RELLENO INYECTABLE DE HUECO ÓSEO
Campo de la Invención La presente invención se relaciona con una composición basada en fibrina biodegradable (en la siguiente también designada como "composición de relleno de hueco óseo" o "relleno de hueco óseo") para su inyección en defectos óseos o huecos, los cuales pueden ser el resultado de osteoporosis, cirugía, quistes óseos, remoción de un tumor o lesión ósea traumática. Antecedentes de la Invención Existen en la literatura varios ejemplos de rellenos inyectables de hueco óseo. El documento W095/21634 muestra un biomaterial para la substitución de re-absorción de tejido óseo. La composición es inyectable y comprende partículas de fosfato de calcio en una fase liquida que comprende carboximetilcelulosa. La Patente Norteamericana 6, 287, 341 detalla un método para reparar un defecto óseo en donde dos fosfatos de calcio son mezclados con un regulador para proporcionar una pasta o una masilla la cual es aplicada al defecto. La masilla se endurece en el defecto debido a una reacción química. El documento WO 00/07639 muestra un cemento de calcio para su inyección en defectos óseos. El cemento esta basado en mono hidrato de fosfato de calcio mono-básico y fosfato de tricalcio beta y puede comprender además un biopolímero. Posterior a la inyección el cemento de fosfato de calcio requiere de su asentamiento. La Patente Norteamericana 2004048947 detalla una composición inyectable para un material substituto de mineral del hueso con la capacidad de ser endurecido in vivo en un fluido corporal, el cual se endurece durante la cirugía. La Patente Norteamericana 2004101960 detalla un material substituto de hueso inyectable que comprende una mezcla de células vivas dentro de una composición la cual comprende una matriz suave o una composición la cual comprende un material de asentamiento. Los materiales suaves enlistados en esta patente incluyen geles de colágeno, gelatina, alginatos, agarosa, polisacáridos, hidrogeles y polímeros viscosos. También se menciona que es posible emplear pegamentos de fibrina comerciales tal como TissuCol (Baxter) o Beriplast (Aventis) pero no son preferidos. Recientemente ha habido un número de rellenos inyectables de hueco óseo que han recibido 510 (k). De estos, Jax-TCP (Smith & Nephew) y Trieos T (Baxter) entregan gránulos de fosfatos de calcio en un biogel el cual es aplicado como un pegamento/pasta. La práctica actual es llenar huecos óseos con ya sea un injerto óseo (auto o aloinjerto), substitutos de injerto óseo, un cemento óseo tal como polimetilmetacrilato (PMMA) o rellenos de hueco inyectables de sal de calcio. Los auto-injertos son la opción ideal para esta aplicación pero existen problemas con limitaciones de tejido del donador, trauma, inyección o mortalidad. Existe un número de problemas adicionales que enfrentan los aloinjertos, incluyendo el riesgo de un transmisión de enfermedad e inmunogenecidad. Ambos del autoinjerto y aloinjerto muestran una pérdida de propiedades mecánicas y biológicas debido a una remodelación secundaria. Son estas las limitaciones que han provocado interés en materiales alternativos a injertos óseos (Parkish S.N.,2002, J. Postgrad. Med. 48: páginas 142-148). El PMMA es un material polimérico no reabsorbible.
