PT2065357E

PT2065357E - Processo aperfeiçoado para a síntese catalítica de éteres diarílicos

Info

Publication number: PT2065357E
Application number: PT81692196T
Authority: PT
Inventors: Nikolaus Muller; Matthias Beller; Alain Cotté; Matthias Gotta; Thomas Schareina; Alexander Zapf
Original assignee: Saltigo Gmbh
Priority date: 2007-11-30
Filing date: 2008-11-17
Publication date: 2014-06-24
Also published as: JP5441395B2; EP2065357A1; CN101445437A; JP2009132713A; PL2065357T3; US8304550B2; ES2471451T3; EP2065356A1; CN101445437B; US20090143594A1; EP2065357B1

Description

ΕΡ2065357Β1

DESCRIÇÃO

PROCESSO APERFEIÇOADO PARA A SÍNTESE CATALÍTICA DE ÉTERES

DIARÍLICOS A presente invenção refere-se a um processo vantajoso para a síntese catalítica de éteres diarílicos, Tetrahedron Lett. 2007, 48, 7366-7370.

Durante muito tempo, o acoplamento de Ullmann era o método de escolha para a preparação de éteres diarílicos. Eram usadas grandes quantidades, geralmente por excesso em relação à estequiometria, de cobre ou de sais de cobre, um excesso de fenol e temperaturas elevadas para converter haletos de arilo nos éteres diarílicos correspondentes (J.

Lindley, Tetrahedron 1984, 40, 1433-1456). No final dos anos 90 foi introduzido um método melhorado por aplicação de catalisadores de paládio (por exemplo, J. F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 2047—2067; R. A. Widenhoefer, Η. A. Zhong, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 6787—6795). Embora ao longo dos seguintes anos os procedimentos tenham sido ainda mais otimizados (por exemplo, S. Harkal, K. Kumar, D. Michalik, A. Zapf, R. Jackstell, F. Rataboul, T. Riermeier, A. Monsees, M. Beller, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3237—3240), uma desvantagem comum de todas as reações catalisadas por paládio é o preço do catalisador de metal, e a necessidade de ligandos de fosfina, muitas vezes caros.

As tentativas para melhorar a reação clássica de acoplamento de Ullmann mediada por cobre direcionam-se a tornar a reação catalítica, com o teor de cobre reduzido a baixas temperaturas, através da variação da base, de solventes e, especialmente, da utilização de ligandos. 1 ΕΡ2065357Β1

Song e colaboradores (E. Buck, Z. J. Song, D. Tschaen, P. G. Dormer, R. P. Volante, P. J. Reider, Org. Lett. 2002, 4, 1623—1626) relataram gue a 2,2,6,6-tetrametil-heptano-3,5-diona pode ser aplicada como um ligando adequado para o acoplamento de vários brometos de arilo com fenóis. Esta modificação trouxe melhorias significativas para as reações que normalmente não funcionam bem com o procedimento clássico de Ullmann da sintese de éter diarilico, por exemplo, no caso de reações de acoplamento de haletos de arilo, que possuem grupos doadores de eletrões, com fenóis, que possuem grupos de remoção de eletrões. No entanto, os fenóis com grupos fortes de remoção de eletrões não passaram pela formação do éter desejado, e os fenóis com grupos orto-metoxi e -acetoxi reagiram lentamente.

Cai e colaboradores (Q. Cai, B. L. Zou, D. W. Ma, Angew. Chem. Int. Edit. 2006, 45, 1276—1279) descreveram um ligando muito eficiente, a N,N-dimetilglicina, para a aceleração da sintese de Ullmann de éter diarilico. A aplicação deste ligando permite que a reação seja realizada em dioxano a 90 °C, que é uma temperatura muito baixa para o acoplamento de Ullmann de éter diarilico. Tanto os haletos de arilo ricos em eletrões como os pobres em eletrões são substratos apropriados para esta reação e, proporcionam os éteres diarilicos correspondentes em bons a excelentes rendimentos. O impedimento estérico tanto nos haletos de arilo como nos fenóis desfavorecia ligeiramente a reação. No entanto, este obstáculo foi superado quando foram aplicadas maiores temperaturas e maior carga de catalisador e de ligante. Por exemplo, na reação estericamente impedida de 2-bromotolueno com o 4-metoxifenol foram obtidos bons rendimentos, por aumento da temperatura de reação para 105°C. A L-prolina também foi relatada ser um aditivo eficaz para a aceleração da reação. 2 ΕΡ2065357Β1

