PT1836665E - Método para fornecimento personalizado de produtos de combinação de medicamentos em doses variáveis para individualização de terapêuticas - Google Patents

Description

ΡΕ1836665 1 DESCRIÇÃO "MÉTODO PARA FORNECIMENTO PERSONALIZADO DE PRODUTOS DE COMBINAÇÃO DE MEDICAMENTOS EM DOSES VARIÁVEIS PARA INDIVIDUALIZAÇÃO DE TERAPÊUTICAS"

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se a um método para fornecimento de doses combinadas, individualizadas, personalizadas, de dois ou mais medicamentos a um indivíduo. Genericamente o método envolve o fabrico de uma série de formulações de medicamentos em formas físicas que podem ser combinadas, a armazenagem dessas formas identificando a concentração de cada um de dois ou mais agentes activos terapêuticos adaptados para tratar o metabolismo único de um doente específico e uma ou mais doenças, a comunicação dessa informação a um produtor que tem disponíveis múltiplas concentrações fixas ou variáveis de cada agente activo, em que o produtor combina então as concentrações individuais de cada agente activo em unidades individuais como comprimidos ou pílulas e as distribui indirectamente ou directamente ao doente.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A combinação de dois ou mais ingredientes activos 2 ΡΕ1836665 de moléculas pequenas num sistema de distribuição está a tornar-se uma abordagem geralmente aceite para proporcionar um tratamento melhorado de certas doenças, ou como um método para aumentar a adesão à terapêutica ou a toma mais oportuna de um segundo fármaco que complementa o primeiro agente terapêutico. Presentemente estas combinações são fabricadas por uma empresa farmacêutica como uma pílula ou comprimido unitário com concentrações fixas de cada fármaco e enviadas para um distribuidor. 0 distribuidor despacha então lotes de cada produto acabado para um grupo fornecedor como uma farmácia. Depois, com base numa prescrição passada por um prestador de cuidados de saúde ou sob a direcção de um prestador de cuidados de saúde, a farmácia fornece esses comprimidos, pílulas, pomadas e outros semelhantes ao doente. 0 EP-A-1381321, WO-A-582381 e WO-A-2004/091794 descrevem sistemas para fornecer dosagens personalizadas de fármacos. 0 WO-A-01/08666 descreve formas farmacêuticas de componentes múltiplos para doses personalizadas.

Exemplos de sistemas binários podem ser encontrados entre as listas de medicamentos de prescrição de produtos actualmente comercializados e também em produtos sem receita médica. Combinações de doses fixas de medicamentos de prescrição estão disponíveis para o tratamento de doenças respiratórias, diabetes tipo 2, SIDA e certas doenças psiquiátricas. E há um número crescente de combinações binárias a ser proposto, a passar por estudos clíni- 3 ΡΕ1836665 cos, ou em análise para pré-aprovação de comercialização por agências regulamentadoras. Exemplos são combinações de doses fixas para o tratamento de doenças cardiovasculares. Recentemente alguns propuseram as chamadas "Poly pills" (polipilulas) que combinam até 6 agentes activos para redução de doenças cardiovasculares em pessoas em risco, especialmente entre as populações mais velhas. E os fabricantes de vacinas têm facultado aos médicos preparações que contêm até 4 componentes numa única dose.

Para o tratamento da asma, um exemplo de uma combinação de dose fixa é o Advair Disckus® comercializado pela GlaxoSmithKline. É uma combinação de um esteróide inalado, propionato de fluticasona, e um agonista beta de acção longa, salmeterol, de que ambos eram anteriormente comercializados separadamente para o tratamento da asma. É comercializada como um pó seco administrado por via oral através de um inalador e está disponível em três combinações de dose fixa de propionato de fluticasona/sal-meterol: 100 mcg/50 mcg, 250 mcg/50m cg e 500 mcg/50 mcg.

Para o tratamento de diabetes de tipo 2, um exemplo é Avandamet®, também comercializado pela GSK. Combina num único comprimido maleato de rosiglitazona, um membro da classe da tiazolidinodiona (TZD), e cloridrato de metformina, um membro da classe das biguanidas. A rosiglitazona tem directamente como alvo a resistência à insulina, uma causa subjacente principal da diabetes do tipo 2, enquanto a metformina actua principalmente através 4 ΡΕ1836665 da diminuição da produção de açúcar pelo fígado. 0 Avandamet está disponível em combinações de dose fixa para administração oral como comprimidos contendo maleato de rosiglitazona e cloridrato de metformina equivalente a 1 mg de rosiglitazona com 500 mg de cloridrato de metformina (1 mg/500 mg) , 2 mg de rosiglitazona com 500 mg de cloridrato de metformina (2 mg/500 mg) , 4 mg de rosiglitazona com 500 mg de cloridrato de metformina (4 mg/500 mg), 2 mg de rosiglitazona com 1000 mg de cloridrato de metformina (2 mg/1000 mg) e 4 mg de rosiglitazona com 1000 mg de cloridrato de metformina (4 mg/1000 mg).

No tratamento de doenças psiquiátricas, a Lilly comercializa o Symbyax® que é uma combinação de dose fixa de olanzapina e fluoxetina HC1. É o primeiro o tratamento à base de fármacos para tratamento da depressão bipolar. Está disponível como comprimidos em doses fixas de olanzapi-na/fluoxetina HC1: 6 mg/25 mg, 6 mg/50 mg, 12 mg/25 mg e 12 mg/50 mg.

As combinações binárias de fármacos cardiovasculares são outra área fértil para investigar os benefícios de múltiplos agentes activos em 1 pílula. Estatinas em combinação com um fármaco para o tratamento de outra doença associada a um factor de risco cardiovascular, ou outros fármacos igualmente úteis para o tratamento de hiper-lipidemia estão a receber uma grande atenção. A Merck está a combinar simvastatina (Zocor®) a ezetimiba (Zetia®) da Schering-Plough que bloqueia a absorção do colesterol nos 5 ΡΕ1836665 intestinos para tratar os níveis anormais de lípidos em seres humanos. A Pfizer tem planos para combinar a atorvastatina (Lipitor®) com um bloqueador dos canais de cálcio de acção longa, besilato de amlodipina (Norvasc®), um fármaco para a tensão arterial. Também estão a ser propostas combinações de NSAID/estatina, como exemplificado pelos ensaios clínicos em curso analisando a eficácia da combinação de aspirina e pravastatina. 0 tratamento da SIDA também tem visto produtos de combinação, particularmente os do Combivar® que é constituído por dois análogos de nucleosidos sintéticos, lami-vudina e zidovudina. É um produto da GlaxoSmithKline.

Vacinas para infecções bacterianas e virais estão agora disponíveis como sistemas de 3 ou 4 componentes. Para difteria, tétano e tosse convulsa existem vacinas que contêm 3 componentes numa única injecção, as vacinas chamadas DTPa (vacinas tríplices bacterianas acelulares). A vacinação contra três doenças comuns da infância, sarampo, papeira e rubéola pode ser feita com uma vacina chamada MMR. Noutro caso, a vacina Infanrix IPV (GSK Biologicals) pode proporcionar imunidade acrescida contra sarampo, papeira e rubéola, e poliomielite.

Foi proposta uma "polipílula" para o tratamento de risco cardiovascular [British Medicai Journal (vol 326, páginas 1419, 1423 e 1427)]. Como proposta, iria conter um cocktail de seis medicamentos existentes para tentar baixar 6 ΡΕ1836665 os quatro principais factores de risco de doença cardiaca: colesterol, tensão arterial alta, níveis sanguíneos elevados de homocisteína e função das plaquetas do sangue.

