PT2021043E

PT2021043E - Preenchimento injectável de cavidades ósseas

Info

Publication number: PT2021043E
Application number: PT07724318T
Authority: PT
Inventors: John J Barry; Andreas Goessl; Heinz Gulle; Monika Mangold; Melitta Bilban
Original assignee: Baxter Int; Baxter Healthcare Sa
Priority date: 2006-05-26
Filing date: 2007-04-17
Publication date: 2011-02-04
Also published as: BRPI0711900A2; BRPI0711900C1; CA2651820C; WO2007137652A3; JP5315233B2; BRPI0711900B1; JP2013135975A; CN101454029A; KR101421750B1; KR20090017636A; PL2021043T3; MX2008014850A; US20070276505A1; US9248215B2; DE602007011920D1; CA2651820A1; AU2007268174B2; DK2021043T3; BRPI0711900B8; EP2021043A2

Description

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DESCRIÇÃO "PREENCHIMENTO INJECTÁVEL DE CAVIDADES ÓSSEAS"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma composição à base de fibrina biodegradável (doravante também designada por "composição de preenchimento de cavidades ósseas" ou por "preenchimento de cavidades ósseas") para injecção em defeitos ou cavidades ósseas resultantes de osteoporose, de cirurgia, de quisto ósseo, de remoção de tumor ou de lesão óssea traumática.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Na literatura, encontramos diversos exemplos de preenchimento de cavidades ósseas. A patente WO 95/21634 divulga um biomaterial para reabsorção por substituição do tecido ósseo. Trata-se de uma composição injectável, com partículas de fosfato de cálcio em fase líquida, contendo carboximetilcelulose. A patente norte-americana U.S. 6,287,341 descreve em pormenor um método de reparação de defeitos ósseos, no qual se procede à mistura de dois fosfatos de cálcio num tampão, para obter uma massa ou betume, que será aplicado no defeito. A reacção química produzida conduz ao endurecimento do betume no defeito. A patente WO 00/07639 divulga um cimento de cálcio para injecção em defeitos ósseos. Este cimento baseia-se em fosfato de cálcio monobásico monohidratado e beta fosfato tricálcico, podendo ainda incluir um polímero. Após a injecção, o cimento de fosfato de cálcio requer solidificação. A patente norte-americana U.S. 2004048947 descreve em pormenor uma composição injectável para um material mineral de substituição óssea que se caracteriza 2 pela capacidade de ser endurecido num fluido corporal in vivo, que endurece durante a cirurgia. A patente norte-americana U.S. 2004101960 descreve em pormenor um material injectável para substituição óssea, constituído por uma mistura de células vivas dentro de uma composição de matriz macia ou de uma composição contendo um material de solidificação. Os materiais macios indicados nesta patente incluem géis de colagénio, gelatina, alginatos, agarose, polissacáridos, hidrogéis e polímeros viscosos. É ainda referida a possibilidade de empregar colas de fibrina disponíveis no mercado como, por exemplo, TissuCol (da Baxter) ou Beriplast (da Aventis), embora esse não seja o método de eleição. Recentemente, diversos enchimentos injectáveis de cavidades ósseas receberam a autorização 510(k) . Entre estes, o Jax-TCP (da Smith & Nephew) e o Tricôs T (da Baxter) apresentam-se sob a forma de grânulos de fosfatos de cálcio, em biogel, aplicados sob a forma de betume/massa. A prática actual de preenchimento de cavidades ósseas consiste em utilizar enxertos ósseos (autoenxerto ou aloenxerto), substitutos de enxerto ósseo, cimentos ósseos, como, por exemplo, o polimetilmetacrilato (PMMA), ou enchimentos injectáveis com sais de cálcio. Os autoenxertos são a escolha de eleição para esta aplicação, embora coloquem questões que se prendem com os tecidos dos dadores, com traumatismos, com infecção e com a morbidade. Os aloenxertos apresentam diversos outros problemas, incluindo o risco de transmissão de doenças e de imunogenicidade. Tanto o autoenxerto, como o aloenxerto se caracterizam por uma perda de propriedades biológicas e mecânicas, devido a remodelação secundária. Foram estas limitações que suscitaram o interesse por materiais 3 alternativos para enxertos ósseos (Parikh S. N., 2002, J. Postgrad. Med. 48:142-148). O PMMA é um material polimérico não reabsorvível. Durante a sua polimerização, o monómero que não reagiu, bem como o catalisador e os oligómeros de baixo peso molecular ficam aprisionados no polímero. Estes químicos podem potencialmente libertar-se do material, dando origem a respostas citotóxicas e imunológicas. A polimerização do PMMA apresenta uma elevada exotermicidade, que pode dar azo a uma potencial necrose provocada pelo calor. Esta exotermicidade limita também a capacidade de o PMMA integrar qualquer agente farmacológico ou quimioterapêutico. A fuga de PMMA de um defeito pode resultar em complicações graves, incluindo compressão das estruturas adjacentes (requerendo nova cirurgia) e/ou embolia.

