PT1976537E

PT1976537E - Material hemostático

Info

Publication number: PT1976537E
Application number: PT68314186T
Authority: PT
Inventors: Craig Hardy; Edwin Lee Johnson; Paul Luksch
Original assignee: Medtrade Products Ltd
Priority date: 2005-12-29
Filing date: 2006-12-19
Publication date: 2013-05-22
Also published as: CA2635381C; US20090149422A1; BRPI0621164B1; BRPI0621164A2; WO2007074327A1; CA2635381A1; ES2417501T3; MY148836A; BRPI0621164B8; AU2006329661B2; PL1976537T3; EP1976537B1; AU2006329661A1; DK1976537T3; EP1976537A1; ZA200806606B; GB0526505D0; US7981872B2

Description

DESCRIÇÃO "MATERIAL HEMOSTATICO" A presente invenção refere-se a um material hemostático para utilização no controlo de hemorragia.

De um modo tradicional, a principal técnica adoptada para estancar o fluxo sanguíneo é a aplicação de pressão contínua à ferida. Isto permite aos factores de coagulação reunir-se no local da ferida e formar uma massa de sangue coagulado para estancar o fluxo sanguíneo. No entanto, esta técnica não é adequada para feridas graves e feridas possuindo múltiplos pontos de hemorragia. Portanto, a hemorragia continua a ser uma das principais causas de morte. A morte provocada por hemorragia é um problema particular no campo de batalha. Tipicamente, as feridas que surgem nesta situação são acompanhadas por hemorragia significativa e muitas resultam em morte. A hemorragia é também uma causa significativa de morte entre a população civil a seguir ao trauma. Têm sido feitas tentativas de proporcionar produtos que facilitem o estancamento de fluxo sanguíneo de uma ferida. Estes incluem um produto vendido sob a marca registada Quick-clot®. 0 Quick-clot® compreende um composto zeólito que absorve água do fluxo sanguíneo de uma ferida, de modo a que os factores de coagulação presentes no sangue se tornam concentrados e o sangue coagula mais rapidamente, assim o zeólito e o sangue coagulado formam, em conjunto, um coágulo para estancar o fluxo sanguíneo. 1 o Quick-clot

Apesar de eficaz, o Quick-clot® não está isento de problemas. Após aplicação à ferida e à medida que o zeólito absorve água, o Quick-clot® gera calor. De facto, o Quick-clot® atinge rapidamente temperaturas de cerca de 50 °C. Uma vez que é necessário aplicar pressão constante ao local da ferida a seguir à aplicação de Quick-clot®, essas temperaturas tornam a aplicação de pressão muito difícil, necessitando os médicos de se afastarem do local da ferida com qualquer material disponível para impedir o desconforto acompanhado com a geração de calor. Além disso, à medida que o médico procura chegar ao material para colocar entre si e a área quente da ferida, este tem de aliviar a pressão. Isto pode levar ao aparecimento de canais no coágulo em desenvolvimento através dos quais o sangue pode sair. Se isto acontecer, então, é necessário remover o Quick-clot® e começar novamente. Idealmente, é necessária uma segunda pessoa para garantir que se aplica pressão constante. Outros problemas associados com o Quick-clot® estão também relacionados com o calor gerado mediante contacto com água. Por exemplo, uma vez que o produto é um pó, são inevitáveis alguns sedimentos na pele que envolve a ferida. Se a pele estiver molhada, o calor gerado pode provocar queimaduras. Utilizar o Quick-clot® em tempo húmido e ventoso é também problemático uma vez que pode provocar desconforto ou mesmo queimaduras a uma pessoa que permaneça próxima. O documento US 2005/203058 descreve um pó de acetato succinato de quitosano hemostático a aplicar a uma ferida.

Um produto adicional que compreende quitosano é descrito no documento WO 02/102276. O produto é um curativo em folha compreendendo uma camada de quitosano. O curativo é aplicado ao 2 local de uma ferida e forma um vedante. 0 quitosano leva o sangue a coagular o que, em conjunto com o vedante formado pela folha, estanca o fluxo sanguíneo. No entanto, esses produtos devem ser directamente aplicados à origem da hemorragia, i. e., a uma artéria. Essa aplicação necessita de aptidão e precisão. Os médicos e socorristas militares não possuem as aptidões necessárias para identificar a origem da hemorragia e aplicar nesta o curativo. Em qualquer caso, seria extremamente difícil realizar essa operação delicada num campo de batalha ou num local de trauma.