Na proposta da polipílula, estaria incluída uma estatina para reduzir os níveis altos de "mau" colesterol de LDL, reduzindo o risco de doença cardíaca. Estariam incluídos três fármacos de abaixamento da tensão arterial para reduzir o risco de acidente vascular. Estaria incluído ácido fólico para reduzir os níveis elevados de homocisteína, que pode favorecer a formação de placas de gordura nas artérias. E finalmente poderia ser adicionada aspirina para regular a função das plaquetas sanguíneas. Esta polipílula seria uma combinação de doses fixas. Recebeu críticas mistas. "Não é uma ideia totalmente má," diz o Dr. Robert Bonow da American Heart Association. "A doença cardiovascular é a principal causa de morte a nível mundial e não vamos ser capazes de fazer angioplastias suficientes para tratar populações inteiras". Mas teme que incluir seis fármacos numa única pílula, de tamanho único, tenha os perigos duplos de efeitos secundários desnecessários para as pessoas de baixo risco e, inversamente, de subtratamento dos que necessitam de cuidados mais agressivos. Na mesma linha, um artigo no Wall Street Journal Europe intitulado: "os fabricantes de medicamentos oferecem aos doentes duas pílulas em uma" (10 de Novembro de 2004) observou que os médicos estão inclinados a evitar fármacos de combinação porque actualmente só estão disponíveis como uma preparação de dose fixa num número limitado 7 ΡΕ1836665 de doses, o que dificulta personalizar regimes de tratamento ou tratar problemas que os doentes possam ter com a abordagem de dose fixa. Um médico Yatch foi citado como tendo dito: "Se um doente tem efeitos secundários quando toma uma combinação, eu não sei o que é que os está a causar".

Esta invenção proporciona uma maneira de evitar ou mitigar os riscos associados a uma abordagem de componentes múltiplos em que "um tamanho serve para todos", dando ao prestador de cuidados de saúde uma oportunidade de escolher de um conjunto de agentes activos, seleccionar uma concentração para cada agente activo de uma ampla gama de concentrações pré-preparadas e tê-los combinados numa única formulação, ou seja, numa formulação personalizada. Isto permite a individualização do tratamento com fármacos para atender às necessidades de cada doente com base no seu metabolismo único, estado de saúde actual e situação clinica.

SUMARIO DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se a um método para proporcionar fármaco e suplementos nutricionais personalizados de acordo com a reivindicação 1, em que os referidos fármaco e suplementos nutricionais personalizados se destinam à prevenção ou tratamento de doenças. ΡΕ1836665

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A FIG. 1 é uma vista em perspectiva de uma forma de realização de um comprimido útil na presente invenção. A FIG. 2 é uma vista em planta explodida do produto farmacêutico da FIG. 1. A FIG. 3 é uma vista em planta de uma forma de realização alternativa de um produto farmacêutico da presente invenção. A FIG. 4 é uma vista em planta explodida do produto farmacêutico da FIG. 3. A FIG. 5 é uma vista em perspectiva de outra forma de realização alternativa do produto farmacêutico da presente invenção. A FIG. 6 é uma vista em planta explodida do produto farmacêutico da FIG. 5.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A terapêutica médica está a avançar para o tratamento de doença de forma polifarmacêutica. De modo a simplificar isto, foram concebidas muitas abordagens para criar produtos de combinação de doses fixas ("fixed dose combination", FDC) i em que o fármaco e a dose são 9 ΡΕ1836665 predeterminados na formulação com base em estudos clínicos tradicionais. Nesta invenção descreve-se um método para concepção e utilização de produtos de combinação de doses variáveis que permitem que a terapêutica seja individualizada e personalizada, com base numa avaliação por um prestador de cuidados de saúde do estado do doente e das necessidades de tratamento e limitações de um possível regime de tratamento. 0 método terá utilidade em todas as áreas da gestão de doenças, incluindo psiquiatria, neurologia, doenças metabólicas, urologia, cardiovascular, oncologia, pulmonar, gastroenterologia, reumatologia e gestão da dor. Além disso, o método vai permitir o tratamento de fases co-mórbidas, como a depressão em doentes com cancro da mama, com terapêuticas individuais seleccionadas pelo médico assistente. 0 método também oferece vantagens no melhoramento da adesão à terapêutica em todas as áreas terapêuticas por minimização da preocupação de tomar duas ou mais formulações frequentemente associadas a terapêuticas eficazes. A metodologia da presente invenção é aplicada a formulações sólidas. Pode-se preparar formulações sóli-do/sólido. Uma aplicação útil é em preparações sólidas para comprimidos e pílulas e preparações do tipo de cápsulas de gelatina, devido à facilidade de fabrico personalizado. Podem ser utilizadas preparações de libertação imediata e de libertação retardada, individualmente ou em combinação. Para ilustrar, numa forma de realização, duas preparações de libertação imediata podem ser combinadas num único 10 ΡΕ1836665 produto. Noutro caso, uma preparação do tipo de pílula de libertação imediata contendo uma substância activa pode ser combinada com uma preparação do tipo de pílula de libertação retardada contendo como uma segunda substância activa diferente. Ou podem ser combinadas duas ou mais preparações de libertação retardada, contendo cada uma delas uma substância activa diferente. Além disso, duas preparações de libertação imediata podem ser combinadas com uma terceira preparação de libertação imediata ou a uma preparação de libertação retardada. Estas formas de realização ilustram algumas das combinações que podem ser preparadas para a prática do método aqui descrito.

Podem ser obtidas combinações variáveis de fárma-cos, por exemplo, para sólidos, por fabrico de formas de dosagem em formas e concentrações que podem ser utilizadas independentemente como produtos individuais ou que, com base na avaliação do prestador de cuidados de saúde, podem então ser combinadas num produto final com base nas instruções de um prestador de cuidados de saúde se os medicamentos forem distribuídos segundo com uma receita. Estas formas de dosagem podem conter 1, 2 ou mais subs tâncias activas. Embora a mais simples, 1 substância activa por forma, seja a mais fácil de fazer quando se trata da gestão de stocks e de ter flexibilidade para responder a uma ampla gama de combinações numa preparação final. Estas formas de dosagem são depois armazenadas e, a pedido, combinadas numa única dose unitária utilizando um ou mais dos numerosos desenhos e técnicas disponíveis na literatura 11 ΡΕ1836665 de patentes e de formulações. Dois exemplos de preparações sólidas são pilulas ou comprimidos utilizando uma técnica de encaixe e associações de cápsulas de gelatina numa única cápsula. Processos de colagem biocompatíveis alternativos podem ser utilizados para unir componentes individuais. Uma vez ingerido o produto de combinação, o comprimido dissocia-se em comprimidos componentes separados e comporta-se como unidades independentes. 0 fabricante pode ser qualquer um da cadeia de produção e distribuição de fármacos a começar pelo fabricante de fármacos, um fornecedor intermediário, uma empresa gestora de benefícios de farmácia ou uma farmácia, como uma grande farmácia de compras por correspondência, uma farmácia da internet, cadeias de venda a retalho, farmácias de hospitais ou clínicas ou farmácias independentes, ou algum outro sistema de distribuição de medicamentos directamente aos doentes.

As combinações de doses variáveis vão oferecer inúmeras vantagens em relação às combinações de doses fixas convencionais. Estas incluem: flexibilidade para os médicos seleccionarem doses, titulações de doses flexíveis, requisitos de inventário reduzidos, adesão melhorada do doente, melhor adesão à terapêutica aprovada, número reduzido de comparticipações dos doentes e tratamento de terapêuticas co-mórbidas com comprimidos individuais. Isto é aplicável a muitos medicamentos e oferece a oportunidade de criar famílias de produtos com um mínimo de inventário. A prática actual na indústria farmacêutica é a 12 ΡΕ1836665 empresa inovadora ou de genéricos fabricar comprimidos, pílulas, cápsulas, etc. Espera-se que esta prática vá ser uma opção que pode ser utilizada para criar o inventário de produtos necessários para suportar a personalização da forma de tratamento prestado ao doente. No entanto, o fabricante de origem dos componentes das combinações não está limitado a unidades de fabrico detidas ou controladas por empresas inovadoras ou de genéricos. 0 fabrico pode ser subcontratado, se a regulamentação o permitir. E, embora não muito praticada hoje em dia, devido aos controlos impostos por agências regulamentadoras, as preparações podem ser confeccionadas por qualquer pessoa com acesso a formação e aptidões nas artes da formulação farmacêutica.