Durante su polimerización el monómero sin reaccionar, el catalizador y oligomeros de peso molecular bajo se encuentran atrapados en el polímero. Estos químicos tienen el potencial de blanquear el material que resulta en respuestas localizadas cito tóxicas e inmunológicas. La polimerización de PMMA tiene una exotermicidad elevada que pueden ocasionar potencialmente necrosis de calor. Esta exotermicidad también limita la habilidad del PMMA para incorporar cualquiera de los agentes farmacológicos o quimioterapéuticos. La filtración de PMMA de un defecto puede resultar en complicaciones muy serias que incluyen la compresión de estructuras adyacentes (que requiere de cirugía adicional) y/o embolismo. Como se indicó anteriormente, existe un número de filtros de relleno de hueco inyectables basados en sal de calcio en la técnica anterior. Sin embargo, las pastas moldeables también vienen bajo este encabezamiento. Masillas pastas requieren de una colocación quirúrgica de un defecto. En la practica, esto requiere que el defecto sea revelado quirúrgicamente. Desafortunadamente entre más grande el defecto más grande el sitio de herida quirúrgica (la Patente Norteamericana 2005136038). Otra complicación mayor con las sales de calcio es su requerimiento para su colocación in vivo. Esto es usualmente alcanzado por una reacción química. Por lo tanto cualquiera de los componentes biológicos o farmacéuticas incorporadas en le relleno tal como células y agentes farmacológicos pueden ser dañados potencialmente. Además, si el relleno es demasiado "líquido" se puede filtrar fuera del defecto en espacios adyacentes que llevan a una compresión de estructuras. La filtración de los defectos próximos a las articulaciones puede deteriorar potencialmente la función de las articulaciones. Los requerimientos para una composición de sal de calcio con el propósito de entrega a través de una ruta percutánea han sido detallados anteriormente en el documento WO 95/21634. Estos incluyen que el material debe ser esterilizable, no debe de ser tóxico ¡n vitro, la reología puede ser de tal forma que permita una inyección, y debe de ser fácil de utilizar y debe tener un frente de mineralización fuerte. Por lo tanto, existe una gran necesidad de nuevos rellenos inyectables de hueco óseo los cuales puede ser esterilizados, que muestren una toxicidad de potencial bajo y una tendencia baja de filtración, son biodegradables, tienen una reología que permite una inyección y son fáciles de utilizar. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar nuevos rellenos inyectables de hueco óseo para si inyección en los defectos óseos o huecos que resultan, por ejemplo, de la osteoporosis, cirugía, quistes de hueso, eliminación de un tumor o lesión ósea traumática. Breve Descripción de la Invención La presente invención se relaciona a una composición basada en fibrina completamente reabsorbible inyectable micro-porosa tal como un relleno de hueco óseo, el cual es reabsorbido y reemplazado por el hueso durante el proceso de sanación. Dicha composición de relleno de hueso óseo de la presente solicitud exhibe características, tal como propiedades mecánicas vistas típicamente en los elastómeros y estabilidad mecánica, superior a la fibrina sola. De acuerdo a la presente invención, una variedad de propiedades de dicho relleno de hueco óseo puede ser afinado de manera efectiva ajustando el tipo y contenido de las partículas así como del plastificador contenido en dicha composición de relleno de hueco óseo. Descripción Detallada de la Invención Un aspecto de la presente invención se relaciona a un sistema multi-componente para una composición de relleno inyectable de hueco óseo que comprende:
Componente (a) que comprende fibrinógeno; Componente (b) que comprende trombina Componente (c) que comprende por lo menos un plastificador; y Componente (d) que comprende partículas que tienen un diámetro de aproximadamente 200 mieras o menor. De acuerdo a una modalidad de la presente invención los componentes del (a) al (d) del sistema multi-componente como se definió anteriormente están presentes en solución, y en donde por lo menos el componente (a) esta separado espacialmente del componente (b). El sistema multi-componente para una composición de relleno inyectable de hueco óseo como se definió anteriormente puede incluir además cualquier otro componente adecuado para por ejemplo, aumentar, fortalecer, soportar, reparar, reconstruir, sanar o llenar un hueso, tal como agentes osteo-inductivos, factores de crecimiento, agentes quimioterapéuticos o