Os documentos GB 2095995 e GB 2129300 divulgam a utilização de acetato de quitosano puro como um material hemostático. No entanto, o gel que se forma do sal puro é muito fino uma vez que apenas a superfície mais exterior do material está disponível para actuar num curto período de tempo. Muito frequentemente, este material falha a estancar a hemorragia e, mesmo quando o faz, o coágulo é muito fino e fraco de modo que quando o doente é movido, o coágulo é comprometido e a hemorragia recomeça.

Portanto, é um objectivo da presente invenção proporcionar um material hemostático que estanque rapidamente o fluxo de sangue de uma ferida e que seja fácil e seguro de utilizar.

De acordo com a presente invenção, proporciona-se um pó hemostático compreendendo um sal de quitosano em conjunto com, pelo menos, um tensioactivo médico, para utilização no controlo de hemorragia.

De um modo vantajoso, o pó hemostático da presente invenção pode ser aplicado por uma pessoa apenas com treino básico. É uma 3 questão de aplicar simplesmente o pó à área da ferida seguido por pressão.

Além disso, o pó da presente invenção não gera calor a seguir à aplicação ao local da ferida. Portanto, as desvantagens acima mencionadas do produto Quick-clot® não se observam com o pó da presente invenção.

Os produtos que tiram vantagem de processos biológicos tendem a ser dependentes de temperatura. Frequentemente, os doentes que sofrem perda de sangue estão muito quentes devido a esforços no campo de batalha ou muito frios uma vez que foram expostos a condições frias. Os produtos de pó actualmente disponíveis são menos eficazes a essas temperaturas extremas. De um modo vantajoso, o pó da presente invenção não é afectado pelas flutuações de temperatura e, portanto, funciona igualmente bem a temperaturas acima e abaixo das temperaturas normais do organismo (37 °C). 0 quitosano é um derivado de resíduos sólidos de processamento de crustáceos e pode ser extraído a partir de culturas de fungos. 0 quitosano é um material polimérico catiónico insolúvel em água. Portanto, o quitosano para utilização com a presente invenção é, em primeiro lugar, convertido num sal solúvel em água. Portanto, o sal de quitosano é solúvel no sangue para formar um gel que estanque o fluxo sanguíneo.

Os sais de quitosano são idealmente adequados para as aplicações aqui descritas uma vez que o quitosano é facilmente quebrado no organismo. 0 quitosano é convertido em glucosamina 4 pela enzima lisozima e é, portanto, naturalmente excretado do organismo. Não é necessário remover o quitosano do organismo.

Além disso, os sais de quitosano apresentam propriedades anti-bacterianas suaves e, como tal, a sua utilização reduz o risco de infecção.

Os sais de quitosano adequados para utilização com a presente invenção incluem qualquer dos seguintes, isolados ou em combinação: acetato, lactato, succinato, malato, sulfato, acrilato.

Os exemplos anteriores são proporcionados apenas a título exemplificativo e não pretendem ser, de qualquer modo, limitativos.

De um modo preferido, o sal de quitosano da presente invenção é succinato de quitosano. 0 sal de quitosano é preparado combinando quitosano com o ácido apropriado. 0 ácido pode ser qualquer ácido inorgânico ou orgânico que produza um sal de quitosano solúvel. Por exemplo, o fosfato de quitosano é insolúvel e, assim, o ácido fosfórico é inadequado. 0 sal de quitosano, de um modo preferido, constitui, pelo menos, 5% em peso do pó da presente invenção.

De um modo muito preferido, o sal de quitosano constitui, pelo menos, 20% em peso do pó da presente invenção. 5

Os tensioactivos médicos adequados para utilização com a presente invenção incluem qualquer dos seguintes, isolados ou em combinação: copolimeros de bloco à base de óxido de etileno e óxido de propileno (e. g. BASF Pluronics®) , ácido láurico, ácido oleico, outros ácidos gordos e sais de ácidos gordos, tensioactivos e emulsionantes à base de silicone. 0 referido tensioactivo médico, de um modo preferido, constitui de 0,001 a 10% em peso da presente invenção.