Outra contribuição neste sentido foi feita por Hauptman e colaboradores (P. J. Fagan, E. Hauptman, R. Shapiro, A. Casalnuovo, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5043— 5051), que investigaram sistematicamente ligandos diferentes por "rastreio inteligente / aleatório de biblioteca" de uma ampla gama de ligandos que contêm piridina mono-, bi- e tridentada no acoplamento catalisado por cobre de 2-bromo-4,6-dimetilanilina com fenolato de sódio. Descobriu-se que, em diglima ou dimetoxietano, o uso de agentes quelantes bidentados com pequenos ângulos "bite", em especial a 2-aminopiridina e a 8-hidroxiquinolina, era o mais bem sucedido e proporcionou melhores rendimentos, com menores quantidades de subproduto areno reduzido. Por outro lado, os ligandos mais eficazes não funcionavam bem em outros solventes, o que sugere a complexidade desta reação.

Hosseinzadeh e colaboradores (R. Hosseinzadeh, M. Tajbakhsh, M. Mohadjerani, M. Alikarami, Synlett 2005, 1101—1104) relataram uma melhoria na sintese de éteres diarilicos a partir de fenóis e de iodetos de arilo (X = I), na presença de iodeto de cobre (I), utilizando a 1,10-fenantrolina como um ligando e o fluoreto de potássio suportado sobre óxido de alumínio como uma base.

Até ao momento, entre os melhores ligandos na síntese de éter diarílico mediada por cobre estão a salicialdoxima (Salox) e a dimetilglioxima (DMG), multidentadas, doadoras-N, Chxn-Py-Al", descritas por Cristau e colaboradores (H. -J. Cristau, P. P. Cellier, S. Hamada, J. -F. Spindler, M. Taillefer, Org. Lett. 2004, 6, 913—916). A reação foi realizada em acetonitrilo a 80°C, o que é uma das mais baixas temperaturas utilizadas na síntese de Ullmann de éter diarílico, com óxido de cobre (I) como pré-catalisador. Os iodetos de arilo mostraram uma maior 3 ΕΡ2065357Β1 reatividade em comparação com os brometos de arilo. Também foram obtidos rendimentos elevados (80 — 100 %) de éteres diarilicos quando a reação foi realizada em DMF a 110 °C. O método foi eficaz, bem como para o acoplamento estericamente impedido de o-cresol e de 2-iodotolueno. A principal desvantagem deste método foi a sua incapacidade de acoplar fenóis pobres em eletrões.

Outros autores tentaram melhorar a síntese de Ullmann de éter diarílico por modificação de um catalisador, em vez da adição de um ligando, a fim de se obter uma maior solubilidade do catalisador. Foi relatada uma nova variação por Snieckus e colaboradores (A. V. Kalinin, J. F. Bower, P. Riebel, V. Snieckus, J. Org. Chem. 1999, 64, 2986—2987), que empregaram CuPF6(MeCN)4 (5 % molar) em vez do complexo (CuOTf) 2'C6H6 lábil na presença de ar (J. F. Marcoux, S. Doye, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10539— 10540), em tolueno sob refluxo ou xilenos, na presença de CS2CO3 como base. O âmbito de síntese desta modificação foi estabelecido no acoplamento de o-iodo- e o-bromo-benzamidas e -benzenossulfonamidas com fenóis. Em contraste com o sistema de Buchwald, as benzamidas orto secundárias e terciárias foram bem toleradas no processo de acoplamento, com uma diferença negligenciável nos rendimentos entre os iodetos e os brometos. Por exemplo, a N-etil-2-(m-toliloxi)-benzamida foi obtida com 88 % de rendimento a partir de N-etil-2-iodobenzamida e m-cresol.