farmacológicos, agentes biológicamente activos, compuestos adhesivos y/o endurecidos y aditivos minerales. Estos compuestos pueden ser contenidos en cualquiera de los componentes del (a) al (d) del sistema multi-componente de acuerdo a la presente invención o puede ser comprendido como componentes extra. De acuerdo con un ejemplo de la presente invención, el componente de fibrinógeno (a) del sistema multi-componente como se definió anteriormente puede comprender además una ó más proteínas de matriz extra-celulares, por ejemplo, fi bronectiona , proteínas celulares asociadas, otras proteínas derivadas del plasma, por ejemplo, el factor de la coagulación de la sangre XIII ( F X 111 ) y proteasas, e inhibidores de proteasas, y mezclas del mismo. La solución de fibrinógeno de acuerdo a la presente invención puede también incluir cualquier aditivo el cual es comprendido en el estado de la técnica para composiciones de fibrinógeno disponibles científica y/o comercialmente, por ejemplo soluciones de fibrinógeno disponibles comercialmente. El término fibrinógeno incluye no solamente fibrinógeno por si mismo, sino también cualquier substancia que forma un coagulo, tal como derivados de formación de coágulos de fibrinógeno, por ejemplo "fibrinal". La cantidad de fibrinógeno en el componente (a) de los rangos del sistema multi-componente de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 200 mg/ml, tal como aproximadamente 30 hasta aproximadamente 150 mg/ml o de aproximadamente 75 hasta aproximadamente 115 mg/ml. El componente de trombina (b) del sistema multi-componente de acuerdo a la presente invención, puede comprender además compuestos adicionales conocidos en la técnica así como uno o ambos de los componentes (c) y (d), particularmente el componente plastificador (c). No existe limitación específica con respecto a la cantidad de trombina utilizada. En un ejemplo de la presente invención, la cantidad de trombina en dicho componente de trombina (b) es tal que es por lo menos aproximadamentel lU/ml en la composición de coagulación final, tal como aproximadamente 30 lU/ml. El termino "trombina" incluye no solo trombina por si misma, sino también un agente inducción de gelación o un agente de inducción de coagulación para el componente (a), por ejemplo un sistema regulador alcalino aceptable fisiológicamente. El termino plastificador como se utiliza aquí mismo, incluye cualquier substancia útil en la modificación de las propiedades de la composiciones coaguladas final, por ejemplo la viscosidad, el comportamiento elastomérico o la estabilidad mecánica. En una modalidad de la presente invención. El plastificador del sistema multi-componente como se definió anteriormente tiene una osmolaridad baja y permite que el ensamble de fibrina ocurra a una extensión apropiada. En un ejemplo de la presente invención, el plastificador adecuado del sistema multi-componente de acuerdo a la presente invención comprende por lo menos un compuesto orgánico biodegradable soluble en agua. Como se utilizó aquí mismo, la expresión "compuesto orgánico soluble en agua biodegradable" incluye además todos los compuestos los cuales pueden ser degradados en un ambiente biológico y son por lo menos lo suficientemente soluble en agua, por ejemplo a temperaturas en un rango de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 40°C. Los ejemplos del plastificador del sistema multi-componente como se definió anteriormente son seleccionados del grupo que consiste de agentes de contraste solubles en agua, glicoles de polietileno, alcoholes polivalentes tal como glicerol, mono-, di, tr¡, y polisacáridos y cualquier combinación de los mismos. En un ejemplo de la presente invención, el agente de contraste adecuado del sistema multi-componente de acuerdo a la presente invención comprende por lo menos un compuesto orgánico que contiene yodo. En un ejemplo adicional de la presente invención, se pueden utilizar los compuestos orgánicos que contienen elementos de tierra raros tal como gadolinio. Como se utiliza en la presente descripción, el término "compuesto orgánico que contiene yodo" incluye todos los compuestos que contienen por lo menos un átomo de yodo y/o ión de yodo enlazados ya sea física o químicamente, por ejemplo, de manera covalente o coordinativa. La misma definición aplica mutatis mutunadis Al compuesto orgánico mencionado anteriormente que contiene elementos de tierra rara. Los ejemplos de agentes de contraste, sin ser limitados a los mismos, son diatrizoato (meglumina), iodecol, iodixanol, iofratol, iogulamida, iohexol, iomeprol, iomapidol, iopromida, iotrol, oiversol, ioxaglato y metrizamida y mezclas de los mismos. De acuerdo a un ejemplo de la presente invención, la cantidad de plastificador en un componente (c) es tal que se encuentra en un rango de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 80% en peso /volumen, tal como desde aproximadamente 60% en peso /volumen o desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 40% peso/volumen, en la composición final coagulada. El término "partícula" incluye cualquier tipo de forma de partícula o forma conocida en la técnica, por ejemplo esférica, angular o hueca. En una modalidad de la presente invención, las partículas del sistema multi-componente de acuerdo a la presente invención son biodegradables y/o bio-compatibles, no tóxicas, no solubles en agua, inorgánicas y/o orgánicas. Las partículas comprenden por ejemplo, substancias seleccionadas del grupo que consiste de sales de calcio tal como fosfato de tricalcio, fosfato de alfa-tricalcio, fosfato de tricalcio-beta, fosfato de calcio, un polimorfo de fosfatos de calcio, hidroxiapatita, carbonato de calcio, sulfato de calcio, compuestos poliméricos tal como poliactida, poliglicolido, policaprolactona, carbonato de politrimetileno, polietilenglicol y copolímeros ordenados o aleatorios de los mismos, vidrios biocompatibles o biodegradables y cerámicas y cualquier combinación de las mismas. En un ejemplo de la presente invención, las partículas son seleccionadas del grupo que consiste de fosfato de tricalcio, fosfato de tricalcio-alfa, fosfato de tricalcio-beta y fosfato de calcio y mezclas de los mismos, que tienen una proporción de Ca/P en un rango de aproximadamente 1.5 hasta aproximadamente 2. Las partículas de la presente invención incluyen además todos los compuestos disponibles comercialmente y/o mezclas conocidas en la técnica para ser utilizadas dentro del significado del componente (d). De acuerdo a otro ejemplo de la presente invención, dichas partículas del sistema multi-componente de la presente invención tienen un diámetro de menos de aproximadamente 100 µ m, por ejemplo, menos de aproximadamente 50 mieras. En un ejemplo específico de la presente invención la cantidad de partículas en el componente (d) se encuentra en un rango de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50% en peso/peso, tal como aproximadamente 10 hasta aproximadamente 45% en peso/peso o desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 40% en peso/peso con respecto a la composición coagulada final. De acuerdo a una modalidad de la presente invención, la cantidad de fibrinógeno en el componente (a) del sistema multi-componente como se definió anteriormente se encuentra en un rango de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 200 mg/ml, la cantidad de trombina en el componente (b) es tal que es menos de aproximadamente 1IU/ml en la composición coagulada final, la cantidad de plastificador contenido en el componente (c) es tal que se encuentra en un rango de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 80% en peso/volumen en la composición de coagulada final, y la cantidad de partículas en el componente (d) se encuentra en un rango de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50% en peso/peso con respecto a la composición coagulada final. De acuerdo a un ejemplo específico de la presente invención, la cantidad de fibrinógeno en el componente (a) del sistema multi-componente como se definió anteriormente se encuentra en un rango de aproximadamente 75 hasta aproximadamente 115 mg/ml, la cantidad de trombina en el componente (b) es tal que se encuentra en un rango de aproximadamente 25 lU/ml hasta aproximadamente 50 lU/ml en la composición coagulada final, la cantidad de plastificador contenido en el componente (c) es tal que se encuentra en un rango de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 50% en peso/volumen en la composición coagulada final, y la cantidad de las partículas en el componente (d) se encuentra en un rango de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 40% en peso/peso con respecto a la composición coagulada final. En otra modalidad de la presente invención, el sistema multi-componente para una composición inyectable de relleno de hueco óseo comprende: Componente (a) comprende fibrinógeno; Componente (b) comprende trombina; Componente (c) comprende por lo menos un plastif icador; y Componente (d) comprende partículas que tiene un diámetro de aproximadamente 200 mieras o menor; En donde uno, o más o todos los componentes del (a) al (d) están presentes en una forma sólida. El sistema multi-componente de acuerdo a la presente invención puede contener los componentes ya sea en forma de una solución o de una dispersión o de un sólido, por ejemplo como liofilisato, o cualquier combinación de los mismos. Además, los componentes en dicho sistema multi-componente pueden estar presentes en contenedores adecuados para almacenamiento, transportación o uso de dicho sistema multi-componente. Los contenedores que se pueden utilizar en el sistema multi-componente de acuerdo a la presente invención no están limitados de ninguna forma pero incluyen contenedores de cualquier tamaño, material o forma, por ejemplo frascos o jeringas. Además, los componentes de dicho sistema multi-componente pueden por ejemplo ser contenidos en diferentes contenedores o pueden estar presentes en el mismo contenedor en cualquier combinación, por ejemplo como una combinación de componentes (b) y (c) en un contenedor y de componentes (a) y (d) cada uno en diferentes contenedores. De acuerdo a la presente invención, los contenedores pueden contener, por ejemplo, uno o mas componentes como un sólido, así como un solvente separado de dichos componentes por medios de separación en dicho contenedor, en donde una solución de los componentes o componente respectivo puedan ser preparados rompiendo o removiendo dichos medios de separación. Los componentes del (a) al (d) del sistema multi-componente de la presente invención también pueden estar presentes como una mezcla lista para ser utilizada. Además, dichos componentes del (a) al (d) presentes en uno o más contenedores también pueden ser parte de un equipo, que comprende el sistema multi-componente como se definió anteriormente. El equipo puede comprender además cualquier compuesto adicional que se puede utilizar en el sistema multi-componente de la presente invención, por ejemplo agentes auxiliares, sales reguladoras o soluciones reguladoras. El equipo como se definió anteriormente también puede contener medios para mezclar los componentes, por ejemplo jeringas, adaptadores Luer, tubos, contenedores extra, etc. Otro aspecto de la presente invención se relaciona con una composición inyectable de relleno de hueco óseo que comprende:
Componente (a) comprende fibrina; Componente (b) comprende trombina; Componente (c) comprende por lo menos un plastificador; y Componente (d) comprende partículas que tiene un diámetro de aproximadamente 200 mieras o menor. De acuerdo a un ejemplo de la presente invención, la composición inyectable de relleno de hueco óseo es preparada del sistema multi-componente como se definió anteriormente, por ejemplo mezclando los componentes de dicho sistema multi-componente juntos y/o homogenizando dichos componentes. La preparación de la composición inyectable de relleno de hueco óseo puede ser llevada a cabo a cualquier temperatura adecuada, tal como dentro de un rango de aproximadamente 18 hasta aproximadamente 37°C, por ejemplo a 25°C. Además, la composición inyectable de relleno de hueco óseo como se definió anteriormente puede incluir además cualquier otro componente adecuado, por ejemplo, aumentando, fortaleciendo, soportando, reparando, reconstruyendo, curando o rellenando un hueso, tal como agentes osteo-inductivos, factores de crecimiento, agentes farmacológicos o quimioterapéuticos, agentes activos biológicamente, compuestos endurecedores y/o compuestos adhesivos y aditivos minerales. Estos compuestos y/o agentes pueden ser adheridos químicamente a la matriz, absorbidos en el componente de partícula, por ejemplo en partículas que contienen sal de calcio, atrapadas en la matriz de fibrina como una partícula de molécula/fármaco, por ejemplo un polvo. Los componentes del (b) al (d) de la composición inyectable de relleno de hueco óseo de acuerdo a la presente invención son los mismos como se definió anteriormente por el sistema multi-componente caracterizado anteriormente. El término "fibrina" no se refiere únicamente al fibrinógeno coagulado completamente sino incluye además cualquier mezcla de fibrina y fibrinógeno la cual puede ocurrir durante la formación de fibrina de fibrinógeno utilizando trombina y, por lo tanto, incluye cualquier proporción de fibrina/fibrinógeno de fibrinógeno y cualquier grado de gelación y/o coagulación concebible siempre y cuando no tenga un impacto negativo en la composición final inyectada en la porción hueca o no mineralizada de un hueso. El componente de fibrina (a) de la composición inyectable de relleno de hueco óseo de la presente invención incluye