Uma vez fabricados os componentes das combinações de doses variáveis, podem ser armazenados, mantidos em stock pelo fabricante original ou expedidos e armazenados por um distribuidor ou o grupo que monta o produto final para transferência directa para o doente; o aspecto crítico é se o grupo que faz a armazenagem ou reserva tem os meios para combinar os componentes para a preparação final a pedido. Se não, o grupo de armazenagem podem retirar itens da reserva e expedir para outro que faz a combinação final e depois a despacha para entidades como uma farmácia, um prestador de cuidados de saúde ou directamente para o doente. Uma variação desta armazenagem é aquela em que o grupo distribui componentes de reservas directamente aos doentes e depois, sob a direcção de outra dessas organizações de cuidados de saúde, a um prestador de cuidados de 13 ΡΕ1836665 saúde, ou quando permitido, a um pedido de um doente. Assim, por exemplo, é possível que uma farmácia vá ter em reserva componentes para combinação antecipando a produção de um produto acabado, com base numa directiva autorizada de uma organização de cuidados de saúde, prestador de cuidados de saúde ou pedido de recarga iniciado pelo doente.

Uma vez acordadas as questões de qual a substância activa, a concentração da substância activa e a forma física e completado o fabrico, a informação sobre estes produtos é compilada e disponibilizada, através da cadeia de distribuição, a prestadores de cuidados de saúde e opcionalmente a doentes se assim for permitido por lei ou regulamentação. Essa informação pode ser distribuída por quaisquer meios convenientes e eficientes dependendo das circunstâncias específicas e desafios inerentes a uma determinada rede de distribuição de serviços de saúde. Os dados podem ser fornecidos como um ficheiro digital ou áudio, ou impressos em papel, consoante necessário para satisfazer uma circunstância particular. Os sistemas electrónicos proporcionam um método rápido e conveniente para a distribuição desta informação e alterações para actualização rápida. Vantagens maximizadas podem advir da exploração de tecnologias de telecomunicações seguras através de linhas de telecomunicações dedicadas, a Internet ou uma extranet, ou da utilização tecnologias sem fios. Onde disponível, prevê-se que a informação possa ser colocada num computador e disponibilizados a outros através de uma rede de telecomunicações como a Internet, ou como um 14 ΡΕ1836665 ficheiro descarregável permitindo transferir para outro dispositivo de computação, como um PC ou um portátil, e.g. telemóvel ou assistente pessoal com tecnologia digital.

Juntamente com essa informação podem ser proporcionadas instruções e ferramentas para enviar solicitações ou outra informação de volta pela cadeia de distribuição acima desde o doente ou prestador de cuidados de saúde para o distribuidor, para o fabricante, ou guaisguer dois ou mais destes grupos. Mais uma vez, pode utilizar-se papel ou sistemas electrónicos, mas os sistemas electrónicos proporcionam a forma mais rápida e eficaz de obter e dar informações. Para ilustrar, um fabricante de medicamentos pode construir um sitio Web preenchido com informações sobre o que está actualmente a produzir que pode ser utilizado para criar tratamentos personalizados. Este sitio Web pode ser apenas para fins informativos ou, se o fabricante estiver a fazer a montagem de tratamentos personalizados, o sitio Web pode proporcionar formas para aceitar entradas de um prestador de cuidados de saúde que tem autoridade para passar receitas ou de outro modo autorizar o fabricante a enviar pílulas, etc., para um distribuidor ou doente, ou de doentes para solicitar uma recarga de uma prescrição existente. Ou o sítio do fabricante na Internet pode ser configurado para redireccionar o leitor para um intermediário como um grossista de medicamentos ou farmácia que tem as ferramentas para compilar uma pílula personalizada. Além disso, o pedido pode ser processado pelo grossista ou farmácia, ou um intermediário que tem uma reserva de materiais para fazer a versão final das pílulas, etc. 15 ΡΕ1836665

Se a informação estiver em linha, pode ser fornecida como um ficheiro simples, tal como um ficheiro só de leitura, ou pode ser fornecida como um ficheiro inter-activo. Se for fornecida como um ficheiro somente de leitura, o leitor pode ser autorizado a descarregar ou imprimir a informação, ou pode estar bloqueada de maneira que fica interdita a utilização adicional. Uma ilustração de um sistema de ficheiro bloqueado é o software Adobe Acrobat 6.0 Professional para criar ficheiros em pdf. Se é permitida interacção, as funções em linha podem incluir seleccionar, autorizar, comentar, dar instruções, e outras semelhantes, tudo com o objectivo em mente de realizar a preparação final e distribuição do tratamento ao doente através de trocas em linha. Assim, por exemplo, a interface pode ter um componente de informação associado a um ecrã de autorização que permite acesso a um sistema de encomendas, semelhante a compras em linha. Nesta iteração, um prestador de cuidados de saúde previamente autorizado pode obter autorização para seleccionar duas ou mais componentes substância activa/concentração com base nas necessidades especificas do seu doente e enviar estes dados para o grupo que prepara o tratamento final, seja ele um fabricante ou um distribuidor que dispõe desses componentes e pode preparar o produto final ou enviá-los para quem o possa fazer, para redistribuição directamente ou indirectamente ao doente. A interacçao de um prestador de cuidados de saúde 16 ΡΕ1836665 com o sistema é a de diagnosticar primeiro o estado de saúde do doente e decidir sobre um regime de tratamento medicamentoso, se necessário. Supondo que é adequado algum tipo de tratamento medicamentoso ou intervenção de correc-ção de deficiência nutricional, o prestador de cuidados de saúde pode procurar que substâncias activas e concentrações podem estar disponíveis dos fabricantes para combinar num único tratamento, e.g. uma pílula ou comprimido. Na sua iteração mais simples e eficiente, pode então ir em linha pedir autorização para prescrever terapêuticas de combinação, fornecendo informações de forma segura através do sítio da Web que suporta os seus direitos pré-existentes para prescrever medicamentos nessa jurisdição. Uma vez autorizada a encomendar em linha, pode seleccionar de um menu de fármacos e concentrações um conjunto de componentes que reflectem uma terapêutica apropriada para as necessidades exclusivas do doente (idade, genómica, estilo de vida, historial médico, etc.) apercebidas durante a avaliação do actual estado de saúde do doente. A sua encomenda pode então ser transmitida ao armazém para o fabrico final ou os componentes podem ser extraídos, enviados para outro para combinação e depois distribuído indirectamente ou directamente ao doente.

Os fabricantes podem enviar o produto final para um intermediário como uma farmácia tradicional ou uma farmácia em linha, outro representante autorizado ou directamente para um doente. A redistribuição, ou transferência, para o doente pode ser efectuada através de um substituto 17 ΡΕ1836665 como o prestador de cuidados de saúde ao doente ou um representante designado autorizado a agir em nome do doente. Esta escolha vai depender da legislação e regulamentação local e das preferências culturais.

Para obter recargas quando o sistema de distribuição opera na Internet, através de quiosques ou ambientes de computação controlada como um consultório médico, os doentes podem ser pré-autorizados de alguma maneira em conjunto com o seu prestador de cuidados de saúde e o fabricante a fazer a encomenda directamente em linha ou a ter o produto a si distribuído através de quem forneceu a receita original, e.g., uma farmácia. Alternativamente, o doente pode contactar o consultório do seu médico e ins-truí-lo para autorizar uma recarga, o que o consultório médico pode então fazer utilizando os meios de telecomunicações estabelecidos com o fabricante ou distribuidor.