Gujadhur e Venkataraman relataram o uso do complexo Cu(PPh3)3Br, estável na presença de ar e de humidade, como um catalisador modificado para a síntese de éteres diarilicos (R. Gujadhur, D. Venkataraman, Synth. Commun. 2001, 31, 2865—2879). O catalisador é solúvel na maior parte dos solventes orgânicos e a reação não necessita de quaisquer cossolventes. Utilizando este método os fenóis 4 ΕΡ2065357Β1 podem ser acoplados com brometos de arilo deficientes em eletrões, tais como o 4-bromo-l-nitrobenzeno e o 4-bromobenzonitrilo, em N-metilpirrolidinona. No entanto, apesar de bons rendimentos (55 — 88 %) no acoplamento de brometos de arilo ricos em eletrões com fenóis ricos em eletrões, os fenóis deficientes em eletrões não podiam ser acoplados. A solubilidade do catalisador de cobre também pode ser melhorada pela utilização de ligandos de fenantrolina. Em R. K. Gujadhur, C. G. Bates, D. Venkataraman, Org. Lett. 2001, 3, 4315—4317, são descritos dois complexos de cobre -fenantrolina, estáveis na presença de ar e de humidade, para o acoplamento de brometos de arilo e de fenóis para formar éteres diarilicos com bons rendimentos (10 % molar de Cu (neocup) (PPh3) Br, Cs2C03, tolueno, 110 °C, 36 h) . No entanto, os rendimentos de éteres diarilicos foram substancialmente mais baixos para os brometos de arilo portadores de substituintes orto (rendimentos de 31 % para o acoplamento de p-metil-fenol com o o-metilbromobenzeno).

Para o acoplamento de fenóis o- e p-substituídos com brometos e iodetos de arilo inativados, Xu e colaboradores (L. -W. Xu, C. -G. Xia, J. -W. Li, X. -X. Hu, Synlett 2003, 2071—2073) relataram um método de acoplamento cruzado sem ligando, utilizando uma liga de Raney de níquel - alumínio, que participa na formação do intermediário reativo, aumentando assim a taxa da sua reação subsequente. Foram utilizados vários sais de cobre (por exemplo, CuCl, CuBr, Cul) em dioxano, DMF ou NMP, a 110 °C, na ausência de um ligando.

Comdom e Palacios (R. F. P. Comdom, M. L. D. Palacios, Synth. Commun. 2003, 33, 921—926) utilizaram ultrassons para preparar os éteres diarilicos a partir de fenóis e de 5 ΕΡ2065357Β1 haletos de arilo, num sistema de piridina / K2CO3. Os rendimentos obtidos foram iguais ou superiores aos relatados na literatura, quando foi utilizado como solvente um álcool de ponto de ebulição elevado (130 — 170 °C).

Ren e colaboradores (Y. T. Luo, J. X. Wu, R. X. Ren, Synlett 2003, 1734—1736) utilizaram líquidos iónicos à base de haleto como solventes, em particular os haletos de 1-n-butil-3-metilimidazólio (bmiX). Enquanto os sais de cobre e de paládio foram testados como catalisadores, apenas os sais de cobre foram bem sucedidos na promoção da formação de éteres diarílicos. 0 método funciona bem apenas com iodetos de arilo, e também pode ser proibitivo o preço inicial elevado do solvente.

Um outro novo sistema de catalisador consiste de 20 % molar de Cul, 30 % molar de derivados do ácido dimetilaminometilfosfónico como ligandos, e K2C03 em tolueno (Y. Jin, J. Y. Liu, Y. W. Yin, H. Fu, Y. Y. Jiang, Y. F. Zhao, Synlett 2006, 1564—1568). O cobre imobilizado em materiais híbridos orgânicos — inorgânicos tem sido descrito para catalisar a reação de Ullmann, de fenóis e iodetos de arilo, brometos ou cloretos (T. Miao, L. Wang, Tetrahedron Lett., 2007, 48, 95—99). O protocolo envolve o uso de DMSO como solvente e de fluoreto de potássio como a base. As reações geraram os produtos de acoplamento cruzado correspondentes, em bons a excelentes rendimentos. Para além disso, o cobre sobre suporte de sílica poderia ser recuperado e reciclado por uma simples filtração da solução de reação, e utilizado por 10 ensaios consecutivos sem perda da sua reatividade. No entanto, tanto o solvente como a base não são factíveis para a produção industrial. 6 ΕΡ2065357Β1 0 carvão impregnado com cobre catalisa acoplamentos cruzados entre brometos de arilo e fenóis (B. H. Lipshutz, J. B. Unger, B. R. Taft, Org. Lett. 2007, 9, 1089—1092). As eterificações são promovidas por aquecimento em micro-ondas .

