CN102764449A

CN102764449A - 一种注射式骨填补组合物

Info

Publication number: CN102764449A
Application number: CN2011101228187A
Authority: CN
Inventors: 黄若暐; 张根源; 陈柏仰; 张至宏; 许元铭
Original assignee: Far Eastern New Century Corp
Current assignee: Far Eastern New Century Corp
Priority date: 2011-05-05
Filing date: 2011-05-05
Publication date: 2012-11-07

Abstract

本发明涉及一种注射式骨填补组合物，其为一半固态浆料，该浆料主要由一粉剂与一调配水溶液实质上均匀混合而得。其中该粉剂包含一硫酸钙盐粉末与一磷酸钙盐类粉末，且该磷酸钙盐类占该粉剂总重量的20～60wt％；该调配水溶液，相对于该粉剂重量为100重量份时，其比例为20～50重量份。该浆料具有20,000泊至80,000,000泊的粘度。本发明注射式骨填补组合物具有较宽的调配操作时间区间，有利于医生进行骨水泥的调配作业，减少手术失败的可能性。

Description

一种注射式骨填补组合物

技术领域

本发明涉及一种骨填补材料，特别是涉及一种可注射式的骨科填补材料。

背景技术

人体骨骼常因意外伤害、疾病或退化等现象，引起功能不良或变形，因而压迫脏器与神经。在此情况下接受医疗时，通常需要施以适当的矫正手术或者植入替换材料来取代骨骼组织，以加速骨愈合并恢复部分功能。

已知修补生物体中的骨骼缺陷时，通常会应用大量的骨填补材料。目前临床上使用的人工骨填补材料(filling mater)，大多以生物学活性陶瓷，如氢氧基磷灰石、磷酸三钙或处理过的动物骨骼(allograft)等，研制成颗粒状或块状植入材料，将其直接填入骨缺陷区域来帮助骨骼修复。但是，在用颗粒状植入材料进行填补后，体液或血液常常将植入材料移离患处，影响实际植入效果；另外，市售块状植入材料，虽然有各种尺寸，可是骨缺陷区的大小或形状不可能与预期的尺寸完全吻合，因此常需要挖大伤口或修剪植入材料，以求伤口与材料尽量的密合，这造成手术时间延长，而且患处与植入材料间必定会留存一些间隙而造成骨愈合障碍或骨愈合迟缓。

因此，在上述的状况中，在外科手术操作上，通常会需要另一种具有适当可塑性及粘度的骨填补材料，以使外科手术执行人员可轻易地通过刮刀或是手搓的方式，将该可塑性骨填补材料以适当的形状及使用量置入适当的位置中，以进行骨组织填补及修复的操作。只是这些方式需要较大的手术开口区，造成病患伤口愈合上的困扰。为此，可注射式的施打法成为一种极受欢迎的手术方式，此种手术法具有伤口小及免开刀等优点。该方法是使用穿刺针注射医疗用水泥(或称骨水泥、骨泥)到骨缺损内处，让塌陷碎裂的部分能予以填补的新技术。骨水泥有类似凝胶与水泥的功能，骨水泥注入生物体中后会变硬，可使骨缺损处永久稳定，因而达到骨缺损填补的功效。

已知的骨水泥是以硫酸钙为主要原料，医师在手术操作前加入一水溶液进行搅拌，以调制得到一半固态且具可塑性的浆料。之后，再将此浆料填入骨骼缺损处，以达到修复骨缺损的目的。但是以硫酸钙作为骨水泥时，本领域技术人员知晓硫酸钙遇水后，即会快速地进行固化反应，使得骨水泥的粘度随着时间增加而增加，最后直到完全固化为止。因为硫酸钙的固化时间很快，若加入搅拌的水溶液不足时，混合后的浆料将过于粘稠，而不易于以注射方式进行施用，且于施用过程中更易于因提前固化完成而无法进行注射。虽然此问题可通过增加搅拌的水溶液量，降低浆料的粘度，增加可操作的时间及注射便利性来解决，但此种稀释后的浆料，由于固含量及粘度均较低，当注入体内后易因固化速度不足，而致使其尚未固化即受体液影响而流失。

因此，具良好操作性能的注射式骨水泥必须具有以下特性：(1)操作方便性：加水调制后需具有适当粘度，以使其具有良好的流动性，得以自注射筒中被挤出；(2)足够的调制时间：使医师有充分的时间进行骨水泥调制，骨水不致因固化程度过高，而无法自注射筒中被挤出；(3)注入骨缺损区时，具有足够的粘度，及较快的固化速度，以避免骨水泥被体液冲散而流失。已知的硫酸钙骨水泥因其可供调制的操作时间区间通常不长(约2分钟)而无法满足这些特性需求。