Ainda outras ilustrações de como este sistema poderia funcionar são as seguintes: a) Os grupos que têm reservas dos componentes fazem a combinação dos componentes no produto final e transferem o produto para o doente ou representante do doente. b) Uma organização de prestação ou um prestador de cuidados de saúde comunica uma receita médica a um grupo que tem reservas dos componentes que faz monta o produto final e o transfere para o doente ou representante do doente. 18 ΡΕ1836665 c) Um doente ou o seu representante legal comunica com um grupo que tem reservas dos componentes, que prepara o produto final e o transfere directamente para o doente ou para o representante do doente.

Os tipos de substâncias activas e concentrações das mesmas que podem ser utilizados nesta invenção são ilimitados, excepto por preocupações decorrentes de restrições à boa prática médica e pela lei e regulamentação.

Como questão prática, espera-se que a concentração dos componentes individuais de fármacos e produtos nutricionais que vai ser utilizada nesta invenção vá ser paralela às desenvolvidas pelo inovador como produtos individuais. Normalmente um medicamento é fabricado em diferentes dosagens de modo a acomodar o tratamento de diferentes graus de gravidade da doença, ou para acomodar as limitações de idade, género e tamanho. Por exemplo, as estatinas são fornecidas como comprimidos numa gama de concentrações dirigidas à constatação de que alguns doentes precisam apenas de um pouco e outros precisam de uma grande quantidade do fármaco devido a um caso mais grave de hiperlipidemia. Ou, no caso de medicamentos para jovens, dado que o doente tem uma massa corporal muito menor, a dose tem de ser truncada para evitar sobredosagem do doente pediátrico. A selecção de concentrações específicas a ser fabricadas como componentes individuais vai depender do ou dos resultados de investigação básica e investigação de de- 19 ΡΕ1836665 senvolvimento que suportam a entrada do fármaco no mercado. No caso de suplementos nutricionais, a utilização geralmente aceite e a regulamentação podem ser consultados para orientação na selecção de uma concentração apropriada destes tipos de substâncias activas.

As substâncias activas incluem, mas não estão limitadas a, fármacos, suplementos nutricionais, vacinas, terapêuticas génicas, qualquer coisa que possa ser utilizada na manutenção da saúde ou cura de doenças. Para ilustrar, é apresentada a seguir uma lista de fármacos actualmente disponíveis que podem ser combinados em duas ou mais permutações para a prevenção ou o tratamento de doenças:

Antivirais

Agenerase - antiretroviral, cápsula de 50 mg

Epivir-HIV e Hep B 150/300 mg, HBV 400 mg virus da Hepatite B crónico para HIV epivir+retrovir

Epzicom - HIV, 600 mg de abacavir, 300 mg de lamividina + 3o fármaco (Retovir) = Trizivir Abacavir, lamivadina, zido- vidina ou estavidina

Zidovidina, lamividina, didanosina

Tenofovir, didanosina

Stavidina, didanosina

Lexiva - 1400 mg BID, + Rilonavir 100 mg e 200 mg Retrovir - 300 mg BID 20 ΡΕ1836665

Telzir - HIV, 100 mg, com dose baixa de ritonavir ou associação de Telzir+lopinavir+ritonavir

Trizivir_- 1 comprimido BID, abacavir(Ziagen), lamividina (Epivir), Zidovidina (Retrovir)

Valtrex - Herpes, 500, 1000 mg

Zovirax - virus do herpes, cápsula de 200 mg, comprimido de 400 e 800 mg

Ziagen - HIV 300 mg de abacavir sistémico Antibióticos

Albenza - antelmintico de largo espectro 200 mg (destrói vermes)

Amoxil - 500/875 mg c/ claritromicinA+lanoprazole, omepra-zole 20 mg bid, 500 mg amox qid, metronidzole 250 mg qid para Helicobacter pylori

Augmentina - comprimidos de 375, 625 mg, dose pediátrica 156 mg ou 312 mg

Ceftina - antibiótico em comprimido de 250 mg ou 500 mg + doxiciclina para doença de Lyme em fase avançada Floxapeno - antibiótico ideal para doentes de diálise ou pós-cirurgia, cápsula de 250 e 500 mg

Darprim - malária aguda c/sulfadonina, comprimido entalhado de 25 mg

Grisovina - antifúngico para tinha quando a pomada é ineficaz

Halfan - antimalárico comprimido de 250 mg - interactua com fármacos que prolongam o QTc 21 ΡΕ1836665

Malarona - antimalárico tomado durante 3 dias, seguido por 30 mg de pimaqina, 250 mg de atovquona, 100 mg de poquanil, dose pediátrica seguida por 62,5 mg de atovquona, 25 mg de poquanil

Septrina - antibiótico sulfanotoxazol/trimetoprim,

Oncologia

Alkeran - mieloma (reduz as células da medula óssea), adenocarcinoma do ovário, 2 mg sobretitulado c/ prednisona Hycamtin - cancro do ovário Leukeran - leucemia, linfoma, 2 mg Lanvis - leucemia aguda, comprimido de 40 mg Throquanise - leucemia não linfocitica, 40mg Zofran - previne náuseas e vómitos associados à quimioterapia

Psiquiatria

Eskalith - 450 mg SR, inacção com Nsaids e Cox2

Parnate - depressão major sem melancolia, 10 mg (meditação sobre um assunto)

Paxil

Wellbutrin

Lamictal

Thorazine - antipsicótico, comprimido de 10, 25, 50, 100, 200 mg

Zyban - bupropion para deixar de fumar 150 mg 22 ΡΕ1836665

Tracto gastrointestinal

Zyloric - dose recomendada para a gota 100 mg - 600 mg, vem como as 100 mg & 300 mg

Lotronex - 0,5 e 1,0 mg síndrome do intestino irritável

Pylorid - anti-helicobacter pylori c/ antibiótico Tagamet - antagonista de H2, comprimido de 300, 400, 800 mg Zantac - úlceras duodenais/gástricas, comprimido de 25, 150 mg

Entereg - íleo pós-operatório, antagonista de receptores de nu-opióides, alívio da dor sem obstipação (Alvimopan)

Dor

Amerge - enxaquecas, 1 mg BID profilacticamente para a enxaqueca, 2,5 mg UID ou BID para dores de cabeça em salvas

Amerge + 599 - possível aplicação para náuseas

Amerge + Zofran - possível aplicação para náuseas

Relafen - dor, artrite, 500 mg e 750 mg

Imitrex - enxaqueca, 35, 70, 140 mg

Urologia

Doralese - hiperplasia benigna da próstata, 20 mg até 100 mg (20 mg x 5)

Doralese + Verdanifl - crescimento capilar sem disfunção eréctil

Dutasterida/tamsulosin - combo para BPH 23 ΡΕ1836665

SNC

Requip - Parkinson, pernas inquietas

Sistema esquelético

Boniva - osteoporose, comprimido de 2,5 mg

Diabéticos

Avandia - rosiglitazona, tipo II, 4, 8 mg

Avandamet - metformina, > 1000 mg, (0,1-8 mg de rosigli tazona combo)+ glibenclamida, acarbase, sulfonilureia

Cardíacos

Lanoxin - glicosido cardíaco (digoxina) 125 mcg e 250 mcg + coreg UID = 14-16% de cone pico/vale;

Coreg - 3,125, 6,25, 12,5, 25, 50 mg + cimetidina AUC steady State by 30% sem alteração da Cmax e associação de anti-hipertensores esp. diuréticos do tipo tiazida Dyzade - hidroclorotizida/tranterese + Coreg

Antirrejeição

Imuran - imunossupressor para transplante de orgaos, ideal com corticosteróides ΡΕ1836665 2 4

Pulmonar Volmax - asma nocturna, 4 & 8 mg Medicamentos musculo-esgueléticos e para a dor diclofenac de potássio diclofenac de sódio etodolac/XL ibuprofeno cetoprofeno nabumetona naproxeno/sódio oxaprozin piroxicamo salsalato sulindac Relaxantes do músculo esquelético

Dantrium (dantrolene)

Flexeril (ciclobenzaprina)

Lioresal (baclofeno)