Foi proporcionado por R. -S. Zeng e colaboradores outro método novo (A. Wang, R. S. Zeng, H. Q. Wei, A. Q. Jia, J. P. Zou, Chin. J. Chem., 2006, 24, 1062—1065). Aqui, o acoplamento é realizado com 2 % molar de cloreto de cobre (II) e 7,5 % molar de 2,2'-bisimidazol em DMF a 100 °C. Os graves inconvenientes deste protocolo são a limitação a iodetos de arilo e o uso de Cs2C03caro como base.

Por conseguinte, existia ainda a necessidade de proporcionar um processo que torna possível preparar os éteres diarílicos com bom rendimento e seletividade. A invenção é dirigida a um sistema de catalisador que permite um novo procedimento para a formação de éteres diarílicos a partir de brometos de arilo ou de heteroarilo e de fenóis, utilizando sais de cobre na presença de imidazóis 1-substituídos de baixo custo como aditivo / ligando, e um composto alcalino num solvente apropriado. Sob estas condições, ambos os brometos de arilo, pobres em eletrões e ricos em eletrões, reagem com fenóis, com um bom a excelente rendimento e seletividade, tornando o método aplicável a uma escala industrial.

Foi agora encontrado um novo processo para a preparação de éteres diarílicos com a fórmula (I)

Ar-O-Ar' (I) em que Ar é um grupo arilo ou arilo substituído e Ar' é um 7 ΕΡ2065357Β1 grupo arilo, arilo substituído ou heteroarilo ou heteroarilo substituído, pela reação de um arilo com a fórmula (II) ou um sal de ariloxi com a fórmula (III)

Ar-OH (II)

ArOR (III), em que Ar tem o mesmo significado tal como na fórmula (I) e R é um metal alcalino, com um brometo de arilo ou de heteroarilo com a fórmula (IV)

Ar'—Br (IV) em que Ar' tem o mesmo significado tal como na fórmula (I), caracterizado pelo facto de a reação ser realizada na presença de um sal de cobre (I) e um imidazol 1-substituído como sistema catalisador.

Ar é um arilo ou arilo substituído, em particular um grupo fenilo, fenilo substituído, cresilo, anilina, bromoanilina ou bifenilo, e Ar' é um arilo, arilo substituído, heteroarilo ou heteroarilo substituído, em especial um grupo fenilo, fenilo substituído, cresilo, piridinilo ou naftilo.

Uma vantagem distintiva do sistema catalisador de acordo com a invenção é que os substratos multifuncionais, tais como a 4-bromoanilina, não apresentam qualquer sinal de autoacoplamento, o que indica uma seletividade completa do sistema catalítico para a reação no átomo de oxigénio. É preferida a utilização de um sal de ariloxi com a fórmula (III), tal como um fenolato. Tipicamente, o sal de 8 ΕΡ2065357Β1 ariloxi alcalino com a fórmula (III), tal como o sal de ariloxi de lítio, de sódio ou de potássio, é preparado in situ. 0 composto alcalino utilizado para a preparação do sal de ariloxi com a fórmula (III) é de preferência um hidróxido ou um alcóxido de metal alcalinoterroso, tal como o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio ou o metilato de sódio, é muito adequado um sal alcalinoterroso de ácidos orgânicos fracos, tal como o acetato de sódio, o carbonato de sódio, o carbonato de potássio, o carbonato de césio, o carbonato de cálcio, o carbonato de magnésio ou o bicarbonato de sódio.

Um composto do catalisador utilizado na presente invenção é um sal de cobre (I), tal como 0 CuBr, 0 CuF, 0 CuCN, o Cul, o CuCl OU O CU2O. 0 preferido é 0 Cul ou 0 CuCl. 0 sal pode ser adicionado em quantidades de 0,01 q. 0 molar a 100 % molar, calculadas a partir da quantidade do composto com a fórmula (IV). De preferência, 0 sal é adicionado numa quantidade de 1 % molar a 10 % molar.