Conforme referido anteriormente, existem vários "enchimentos injectáveis" à base de sais de cálcio no estado da técnica. As massas moldáveis, contudo, também podem ser incluídas nesta categoria. Os betumes e as massas requerem colocação cirúrgica no defeito. Na prática, isso exige a exposição cirúrgica do defeito. Infelizmente, quanto maior for o defeito, maior será o local da ferida cirúrgica (patente norte-americana U.S. 2005136038). Outra complicação significativa inerente aos sais de cálcio reside nos seus requisitos a nível da solidificação in vivo. Esta é habitualmente realizada por reacção química. Assim, quaisquer produtos biológicos ou farmacêuticos incorporados no preenchimento, como células e agentes farmacológicos, podem ser potencialmente danificados. Além disso, se o preenchimento ficar demasiado "líquido", pode 4 libertar-se do defeito, passando para os espaços adjacentes e provocando uma compressão das estruturas. A libertação a partir de defeitos próximos das articulações pode potencialmente diminuir a função das articulações.

Os requisitos de composições de sais de cálcio destinadas a administração por via percutânea foram já descritos em pormenor na patente WO 95/21634. Estes incluem a necessidade de o material ser esterilizável e não tóxico in vitro, de a reologia permitir a injecção, de ser fácil de utilizar e ainda de se caracterizar por uma frente de mineralização forte.

Existe, assim, uma necessidade premente de encontrar novos enchimentos ósseos injectáveis que possam ser esterilizados, que se pautem por um perfil de toxicidade baixo e tenham uma tendência para a fuga reduzida, que sejam biodegradáveis, que possuam uma reologia que permita a injecção e que sejam fáceis de utilizar.

Atendendo ao exposto, é objectivo da presente invenção disponibilizar novos enchimentos injectáveis de cavidades ósseas para injecção em defeitos ou cavidades ósseas resultantes, por exemplo, de osteoporose, de cirurgia, de quistos ósseos, de remoção de tumores ou de lesão óssea traumática.

RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma composição injectável, microporosa, totalmente reabsorvivel, à base de fibrina, utilizada como preenchimento de cavidades ósseas, que é reabsorvida e substituída por osso durante o processo de consolidação. A referida composição de preenchimento de 5 cavidades ósseas de acordo com a presente invenção apresenta caracteristicas, como, por exemplo, propriedades mecânicas habitualmente observadas em elastómeros e uma estabilidade mecânica, superiores à fibrina isolada. De acordo com a presente invenção, é possível regular de forma precisa e eficaz uma série de propriedades do referido preenchimento de cavidades ósseas, ajustando o tipo e o teor das partículas, bem como do plastificante contido na dita composição de preenchimento de cavidades ósseas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Um dos aspectos da presente invenção refere-se a um sistema multicomponentes para uma composição injectável de preenchimento de cavidades ósseas, compreendendo: componente (a) contendo fibrinogénio; componente (b) contendo trombina; componente (c) contendo pelo menos um plastificante, em que o referido plastificante contém, pelo menos, um composto orgânico hidrossolúvel biodegradável; e componente (d) contendo partículas com um diâmetro aproximado de 200 pm ou inferior, em que a quantidade de partículas varia entre 10 e 45 % p/p em relação à composição coagulada final.

Numa forma de realização da presente invenção, os componentes (a) a (d) do sistema multicomponentes, conforme anteriormente definido, estão todos presentes na solução, sendo que o componente (a), pelo menos, está fisicamente separado do componente (b). 6 0 sistema multicomponentes para uma composição injectável de preenchimento de cavidades ósseas, conforme anteriormente definido, pode incluir, além disso, qualquer outro componente adequado para, por exemplo, aumentar, fortalecer, suportar, reparar, reconstruir, consolidar ou preencher um osso, como é o caso de, por exemplo, agentes osteo-indutores, factores de crescimento, agentes quimioterapêuticos ou farmacológicos, agentes biologicamente activos, componentes de endurecimento e/ou adesivos e aditivos minerais. Estes compostos podem encontrar-se em qualquer um dos componentes (a) a (d) do sistema multicomponentes, de acordo com a presente invenção, ou podem ser incluídos como componentes extra.

