CN105001029B - 一种光催化二芳基醚衍生物的合成方法 - Google Patents

一种光催化二芳基醚衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种关于制备二芳基醚衍生物的合成工艺。所用原料为芳基硼酸和二芳基碘鎓盐，使用光催化，室温搅拌条件下，反应1‑2小时，得到二芳基醚类衍生物，产率为78～92％。本反应用简单易得的原料，一锅法简便地合成了二芳基醚类衍生物，原料全部参与产物的生成，具有很高的原子经济性，为合成二芳基醚类衍生物提供了一条高效、绿色的合成新途径。

Description

一种光催化二芳基醚衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种关于制备二芳基醚衍生物的合成工艺。
背景技术
二芳基醚骨架广泛的存在于天然产物，类天然产物和具有生物活性的分子中[(a)J.Zhu,Synlett,1997,2,133.(b)E.N.Pitsinos,V.P.Vidali and E.A.Couladouros,Eur.J.Org.Chem.,2011,1207.(c)G.Evano,N.Blanchard,M.ToumiChem.Rev.2008,108,3054]。糖肽抗生素如抗艾滋药物、抗炎症和肿瘤的活性药物厚朴新酚[(a)M.S.Choi,S.H.Lee,H.S.Cho,Y.Kim,Y.P.Yun,H.Y.Jung,J.K.Jung,B.C.Lee,H.B.Pyo and J.T.Hong,Eur.J.Pharmacol.,2007,556,181.(b)S.H.Huang,Y.Chen,P.Y.Tung,J.C.Wu,K.H.Chen,J.M.Wuand S.M.Wang,J.Cell.Biochem.,2007,101,1011]、抗癌药Combretastatin A-4[N.Nguyen-Hai,Curr.Med.Chem.,2003,10,1697]中都含有二芳基醚的结构单元，因此，其构建方法一直是各国科研人员的研究热点。
传统的合成二芳基醚的方法包括使用碘代芳烃和苯酚在铜催化下的Ullmannn偶联合成[Q.Cai,B.Zou and D.Ma,Angew.Chem.,Int.Ed.,2006,45,1276]，但是该方法需要过量的溶剂，高温和较长的反应时间。此外，卤代芳烃原料比较难以获得，反应中会产生自偶联的副产物，对环境污染较大。虽然近年来发展了铜催化下使用芳基硼酸和苯酚的偶联反应，在室温下就可发生反应，但仍然需要使用过量的反应物[R.Frlan and D.Kikelj Synthesis 2006,2271]。Buchwald使用卤代芳烃和苯酚在钯催化下发生偶联反应，得到高产率的二芳基醚[C.H.Burgos,T.E.Barder,X.Huang and S.L.Buchwald,Angew.Chem.,Int.Ed.,2006,45,4321]。但是使用这种方法，需要很高的反应温度，并且需要添加价格昂贵，不易商业化的配体。使用这两种方法，杂环和邻位有取代基的二芳基醚不易得到。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于：提供一种简单光催化的，以芳基硼酸和二芳基碘鎓三氟甲磺酸盐衍生物为原料，操作简单、绿色高效的合成二芳基醚类衍生物的方法。
本发明采用的具体的技术方案为：
以芳基硼酸和二芳基碘鎓三氟甲磺酸盐衍生物为原料，加入光催化剂、叔丁醇钠和适量溶剂后，搅拌反应，反应生成二芳基醚类衍生物，反应后采用石油醚重结晶或柱色谱分离方法提纯，并以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂对产物进行洗涤，就可以得到纯净的二芳基醚类衍生物，并且这些产物的结构都经过了核磁的验证，
反应条件为：空气条件下，室温(25℃)搅拌，反应时间为1-2小时，
原料芳基硼酸和二芳基碘鎓三氟甲磺酸盐的摩尔配比为1:1.5，
光催化剂为曙红Y或罗丹明B，
溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲醇、甲苯、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺，
溶剂用量为2mL/mmol芳基硼酸；
原料芳基硼酸是4-氟苯硼酸、4-氯苯硼酸、4-硝基苯硼酸、4-甲基苯硼酸、4-乙基苯硼酸、4-甲氧基苯硼酸、4-叔丁基苯硼酸、3,4-二甲氧基苯硼酸、3-甲基苯硼酸或噻吩硼酸，
原料二芳基碘鎓三氟甲磺酸盐的结构式为
其中，R为H、4-F、4-Br、2-苯基、2-乙基苯或4-苯基。
本发明反应过程及得到产物的结构式为：
本发明的有益效果在于：二芳基醚衍生物是一类重要的生物和药物活性的分子，在医学和药物学具有广泛的用途。我们首次使用芳基苯硼酸和二芳基碘鎓三氟甲磺酸盐为原料，通过偶联反应来构建得到二芳基醚母核，产率达78-92％；避免了金属有机原料成本高，毒性大，以及药物分子的毒性极限的缺点；无需金属催化剂，反应条件温和，反应时间短，底物普适性高，具有很高的应用价值。
具体实施方式
实施例1
将苯硼酸(0.26mmol)、二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐(0.4mmol)、曙红Y(0.012mmol)、叔丁醇钠(0.52mmol)和2mLN,N-二甲基甲酰胺到15mL试管中，室温搅拌，反应1小时，石油醚重结晶得到二苯醚的产率为92％。
产物二苯醚1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.37-7.33(m,4H),7.12(d,J＝7.4Hz,2H),7.04-7.02(m,4H).13C NMR(CDCl3,125MHz)δ157.2,129.7,123.2,118.9.
实施例2
将4-氟苯硼酸(0.26mmol)、二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐(0.4mmol)、曙红Y(0.012mmol)、叔丁醇钠(0.52mmol)和2mLN,N-二甲基甲酰胺到15mL试管中，室温搅拌，反应1小时，石油醚重结晶得到1-氟-4-苯氧基苯的产率为86％。
