TWI476018B - 微／奈米球狀止血材料及其製備方法 - Google Patents

微／奈米球狀止血材料及其製備方法 Download PDF

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微/奈米球狀止血材料及其製備方法
本發明是有關於一種止血材料與其製備方法，且特別是有關於一種多孔性微/奈米球狀止血材料及其製備方法。
失血是人類死亡最重要的原因之一，據估計約有50%的人死於大量失血。人體的血液量約相當於體重的1/13，當人體中血液一次失去超過15%就會發生休克現象；超過30%就會有生命危險。因此，必須能夠及時且有效地止血，才能夠穩定傷情，進而替後續治療創造有利的條件。
為了能夠有效地止血，目前的止血程序中經常需要止血敷料來輔佐止血。幾丁聚醣亦是當前止血敷料中常用的成分之一，因其本身帶正電離子(聚氨基葡萄糖；-NH3 + )，可將出血處封住並且形成屏障而阻礙出血，還能夠降低細菌等感染源入侵人體的機率。
目前已有相關市售的止血敷料，如CELOXTM (SAM Medical Products生產)與HemCon Bandage(HEMCON,Inc.生產)等。然而，在製備這些止血敷料時，需要用到多種有機溶劑，及大量醇類廢液回收的問題；或者是需要使用較為繁複的步驟與生產設備；因而，在止血敷料的製程方面仍有改善的空間。另外，如何提升止血敷料的效能，以降低凝血所需時間，也是相關領域的研發重心之一。
發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容並非本揭示內容的完整概述，且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。
本發明之一態樣係有關於一種止血材料的製備方法，此方法於製備過程中不需使用醇類有機溶劑，且無多餘廢液回收上的問題，且製程步驟較為簡單又具有連貫性，不需使用繁複的設備。
根據本發明一實施例，上述製備方法包含以下步驟。配製幾丁聚醣的酸性水溶液，其中酸的濃度為約0.01-1.0 wt%，所用的幾丁聚醣的分子量為約5-9300 kDa，在室溫下(約25-27℃)的黏度為約8-212 cps。接著，利用噴霧乾燥裝置來進行噴霧乾燥製程，以將上述幾丁聚醣的酸性水溶液製成球(顆粒)狀材料。其中噴霧乾燥裝置所用之入口溫度為約110-140℃、噴霧空氣壓為約0.3-0.5 kg/cm2 。在約70-100℃的溫度下熱處理該些顆粒狀材料。
本發明之另一態樣係有關於一種多孔性微/奈米球狀止血材料，此種多孔性微/奈米球狀止血材料不具備細胞毒性且具有理想的凝血性能，適用於處理各種傷口，包括大面積與小面積的表面傷口以及較大與較深的傷口。此種多孔性微/奈米球狀止血材料可製成止血噴劑、止血粉、止血凝膠、止血繃帶或紗布等各種不同形式，亦可用來製備可吸收血液材料。
根據本發明一實施例，上述多孔性微/奈米球狀止血材料主要為幾丁聚醣，其尺寸大小約10 nm-10 μm，比表面積約0.8-2 m2 /g。
本發明之又一態樣係有關於一種止血噴劑，此種止血噴劑使用方便，適於居家護理或簡易急救用途。
根據本發明一實施例，上述止血噴劑包含：一容器、一多孔性微/奈米球狀止血材料與一惰性氣體，其中該多孔性微/奈米球狀止血材料與該惰性氣體共同盛裝於該容器內。
在參閱下文實施方式後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明之基本精神及其他發明目的，以及本發明所採用之技術手段與實施態樣。
為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對了本發明的實施態樣與具體實施例提出了說明性的描述；但這並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。實施方式中涵蓋了多個具體實施例的特徵以及用以建構與操作這些具體實施例的方法步驟與其順序。然而，亦可利用其他具體實施例來達成相同或均等的功能與步驟順序。
根據本發明一實施方式，用以製備多孔性微/奈米球狀止血材料的方法包含以下步驟。
首先，將幾丁聚醣溶於一酸性水溶液，以得到幾丁聚醣的酸性水溶液。