De acordo com um exemplo da presente invenção, o componente de fibrinogénio (a) do sistema multicomponentes, conforme anteriormente definido, pode incluir também uma ou mais proteínas de matriz extracelular como, por exemplo, a fibronectina, proteínas celulares associadas, outras proteínas derivadas de plasma como, por exemplo, o factor XIII de coagulação sanguínea (FXIII) e proteases, e inibidores da protease, e misturas dos mesmos. A solução de fibrinogénio, de acordo com a presente invenção, pode também incluir eventuais aditivos, em conformidade com o estado da técnica para composições de fibrinogénio científicas e/ou disponíveis no mercado como, por exemplo, soluções de fibrinogénio disponíveis no mercado. 0 termo "fibrinogénio" refere-se não só ao fibrinogénio em si, mas também a qualquer substância que forme coágulos, como os derivados coagulantes do fibrinogénio, como é o caso, por exemplo, da "fibrina 1". 7 A quantidade de fibrinogénio no componente (a) do sistema multicomponentes pode apresentar variações num intervalo compreendido entre 10 e 200 mg/mL como, por exemplo, entre 30 e 150 mg/mL ou entre 75 e 115 mg/mL. O componente de trombina (b) do sistema multicomponentes, de acordo com a presente invenção, pode incluir também compostos adicionais, conhecidos dos peritos nesta matéria, bem como uma ou mais dos componentes (c) e (d), em particular o componente plastificante (c). Não existem limitações especificas relativamente à quantidade de trombina usada. Num exemplo da presente invenção, a quantidade de trombina no referido componente de trombina (b) é de, pelo menos, 1 IU/mL, aproximadamente, na composição coagulada final, ou seja, por exemplo, cerca de 30 IU/mL. O termo "plastificante", conforme é utilizado no presente documento, inclui qualquer substância adequada, útil para a modificação das propriedades da composição coagulada final como, por exemplo, a viscosidade, o comportamento elastomérico ou a estabilidade mecânica. Numa forma de realização da presente invenção, o plastificante do sistema multicomponentes, conforme anteriormente definido, caracteriza-se por uma baixa osmolaridade e permite a união das fibrinas, até um determinado ponto.

Tal como é utilizada no presente documento, a expressão "composto orgânico hidrossolúvel biodegradável" inclui também todos os compostos que se podem degradar num ambiente biológico e que são, pelo menos, suficientemente hidrossolúveis, por exemplo, a temperaturas na ordem dos 10 a 40° C.

Exemplos do plastificante do sistema multicomponentes, conforme anteriormente definido, são seleccionados do grupo composto por agentes de contraste hidrossolúveis, glicóis de polietileno, álcoois polivalentes, como o glicerol, mono-, di-, tri- e polissacáridos e misturas dos mesmos.

Num exemplo da presente invenção, o agente de contraste adequado do sistema multicomponentes, de acordo com a presente invenção, inclui, pelo menos, um composto orgânico contendo iodo. Noutro exemplo da presente invenção, podem ser usados compostos orgânicos contendo elementos de terras raras como, por exemplo, o gadolinio.

Tal como é utilizado no presente documento, o termo "composto orgânico contendo iodo" inclui todos os compostos que contenham, pelo menos, um átomo de iodo e/ou um ião de iodo, ligados fisica ou quimicamente, por exemplo, de forma covalente ou coordenada. A mesma definição será aplicada mutatis mutandis ao composto orgânico supramencionado, contendo elementos de terras raras.

Os exemplos de agentes de contraste incluem, mas não se limitam a, diatrizoato (meglumina), iodecol, iodixanol, iofratol, iogulamida, iohexol, iomeprol, iopamidol, iopromida, iotrolan, ioversol, ioxaglato e metrizamida, bom como misturas dos mesmos.

De acordo com um exemplo da presente invenção, a quantidade de plastificante no componente (c) situa-se num intervalo compreendido entre 10 e 80 % p/v (por exemplo, entre 15 e 60 % p/v ou entre 20 e 40 % p/v) na composição coagulada final. 9 0 termo "partícula" inclui qualquer tipo de forma de partícula ou de forma conhecida nesse campo, como, por exemplo, a forma esférica, angular ou oca.

Numa forma de realização da presente invenção, as partículas do sistema multicomponentes, de acordo com a presente invenção, são biodegradáveis e/ou biocompatíveis, não tóxicas, não hidrossolúveis, inorgânicas e/ou orgânicas. As partículas incluem, por exemplo, substâncias seleccionadas do grupo composto por sais de cálcio, tais como o fosfato tricálcico, o alfa-fosfato tricálcico, o beta-fosfato tricálcico, o fosfato de cálcio, um polimorfo de fosfato de cálcio, a hidroxiapatite, o carbonato de cálcio e o sulfato de cálcio, compostos poliméricos, tais como o polilactato, o poliglicolato, a policaprolactona, o poli-trimetileno-carbonato, o polietilenoglicol e co-polímeros aleatórios ou ordenados dos mesmos, vidros e materiais cerâmicos biodegradáveis ou biocompatíveis, bem como misturas dos mesmos. Num exemplo, as partículas são seleccionadas a partir do grupo composto por fosfato tricálcico, alfa-fosfato tricálcico, beta-fosfato tricálcico, fosfato de cálcio, e misturas dos mesmos, apresentando uma relação Ca/P entre 1,5 e 2. As partículas da presente invenção incluem também todos os compostos disponíveis no mercado e/ou misturas conhecidas nesse campo e habitualmente utilizadas no âmbito do significado aqui definido para o componente (d). De acordo com outro exemplo, as referidas partículas do sistema multicomponentes de acordo com a presente invenção têm um diâmetro inferior a 100 pm e, por exemplo, inferior a 50 pm. Num exemplo específico da presente invenção, a quantidade de partículas presente no componente (d) está compreendida num intervalo compreendido entre 10 e 45 % p/p 10 ou entre 30 e 40 % p/p em relação à composição coagulada final.