además fibrina con sólo una pequeña cantidad de fibrinógeno o sin ningún fibrinógeno en dicha fibrina. Además, el término "fibrina" incluye además cualquier forma del componente (a) coagulado o gelificado completa o parcialmente como se definió anteriormente. De acuerdo a un ejemplo de la presente invención, la cantidad de fibrina en dicho componente de fibrina (a) de la composición inyectable de relleno de hueco óseo como se definió anteriormente se encuentra en un rango de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 mg/ml, tal como de aproximadamente 15 hasta 65 mg/ml o desde aproximadamente 30 hasta 65 mg/ml en la composición coagulada final. De acuerdo a otro ejemplo de la presente invención, la cantidad de fibrina en dicho componente de fibrina (a) de la composición inyectable de relleno de hueco óseo de la presente invención se encuentra dentro de un rango de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 mg/ml en la composición coagulada final, la cantidad de trombina en el componente (b) es de por lo menos aproximadamente 1 lU/ml en la composición coagulada final, la cantidad de plastificador contenido en el componente (c) se encuentra e un rango de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 80% en peso/volumen en la composición coagulada final, y la cantidad de las partículas en el componente (d) se encuentra en un rango de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50% en peso/peso con respecto a la composición coagulada final. De acuerdo a la presente invención, la composición inyectable de relleno de hueco óseo como se definió anteriormente se encuentra en un estado gelificado o coagulado y tiene una viscosidad adecuada para ser su inyección en una porción de hueso hueca o no mineralizada, y puede ser aplicada en un líquido pre-coagulado estado gelatinizado o coagulado. Como se utiliza aquí mismo, el término "gelatinizado" se refiere a cualquier estado de viscosidad elevada cuando se compara con el estado inicial. Esto puede ser observado por ejemplo en la formación de la fibrina de fibrinógeno o en un sistema dispersado ligeramente de por lo menos una fase sólida y de por lo menos una fase líquida, tal como un coloide. Además, el término "gelatinizado" incluye todos los estados de gelatinización conocidos en la técnica. El término "coagulado" se refiere a, por ejemplo, un gel que comprende fibrina y que incluye cualquier tipo de estado de coagulación conocido en la técnica. De acuerdo a la presente invención, la viscosidad de la composición inyectable de relleno de hueco óseo depende de la aplicación, por ejemplo, el padecimiento del hueso que será tratado, y es ajustado dentro del conocimiento común de una persona experta en la técnica. Por ejemplo, una composición inyectable para llenar quistes óseos contiene una cantidad más baja de fibrina y/o una cantidad más baja de partículas que contienen sal de calcio. Una composición inyectable para reemplazar porciones no mineralizadas del hueso contiene una cantidad de fibrina más alta y/o una cantidad más alta de partículas que contienen sal de calcio. De acuerdo a un ejemplo de la presente invención, la viscosidad de la composición de relleno de hueco óseo de la presente invención se encuentra en rango de aproximadamente 100 mPas hasta aproximadamente 1000 Pas. Otro aspecto de la presente invención, se relaciona con un método de llenar un hueco en un hueso en un paciente que sufre de un padecimiento del hueso, que comprende inyectar la composición inyectable de relleno de hueco óseo como caracterizó anteriormente, en una porción hueca o no mineralizada de dicho hueso. Como se utilizó aquí mismo, el término "paciente" se refiere a un sujeto que sufre de un padecimiento de hueso e incluye mamíferos, particularmente seres humanos. El método para llenar un vacío en un hueso como se definió anteriormente no esta limitado a un cierto modo de tratamiento que incluye cualquier tipo de técnica de inyección, por ejemplo una inyección percutánea. De acuerdo a un ejemplo específico de la presente invención, el método para llenar un hueco en un hueso como se definió anteriormente es un aumento de hueso percutáneo y comprende vertebroplastía y cifoplastía. Además, el método para llenar un hueco en un hueso de acuerdo a la presente invención puede ser utilizado para fortalecer, soportar, separar, reconstruir, sanar, aumentar o llenar un hueso, por ejemplo un hueso de un humano que sufre un padecimiento de hueso que incluye trauma o factura. Otro campo de la aplicación es, por ejemplo, una fusión espinal.