Como segundo composto do sistema catalisador é utilizado um imidazol 1-substituído, em que o substituinte é um grupo alquilo, fenilo, alcenilo ou acilo, tal como o 1-metilimidazol, o 1-benzilimidazol, o 1-fenilimidazol, o 1-acetilimidazol, mais de preferência, o 1-butilimidazol. 0 catalisador é adicionado em quantidades de 1 % molar a 500 % molar, ou pode ser usado como solvente para a reação, de preferência, o catalisador é adicionado em quantidades de 50 % molar a 200 % molar, calculadas a partir da quantidade do composto com a fórmula (IV). A temperatura de reação preferida está compreendida entre 60 °C e 200 °C, mais preferivelmente entre 100 °C e 140 °C. 9 ΕΡ2065357Β1

Em geral, as reações são realizadas num solvente adequado, incluindo os hidrocarbonetos aromáticos, tal como o tolueno, os xilenos, o mesitileno, o clorobenzeno, o diclorobenzeno. Tal como mencionado anteriormente, o ligando utilizado na reação também pode ser utilizado como solvente, por exemplo, o 1-butilimidazol.

Em resumo, a invenção descreve a aplicação de um novo sistema catalisador para a formação de éteres diarílicos a partir de brometos de arilo ou de heteroarilo e fenóis, utilizando sais de cobre na presença de imidazóis 1-substituidos como aditivo / ligando.

Exemplos 10

LO

CO

IO

(O o

OJ Q_ (D 1 -P í—1 P (D \ co (D 0) P P Oh £> O P o T3 P o co d o > P •H Ti -P p P co P H -P i—1 co P P -P 1-1 p •H ϋ o o e ϋ o H ϋ i—1 Ή P co p o -1—| Ό T3 P -P p ω co ω éter P α P de (D o co !p ω co -P P e ω Ή CO P cd tn (D co M cd (D -P H co e H (D i—1 P cd tr o co icd O -P 1-1 co Oh e CD ω X ω nao i—1 co co O o P N e cd Td 1—1 o H e iP H cd o i—1 1—1 P •H 0) 0) P £> > tr P P 1—1 H •H cd

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ο\ο Ο α> τ3 α> τ3 ιι ο ΕΡ2065357Β1

Ο Ρ α> Ν Ρ α> Λ Η χ ο Μ τ3 Η Λ α> ι—I ο CN] Ο ι-1 Η Μ Ρ α> ο -Ρ α>ε ο ρ Λ α> τ3 ο CN] ο ip ο ρ α> ρ α> ω Η Ρ Ρ α> Cn ω Q) !θ ο Η Ρ ο ο ι—Iε

CN ο Λ Ρ -Ρ Τ3 Ρ Ρ tn Η ΡΙ

I-1 ο Ν Ρ Τ3 Ηε Η ι—I Η -Ρ Ρ Λ I 0) Τ3 Ρ ρ ι—I οε ο\ο

Ο LO

ΟΊ Ο ο CN α> τ3 ρ Ρ ι-1 οε

ο\° Ο Ο CN Ρ ο ω ρ Ρ ϋ α> ρ Ά ο ρ ρ ι-1 οε ε ά Ρ ρ ο Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ α> Q.ε α> ρ 'Ρ ρ Ο Ρ Ρ ϋ ω ρ ρ Ρ α> ρ ο ρ ρ α> ρ ρ Η Η Ρ Ρ α> ο Ρ α>ε ο ρ Λ ο ρ ω ρ > Η -Ρ οΰ I—ι α> ρ ο ip ω ω Ρ α> Cn ρ -Ρ Ρ 0) ο ρ α> α ω ρ

ι—ι Ρ -Ρ α> ε ο Ρ ip Ρ ο Ί3 Η Ρ Ά α> • Ρ ο I-1 Ρ- Cn Ρ 'Ρ ι—I ο Ν ο £! Ρ ο Ο CN] ω Η ε < < Η Ο ο ι—I Ρ ip Η α> ω -Ρ Ρ ω Q) ι—I α> ε ο Ρ I -Ρ Ά ί—I ΕΡ2065357Β1