Segundo uma forma de realização da presente invenção, a quantidade de fibrinogénio presente no componente (a) do sistema multicomponentes, conforme anteriormente definido, está compreendida entre 10 e 200 mg/mL, a quantidade de trombina no componente (b) é de, pelo menos, 1 IU/mL na composição coagulada final, a quantidade de plastificante no componente (c) situa-se num intervalo compreendido entre 10 e 80 % p/v na composição coagulada final, e a quantidade de partículas no componente (d) situa-se num intervalo compreendido entre 10 e 45 % p/p, em relação à composição coagulada final.

Segundo um exemplo específico da presente invenção, a quantidade de fibrinogénio presente no componente (a) do sistema multicomponentes, conforme anteriormente definido, está compreendida entre 75 e 115 mg/mL, a quantidade de trombina no componente (b) situa-se num intervalo compreendido entre 25 IU/mL e 50 IU/mL na composição coagulada final, a quantidade de plastificante no componente (c) situa-se num intervalo compreendido entre 30 e 50 % p/v na composição coagulada final, e a quantidade de partículas no componente (d) situa-se num intervalo compreendido entre 30 e 40 % p/p, em relação à composição coagulada final.

Noutra forma de realização da presente invenção, o sistema multicomponentes para uma composição injectável de preenchimento de cavidades ósseas inclui: componente (a) contendo fibrinogénio; componente (b) contendo trombina; 11 componente (c) contendo pelo menos um plastificante, em que o plastificante contém, pelo menos, um composto orgânico hidrossolúvel biodegradável; e componente (d) contendo partículas com um diâmetro aproximado de 200 pm ou inferior, em que a quantidade de partículas varia entre 10 e 45 % p/p em relação à composição coagulada final, em que um ou mais, ou inclusive todos os componentes, de (a) a (d), estão presente sob forma sólida. O sistema multicomponentes, de acordo com a presente invenção, pode conter os componentes sob forma de solução ou de dispersão, ou sob forma sólida como, por exemplo, um liofilizado, e misturas dos mesmos. Além disso, os componentes do referido sistema multicomponentes podem estar presentes em recipientes adequados para armazenamento, transporte ou utilização do dito sistema multicomponentes. Os recipientes utilizáveis no sistema multicomponentes, de acordo com a presente invenção, incluem, mas não se limitam de modo algum a, recipientes de qualquer dimensão, material ou forma, como, por exemplo, frascos ou seringas.

Além disso, os componentes do referido sistema multicomponentes podem, por exemplo, estar contidos em diferentes recipientes ou podem estar presentes no mesmo recipiente, em qualquer mistura, podendo, por exemplo, encontrar-se uma mistura dos componentes (b) e (c) num recipiente e dos componentes (a) e (d), cada um num recipiente diferente. 12

De acordo com a presente invenção, os recipientes podem, por exemplo, conter um ou mais componentes em estado sólido, bem como um solvente separado dos referidos componentes, mediante um dispositivo de separação instalado dentro do referido recipiente, em que uma solução dos respectivos um ou mais componentes pode ser preparada partindo ou removendo o dito dispositivo de separação. Os componentes (a) a (d) do sistema multicomponentes, concebido de acordo com a presente invenção, podem também estar presentes sob a forma de uma mistura pronta a utilizar.

Além do mais, os referidos componentes (a) a (d) presentes num ou mais recipientes podem também fazer parte de um kit, kit esse que compreende o sistema multicomponentes, conforme anteriormente definido. 0 kit pode ainda incluir compostos adicionais usados no sistema multicomponentes de acordo com a presente invenção como, por exemplo, agentes adjuvantes, sais tampão ou soluções tampão. 0 kit, conforme anteriormente definido, pode também conter meios para mistura dos componentes como, por exemplo, seringas, adaptadores Luer, tubos, recipientes adicionais, etc.

Outro aspecto da presente invenção refere-se a uma composição injectável de preenchimento de cavidades ósseas, compreendendo: componente (a) contendo fibrina; componente (b) contendo trombina; componente (c) contendo pelo menos um plastificante, em que o plastificante contém, pelo menos, um composto orgânico hidrossolúvel biodegradável; e 13 componente (d) contendo partículas com um diâmetro aproximado de 200 pm ou inferior, em que a quantidade de partículas varia entre 10 e 45 % p/p em relação à composição coagulada final.

De acordo com um exemplo da presente invenção, a composição injectável de preenchimento de cavidades ósseas é preparada a partir do sistema multicomponentes, conforme anteriormente definido, mediante, por exemplo, a mistura dos componentes do referido sistema multicomponentes e/ou a homogeneização dos referidos componentes. A preparação da composição injectável de preenchimento de cavidades ósseas pode ser realizada a qualquer temperatura adequada, como, por exemplo, num intervalo compreendido entre os 18 e os 37° C, como, por exemplo, a 25° C.