Norflex (orfenadrine)

Parafon Forte (clorzoxaxona)

Robaxin (metocarbamol)

Skelaxin (Metaxalona)

Soma (carisoprodol) 25 ΡΕ1836665

Zanaflex (tizanidina) baclofeno clorzoxazona ciclobenzaprina metocarbamol

Opióides de actuação prolongada

Avinza (sulfato de morfina ER) Duragesic (fentanil transdérmico) Kadian (morfina SR) Levo-Dromoran (levorfanol) MS Contin (morfina SR) Oxycontin (oxicodona ER) levorfanol metadona morfina SR Fármacos para tratar dores de cabeça (Triptanos) (almotriptano) (naratriptano) (frovatriptano) (sumatriptano) (rizatriptano) (zolmitriptano) (sumatriptano)

Amerge

Axert

Frova

Imitrex comprimidos Maxalt MLT Zomig/ZMT

Imitrex Injecção Imitrex pulverizador nasal (sumatriptano) Maxalt (rizatriptano) 26 ΡΕ1836665 Fármacos para diabetes e endócrinos clorpropamida tolazamida tolbutamida Fármacos de marca não preferidos Amaryl (glimeperida) Diabenese (clorpropamida) DiaBeta (gliburida) Glucotrol (glipizida) Glynase (gliburida micronizada) Tolinase (tolazamida) Micronase (gliburida micronizada) Orinase (tolbutamida) Prandin (repaglinida) Starlix gliburida glipizida Inibidores de ACE captopril enalapril lisinopril Altace (ramipril) (nateglinida) Suplementos nutricionais

Os suplementos nutricionais podem ser incorpo 27 ΡΕ1836665 rados nestas preparações em polipílula. Um exemplo é o ácido fólico e/ou suplementação de vitamina B12 para redução dos níveis de homocisteína no sangue, uma vez que este último é um factor de risco conhecido para a doença cardiovascular. Um ou mais destes podem ser combinados com um ou mais fármacos para o tratamento de factores de risco cardiovascular, como uma estatina, um inibidor da agregação de plaquetas como um NSAID, um fármaco que reduz a absorção de colesterol a partir do intestino, ou um fármaco para controlar a tensão arterial.

DISCUSSÃO DE COMPONENTES E PRODUTOS FINAIS

Os produtos personalizados, ou por medida, podem ser preparados utilizando qualquer tipo e forma de sistema de administração farmacêutico. No entanto, como uma questão prática, as formas sólidas são as mais simples e mais fáceis de trabalhar, e a maioria dos medicamentos são fabricados nalguma forma de dosagem sólida, incluindo cápsulas de gelatina de invólucro duro. Para fins de ilustração, segue-se uma discussão mais completa de uma forma de dosagem sólida:

Os formuladores farmacêuticos criaram um conjunto significativo de arte dirigida às formas farmacêuticas sólidas para utilização oral. Ver, por exemplo, cápsulas com múltiplos compartimentos incluindo as do tipo em que cada compartimento tem diferentes características de libertação de fármacos ou contém um fármaco ou formulação 28 ΡΕ1836665

diferente: US 4738724 (Warner-Lambert), US 5672359 (University of Kentucky), US 5443461 (Alza Corp.), WO 9516438 (Cortecs Ltd.), WO 9012567 (Helminthology Inst .) , DE-A-3727894 , BE 900950 (Warner Lambert), FR 2524311, NL 7610038 (Tapanhony NV) , FR 28646 (Pluripharm), US 3228789 (Glassman) e US 3186910 (Glassman) entre outras. A US 4738817 descreve uma cápsula de compartimentos múltiplos com uma construção semelhante às da US 3228789 e US 3186910 feita de uma gelatina plastificada com água.

Também são conhecidas formas de dosagem farmacêuticas que compreendem uma matriz de um polímero sólido, em que uma substância farmacêutica está dispersa, encastra-da ou dissolvida como uma solução sólida. Essas matrizes podem ser formadas por um processo de moldagem por injecção. Esta tecnologia é discutida em Cuff G. e Raouf F. Pharmaceutical Technology June 1998 páginas 96-106. Algumas formulações específicas para estas formas de dosagem estão, por exemplo, descritas na US 4678516; US 4806337; US 4764378; US 5004601; US 5135752; US 5244668; US 5139790; US 5082655, entre outras, em que é utilizada uma matriz de polietileno glicol ("PEG") e as formas de dosagem sólidas são feitas por moldagem por injecção.

Mais particularmente, ver os pedidos PCT publicados WO 01/08666 e WO 2004/010978. O primeiro pedido (WO 01/08666) descreve uma forma de dosagem compreendendo duas ou mais subunidades 29 ΡΕ1836665 conectadas que, quando montadas, são particularmente adequadas para administração oral. Mais particularmente, a forma de dosagem farmacêutica compreende uma pluralidade de compartimentos de cápsula cada um delimitado e fisicamente separado de pelo menos um compartimento adjacente por uma parede feita de um material de polímero farmaceuticamente aceitável, estando compartimentos adjacentes conectados uns aos outros na forma de dosagem montada e sendo mantidos em conjunto pela conexão, pelo menos antes da administração a um doente, de um ou mais dos compartimentos que contêm um ingrediente activo, e em que a conexão é proporcionada por uma soldadura entre partes da forma de dosagem montada, com vantagem entre partes imediatamente adjacentes.

Na forma de dosagem montada dessa primeira forma de realização existem pelo menos dois, por exemplo três, desses compartimentos de cápsulas. Três ou mais desses compartimentos podem estar dispostos linearmente na forma de dosagem montada, e.g. numa disposição que compreende dois compartimentos de extremidade em extremidades opostas da linha, e um ou mais compartimentos intermédios. Com vantagem, pode haver dois desses compartimentos de cápsulas.

Numa segunda forma de realização dessa invenção a forma de dosagem farmacêutica compreende uma pluralidade de subunidades contendo fármacos conectadas umas às outras na forma de dosagem montada e sendo retidas conjuntamente pela conexão pelo menos antes da administração a um doente, sendo pelo menos uma das subunidades uma subunidade sólida 30 ΡΕ1836665 compreendendo uma matriz sólida de um polímero que contém uma substância farmacêutica, sendo o polímero solúvel, dispersável ou desintegrável no meio gastrointestinal do doente para assim libertar a substância farmacêutica, e em que a conexão é proporcionada por uma soldadura entre partes da forma de dosagem montada.

Numa forma da segunda forma de realização anteriormente referida, todas as subunidades da forma de dosagem desta invenção podem ser subunidades sólidas, e.g. duas ou mais dessas subunidades sólidas, e.g. três dessas subunidades sólidas.

Noutra forma da segunda forma de realização, uma ou mais das subunidades compreendem uma subunidade sólida, e uma ou mais das outras subunidades podem compreender um compartimento de cápsula delimitado por uma parede feita de um material de polímero farmaceuticamente aceitável, contendo um ou mais dos referidos compartimentos da cápsula uma substância farmacêutica.

Tal como descrito na especificação do WO 01/08666, na forma de dosagem montada pode haver pelo menos duas subunidades. Essa forma de dosagem montada pode compreender três ou quatro subunidades que compreendem uma, duas ou três subunidades sólidas, combinadas com independentemente uma, duas ou três subunidades da cápsula. Três ou mais dessas subunidades podem estar dispostas linearmente na forma de dosagem montada numa disposição que 31 ΡΕ1836665 compreende duas subunidades de extremidade nas extremidades opostas da linha, e uma ou mais subunidades intermédias. Por exemplo essa forma de dosagem montada pode compreender uma subunidade sólida ligada a um compartimento de cápsula; uma subunidade sólida entre dois compartimentos de extremidade de cápsula; um compartimento de extremidade da cápsula, um compartimento intermédio da cápsula e uma subunidade sólida de extremidade; um compartimento de extremidade da cápsula, uma subunidade sólida intermédia e uma subunidade sólida de extremidade; ou um compartimento intermédio de cápsula entre duas subunidades sólidas de extremidade. Uma dosagem montada de quatro dessas subunidades pode compreender duas subunidades sólidas de extremidade, uma subunidade sólida intermédia e um compartimento de cápsula intermédio. Alternativamente pode compreender duas subunidades sólidas de extremidade com duas subunidades de cápsula intermédias ou outras combinações de subunidades.