Exemplo 1 Síntese de 2,6-di-isopropil-4-fenoxianilina (tabela 1, registo 1): Foram adicionados sob atmosfera de árgon 4,7 ml (58 mmol) de 1-metilimidazol e 100 ml de o-xileno a 32,4 g (0,234 mol) de K2C03, 0,58 g (5,8 mmol) de CuCl, 13,2 g (0,14 mol) de fenol, e 30 g (0,117 mol) de 4-bromo-2,6-di-iso-propilanilina 2, num balão de 250 ml de três entradas, com uma entrada de árgon, condensador de refluxo e tampa. A mistura foi agitada e aquecida a 140 °C, até que a cromatografia em camada fina (tolueno como eluente) não revelou nenhum material de partida residual de 4-bromo-2,6-di-iso-propilanilina (cerca de 30 horas). Depois do arrefecimento, foram adicionados água e éter dietílico, a fase orgânica foi lavada com 10 % de solução de K2C03, água e solução salina, e foi seca sobre Na2S04. Após a evaporação dos solventes, foi filtrada uma alíquota do material oleoso, escuro, através de um tampão curto de gel de sílica com tolueno como solvente, para dar, após a remoção do solvente e da secagem em vácuo, um sólido escuro. A pureza é determinada para 95 % por GC. O rendimento calculado é de 99 %. MS (m/z, (intensidade)): 269 (100), 254 (97), 146 (10), 134 (7), 77 (10) . (CDC13, 400 MHz, 300 K) : 7,27 (m, 2H) , 6,99 (m, 1H) , 6,92 (m, 2H) , 6,77 (s, 2H) , 3,62 (bs, 2H, NH2) , 2,94 (hept., 2H, CH (CH3) 2) , 1,24 (d, 12H, CH(CH3)2). 13C (CDC13, 100 MHz, 300 K): 159,21, 148,30, 136,57, 134,32, 129,45, 121,61, 116,75, 115,08, 28,14, 22,39.

Exemplo 2 Síntese de 1-(o-toliloxi) naftaleno (tabela 1, registo 4): Foram adicionados 278 μΐ (2 mmol) de 1-bromonaftalina, 20 mg (0,2 mmol) de cloreto de cobre (I), 550 mg (4 mmol) 15 ΕΡ2065357Β1 de carbonato de potássio, 260 mg (2,4 mmol) de o-cresol, 130 μΐ de 1-butilimidazol, 2 ml de tolueno e 200 μΐ de padrão interno (tetradecano) , a um tubo de pressão Ace sob atmosfera de árgon, e aguecido a 120 °C durante 16 h. Depois do arrefecimento, foram adicionados água e éter dietilico, a fase orgânica foi lavada com 10 % de solução de K2C03, água e solução salina, e foi seca sobre Na2S04. A análise por GC da fase orgânica revelou um rendimento de 89 %. Após a evaporação dos solventes, o óleo castanho escuro foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica, usando como eluente petróleo leve. Foram recuperadas 0,38 g de óleo incolor (81 % de rendimento isolado). A substância foi identificada por GC/MS e espectroscopia de RMN. MS (m/z, (intensi dade)) : 234 (100) , 129 1 (20), 191 (8) , 128 (w: ) , ii 5 (26) . 3H I :CDC1; 3, 300 MHz , 300 K) : 8,32 (m, 1H) , , 7,85 (m, 1H) , 7,52 (m, 3H) , 7,30 (m, , 2H) , 7,13 (bm, 2H) , 6, 91 (m, 1H) , 6, 67 (m, 1H) , 2,29 (s, 3H) . 13C (CDC13, 75 MHz , 300 K): 154,83, 153, 74, 134,93 , 131 ,56, 12 9, , 92, 127,75, 127,30, 126, 64, 126, 1 .6, 125, 86, . 125 ,80, 124, , 12, 122,28, 122,11, 119,78, 11C ',55, 16,21.