Além do mais, a composição injectável de preenchimento de cavidades ósseas, conforme anteriormente definida, pode incluir ainda qualquer outro componente adequado para, por exemplo, aumentar, fortalecer, suportar, reparar, reconstruir, consolidar ou preencher um osso, como agentes osteo-indutores, factores de crescimento, agentes quimioterapêuticos ou farmacológicos, agentes biologicamente activos, componentes de endurecimento e/ou adesivos, bem como aditivos minerais. Estes compostos e/ou agentes podem ligar-se quimicamente à matriz, ser adsorvidos no componente em partículas como, por exemplo, em sal de cálcio contendo partículas, ser aprisionados na matriz da fibrina ou estar contidos sob a forma de molécula/fármaco livre como, por exemplo, um pó. 14

Os componentes (b) a (d) da composição injectável de preenchimento de cavidades ósseas, de acordo com a presente invenção, são os mesmos que os definidos para o sistema multicomponentes acima caracterizado. O termo "fibrina" não se refere apenas a fibrinogénio totalmente coagulado, mas compreende também qualquer mistura de fibrina e fibrinogénio, que pode ocorrer durante a formação da fibrina a partir de fibrinogénio utilizando trombina; assim, esse termo compreende, por conseguinte, qualquer proporção de fibrinogénio/fibrina, bem como qualquer grau possível de gelificação e/ou de coagulação, desde que não tenha qualquer impacto negativo na composição final injectada na parte não mineralizada ou oca do osso. 0 componente de fibrina (a) da composição injectável de preenchimento de cavidades ósseas da presente invenção compreende ainda fibrina contendo, apenas, uma pequena quantidade de fibrinogénio, ou sem qualquer fibrinogénio restante na referida fibrina. Por outro lado, o termo "fibrina" inclui ainda qualquer forma total ou parcialmente gelificada ou coagulada do componente (a), conforme anteriormente definido.

De acordo com um exemplo da presente invenção, a quantidade de fibrina no referido componente de fibrina (a) da composição injectável de preenchimento de cavidades ósseas, conforme anteriormente definida, está compreendida num intervalo compreendido entre 5 e 100 mg/mL como, por exemplo, entre 15 e 65 mg/mL ou entre 30 e 65 mg/mL na composição coagulada final.

De acordo com outro exemplo, a quantidade de fibrina no referido componente de fibrina (a) da composição injectável 15 de preenchimento de cavidades ósseas da presente invenção está compreendida num intervalo compreendido entre 5 e 100 mg/mL, na composição coagulada final, equivalendo a quantidade de trombina no componente (b) a, pelo menos, 1 IU/mL na composição coagulada final, e situando-se a quantidade de plastificante contida no componente (c) num intervalo compreendido entre 10 e 80 % p/v na composição coagulada final e, por último, a situando-se a quantidade de partículas no componente (d) num intervalo compreendido entre 10 e 45 % p/p, aproximadamente, em relação à composição coagulada final.

De acordo com a presente invenção, a composição injectável de preenchimento de cavidades ósseas, conforme anteriormente definido, encontra-se no estado gelificado ou coagulado, tendo uma viscosidade adequada para ser injectada numa parte não mineralizada ou oca de um osso, e pode ser aplicada num estado líquido pré-coagulado, ou num estado gelificado ou coagulado.

Tal como é utilizado na presente, o termo "gelificado" significa qualquer estado de elevada viscosidade, por comparação com o estado inicial. Este estado pode ser observado, por exemplo, na formação de fibrina a partir de fibrinogénio ou, ainda, num sistema finamente disperso, compreendendo, pelo menos, uma fase sólida e, pelo menos, uma fase líquida, como é o caso dos colóides. Além disso, o termo "gelificado" inclui todos os estados de gelificação conhecidos nesse campo. O termo "coagulado" significa, por exemplo, um gel compreendendo fibrina, e abrange qualquer tipo de estado de coagulação conhecido nesse campo. 16

De acordo com a presente invenção, a viscosidade da composição injectável de preenchimento de cavidades ósseas depende da aplicação, isto é, da patologia óssea a tratar, sendo ajustada segundo o conhecimento geral de um perito nesse campo. Por exemplo, uma composição injectável para preenchimento de quistos ósseos contém uma menor quantidade de fibrina e/ou uma menor quantidade de partículas contendo sais de cálcio. Uma composição injectável para substituir partes não mineralizadas do osso contém uma maior quantidade de fibrina e/ou uma maior quantidade de partículas contendo sais de cálcio. De acordo com um exemplo da presente invenção, a viscosidade da composição injectável de preenchimento de cavidades ósseas da presente invenção está situada no intervalo compreendido entre 100 mPas e 1000 Pas.

Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de preenchimento de uma cavidade óssea num paciente com uma patologia óssea, que se caracteriza pela injecção da composição injectável de preenchimento de cavidades ósseas, conforme anteriormente definida, numa parte não mineralizada ou oca do referido osso.