De um modo muito preferido, o tensioactivo médico constitui de 0,5 a 1% em peso da presente invenção.

De um modo vantajoso, a presença de um tensioactivo dá origem a excelentes propriedades de humedecimento. O modo no qual o pó da presente invenção humidifica é crucial para o seu desempenho. Isto é, se o pó absorver o sangue muito rapidamente, o sangue e pó misturam-se simplesmente sem ter ocorrido gelificação suficiente para formar um coágulo de gel que seja susceptivel de estancamento do fluxo sanguíneo. Por outro lado, se o pó absorver o sangue muito lentamente, a gelificação ocorre apenas numa pequena quantidade do pó, geralmente os primeiros milímetros de profundidade do pó mais próximos do local da ferida. Neste caso, o coágulo de gel que se forma não é suficientemente denso para estancar o fluxo sanguíneo durante um período de tempo suficiente para permitir ao doente ser movido para um centro médico. Tipicamente, esse coágulo de gel quebrar-se-á à medida que o doente for movido e a hemorragia recomeçará.

Outro factor que se verifica ser importante para o desempenho do pó é o tamanho de partícula do sal de quitosano. O 6 tamanho de partícula é medido pelo tamanho de crivo que este irá atravessar ou ficar retido.

De um modo preferido, o sal de quitosano possui um tamanho de partícula na gama que passará através de uma peneira de malha 5 mas será retido por uma peneira de malha 80.

De um modo mais preferido, o sal de quitosano possui um tamanho particular na gama que passará através de uma peneira de malha 20 mas será retido por uma peneira de malha 50.

De um modo muito preferido, o tamanho de partícula do tensioactivo corresponderá ao do sal de quitosano. O tamanho de partícula correcto é conseguido moendo o sal de quitosano e classificando por qualquer meio adequado, por exemplo, peneirando. Esses processos de calibração são bem conhecidos para os especialistas na técnica e não serão mais descritos.

De um modo surpreendente, verifica-se que adicionando um material inerte ao pó i. e., de facto, diluindo o pó, o desempenho do pó é, efectivamente, melhorado. O material inerte melhora ainda as propriedades do tensioactivo médico.

Portanto, o pó da presente invenção compreende, de um modo opcional, um material inerte. O material inerte pode compreender qualquer hemostático gelificante lento, isto é um hemostático que gelifica dentro de 30 s a 1 minuto da aplicação a uma ferida em hemorragia. 7

Os materiais inertes adequados incluem qualquer dos seguintes, isolados ou em combinação: quitosano, quitina, celulose ou farinha de milho moída. 0 material inerte pode ser adicionado ao pó numa quantidade até 95% em peso da composição total, tipicamente até 90% em peso e, mais tipicamente, até 80% em peso. O pó da presente invenção, de um modo preferido, possui um pH de 3,5 a 6,0. A presente invenção proporciona também um método de estancar o fluxo sanguíneo.

Portanto, de acordo com um segundo aspecto da presente invenção, proporciona-se um método de estancar o fluxo sanguíneo compreendendo os passos de: limpar uma área da ferida quando possível; aplicar à referida área da ferida um pó hemostático compreendendo, pelo menos um, sal de quitosano em conjunto com, pelo menos um, tensioactivo médico; e aplicar pressão constante à área da ferida até se formar um coágulo de gel. A pressão constante é, de um modo preferido, aplicada à área da ferida durante cerca de 3 minutos. 0 pó da presente invenção pode ser incorporado numa fibra de quitosano. As fibras podem então ser utilizadas para preparar um penso para feridas para hemorragias superficiais sem perigo de vida.

Portanto, de acordo com um aspecto adicional da presente invenção proporciona-se um pó hemostático para utilização no fabrico de um penso para feridas hemostático para utilização no controlo de hemorragia, compreendendo o referido pó, pelo menos um sal de quitosano em conjunto com, pelo menos um, tensioactivo médico.

De acordo com um outro aspecto adicional da presente invenção, proporciona-se um penso hemostático para feridas para utilização no controlo de hemorragia compreendendo, pelo menos um sal de quitosano em conjunto com, pelo menos um tensioactivo médico.