因此，仍需要开发出一种具有较长的可供调制操作时间区间的注射式骨水泥。

发明内容

依据本发明的一目的，提供一种具有较长调配操作时间区间的注射式骨水泥。

本发明的注射式骨填补组合物为半固态浆料，该浆料主要由一粉剂与一调配水溶液实质上均匀混合而得，其中，该粉剂包含一硫酸钙盐粉末与一磷酸钙盐类粉末，且该硫酸钙盐粉末具有400nm～40μm的平均粒径，该磷酸钙盐类粉末具有500nm～50μm的平均粒径，该磷酸钙盐类占该粉剂总重量的20～60wt％；且该调配水溶液，相对于该粉剂重量为100重量份时，其比例为20～50重量份。其中，该浆料具有20,000泊(poise)至80,000,000泊的粘度。

本发明的注射式骨填补组合物具有较宽的调配操作时间区间，有利于医生进行骨水泥的调配作业，减少手术失败的可能性。

具体实施方式

根据本发明的注射式骨填补组合物主要由一粉剂与一调配水溶液所混合而得，其为一半固态、且具流动性与可塑性的浆料。

根据本发明的粉剂主要由一硫酸钙盐粉末与一磷酸钙盐类粉末所混合而得。本发明所述的硫酸钙盐指具有CaCO₃·nH₂O化学式的化合物，其中n较佳为0、1/2、2或其组合。亦即，可应用于本发明的硫酸钙盐包含但并不仅限于，无水硫酸钙、半水硫酸钙与二水硫酸钙，其中以半水硫酸钙为较佳。本发明所述的磷酸钙盐类指具有Ca_oH_p(PO₄)_q(OH)_r·wH₂O化学式的化合物，其中o较佳为1～10的整数，p较佳为0或1，q较佳为1～20的整数，r较佳为0，1或2且w为0～5的整数。更具体而言，可应用于本发明的磷酸钙盐类包含但并不仅限于，氢氧基磷灰石、磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸四钙与磷酸八钙。

上述本发明粉剂中，磷酸钙盐类的混合比例，较佳为占粉剂总重的20～60wt％，更佳为25～55wt％。当磷酸钙盐类的混合比例超过60wt％时，易使本发明注射式骨填补组合物的固化时间过长，且固化后的强度不足。反之，若不足20wt％则无法有效增加调配操作时间区间。在此情况下，若要延缓固化时间，则必须额外添加多余的调配水溶液，然而这将使得注射式骨填补组合物注入待填补区域时的粘度过低，致使其易受体液影响而流失。

已知目前常用的骨填补注射器，其注射口的内径约3mm，故而上述硫酸钙盐与磷酸钙盐类的粒径大小，亦会影响骨水泥浆料于注射时的流动性。为使本发明注射式骨填补组合物有较佳的注射流动性，使其易于被挤出，可应用于本发明中的硫酸钙盐较佳为具有400nm～40μm的平均粒径，更佳为具有900nm～35μm的平均粒径。可应用于本发明中的磷酸钙盐类较佳为具有500nm～50μm的平均粒径，更佳为具有1μm～45μm的平均粒径。若硫酸钙盐或磷酸钙盐类的粒径低于前述所定义的数值时，则易于被生物体内的巨噬细胞所吞噬，使得本发明注射式骨填补组合物在生物体内的降解速度过快，进而导致新生骨细胞无法顺利地在骨缺损区域进行再生，使骨缺损区复原。反之，若高于前述定义的数值时，则易于使本发明注射式骨填补组合物有不易挤出的问题。

根据本发明所指出的调配水溶液，只要其主要成分为水，且比例高于90wt％，更佳为高于95wt％，均可应用于本发明中，其种类于本发明中并无特别的限制。可举出的例子包含但并不仅限于，水、RO过滤水、蒸馏水、生理食盐水与血清等。本发明所述的调配水溶液，可视需要进一步加入用以使粉剂得以均匀分散的分散剂、用以维持粉剂粒子悬浮状态的悬浮稳定剂、药剂(例如，骨细胞生长/分化促进剂、血管新生促进剂等)、营养剂、抗菌剂、抗生素或添加剂(例如，固化促进剂、固化迟滞剂等)。

根据本发明所指出的注射式骨填补组合物，其中所含有的调配水溶液量，相对于该粉剂重量为100重量份时，其比例较佳为20～50重量份，更佳为30～45重量份。当本发明注射式骨填补组合物中的调配水溶液比例高于50重量份时，易因固含量过低，而导致填补后的修复效果不佳；反之，当调配水溶液比例低于20重量份时，则易因混合后的浆料粘度过高，而不易以注射方式施用。