Ejemplos de dichos padecimientos de hueso son la osteoporosis, fracturas de hueso con osteoporosis, fracturas traumáticas de cualquier tipo de hueso, lesiones malignas y benignas y defectos creados quirúrgicamente. La composición de relleno de hueco óseo de acuerdo a la presente invención se mezcló ventajosamente todos los requerimientos para una composición que se puede utilizar en el tratamiento de defectos óseos o vacíos. La composición de relleno de hueco óseo se puede esterilizar, es fácil de utilizar y su reología permite una inyección. De manera sorprendente, si sales de calcio son utilizadas como el componente en forma de partícula en la composición es posible lograr una mineralización fuerte el cual es altamente benéfico en el proceso de sanación de un padecimiento de hueso como se describió anteriormente. Además, el relleno de hueco óseo de la presente invención es completamente reabsorbible y es reemplazado con el hueso durante el proceso de sanación. De manera ventajosa, dicha composición de relleno de hueco óseo no muestra substancialmente exotermicidad y exhibe propiedades mecánicas, tal como un comportamiento mecánico visto típicamente en elastómeros, el cual es superior a la fibrina sola. Todas las propiedades esenciales, por ejemplo la viscosidad, estabilidad mecánica, reabsorbilidad, etc., pueden ser sorpresivas y la sintonía fina en forma efectiva ajustando el tipo y contenido de las partículas así como del plastif icador contenido en dicha composición de relleno de hueco óseo, dentro del alcance requerido de protección. Breve Descripción de los Dibujos Figura 1 : El análisis reológico de composiciones que contienen 30% del plastificador iodixanol y 75 lU/ml de trombina. El efecto de incrementar fosfato de calcio en la composición se puede apreciar claramente. La viscosidad compleja es trazada en una escala lineal. Figura 2: Las diferencias en viscosidades complejas como resultado de incrementar la concentración del plastificador y/o el contenido de partículas. Figura 3: La entrega del relleno inyectable de hueco óseo de acuerdo a la presente invención en un hueco óseo en el hueso grande de un conejo. El catéter es insertado y el hueco es llenado. Posterior al procedimiento, el catéter es fácilmente removido. La presente invención será ilustrada adicionalmente en los siguientes ejemplos, sin limitación en ellos, EJEMPLOS Ejemplo 1: Preparación de composición de relleno de hueco óseo que contiene fibrina, glicerol y fosfato de calcio Materiales: Solución de fibrina sealant Polvo de fibrinógeno secado y enfriado reconstituido con una solución de aprotinina a una concentración de proteína trazable total de 91 mg/ml.
lodixanol 5-[acetil-[acetil-[3,5-bis(2,3-dihidroxipropilcarbamoyl)-2,4,6-triiodo-fenilo]-amino]-2-hidroxi-propil]-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triiodo-benceno-1,3-dicarboxamida lohexol 5-(acetil-(2,3-dihidroxipropil)amino-N,N"-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triiodo-benceno-1,3-dicarboxamida Partículas de fosfato de tricalcio (TCP), 35 mieras, esférica (Plasma Biotal, Derby UK) Trombina 500 lU/ml Polvo de trombina seca y enfriada reconstituida con 5 mi de regulador de trombina, a una concentración de 500 lU/ml. Regulador de Trombina 40 mM CaCI2Aen H20 Un plastificador de 40% (glicerol) y una solución de trombina de 10 lU/ml es preparada en un regulador de dilución de trombina (40 Mm CaCI2 en agua destilada doble). La solución es posteriormente homogenizada. La solución es centrifugada para remover las burbujas y esterilizada filtrándose a 0.22 µ de filtro. El fibrinógeno es mezclado en plastificador/trombina en una porción de 1:1 (por lo tanto la concentración de plastificador en el y el trazo es reducido a la mitad). Para estos 2 mi de solución de trombina/glicerol es transferida a 5 mi de jeringa. 2 mi de fibrinógeno (91 mg/ml) es transferido a una jeringa separada de 5 mi. Las partículas (ca. 2 µ) son incorporadas como porcentaje de peso de volumen final de coagulo (peso/volumen). Estos son pesados y colocados en otra jeringa de 5 mi.