在本發明實施例中，可使用有機酸或無機酸來製備上述酸性水溶液。有機酸的實施例包括，但不限於：醋酸、乳酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸與丙烯酸；而無機酸的實施例包括但不限於：鹽酸與硫酸。一般來說，上述酸性水溶液中酸的重量百分比約為0.01-1.0 wt%，例如約0.01、0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95或1 wt%。
試驗結果顯示，改變幾丁聚醣的分子量與酸性水溶液的黏度，會影響噴霧乾燥製程的產率，也會影響最終產物的粒徑。
因此，根據本發明的原理與精神，所用的幾丁聚醣的分子量為約5-9300 kDa；較佳為約5-5000 kDa；更佳為約5-110 kDa。舉例來說，幾丁聚醣的分子量可為約5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000或9300 kDa。
一般來說，幾丁聚醣係由幾丁質經去乙醯反應(deacetylation)所得，根據本發明實施例，所用之幾丁聚醣的去乙醯度為約50-99%。另外，在製備幾丁聚醣的酸性水溶液時，應調整幾丁聚醣的用量，以將酸性水溶液在室溫下(約25-27℃)的黏度控制為約8-212 cps；較佳為20-180 cps；更佳為25-100 cps。舉例來說，其室溫下的黏度可為約8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210或212 cps。
接著，利用噴霧乾燥裝置來進行噴霧乾燥製程，以將上述幾丁聚醣的酸性水溶液製成顆粒狀材料。在進行噴霧乾燥製程時，噴霧乾燥裝置所採用的製程參數如下：
入口溫度：約110-140℃，較佳約120-130℃；
出口溫度：約60-70℃；
送液速度：約2-5 g/min，較佳為3-4 g/min；以及
噴霧空氣壓為約0.3-0.5 kg/cm2 ，較佳約0.35-0.45 kg/cm2 。
試驗結果顯示，利用噴霧乾燥法所得到的球狀體材料，需進行熱處理，使其材料不具細胞毒性，而使得多孔性微/奈米球狀材料適合作為止血材料。此外，熱處理可以提升多孔性微/奈米球狀止血材料的抗溶解性，因此可以增加多孔性微/奈米球狀止血材料在傷口處的作用時間。
根據本發明實施例，熱處理的溫度約70-100℃，例如約70、75、80、85、90、95或100℃。另外，熱處理的時間係取決於所用的溫度與待處理顆粒的量，一般而言，大約10-120分鐘即可。
根據本發明的原理與精神，藉由選用適當的幾丁聚醣分子量與濃度，所製得之幾丁聚醣的酸性水溶液即適用於噴霧乾燥製程；因此不需使用交聯劑，即可得到球狀體的產物。此外，根據本發明所提出的製程沒有廢液回收的問題，符合環保效益。再者，上述方法步驟簡單且不需使用複雜的設備，具有量產潛力。
根據本發明具體實施例，利用上述方法可以得到一種多孔性微/奈米球狀止血材料，其主要是由幾丁聚醣與酸所組成，球狀體的尺寸大小約10 nm-10 μm，且比表面積約0.8-2 m2 /g。
此外，上述多孔性微/奈米球狀止血材料的pH值為約5-6.3。一般來說，幾丁聚醣在pH值小於約6.5的環境下才會帶正電荷，方能發揮止血效能；因此，利用上述方法得到的多孔性微/奈米球狀體適合做為止血材料。
再者，利用此處提出的噴霧乾燥製程可以得到大小均一的多孔球狀顆粒，此種多孔性微/奈米球狀止血材料具有較高的比表面積，且在止血過程中會與血液中的離子作用產生凝膠，因而能展現更為理想的吸收血液性能。故而，此處提出的多孔性微/奈米球狀止血材料更適於用以處理大面積的表面傷口或較大與較深的傷口。
由於此處提出的多孔性微/奈米球狀止血材料的尺寸屬於微米或奈米等級，因此可將其製成止血噴劑、止血粉、止血凝膠、止血繃帶或紗布等各種不同形式的止血材料。此外，如上所述，由於此種多孔性微/奈米球狀止血材料具有良好的吸收血液性能，且能將血液封包於凝膠之中，亦可用來製備血液吸收材料，如衛生棉、衛生棉條之類的產品。
因此，在本發明一實施例中，可將上述方法製得之多孔性微/奈米球狀止血材料與適當體積的惰性氣體填充於適當容器中，以製備成止血噴劑。止血噴劑在使用上較為簡便，適於居家或簡易急救等用途。舉例來說，可將4 g的多孔性微/奈米球狀止血材料(尺寸大小約100 nm-5 μm)和氮氣填充於60 ml的鋁罐中，以製成止血噴劑。