Exemplo 3 Síntese de 2-(2,6-dimetilfenoxi) piridina (tabela 1, registo 15) : Foram adicionados 191 μΐ (2 mmol) de 2-bromopiridina, 20 mg (0,2 mmol) de cloreto de cobre (I) , 550 mg (4 mmol) de carbonato de potássio, 293 mg (2,4 mmol) de 2, 6-dimetilfenol, 130 μΐ de 1-butilimidazol, 2 ml de tolueno e 200 μΐ de padrão interno (tetradecano), a um tubo de pressão Ace sob atmosfera de árgon, e aguecido a 120 °C durante 16 h. Depois do arrefecimento, foram adicionados água e éter dietilico, a fase orgânica foi lavada com 10 % de solução de K2C03, água e solução salina, e foi seca 16 ΕΡ2065357Β1 sobre Na2S04. A análise por GC da fase orgânica revelou um rendimento de 95 %. Após a evaporação dos solventes, o óleo castanho escuro foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica, foram utilizadas como eluente misturas de petróleo leve e de acetato de etilo. Foram recuperadas 0,32 g de sólido amarelo claro (80 % de rendimento isolado). A substância foi identificada por GC/MS e espectroscopia de RMN. MS (m/z, (intensidade)): 199 (65), 184 (61), 182 (100), 167 (14) , 78 (17) . ΧΗ (CDC13, 300 MHz, 300 K) : 8,15 (m, 1H) , 7,64 (m, 1H) , 7,03 -7,13 (m, 3H) , 6,92 (m, 1H) , 6,80 (m, 1H) , 2,12 (s, 6H) . 13C (CDC13, 75 MHz, 300 K) : 163, 23, 150,38, 148, 03, 139, 38, 131,17, 128,77, 125,38, 117,64, 109,66, 16,59. 17 ΕΡ2065357Β1

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • Tetrahedron Lett., 2007, vol. 48, 7366-7370 [0001] • J. LINDLEY. Tetrahedron, 1984, vol. 40, 1433-1456 [0002] • J. F. HARTWIG. Angew. Chem. Int. Ed., 1998, vol. 37, 2047-2067 [0003] • R. A. WIDENHOEFER ; Η. A. ZHONG ; S. L. BUCHWALD. J.

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Lisboa, 11 de Junho de 2014 19

Claims

ΕΡ2065357Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de éteres diarílicos com a fórmula (I) Ar-O-Ar' (I) em que Ar é um grupo arilo ou arilo substituído e Ar' é um grupo arilo, arilo substituído, heteroarilo ou heteroarilo substituído pela reação de um arilo com a fórmula (II) ou um sal de ariloxi com a fórmula (III) Ar-OH (II) Ar-OR (III) em que Ar tem o mesmo significado tal como na fórmula (I) e R é um metal alcalino, com um brometo de arilo ou de heteroarilo com a fórmula (IV) Ar'-Br (IV) em que Ar' tem o mesmo significado tal como na fórmula (I), caracterizado pelo facto de a reação ser realizada na presença de um sal de cobre (I) e um imidazol 1-substituído como sistema catalisador.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o sal de cobre (I) ser o CuBr, o CuF, o Cul, o CuCl ou o Cu20.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou a 2, caracterizado pelo facto de o imidazol 1-substituído ser o 1-butilimidazol.
4. Processo de acordo com uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo facto de o sal de cobre (I) ser 1 ΕΡ2065357Β1 adicionado numa quantidade de 0,01 % molar a 100 % molar, calculada a partir da quantidade do composto com a fórmula (IV) .
5. Processo de acordo com uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo facto do sal de ariloxi com a fórmula (III) ser preparado in situ, por adição de um composto alcalino à mistura de reação.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto do composto alcalino ser um hidróxido de metal alcalinoterroso ou um alcóxido de metal.
7. Processo de acordo com uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo facto de a reação ser realizada a uma temperatura de reação entre 60 e 200 °C.
8. Processo de acordo com uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo facto de a reação ser realizada em 1-butilimidazol como solvente.
9. Processo de acordo com uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo facto de Ar ser um grupo fenilo, fenilo substituído, cresilo ou bifenilo, e de Ar' ser um grupo fenilo, fenilo substituído, anilina, cresilo, piridinilo ou naftilo.
10. Utilização de um sistema de sal de cobre (I) / imidazol 1-substituído como o sistema catalisador para a síntese catalítica de éteres diarílicos. Lisboa, 11 de Junho de 2014 2