Tal como é utilizado na presente, o termo "paciente" significa um sujeito padecendo de uma patologia óssea, e inclui mamíferos, em particular seres humanos. O método de preenchimento de uma cavidade óssea, conforme anteriormente definido, não se limita a um modo específico de tratamento, e inclui qualquer tipo de técnica de injecção como, por exemplo, a injecção percutânea. De acordo com um exemplo específico da presente invenção, o método aplicado de preenchimento de uma cavidade óssea, 17 conforme anteriormente definido, é o reforço ósseo percutâneo, e compreende a vertebroplastia e a cifoplastia.

Além do mais, o método de preenchimento de cavidades ósseas, de acordo com a presente invenção, pode ser aplicado para fortalecer, suportar, reparar, reconstruir, consolidar, aumentar ou preencher um osso no caso, por exemplo, de uma pessoa que padeça de alguma patologia óssea, incluindo trauma ou fractura. Outro campo de aplicação é, por exemplo, o da fusão espinal.

Tais patologias podem incluir osteoporose, fracturas ósseas osteoporóticas, fracturas traumáticas de qualquer tipo de osso, lesões benignas e malignas, e defeitos criados cirurgicamente. A composição de preenchimento de cavidades ósseas, de acordo com a presente invenção, satisfaz convenientemente todos os requisitos de uma composição utilizável no tratamento de defeitos ou cavidades ósseas. A composição de preenchimento de cavidades ósseas é esterilizável e fácil de utilizar, e a sua reologia permite a injecção. Surpreendentemente, se forem utilizados sais de cálcio como componente em partículas da composição, é possível obter uma frente de mineralização robusta, o que representa um grande benefício no processo de consolidação de uma patologia óssea, conforme descrito anteriormente. Além do mais, a composição de preenchimento de cavidades ósseas de acordo com a presente invenção é totalmente reabsorvível e é substituída por osso durante o processo de consolidação. De forma conveniente, a referida composição de preenchimento de cavidades ósseas não apresenta, substancialmente, qualquer exotermicidade, revelando também 18 propriedades mecânicas, tais como o comportamento mecânico tipicamente observado nos elastómeros, superiores às da fibrina isolada. Surpreendentemente, todas as propriedades essenciais como, por exemplo, a viscosidade, a estabilidade mecânica, a reabsorbilidade, etc., podem ser reguladas de forma precisa e eficaz, ajustando-se o tipo e o teor das partículas, bem como do plastificante contido na referida composição de preenchimento de cavidades ósseas, dentro do âmbito de protecção reivindicado.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Fig. 1: Análise reológica de composições contendo 30 % do plastificante iodixanol e 75 IU/mL de trombina. O efeito de aumento do fosfato de cálcio na composição é claramente observado. A viscosidade complexa é representada numa escala linear.

Fig. 2: Diferenças nas viscosidades complexas como resultado do aumento da concentração de plastificante e/ou do teor de particulado.

Fig. 3: Administração da composição de preenchimento injectável de cavidades ósseas, de acordo com a presente invenção, numa cavidade óssea de um osso longo de coelho. O cateter é inserido e a cavidade é preenchida. Após o procedimento, o cateter é facilmente removido.

Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção, sem, no entanto, se revestirem de qualquer cariz restritivo.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Preparação de uma composição de preenchimento de cavidades ósseas contendo fibrina, glicerol e fosfato de cálcio 19

Materiais :

Solução selante de fibrina Pó de fibrinogénio liofilizado reconstituído em solução de aprotinina numa concentração total de proteína coagulável de 91 mg/mL.

Iodixanol

Iohexol Partículas Trombina 500 IU/mL 5- [acetil-[3-[acetil-[3,5-bis(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-fenil]-amino]-2-hidroxi-propil]-amino]-N,N'-bis(2,3-dihidroxi-propil)-2,4,6-triiodo-benzeno-1,3-dicarboxamida 5-(acetil-(2,3-dihidroxi-propil)amino)-N,N'-bis(2,3-dihidroxi-propil)-2,4,6-triiodo-benzeno-1,3-dicarboxamida Partículas de fosfato tricálcico (TCP), 35 pm, esféricas (da Plasma Biotal, em Derby, no RU) Pó de trombina liofilizada reconstituída com 5 mL de tampão de trombina, numa concentração de 500 IU/mL.

Tampão de trombina 40 mM CaCl2 em H20 É preparada uma solução com 40 % de plastificante (glicerol) e 10 IU/mL de trombina, num tampão de diluição de trombina (40 mM CaCl2 em água duplamente destilada) . A solução é então homogeneizada. A solução é centrifugada, para remoção de bolhas, e esterilizada por filtração, com um filtro de 0,22 pm. O fibrinogénio é misturado com a trombina/plastificante, numa proporção de 1:1 (obtendo-se, assim, metade da concentração de plastificante no coágulo gelificado) . Para tal, transfere-se 2 mL da solução de glicerol/trombina para uma seringa de 5 mL. Transfere-se 2 mL de fibrinogénio (91 mg/mL) para outra seringa de 5 mL. As partículas (cerca de 2 pm) são incorporadas como percentagem de peso do volume final dos coágulos (p/v). Estes são pesados e colocados noutra seringa de 5 mL. 20

As seringas que contêm partículas e trombina são unidas, através de um adaptador Luer, e a trombina/glicerol e as partículas são homogeneizadas, transferindo-se cuidadosamente o conteúdo de uma seringa para outra.

