e controlar insectos, ácaros, nematóides ou moluscos, que compreende aplicar a uma praga, a um local de acção de uma praga ou a uma planta susceptível de ser atacada por uma praga uma quantidade insecticida, acaricida, nematicida ou moluscocidamente eficaz de um composto de fórmula (I) de acordo com o definido numa qualquer das reivindicações 1 a 10.
13. Uma composição insecticida, acaricida, nematicida ou moluscocida que compreende uma quantidade insecticida, acaricida, nematicida ou moluscocidamente eficaz de um composto de fórmula (I) de acordo com o definido numa qualquer das reivindicações 1 a 10.
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