Na forma de dosagem montada as subunidades adjacentes, sejam compartimentos da cápsula, subunidades sólidas ou combinações suas, estão ligadas entre si por meio de uma soldadura na área em que duas partes adjacentes da forma de dosagem, e.g. subunidades, estão em contacto, e.g. uma soldadura térmica, uma soldadura ultrassónica ou indutiva, ou uma soldadura adesiva (e.g. adesivos curáveis, como adesivo curável por UV). Uma soldadura térmica pode por exemplo ser conseguida levando subunidades a contacto adjacente e aplicando aquecimento localizado, por exemplo 32 ΡΕ1836665 produzido direccionando um raio laser ou um jacto fino de gás quente, e.g. azoto, para a área em que duas subunidades adjacentes estão em contacto. Na soldadura térmica, indutiva e ultrassónica normalmente ocorre a fusão localizada conjunta dos materiais de partes adjacentes da forma de dosagem que estão em contacto e por solidificação subsequente do material é formada uma ligação entre as partes adjacentes. Uma soldadura adesiva pode ser conseguida por aplicação de um adesivo (e.g. adesivos curáveis, como adesivo curável por UV) em partes da forma de dosagem que, quando a forma de dosagem é montada, estão em contacto e fazendo depois com que ou deixando que o adesivo endureça. A forma de dosagem de componentes múltiplos desta invenção é particularmente adequada para fabrico utilizando soldadura ultrassónica. A soldadura ultrassónica é uma técnica conhecida envolvendo a utilização de energia do som de alta frequência para amolecer ou fundir um material termoplástico no sitio em que é necessária a junção com o material. Uma descrição geral da soldadura ultrassónica é encontrada por exemplo na publicação "Ultrasonic Welding of Thermoplas-tics" (TWI Ltd., Abington, Cambridgeshire GB, (1997)). As peças a ser unidas são mantidas juntas sob pressão e depois submetidas a vibrações ultrassónicas geralmente com uma frequência de 20-40 kHz. O verdadeiro mecanismo responsável pela geração de calor no sitio da união não é bem compreendido. Uma máquina de soldadura ultrassónica compreende 33 ΡΕ1836665 cinco componentes principais, sendo uma fonte de energia, um sistema de controlo, uma cabeça de soldadura, fixação para segurar as peças a ser soldadas e um sistema para aplicar a pressão necessária. A fonte de alimentação converte a electricidade em energia eléctrica de alta frequência que impulsiona um transdutor, e.g. um transdutor piezoeléctrico, que converte a energia eléctrica, e.g. da rede eléctrica, em energia mecânica, i.e. energia ultrassónica. Entre o transdutor e as peças a ser soldadas, está localizado um sistema de amplificação e corneta, sendo um componente normalmente metálico que serve para amplificar as ondas de ultrassons (a corneta de amplificação) , transmitir a pressão de aperto e entregar a energia do som à peça a ser soldada (o sonotrodo ou corneta de soldadura). Para soldadura ultrassónica com sucesso é importante o desenho cuidadoso das peças a ser soldadas e a configuração do equipamento de soldadura.

As partes adjacentes da forma de dosagem da invenção podem ter caracteristicas para facilitar a conexão das partes umas às outras, particularmente para auxiliar ou complementar a soldadura.

Por exemplo, partes adjacentes, e.g. subunidades, da forma de dosagem podem ter regiões substancialmente planares da sua superfície que podem ser levadas ao contacto e pode depois ser formada a soldadura, ou podem ter regiões da sua superfície de formas complementares, que preferencialmente se interligam, facilitando assim a liga- 34 ΡΕ1836665 ção de subunidades umas às outras por encaixe destas partes de formas complementares.

Preferencialmente, adicionalmente ou alternativamente, podem ser proporcionadas subunidades adjacentes com respectivamente primeira e segunda partes conectáveis interconectáveis de forma que a primeira parte conectável de uma subunidade pode conectar-se à segunda parte conectável numa parte adjacente da forma de dosagem. Esta inter-conexão pode contribuir para a resistência da ligação conseguida por soldadura, ou adicionalmente ou alternativamente, pode ajudar a manter juntas partes adjacentes da forma de dosagem antes da e em preparação para a soldadura a ser formada e contribui para a retenção das subunidades adjacentes juntas, isto é através de um tipo de fricção, encaixe, parafuso ou outro tipo de adaptação entre as partes conectáveis. As partes conectáveis podem ser de molde a facilitar a montagem das subunidades em configurações preferidas. A ou as partes conectáveis numa ou mais subunidade pode ser de modo a conectar-se apenas a uma correspondente parte noutras subunidades seleccionadas, mas não a partes conectáveis não correspondentes noutras subunidades. Alternativamente as partes conectáveis nas subunidades podem ser comuns e permutáveis de modo que as subunidades podem ser conectadas umas às outras numa ampla variedade de combinações. Isto significa, inter alia, que os compartimentos de cápsula ou subunidades sólidas de outra forma diferentes podem ter partes mutuamente conectáveis de forma que os diferentes compartimentos da cápsula 35 ΡΕ1836665 ou subunidades sólidas podem ser conectados uns aos outros em diferentes combinações de subunidades sólidas ou subunidades sólidas e compartimentos de cápsulas.

Noutra forma de realização as respectivas primeira e segunda partes conectáveis podem ser respecti-vamente partes que se interligam. Assim, a primeira ou segunda parte pode ser uma parte de tomada, e a correspondente segunda ou primeira parte conectável pode ser uma parte de ficha que se encaixa na tomada com uma fricção de retenção, encaixe, parafuso, ou outro tipo de encaixe. Se, por exemplo, estas partes de ficha e tomada forem comuns, então qualquer parte de ficha em qualquer subunidade sólida ou compartimento da cápsula pode interligar-se com qualquer parte de tomada noutra subunidade sólida ou compartimento da cápsula.

Num encaixe por atrito, por exemplo, a parte de ficha pode ser ligeiramente maior do que a tomada de tal modo que tem de ser aplicada força contra a resiliência natural e fricção de contacto das partes de ficha e tomada para fazer com que a parte de ficha entre na tomada, e força semelhante precisa de ser aplicada para as separar. Num encaixe de pressão, por exemplo, as partes de ficha e tomada podem ser respectivamente proporcionadas com uma concavidade e uma correspondente convexidade, como uma nervura e ranhura, que se encaixam quando as partes são forçadas conjuntamente contra a resistência natural das partes. Essa nervura e ranhura podem por exemplo compreender 36 ΡΕ1836665 um cordão e sulco circunferencial co-operativo ou parcialmente circunferencial, por exemplo localizados em torno da circunferência de uma parte de ficha e tomada conec-tável. A descrição anterior proporciona uma forma de preparação de componentes e montagem num produto final feito à medida. Para uma outra forma de criar componentes e montá-los num produto final, ver a descrição apresentada no WO 2004/010978.

Para ainda outra ilustração de um meio para a preparação de produto a partir de componentes, faz-se referência às Figuras 1-6 em anexo e discutidas em pormenor adiante. Estas formas de realização proporcionam os meios para a produção de componentes que compreendem um fármaco em duas ou mais concentrações por componente, e meios para a sua montagem num produto final para o doente, administrando assim uma pluralidade de agentes activos adaptados às necessidades de um doente individual.