产物1-氟-4-苯氧基苯1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.36-7.31(m,2H),7.11-7.07(m,1H),7.06-6.09(m,6H).13C NMR(CDCl3,125MHz)δ159.8,157.9,157.7,152.9,129.7,123.1,120.6,120.5,118.2,116.4,116.2.
实施例3
将4-氯苯硼酸(0.26mmol)、二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐(0.4mmol)、曙红Y(0.012mmol)、叔丁醇钠(0.52mmol)和2mLN,N-二甲基甲酰胺到15mL试管中，室温搅拌，反应1小时，石油醚重结晶得到1-氯-4-苯氧基苯的产率为85％。
产物1-氯-4-苯氧基苯1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.37-7.32(m,2H),7.30-7.27(m,2H),7.14-7.10(m,1H),7.01-6.99(m,2H),6.95-6.93(m,2H).13C NMR(CDCl3,125MHz)δ156.9,155.9,129.8,129.7,128.2,123.6,120.0,118.9.
实施例4
将3-氯苯硼酸(0.26mmol)、二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐(0.4mmol)、曙红Y(0.012mmol)、叔丁醇钠(0.52mmol)和2mLN,N-二甲基甲酰胺到15mL试管中，室温搅拌，反应1小时，石油醚重结晶得到1-氯-3-苯氧基苯的产率为88％。
实施例5
将4-甲氧基苯硼酸(0.26mmol)、二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐(0.4mmol)、曙红Y(0.012mmol)、叔丁醇钠(0.52mmol)和2mLN,N-二甲基甲酰胺到15mL试管中，室温搅拌，反应1小时，石油醚重结晶得到1-硝基-3-苯氧基苯的产率为79％。
实施例6
将4-叔丁基苯硼酸(0.26mmol)、二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐(0.4mmol)、曙红Y(0.012mmol)、叔丁醇钠(0.52mmol)和2mLN,N-二甲基甲酰胺到15mL试管中，室温搅拌，反应1小时，石油醚重结晶得到1-叔丁基-4-苯氧基苯的产率为86％。
实施例7
将苯硼酸(0.26mmol)、4-硝基二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐(0.4mmol)、曙红Y(0.012mmol)、叔丁醇钠(0.52mmol)和2mLN,N-二甲基甲酰胺到15mL试管中，室温搅拌，反应1小时，石油醚重结晶得到1-硝基-4-苯氧基苯的产率为82％。
实施例8
将4-硝基苯硼酸(0.26mmol)、4-硝基二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐(0.4mmol)、曙红Y(0.012mmol)、叔丁醇钠(0.52mmol)和2mLN,N-二甲基甲酰胺到15mL试管中，室温搅拌，反应1小时，石油醚重结晶得到4,4’二硝基二苯醚为87％。
实施例9
将萘硼酸(0.26mmol)、二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐(0.4mmol)、曙红Y(0.012mmol)、叔丁醇钠(0.52mmol)和2mLN,N-二甲基甲酰胺到15mL试管中，室温搅拌，反应1小时，石油醚和乙酸乙酯硅胶柱层析分离，得到2-苯氧基萘的产率为82％。
实施例10
将噻吩硼酸(0.26mmol)、二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐(0.4mmol)、曙红Y(0.012mmol)、叔丁醇钠(0.52mmol)和2mLN,N-二甲基甲酰胺到15mL试管中，室温搅拌，反应1小时，石油醚和乙酸乙酯硅胶柱层析分离，得到2-苯氧基噻吩的产率为78％。
实施例11
将苯硼酸(0.26mmol)、吡啶苯基碘鎓盐(0.4mmol)、曙红Y(0.012mmol)、叔丁醇钠(0.52mmol)和2mLN,N-二甲基甲酰胺到15mL试管中，室温搅拌，反应1.5小时，石油醚和乙酸乙酯硅胶柱层析分离，得到2-苯氧基噻吩的产率为78％。
实施例12
将苯硼酸(0.26mmol)、2-联苯基二芳基碘鎓三氟甲磺酸盐(0.4mmol)、曙红Y(0.012mmol)、叔丁醇钠(0.52mmol)和2mLN,N-二甲基甲酰胺到15mL试管中，室温搅拌，反应1.5小时，石油醚和乙酸乙酯硅胶柱层析分离，得到4-苯氧基吡啶的产率为85％。
实施例13
将苯硼酸(0.26mmol)、4-氟2-联苯基二芳基碘鎓三氟甲磺酸盐(0.4mmol)、曙红Y(0.012mmol)、叔丁醇钠(0.52mmol)和2mLN,N-二甲基甲酰胺到15mL试管中，室温搅拌，反应1.5小时，石油醚和乙酸乙酯硅胶柱层析分离，得到4-氟-2-苯氧基联苯的产率为82％。
实施例14
将苯硼酸(0.26mmol)、3-氯-2-联苯基二芳基碘鎓三氟甲磺酸盐(0.4mmol)、曙红Y(0.012mmol)、叔丁醇钠(0.52mmol)和2mLN,N-二甲基甲酰胺到15mL试管中，室温搅拌，反应2小时，石油醚和乙酸乙酯硅胶柱层析分离，得到3-氯-2-苯氧基联苯的产率为83％。
实施例15
将苯硼酸(0.26mmol)、4-溴-2-联苯基二芳基碘鎓三氟甲磺酸盐(0.4mmol)、曙红Y(0.012mmol)、叔丁醇钠(0.52mmol)和2mLN,N-二甲基甲酰胺到15mL试管中，室温搅拌，反应1.5小时，石油醚和乙酸乙酯硅胶柱层析分离，得到4-溴-2-苯氧基联苯的产率为81％。
实施例16
将苯硼酸(0.26mmol)、4-联苯基二芳基碘鎓三氟甲磺酸盐(0.4mmol)、曙红Y(0.012mmol)、叔丁醇钠(0.52mmol)和2mLN,N-二甲基甲酰胺到15mL试管中，室温搅拌，反应2小时，石油醚和乙酸乙酯硅胶柱层析分离，得到2-苯氧基联苯的产率为79％。