As seringas que contêm trombina/glicerol/partículas e fibrinogénio são unidas, através de um adaptador Luer, e o seu conteúdo é homogeneizado. O material mantém-se líquido durante aproximadamente 1 minuto. Durante este período, pode ser injectado no defeito ou, em alternativa, passados alguns minutos, pode ser administrado sob a forma de gel pré-formado.

Exemplo 2: Preparação de uma composição de preenchimento de cavidades ósseas contendo fibrina, um agente de contraste e fosfato de cálcio É preparada uma solução com 80 % ou 60 % de plastificante (agentes de contraste iodixanol ou iohexol) e 75 IU/mL de trombina, num tampão de diluição de trombina (40 mM CaCl 2 em água duplamente destilada). A solução é, então, homogeneizada. A solução é centrifugada, para remoção de bolhas, e esterilizada por filtração, com um filtro de 0,22 pm. O fibrinogénio é misturado com a trombina/agente de contraste (CA), numa proporção de 1:1 (obtendo-se, assim, metade da concentração de plastificante no coágulo gelificado, ou seja 40 ou 30 %) . Para tal, transfere-se 2 mL da solução de trombina/agente de contraste para uma seringa de 5 mL. Transfere-se 2 mL de fibrinogénio (91 mg/mL) para outra seringa de 5 mL. As partículas (cerca de 2 pm) são incorporadas como percentagem de peso do volume final dos coágulos (p/v). Estes são pesados e colocados noutra seringa de 5 mL. 21

As seringas que contêm partículas e trombina são unidas, através de um adaptador Luer, e a trombina/CA e as partículas são homogeneizadas, transferindo-se cuidadosamente o conteúdo de uma seringa para outra.

As seringas que contêm trombina/CA/partículas e fibrinogénio são unidas, através de um adaptador Luer, e o seu conteúdo é homogeneizado. 0 material mantém-se líquido durante aproximadamente 1 minuto. Durante este período, pode ser injectado no defeito ou, em alternativa, passados alguns minutos, pode ser administrado sob a forma de gel pré-formado.

As viscosidades dos coágulos, com diferentes concentrações de agentes de contraste e de TCP, podem ser consultadas na Fig. 1. Os dados reológicos relativos a composições contendo iodixanol como plastificante e com quantidades crescentes de sais de cálcio podem ser observados na Fig. 2.

Exemplo 3: Utilização da composição de preenchimento de cavidades ósseas para preencher uma cavidade óssea num osso longo de coelho A composição de preenchimento de cavidades ósseas injectável foi preparada de acordo com o Exemplo 2.

Remove-se a medula óssea de um osso longo de coelho, para obter um osso oco. A composição de preenchimento de cavidades ósseas é então injectada no osso oco, através de um cateter plástico. Terminado o procedimento, o cateter plástico é facilmente removido da parte oca do referido osso (ver Fig. 3) . 22

Exemplo 4: Estudos in vivo sobre a composição de preenchimento de cavidades ósseas em ovelhas A fáscia média do eixo tibial é excisada, expondo-se, assim, a tibia. Molda-se uma placa à medida do eixo e, em seguida, fixa-se a placa ao osso com o auxilio de parafusos. Remove-se novamente a placa e cria-se um defeito padronizado com 1 cm de espessura. 0 segmento é removido, a placa é reposicionada e os parafusos são reinseridos. A composição injectável de reforço ósseo é injectada no defeito e a ferida cirúrgica é suturada.

Os animais são seguidos durante 4, 8 e 12 semanas (avaliações por raio-X). Passadas 12 semanas, os animais são sacrificados e a tibia é extraída para análise final (μΟΤ e histologia). A composição de preenchimento de cavidades ósseas e os coágulos resultantes, de acordo com a presente invenção, revelaram ter excelentes propriedades.

Lisboa, 28 de Janeiro de 2011

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um sistema multicomponentes para uma composição injectável de preenchimento de cavidades ósseas, compreendendo: componente (a) contendo fibrinogénio; componente (b) contendo trombina; componente (c) contendo pelo menos um plastificante, em que o plastificante contém, pelo menos, um composto orgânico hidrossolúvel biodegradável; e componente (d) contendo partículas com um diâmetro aproximado de 200 pm ou inferior, em que a quantidade de partículas varia entre 10 e 4 5 % p/p em relação à composição coagulada final.

2. Uma composição injectável de preenchimento de cavidades ósseas, compreendendo: componente (a) contendo fibrina; componente (b) contendo trombina; componente (c) contendo pelo menos um plastificante, em que o plastificante contém, pelo menos, um composto orgânico hidrossolúvel biodegradável; e componente (d) contendo partículas com um diâmetro aproximado de 200 pm ou inferior, em que a quantidade de partículas varia entre 10 e 45 % p/p em relação à composição coagulada final.