DISCUSSÃO DOS DESENHOS

Com referência aos desenhos, e em particular às FIGS. 1 e 3, é ilustrada uma forma de realização preferida do produto farmacêutico e genericamente referida pelo número de referência 10. O produto 10 tem uma porção superior 20, uma porção inferior 30 e uma porção média 40. As porções superior, inferior e média 20, 30 e 40 formam três 37 ΡΕ1836665 componentes distintos. Estes componentes podem ser formados por compressão em comprimidos, embora a presente invenção contemple a utilização de outros métodos e processos para a formação dos componentes individuais.

As porções superior, inferior e média 20, 30 e 40 podem incluir excipientes, como no interior da matriz do núcleo, para controlar as velocidades de libertação das três porções. Uma ou mais (ou nenhuma) das porções superior, inferior e média 20, 30 e 40 também podem estar revestidas, como pela utilização de um processo de revestimento convencional, com sistemas de revestimento distintos com diversas funcionalidades para controlar ainda mais a velocidade de libertação de cada uma das três porções.

As porções superior, inferior e média 20, 30 e 40 estão dotadas de formas interligadas, o que permite a libertação do agente activo a partir de todas as três porções e reforça a conexão entre as porções. As porções superior, inferior e média 20, 30 e 40 estão preferencialmente conectadas de forma não libertável ou fixas em conjunto, de modo a fornecer múltiplos agentes activos através da utilização de um único dispositivo ou veiculo de administração.

As porções superior, inferior e média 20, 30 e 40 podem ser conectadas através de vários métodos como, por exemplo, a utilização de colas ou adesivos, polímeros, ceras; métodos mecânicos, estruturas ou meios; aplicação de energia; e qualquer combinação desses métodos. 38 ΡΕ1836665

Os métodos de conexão, e os componentes aí utilizados, podem incluir polímeros, como PEG ou HPMC; gelatina, como Pharmagel; amido; goma, como chicle, latex seiva da sapotilha e borracha natural; bases de gomas, como resinas naturais, incluindo sorva e jelutong; ceras, como cera de queijo (e.g., Paradip®), cera de goma de mascar (e.g., Paramelt®), borracha de butilo ou poliisobutileno, cera de abelhas, cera de carnaúba e cera microcristalina (e.g., Polywax®); adesivos de qualidade alimentar, como adesivo alimentar à base de açúcar; adesivos de qualidade para envelopes; tintas de impressão (como aglutinantes), como HPMC e goma-laca; colas termofusíveis de qualidade alimentar; epoxi; revestimento Opadry como ser humedecido com água ou álcool (e.g., etanol, metanol, IPA); adesivos dentais e películas de dissolução rápida ou termossensíveis.

Os métodos de conexão incluem ainda, mas não estão limitados a métodos mecânicos como, por exemplo, um mecanismo de pino de bloqueio, um encaixe à pressão, um parafuso de ajuste, uma compressão sensível à pressão, um pino de bloqueio moldado por injecção; anelação; retractili-zação; e cola de moldagem por injecção. Os métodos de conexão incluem ainda a aplicação de energia, como, por exemplo, a soldadura ultrassónica; lasers; micro-ondas; calor; e soldadura por fricção. Contudo, a presente invenção contempla a utilização de outros métodos, estruturas ou componentes de conexão que facilitem e/ou reforçem a conexão entre as porções superior, inferior e média 20, 30 e 40. 39 ΡΕ1836665

Como ilustrado na FIG. 2, a porção superior 20 tem um recesso 25 e a porção inferior 30 tem um recesso 35. Os recessos 25 e 35 preferencialmente estendem-se para a periferia ou bordo exterior das porções superior e inferior 20 e 30. Os recessos 25 e 35 estão em conformidade com a forma da porção média 30 de maneira que pode ser conseguido um ajustamento apertado entre as porções superior, inferior e média 20, 30 e 40 quando o produto 10 é montado. Na forma de realização preferida, a porção média 40 tem uma forma oval ou redonda, embora a presente invenção contemple a utilização de outras formas, como rectangular, que podem facilitar e reforçar a conexão entre os componentes. O ajustamento apertado entre a porção superior, inferior e média 20, 30 e 40 fortalece a conexão entre os componentes, além de proporcionar um produto unificado 10 esteticamente mais agradável. A porção média 40 é mais estreita do que as porções superior e inferior 20 e 30 de modo que uma interface de interligação ou delimitação 50 é formada entre as três porções quando estão conectadas. A interface de interligação 50 é preferencialmente não linear para proporcionar um suporte estrutural por meio de uma fechadura mecânica a ser formada entre as porções superior, inferior e média 20, 30 e 40. A interface de interligação 50 também aumenta a área da superfície de contacto entre as porções superior, inferior e média 20, 30 e 40 de modo que há mais espaço para a conexão e uma maior ligação formada. 40 ΡΕ1836665 A interface de interligação 50 permite que a porção média 40 fique exposta de modo que a porção média também é capaz de libertar o seu agente activo à velocidade de libertação desejada. No entanto, a presente invenção contempla os recessos 25 e 35 estando posicionados (e.g., centralmente) ao longo da porção superior 20 e a porção inferior 30 de modo que quando todas as três porções estão conectadas, a porção média 40 não fica exposta. Nessa forma de realização alternativa, a libertação do agente activo na porção média 40 estaria dependente da deterioração de uma ou ambas as porções superior e inferior 20 e 30 de modo que a porção média passa a ficar eventualmente exposta. O produto 10 é preferencialmente formado através da utilização de uma prensa rotativa para comprimir três núcleos matriciais distintos nas formas desejadas das porções superior, inferior e média 20, 30 e 40. Um tambor de revestimento, ou outro método ou meios de revestimento, pode revestir qualquer número das porções superior, inferior e média 20, 30 e 40. As porções superior, inferior e média 20, 30 e 40 podem ser posicionadas conjuntamente numa forma interligada e utilizando um processo de ligação, como um dos métodos de conexão descritos acima, as porções podem ser conectadas numa única entidade ou veiculo de administração.

As porções superior, média e inferior 20, 30, e 40 são formuladas independentemente para se obter uma 41 ΡΕ1836665 velocidade de libertação desejada, e.g. uma velocidade de libertação lenta, uma velocidade de libertação média e uma velocidade de libertação instantânea. Como tal, o produto 10 pode administrar três agentes activos separados a três velocidades de liberação diferentes. Isto permite que o produto 10 seja dirigido a áreas especificas do tracto gastrointestinal para a administração dos vários agentes activos. No produto 10, a porção superior 120 tem uma velocidade de libertação média, a porção inferior 130 tem uma velocidade de libertação lenta e a porção média 140 tem uma velocidade de libertação imediata. No entanto, a presente invenção contempla a utilização de outras velocidades de libertação por um ou mais dos componentes do produto 10 ou qualquer das outras formas de realização que são aqui descritas. O produto 10 proporciona múltiplos agentes activos que são independentes uns dos outros numa entidade única para obter um produto de terapêutica de combinação. 0 revestimento em uma ou mais (ou nenhuma) das porções superior, inferior e média 20, 30 e 40 proporciona ainda o controlo das velocidades de libertação dos agentes activos. A utilização de três componentes distintos para as porções superior, inferior e média 20, 30 e 40, em associação com o revestimento de cada um dos componentes, permite que o produto 10 proporcione seis modos diferentes de libertação nas várias fases do tracto gastrointestinal. Adicionalmente, agentes activos incompatíveis podem ainda ser administrados através da utilização de um único veículo, i.e., o produto 10. 42 ΡΕ1836665

Com referência às Figs. 3 e 4, está ilustrada uma segunda forma de realização do produto farmacêutico e é genericamente referida pelo número de referência 100. O produto 100 tem uma porção externa 120, uma porção intermédia 130 e uma porção interna 140 que formam três componentes distintos, que podem ser formados por compressão de comprimidos.