為了驗證此處所提出的多孔性微/奈米球狀止血材料的凝血性能，根據本發明上述實施例中提出的方法來製備不同的多孔性微/奈米球狀止血材料，並分析其物性與凝血性能。下表一摘要整理了各實驗例中所用的部分製程條件，以及多孔性微/奈米球狀止血材料的尺寸大小、比表面積以及體外凝血效能。
以實驗例1為例，其製備方式係將分子量約5 kDa的幾丁聚醣以1 wt%的濃度溶於1 wt%的醋酸水溶液中，並在室溫下利用Broopkfield黏度計測得此幾丁聚醣之醋酸水溶液的黏度值為約8 cps。之後，將此幾丁聚醣之醋酸水溶液送入噴霧乾燥機中，送液速度約4 g/min，並將入口溫度與出口溫度分別設定為約120-130℃與約60-70℃，噴霧空氣壓為0.35-0.45 kg/cm2 ，以得到球狀體的材料。之後，將此材料以90℃的溫度進行熱處理約2小時，即可得到實驗例1之多孔性微/奈米的球狀止血材料。表一所示的其他實驗例之製備方式與實驗例1大致相同，僅改變了幾丁聚醣的分子量。
在製備完成後，利用各類儀器設備檢測其多孔性微/奈米球狀止血材料的相關物性。分析結果如表一所示，其中本發明各實驗例之多孔性微/奈米球狀止血材料的比表面積為約0.87-2 m2 /g，相較之下，市售CELOXTM 止血粉的比表面積僅有約0.69 m2 /g，具較大表面積。
第1A-1B圖是實驗例3之多孔性微/奈米球狀止血材料的SEM照片，其中第1A圖之放大倍率為2000倍，第1B圖之放大倍率為5000倍。由第1圖可以清楚地看出，根據此處所述之方法所製得的止血材料的屬於奈米或微米等級且表面呈現多孔性，因而相較於光滑球狀材料、其他形狀或較大尺寸的材料(如市售CELOXTM 止血粉，外觀為片狀且尺寸約0.8 mm)，此處提出的止血材料具有較大的比表面積。
由於本案是採用噴霧乾燥法來製備球狀體的材料，用於噴霧乾燥之溶液的黏度對於產率有很大的影響。試驗結果顯示，採用實驗例1-3之配方來進行噴霧乾燥時，噴嘴針頭不會發生阻塞現象，且產率在約70-80%之間。相較之下，採用實驗例4、5之配方時，噴嘴針頭會出現阻塞，且其產率分別為40%與20%。此外，若是更進一步提高幾丁聚醣的酸性水溶液的黏度，將會使得噴霧乾燥製程幾乎無法進行。
由於此處提出的多孔性微/奈米球狀材料主要的用途是止血，因此所得到的材料不能具有細胞毒性，否則在使用時反而會使得傷口處的細胞死亡。因此，根據ISO 10993-5標準，來分析實驗例3之多孔性微/奈米球狀止血材料和纖維母細胞(L-929)共培養24小時後的細胞存活率。試驗結果顯示，多孔性微/奈米球狀材料不具有細胞毒性，因而使得此一材料適合作為動物體的止血材料。
在凝血效能的部分，分別採用了ELISA檢測法以及SAM Medical Products公司針對CELOXTM 止血粉所進行的止血效能分析，茲分述如下。
ELISA檢測法是將多孔性微/奈米球狀止血材料與血液接觸後，分別靜置15、30、60與120秒，以利止血材料吸收血液並發揮凝血效果。其後，將樣本放入生理食鹽水中，再以震盪器震盪5分鐘後測量生理食鹽水對波長540 nm之光線(參考波長650 nm)的吸光值(optical density,O.D.)，藉此判斷受測物的凝血效能。根據本發明實施例的止血材料吸血後會產生凝膠，此凝膠可將血液封包於其中，以達到凝血的目的。因此，凝血效能越佳的材料，血液較不容易被釋放到生理食鹽水中，那麼樣本對於波長540 nm之光線的吸收度也會較低。
試驗結果顯示，在15秒內，實驗例1-3之樣本中的O.D.值約為0.04-0.05，亦即，約有95%以上的血液被封包於凝膠中而未滲出。在本說明書中，稱此類材料可在15秒內達成約95%的凝血作用。另外，實驗例4、5之樣本在15秒可分別達成約75%與65%的凝血作用。相較之下，CELOXTM 止血粉在15秒內的凝血作用僅有55%，且必須到120秒才能達成約95%的凝血作用。由此可知，本發明實施例提出的多孔性微/奈米球狀止血材料的凝血效能優於市售CELOXTM 止血粉。