根据本发明所指出的注射式骨填补组合物，应用于注射时，较佳的注射粘度为20,000泊至80,000,000泊，更佳为90,000泊至45,000,000泊。当本发明注射式骨填补组合物以低于20,000泊的粘度注入骨缺陷区时，易因粘度不足而易受体液影响而流失；反之，若粘度高于80,000,000泊时，则会因流动性不佳，而无法顺利自注射器中被挤出。

本发明注射式骨填补组合物在使用前，将该粉剂与该调配水溶液分别储放。使用时，将该调配水溶液加入该粉剂中，搅拌使二者混合均匀形成一半固态的浆料。如前所述，此时浆料即进行固化反应，若放置不理则最终会达到完全固化。接着，将未完全固化的浆料充填至注射器中。最后，再通过该注射器将浆料导入骨骼中的待填补区域内，此时浆料粘度较佳为20,000泊至80,000,000泊，更佳为90,000泊至45,000,000泊。

本发明将通过参考下列的实施例做进一步的说明，这些实施例并不限制本发明前面所揭示的内容。本领域技术人员可做些许改良与修饰，但仍不脱离本发明的范畴。

实施例1～8

分别取7克半水硫酸钙(平均粒径10μm)及8克氢氧基磷灰石(平均粒径2μm)，使其均匀混合。取6克蒸馏水，于室温下加入上述混合粉末中，再以手持式搅拌棒，以1圈/秒的搅拌速率搅拌50秒，以形成一浆料。之后，于放置1、3、5、7、9、11、13、15分钟后，分别取5克该浆料，使用AR-G2流变仪(TAInstruments)，并依其操作手册说明，以平行平板粘度测试法测定粘度。同时，另取5克浆料填入注射筒中(注射口内径为0.3厘米)，随即将该浆料自注射筒中挤出，并注射至蒸馏水中。随后观察浆料的外观是否保持其外型或是散开。测试所得结果示于表一：

表一

注：”+”：易于注射；”-”：注射略为困难，但仍可注射；”——”：无法注射；”△”：略微散开，但仍能大致保持其外形；”○”：不会散开

由实施例1～8测试所得的结果可发现，本发明注射式骨填补组合物自混合调配完1分钟后，即可被应用于作为注射式骨水泥，且可供操作的注射时间可有效延长至13分钟。

虽然自混合调配完13分钟后，本发明注射式骨填补组合物在注射时略为困难，但再多施加一些力量仍可注射。

由以上结果可以得知，本发明注射式骨填补组合物具有良好的调配操作时间区间(1～13分钟之间，计12分钟)

实施例9～15

分别取15.8克半水硫酸钙(平均粒径950nm)及5.2克氢氧基磷灰石(平均粒径42μm)，使其均匀混合。取6.5克蒸馏水，于室温下加入上述混合粉末中，再以手持式搅拌棒，以1圈/秒的搅拌速率搅拌50秒，以形成一浆料。之后，于放置1、3、5、7、9、11、13分钟后，分别取5克该浆料依实施例1～8的检测方式与条件进行试验，测试所得结果示于表二：

表二

由实施例9～15测试所得的结果可发现，本发明注射式骨填补组合物自混合调配完1分钟后，即可被应用于作为注射式骨水泥，且可供操作的注射时间可有效延长至13分钟。

虽然自混合调配完11分钟后，本发明注射式骨填补组合物在注射时略为困难，但再多施加一些力量仍可注射。

由以上结果可以得知，本发明注射式骨填补组合物具有良好的调配操作时间区间(1～11分钟之间，计10分钟)

实施例16～22

分别取10克半水硫酸钙(平均粒径33μm)、2.36克氢氧基磷灰石(平均粒径9μm)及2.36克磷酸三钙(平均粒径3μm)，使其均匀混合。取6.5克生理食盐水，于室温下加入上述混合粉末中，再以手持式搅拌棒，以1圈/秒的搅拌速率搅拌50秒，以形成一浆料。之后，于放置1、3、5、7、9、11、13分钟后，分别取5克该浆料依实施例1～8的检测方式与条件进行试验，测试所得结果示于表三：