3. O sistema multicomponentes, de acordo com a reivindicação 1, em que os componentes (a) a (d) estão 2 presentes na solução e o componente (a) , pelo menos, está fisicamente separado (b). 4. 0 sistema multicomponentes, de acordo com a reivindicação 1, em que a quantidade de fibrinogénio no componente (a) se situa num intervalo compreendido entre 10 e 200 mg/mL.

5. O sistema multicomponentes, de acordo com a reivindicação 1, em que a quantidade de trombina no componente (b) é de, pelo menos, 1 IU/mL na composição coagulada final.

6. O sistema multicomponentes, de acordo com a reivindicação 1, em que a quantidade de plastificante no componente (c) se situa num intervalo compreendido entre 10 e 80 % p/v na composição coagulada final.

7. O sistema multicomponentes, de acordo com a reivindicação 1, em que um, vários ou todos os componentes, de (a) a (d), estão presentes sob forma sólida.

8. A composição injectável de preenchimento de cavidades ósseas, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o plastificante é seleccionado de um grupo composto por agentes de contraste, glicóis de polietileno, álcoois polivalentes, glicerol, mono-, di-, tri- e polissacáridos, bem como misturas dos mesmos.

9. A composição injectável de preenchimento de cavidades ósseas, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que as partículas incluem substâncias seleccionadas de um grupo 3 composto por sais de cálcio, compostos poliméricos, vidros e materiais cerâmicos biodegradáveis ou biocompativeis.

10. A composição injectável de preenchimento de cavidades ósseas, de acordo com a reivindicação 9, em que as substâncias são seleccionadas de um grupo composto por fosfato tricálcico, alfa-fosfato tricálcico, beta-fosfato tricálcico, fosfato de cálcio, um polimorfo de fosfato de cálcio, hidroxiapatite, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio polilactato, poliglicolato, policaprolactona, poli-trimetileno-carbonato, polietilenoglicol, bom como por misturas dos mesmos.

11. O preenchimento injectável de cavidades ósseas, de acordo com a reivindicação 10, em que as partículas são seleccionadas do grupo composto por fosfato tricálcico, alfa-fosfato tricálcico, beta-fosfato tricálcico, fosfato de cálcio, bem como por misturas dos mesmos, e/ou as referidas partículas apresentam uma relação Ca/P entre 1,5 e 2 .

12. A composição injectável de preenchimento de cavidades ósseas, de acordo com a reivindicação 2, em que a quantidade de fibrina no componente (a) se situa num intervalo compreendido entre 5 e 100 mg/mL na composição coagulada final.

13. A composição injectável de preenchimento de cavidades ósseas, de acordo com a reivindicação 2, em que a quantidade de trombina no componente (b) é de, pelo menos, 1 IU/mL na composição coagulada final. 4

14. A composição injectável de preenchimento de cavidades ósseas, de acordo com a reivindicação 2, em que a quantidade de plastificante no componente (c) se situa num intervalo compreendido entre 10 e 80 % p/v na composição coagulada final.

15. A composição injectável de preenchimento de cavidades ósseas, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que as referidas partículas têm um diâmetro inferior a 100 μιη.

16. A composição injectável de preenchimento de cavidades ósseas, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que as referidas partículas têm um diâmetro inferior a 50 μπι.

17. A composição, de acordo com a reivindicação 2, para preenchimento de uma parte não mineralizada ou oca do osso de um paciente com uma patologia óssea.

18. A composição, de acordo com a reivindicação 17, em que a patologia óssea é seleccionada do grupo composto por osteoporose, fracturas ósseas osteoporóticas, fracturas traumáticas de qualquer tipo de osso, lesões benignas e malignas e defeitos criados cirurgicamente.

19. A composição injectável de preenchimento de cavidades ósseas, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a quantidade de partículas se situa num intervalo compreendido entre 30 e 40 % p/v, em relação à composição coagulada final. Lisboa, 28 de Janeiro de 2011 1/3

250 300 350 400 450 Concentração de plasttfieante na composifíb coagulada (mg/mLj

lodtxanoí 30% 2/3

—R/tóáttb de armazenamento 50% TCP Módulo de »rm ase riam ente 3fi%TCP ”’T"""M®dufo de armazenamento 0%TCP —«—Mádido d# perda 50% TCP Mó-dub de per ia S0% TCP “•“Rtóáttlo de perda 0% TCP r“---5..... o iye set> âítô 48Q soe i«)ri Tempo fcegtittdosí <»m ptesfã

-^Viscosidade complexa 50% CP *-Visrfflsidaie rompíexa 30% CP -«—VfccasÍdade complexa 0% CP -.*-.-.Ai'igulo de fase 50% CP ”~“Ânguto de fase 30% CF '"^Ãngub de fase 0% CP FÍq. 2 3/3