SAM Medical Products公司提出的檢測方法是將1 g的止血材料和7 ml的血液加入測試瓶中，每隔1.5秒將測試瓶垂直翻轉，直到血液停止流動，即可測得各樣本的止血時間。如表一所示，本發明實施例之多孔性微/奈米球狀止血材料在測試條件下的止血時間約20-40秒，較佳的止血時間為約20-27秒。
除了活體外的凝血效能分析之外，另針對實驗例3之多孔性微/奈米球狀止血材料進行了動物止血性能測試，並以市售CELOXTM 止血粉與脫脂棉作為對照組。
首先，以氣體麻醉ICR(Institute of Cancer Researcch)小鼠並以固定器將其固定，而後於尾部末端上方1公分處切除尾部。接著，將0.5 mg的止血材料放置於傷口處，每隔10秒移開敷材並觀察止血狀況，並將傷口不再滲出血液的時間點記錄為止血時間點。此試驗重複三次，試驗結果如下表二。
另外，以氣體麻醉ICR(Institute of Cancer Researcch)小鼠，並將肝臟切開約0.5公分的傷口。將1 g的止血材料放置於傷口處，每隔10秒移開敷材並觀察止血狀況，並將傷口不再滲出血液的時間點記錄為止血時間點。此試驗重複三次，試驗結果如下表三。
由表二與表三所示的結果可以發現，此處提出的多孔性微/奈米球狀止血材料對動物體的止血時間比起市售CELOXTM 止血粉與常用的脫脂棉(止血棉)都來得短。
雖然上文實施方式中揭露了本發明的具體實施例，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不悖離本發明之原理與精神的情形下，當可對其進行各種更動與修飾，因此本發明之保護範圍當以附隨申請專利範圍所界定者為準。
為讓本發明的上述與其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之說明如下：
第1A-1B圖是根據本發明一實施例之多孔性微/奈米球狀止血材料的SEM照片，其中第1A圖之放大倍率為2000倍，第1B圖之放大倍率為5000倍。

Claims (11)

  1. 一種多孔性微/奈米球狀止血材料的製備方法，包含以下步驟：配製幾丁聚醣的酸性水溶液，且不需使用醇類有機溶劑，其中酸的濃度為約0.01-1.0wt%，該幾丁聚醣的分子量為約5-9300kDa且該幾丁聚醣的濃度使該酸性水溶液在室溫下的黏度為約8-212cps；進行一噴霧乾燥製程以將該幾丁聚醣的酸性水溶液製成球狀體材料，其中該噴霧乾燥製程所用之一噴霧乾燥裝置之入口溫度為約110-140℃，噴霧空氣壓為約0.3-0.5kg/cm2 ；以及在約70-100℃下熱處理該些球狀體材料。
  2. 如請求項1所述之方法，其中該噴霧乾燥裝置之出口溫度約60-70℃。
  3. 如請求項1所述之方法，其中該噴霧乾燥裝置之送液速度為約2-5g/min。
  4. 如請求項1所述之方法，其中該幾丁聚醣的去乙醯度為約50-99%。
  5. 如請求項1所述之方法，其中該酸為鹽酸或硫酸等無機酸及醋酸、乳酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸或丙烯 酸等有機酸。
  6. 如請求項1所述之方法，其中：該幾丁聚醣的分子量為約5-110kDa；該幾丁聚醣的濃度約1wt%；該酸的濃度為約1wt%；該酸性水溶液的黏度約8-28cps；該入口溫度為約120-130℃；以及該噴霧空氣壓為約0.35-0.45kg/cm2 。
  7. 一種多孔性微/奈米球狀止血材料，主要由幾丁聚醣與一酸所組成，該多孔性微/奈米球狀止血材料的尺寸大小約10nm-10μm，其比表面積約0.8-2m2 /g。
  8. 如請求項7所述之多孔性微/奈米球狀止血材料，其pH值約5-6.5。
  9. 如請求項7所述之多孔性微/奈米球狀止血材料，其係由如請求項1至6任一項所述的方法所製成。
  10. 一種止血噴劑，包含：一容器；一多孔性微/奈米球狀止血材料，主要由幾丁聚醣與醋酸所組成，該多孔性微/奈米球狀止血材料的尺寸大小約10 nm-10μm，其比表面積約0.8-2m2 /g；以及一惰性氣體，其中該多孔性微/奈米球狀止血材料與該惰性氣體共同盛裝於該容器內。
  11. 如請求項10所述之止血噴劑，其中該多孔性微奈米球狀止血材料係由如請求項1至6任一項所述的方法所製成。
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