Las jeringas que contienen partículas y la trombina son conectadas a través de un adaptador Luer y la trombina/glicerol y partículas homogenizadas transfiriendo los contenidos de jeringa a jeringa completamente. Las jeringas que contienen partículas/glicerol/trombina y el fibrinógeno son conectados a través de un adaptador Luer y los contenidos homogenizados. El material permanece en estado líquido por aproximadamente 1 minuto. Durante este tiempo puede ser inyectado en el defecto o alternativamente después de varios puede ser entregado como un gel previamente formado. Ejemplo 2: Preparación de una composición de relleno de hueco óseo que contiene fibrina, un agente de contraste y fosfato de calcio Ya sea un plastificador de 80% o 60% (agentes de contraste iodixanol o iohexol) y una solución de trombina de 75 lU/ml es preparada en un regulador de dilución de trombina (40 mM CaCI2 en el agua destilada doble). La solución es posteriormente homogenizada. La solución es centrifugada para remover las burbujas y esterilizada filtrándose en un filtro de 0.22 µ m. El fibrinógeno es mezclado con un agente de contraste/trombina (CA) en una porción de 1:1 (por lo tanto la concentración de plastificador en la coagulación gelificada es reducida a la mitad a ya sea 40% o 30%). Para estos 2 mi de la solución de agente de contraste/trombina es transferida a una jeringa de 5 mi. El fibrinógeno de 2 mi (91 mg/ml) es transferido a una jeringa de 5 mi separada. Las partículas (ca. 2 µ m) son incorporadas como peso porcentual del volumen de coagulación final (peso/volumen). Estos son pesados y colocados en otra jeringa de 5 mi. Las jeringas que contienen las partículas y la trombina están conectadas a través de un adaptador Luer y la trombina/CA y las partículas homogenizadas transfiriendo los contenidos de una jeringa a otra jeringa completamente. Las jeringas que contienen las partículas/CA/trombina y el fibrinógeno son conectados a través de un adaptador Luer y los contenidos homogenizados. El material permanece en estado líquido por aproximadamente 1 minuto, durante este tiempo puede ser inyectado en el defecto o alternativamente después de varios minutos puede ser entregado como un gel formado previamente.
Las viscosidades de las coagulaciones respectivas con diferentes concentraciones de agentes de contraste y del TCP pueden ser tomados de la Figura 1. Los datos Teológicos de las composiciones que contienen iodixanol como plastificador y cantidades en aumento de sales de calcio pueden ser tomados de la Figura 2. Ejemplo 3: Uso del relleno de hueco óseo para llenar un hueco óseo en el hueso grande de un conejo. El relleno Inyectable de hueco óseo fue preparado de acuerdo al Ejemplo 2. La médula del hueso es removida del hueso grande de un conejo para formar un hueso hueco. Posteriormente el relleno inyectable de hueco óseo es inyectado en el hueso hueco utilizando un catéter de plástico. Posterior al procedimiento. El catéter de plástico es fácilmente removido de la porción hueca de dicho hueso (Figura 3). Ejemplo 4: Estudios in vivo de la composición inyectable de relleno de hueco óseo en una oveja. La fascia media del tallo de la tibia es estipada y la tibia es expuesta. Una placa es rodeada en el tallo y ajustada al hueso utilizando clavijas. La placa es removida de nuevo y se crea un padecimiento de un grosor de 1 cm completo estándar.
El segmento es removido, la placa es colocada nuevamente y las clavijas son reinsertadas. Posteriormente, la composición de aumento de hueso inyectable es llenada en el padecimiento y la herida es cerrada por sutura. Los animales son revisados por 4, 8 o 12 semanas (con evaluación de rayos-X). Pasadas las 12 semanas los animales son sacrificados y la tibia es extraída para un análisis final (µ
CT e historia). La composición de relleno de hueco óseo y los coágulos resultantes a la presente invención exhiben propiedades excelentes.