Claims (7)

1.一种二芳基醚衍生物的制备方法，其特征在于：所述的制备方法为，以芳基硼酸和二芳基碘鎓三氟甲磺酸盐衍生物为原料，加入光催化剂曙红Y、叔丁醇钠和溶剂后，搅拌反应得到二芳基醚类衍生物。
2.如权利要求1所述的二芳基醚衍生物的制备方法，其特征在于：所述的芳基硼酸和所述二芳基碘鎓三氟甲磺酸盐的摩尔为1:1.5。
3.如权利要求1所述的二芳基醚衍生物的制备方法，其特征在于：所述的芳基硼酸为4-氟苯硼酸、4-氯苯硼酸、4-硝基苯硼酸、4-甲基苯硼酸、4-乙基苯硼酸、4-甲氧基苯硼酸、4-叔丁基苯硼酸、3,4-二甲氧基苯硼酸或3-甲基苯硼酸。
4.如权利要求1所述的二芳基醚衍生物的制备方法，其特征在于：所述的二芳基碘鎓三氟甲磺酸盐的结构式为
其中，R为H、4-F、4-Br、2-苯基或4-苯基。
5.如权利要求1所述的二芳基醚衍生物的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲醇、甲苯、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
6.如权利要求1所述的二芳基醚衍生物的制备方法，其特征在于：所述的搅拌反应的反应条件为，在空气条件下，室温搅拌，反应1-2小时。
7.如权利要求1所述的二芳基醚衍生物的制备方法，其特征在于：所述的溶剂用量为2mL/mmol芳基硼酸。
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