Durante o fabrico do material da presente invenção, prepara-se uma base activa preparando uma mistura de quitosano e ácido num solvente em que o quitosano é insolúvel (normalmente etanol:água 80:20). Quando utilizado, pode também ser adicionado um tensioactivo a esta mistura. O solvente é evaporado para proporcionar um material de base activo substancialmente seco. O material de base activo é então combinado com outros materiais, tais como materiais inertes, para proporcionar o pó da presente invenção. A invenção será agora ainda descrita a título exemplificativo apenas com referência aos seguintes exemplos e figuras: A Figura 1 é uma representação diagramática do ensaio de penetrabilidade aqui descrito. A Fig. 1 mostra um tubo 1 de ensaio compreendendo uma camada 2 aquosa e uma camada de pó 3 hemostático. A distância percorrida pela camada 2 aquosa é mostrada como banda 4. 9

Exemplo 1 - processo de pó

Misturam-se o etanol (ou qualquer outro solvente em que o quitosano não se dissolverá) e a água. 0 ácido é dissolvido na combinação etanol e água. 0 tensioactivo é dissolvido na mesma solução. 0 pó de quitosano em bruto é adicionado à solução e misturado num misturador de massa durante 15 minutos. A pasta resultante é seca a 60°C para remover o etanol e água.

Os sólidos resultantes são passados através de um moinho de moagem para produzir o tamanho de partícula necessário.

Este sal de quitosano pode então ser misturado e combinado com o pó inerte seco para produzir o hemostático final.

Exemplo 2 - revestimento de fibra de quitosano adicionados

Faz-se uma solução necessário. Podem ser plasticizantes. em água com o ácido tensioactivos e ou

Esta pode então ser aplicada a um tecido existente, tal como gaze, pulverizando ou revestindo, etc. 0 tecido resultante é então seco. 10

Pode ser utilizado um processo de texturização final para amaciar o tecido.

Exemplo 3 - tecido de quitosano

Misturam-se o etanol (ou qualquer outro solvente em que o quitosano não se dissolverá) e a água. 0 ácido é dissolvido na combinação etanol e água. 0 tensioactivo/plasticizante é dissolvido na mesma solução. A solução resultante pode ser aplicada a uma fibra ou um tecido constituído pelas fibras ou uma mistura de fibras de quitosano com qualquer outra fibra. A massa de fibra húmida resultante é seca para remover o etanol e água.

Se necessário, pode ser utilizado um processo de texturização final para amaciar qualquer tecido resultante. A Tabela 1 mostra algumas das várias misturas preparadas e a sua eficácia hemostática e penetrabilidade. A "Base 15 Activa" é preparada formando uma pré-mistura de 59% de quitosano e 41% de ácido succínico numa solução de etanol:água 80:20. O solvente é então removido secando a 60 °C. 11

Tabela 1

Base Activa 15 Quitosano Insolúvel Quitina Farinha de Milho Alginato de Cálcio Aquasorb A400 CMC Eficácia hemostática (mL necessários) Penetrabilidade (altura cm) 100 - - - - - 0,15 0,3 50 50 - - - - 0,2 1,5 50 - 5 - - - 0,2 2,5 25 - 75 - - - 0,35 3,0 50 - - 5 - - 0,25 3,0 50 - - - 50 - 0,2 3,0 25 - - - 75 0,4 3,0 75 - - - 25 0,2 2,5 50 - - - - 50 0,3 2,5

As propriedades de eficácia hemostática e penetrabilidade da presente invenção foram determinadas pelos seguintes ensaios:

Penetrabilidade

Adicionaram-se a um tubo de ensaio 5 mL de água destilada. Adicionou-se à água uma gota de corante alimentar vermelho. Foram cuidadosamente vertidas 3 g de pó hemostático sobre o topo da água de modo que se formou uma camada (ver Fig. 1).

Após 1 minuto, mediu-se a distância percorrida pela água para o pó hemostático. A amostra foi monitorizada para bloqueio de gel.