表三

由实施例16～22测试所得的结果可发现，本发明注射式骨填补组合物自混合调配完1分钟后，即可被应用于作为注射式骨水泥，且可供操作的注射时间可有效延长至11分钟。

虽然自混合调配完1分钟后即用于注射时，本发明注射式骨填补组合物于注入水中后，有略微散开的现象，但其仍可大致保持其外形，不致崩散。

另外，自混合调配完11分钟后，本发明注射式骨填补组合物虽然在注射时略为困难，但再多施加一些力量仍可注射。

比较例1～5

取20克半水硫酸钙(平均粒径48μm)。再取7克蒸馏水，于室温下加入半水硫酸钙中，再以手持式搅拌棒，以1圈/秒的搅拌速率搅拌50秒，以形成一浆料。之后，于放置1、3、5、7、9分钟后，分别取5克该浆料依实施例1～8的检测方式与条件进行试验，测试所得结果示于表四：

表四

注：”+”：易于注射；”-”：注射略为困难，但仍可注射；”——”：无法注射；”×”：遇水即散开；”△”：略微散开，但仍能大致保持其外形；”○”：不会散开

由比较例1～5测试所得的结果可发现，已知仅以半水硫酸钙作为骨水泥者，需于混合调配完5分钟后方能被用于注射(短于5分钟，注入水中即会散开)。这表明在此种状况下，骨水泥注入生物体内后，易受体液影响流失)，但至7分钟时，注射时已略显困难。甚至到9分钟时即已固化，无法注射。此种已知骨水泥的调配操作时间区间仅有约2分钟(5～7分钟)。

比较例6～12

分别取10克半水硫酸钙(平均粒径45μm)、2.36克氢氧基磷灰石(平均粒径66μm)及2.36克磷酸三钙(平均粒径60μm)，使其均匀混合。取6.5克生理食盐水，于室温下加入上述混合粉末中，再以手持式搅拌棒，以1圈/秒的搅拌速率搅拌50秒，以形成一浆料。之后，于放置1、3、5、7、9、11、13分钟后，分别取5克该浆料依实施例1～8的检测方式与条件进行试验，测试所得结果示于表五：

表五

由比较例6～12测试所得的结果可发现，其骨水泥组成与实施例16～22相同，差别在于磷酸钙盐类(氢氧基磷灰石及磷酸三钙)有大的粒径(＞60μm)。此种骨水泥在1～5分钟间皆可被应用于注射，其调配操作时间区间虽然比仅以半水硫酸钙作为骨水泥(比较例1～5)大，但却比本发明注射式骨填补组合物小。

Claims

1.一种注射式骨填补组合物，其为一半固态浆料，该浆料主要由一粉剂与一调配水溶液实质上均匀混合而得，其混合比例为以相对于该粉剂重量为100重量份时，该调配水溶液添加量为20～50重量份；

其中，该粉剂包含一硫酸钙盐粉末与一磷酸钙盐类粉末，且该硫酸钙盐粉末具有400nm～40μm的平均粒径，该磷酸钙盐类粉末具有500nm～50μm的平均粒径，该磷酸钙盐类占该粉剂总重量的20～60wt％；

其中，该浆料具有20,000泊至80,000,000泊的粘度。

2.如权利要求1所述的注射式骨填补组合物，其中该硫酸钙盐具有CaCO₃·nH₂O的化学式，且n为0、1/2、2或其组合。

3.如权利要求1所述的注射式骨填补组合物，其中该磷酸钙盐类具有Ca_oH_p(PO₄)_q(OH)_r·wH₂O的化学式，且o为1～10的整数，p为0或1，q为1～20的整数，r为0，1或2，w为0～5的整数。

4.如权利要求3所述的注射式骨填补组合物，其中该磷酸钙盐类选自氢氧基磷灰石、磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸四钙与磷酸八钙所组成的族群。

5.如权利要求1所述的注射式骨填补组合物，其中该磷酸钙盐类占该粉剂总重量的25～55wt％。

6.如权利要求1所述的注射式骨填补组合物，其中该硫酸钙盐具有900nm～35μm的平均粒径。

7.如权利要求1所述的注射式骨填补组合物，其中该磷酸钙盐类具有1μm～45μm的平均粒径。

8.如权利要求1所述的注射式骨填补组合物，其中该注射式骨填补组合物具有90,000泊至45,000,000泊的粘度。

9.一种制备注射式骨填补组合物的浆料的方法，包括：

(1)取一粉剂，其包含一硫酸钙盐与一磷酸钙盐类，其中该硫酸钙盐具有400nm～40μm的平均粒径，该磷酸钙盐类具有500nm～50μm的平均粒径，且该磷酸钙盐类占该粉剂总重量的20～60wt％；

(2)取一调配水溶液，将其相对于该粉剂重量为100重量份时，以20～50重量份的比例加入该粉剂中；以及

(3)使该粉剂与该调配水溶液均匀混合，形成粘度为20,000泊至80,000,000泊的浆料。