Uma distância de 0,5 cm ou mais indica um hemostático eficaz para os fins da presente invenção. 12

Eficácia hemostática A capacidade de um hemostático para se ligar com partículas tipo bentonite é uma medida da sua eficácia hemostática. A um recipiente contendo 30 mL de água destilada, adicionaram-se 0,5 g de pó hemostático. A mistura foi moderadamente agitada durante 3 minutos utilizando uma barra de agitação magnética e agitador. A mistura agitada foi então filtrada através de um papel de filtro Whatman N° 1.

Determinou-se a quantidade de filtrado necessário para flocular 50 mL de uma solução de Bentonite® a 0,5% sedimentada. A utilização de menos de 1 mL do filtrado indica um hemostático eficaz para os fins da presente invenção. A tabela 2 seguinte mostra várias composições de base activa, em conjunto com os resultados dos ensaios de penetrabilidade e eficácia hemostática:

Tabela 2

Amostra Quitosano Ácido Succínico Tensioactivo Ensaio de Penetrabilidade (Altura cm) Eficácia hemostática (mL necessários) A 58,93 41,07 Nenhum 1,5 0,25 B 58,93 41,07 Nenhum 1,4 0,25 C 58,90 41,04 0,06 de ácido láurico 3,5 0, 15 D 58,59 40,83 0,58 de Pluronic F58 3,3 0, 15 13

De facto, é para ser entendido que a presente invenção nao pretende apenas a ser restrita aos exemplos anteriores que sao descritos titulo exemplificativo.

Lisboa, 15 de Maio de 2013 14

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Pó compreendendo um sal de quitosano em conjunto com, pelo menos um, tensioactivo médico para utilização no controlo de hemorragia.
2. Pó de acordo com a reivindicação 1, em que o sal de quitosano compreende um ou mais de acetato de quitosano, lactato de quitosano, succinato de quitosano, malato de quitosano, sulfato de quitosano, acrilato de quitosano.
3. Pó de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que o sal de quitosano constitui, pelo menos, 5% em peso e, mais particularmente, pelo menos, 20% em peso do pó.
4. Pó de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que o pelo menos um tensioactivo médico compreende um ou mais de copolimeros de bloco à base de óxido de etileno e óxido de propileno, ácidos gordos, sais de ácidos gordos, tensioactivos e emulsionantes à base de silicone e, de um modo preferido, compreende um ácido gordo seleccionado de ácido láurico e ácido oleico.
5. Pó de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que o pelo menos um tensioactivo médico constitui de 0,001 a 10% em peso e, mais particularmente, de 0,5 a 1% em peso do pó.
6. Pó de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que o sal de quitosano compreende partículas que passarão através de uma peneira de malha 5 mas são retidas por uma peneira de malha 80 e, mais particularmente, compreende partículas 1 que passarao através de uma peneira de malha 20 mas são retidas por uma peneira de malha 50.
7. Pó de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que o tamanho de partícula do sal de quitosano e o tamanho de partícula do, pelo menos um, tensioactivo médico são substancialmente equivalentes.
8. Pó de acordo com qualquer reivindicação anterior, compreendendo ainda, pelo menos um, material inerte, compreendendo o referido pelo menos um, material inerte, de um modo preferido, um ou mais de quitosano, quitina, celulose, farinha de milho moída.
9. Pó de acordo com a reivindicação 8, em que o material inerte constitui até 95% em peso do pó e, mais particularmente, constitui até 90% em peso do pó.
10. Pó de acordo com a reivindicação 9, em que o material inerte constitui até 80% em peso do pó.
11. Pó de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que o pó possui um pH de 3,5 a 6.
12. Pó de acordo com qualquer reivindicação anterior para utilização no fabrico de um penso para feridas hemostático para utilização no controlo de hemorragia.
13. Penso para feridas hemostático compreendendo um pó de acordo com qualquer reivindicação anterior para utilização no controlo de hemorragia. 2
14. Método de fabrico de um pó hemostático, compreendendo os passos de: preparar uma mistura de quitosano e um ácido num solvente em que o quitosano é insolúvel, misturar pelo menos um, tensioactivo médico na mistura para formar uma pasta contendo o solvente, tensioactivo médico, ácido e quitosano insolúvel e evaporar o solvente.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o método inclui o passo de adicionar, pelo menos um material inerte. Lisboa, 15 de Maio de 2013 3