Analogamente ao produto 10, as porções externa, intermédia e interna 120, 130 e 140 podem incluir exci-pientes para controlar as velocidades de libertação individuais e também pode ser revestidas para controlar mais ainda as velocidades de libertação. As porções externa, intermédia e interna 120, 130 e 140 estão alinhadas concen-tricamente quando conectadas ou montadas, com as partes superiores e inferiores das porções intermédia e interna a permanecer expostas, o que permite a libertação do agente activo por todas as três porções. O alinhamento concêntrico das porções externa, intermédia e interna 120 130 e 140 aumenta a área de superfície entre elas, o que reforça a sua conexão.

As porções externa, intermédia e interna 120, 130 e 140 podem ser conectadas através de vários métodos, como, por exemplo, colas ou adesivos; polímeros; ceras; métodos, estruturas ou meios mecânicos; por aplicação de energia; e por qualquer combinação desses métodos, incluindo os métodos descritos acima em relação ao produto 10 e/ou de 43 ΡΕ1836665 outros métodos, estruturas ou ingredientes aglutinantes que facilitam ou reforçam a conexão entre as partes.

As porções externa, intermédia e interna 120, 130 e 140 são formuladas independentemente para obter uma velocidade de libertação desejada, e.g., uma velocidade média, uma velocidade lenta e uma velocidade imediata, e são cada uma delas comprimida para fazer a forma de anel ou semelhante a donut desejada para as porções externa e intermédia e a forma cilíndrica para a porção interna. As porções externa, intermédia e interna 120, 130 e 140 podem ser revestidas com um sistema de revestimento funcional para controlar ainda mais a velocidade de libertação e os três componentes estão interligados em conjunto num alinhamento concêntrico. No produto 100, a porção interna 140 tem uma velocidade de libertação imediata, a porção intermédia 130 tem uma velocidade de libertação média e a porção externa 140 tem uma velocidade de libertação lenta. Contudo, a presente invenção contempla a utilização de outras velocidades de libertação.

Com referência às FIGS. 5 e 6, está ilustrada uma terceira forma de realização do produto farmacêutico e é genericamente referida pelo número de referência 200. O produto 200 tem uma porção superior 220, uma porção inferior 230 e uma porção interna 240 que formam três componentes distintos, que podem ser formados por compressão de comprimidos. 44 ΡΕ1836665

Analogamente aos produtos 10 e 100, as porções superior, inferior e interna 220, 230 e 240 podem incluir excipientes para controlar as velocidades de libertação e podem também ser revestidas para controlar ainda mais as velocidades de libertação. A porção superior 220 está assente sobre a porção inferior 230, enquanto a porção interna 240 está posicionada nos orifícios centrais 25 e 35 das porções superior e inferior. As porções superior, inferior e interna 220, 230 e 240 todas permanecem expostas, o que permite a libertação do agente activo para todas as três porções.

As porções superior, inferior e interna 220, 230 e 240 podem ser conectadas através de vários métodos, como, por exemplo, colas ou adesivos; polímeros; ceras; métodos, estruturas ou meios mecânicos; por aplicação de energia; e por qualquer combinação desses métodos, incluindo os métodos descritos acima em relação ao produto 10 e/ou de outros métodos, estruturas ou ingredientes aglutinantes que facilitam ou reforçam a conexão entre as porções.

As porções superior, inferior e interna 220, 230 e 240 são formuladas independentemente para obter uma velocidade de libertação desejada, e.g., uma velocidade média, uma velocidade lenta e uma velocidade imediata. Cada uma das porções superior, inferior e interna 220, 230 e 240 são comprimidas para fazer as formas de anel ou semelhante a donut desejadas para as porções superior e inferior e a forma cilíndrica para a porção interna, o que permite o 45 ΡΕ1836665 alinhamento das três porções. As porções superior, inferior e interna 220, 230 e 240 podem ser revestidas com um sistema de revestimento funcional para controlar ainda mais a velocidade de libertação e os três componentes estão interligados em conjunto. No produto 200, a porção interna 240 tem uma velocidade de libertação imediata, a porção inferior 230 tem uma velocidade de libertação média e a porção superior 240 tem uma velocidade de libertação lenta. Contudo, a presente invenção contempla a utilização de outras velocidades de libertação para os diferentes componentes .

Apesar de cada um dos produtos 10, 100 e 200 proporcione três componentes separados, a presente invenção contempla a utilização de qualquer número de componentes que estão interligados para proporcionar um só veiculo de administração de uma pluralidade de agentes activos. Deve entender-se que a presente invenção não está limitada pelo tipo ou forma do agente activo ou pelo tipo ou forma do produto farmacêutico ou produto semelhante a produto farmacêutico.

Os produtos 10, 100 e 200 têm formas interligadas particulares, o que facilita a formação da entidade de administração ou veiculo único resultante. No entanto, a presente invenção contempla a utilização de outras formas interligadas para a pluralidade de componentes, bem como outras formas do produto resultante, que permitem a administração de uma pluralidade de componentes num único 46 ΡΕ1836665 veículo de administração, como, por exemplo, uma estrutura de encaixe, uma estrutura de parafuso ou uma estrutura de pino de bloqueio. A presente invenção contempla um veículo ou entidade de administração tendo uma pluralidade de componentes que são selectivamente conectáveis uns aos outros, como, por exemplo, por encaixe libertável ou alguma outra conexão libertável. A presente invenção contempla ainda um veículo ou entidade de administração tendo uma pluralidade de componentes que estão selectivamente conectados por meio da utilização de uma ligação não libertável, como, por exemplo, um encaixe não libertável.

Os produtos 10, 100 e 200 são preferencialmente montados e conectados por um processo de encadeamento automatizado. O processo de ligação ou conexão, incluindo a velocidade do processo, permite o fabrico da forma de dosagem final a velocidades de processamento comerciais. O processo de compressão usado na formação de produtos 10, 100 e 200, bem como as formas geradas, estão interligadas de uma forma que preferencialmente surgem como uma entidade ou veículo de administração.

Os produtos 10, 100 e 200 são fabricados através da utilização de compressão para formar os componentes individuais. No entanto, a presente invenção contempla a formação dos diferentes componentes também por outros métodos. Por formação deste comprimido de componentes múl- ΡΕ1836665 - 47 - tiplos (e.g., três componentes distintos que formam um produto multifuncional), a forma de dosagem final pode ter até 6 modos de libertação possíveis (e mais quando estão a ser usados mais componentes) nas várias fases do tracto gastrointestinal humano. Os produtos 10, 100 e 200 são consumidos como uma entidade e percorrem o tracto gastrointestinal humano, com cada componente a ser libertado através do revestimento funcional e das matrizes dos núcleos. Isto permite atingir os alvos de cada um dos sítios de biodisponibilidade desejados e controlar a velocidade de libertação dos diferentes componentes e dos seus agentes activos.

Tendo a presente invenção sido assim descrita com referência particular aos comprimidos e pílulas exempli-ficativos, será óbvio que podem ser feitas diversas alterações e modificações a estes comprimidos e pílulas quando se prepara os comprimidos e pílulas por medida utilizando os métodos aqui descritos.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Preparaçao de tratamento personalizado para dia-béticos com risco cardiovascular (Síndrome metabólica)

Nos anos 60 e 70, os investigadores da área da saúde começaram a documentar um agrupamento de elementos de 48 ΡΕ1836665 risco cardiovascular em certos doentes que mais tarde se acreditou terem uma causa unificadora - a resistência à insulina. À hipótese foi dado o nome de síndrome X. Com o tempo o nome transformou-se na frase síndrome metabólica.

Os componentes chave da síndrome metabólica são adiposidade central, dislipidemia, hipertensão e intolerância à glucose. Pensa-se que a inflamação crónica, pró-coagulação e a fibrinólise prejudicada também desempenham um papel.

Se uma pessoa tem um componente da síndrome, ele ou ela está em risco acrescido de ter um ou mais dos outros. E quanto mais componentes se tem, maiores os riscos para a saúde da pessoa. 0 tabagismo também é um factor de risco acrescido. A coexistência destas patologias num mesmo doente está relacionada com um aumento da incidência de doença cardiovascular. Os factores de risco incluem fumar, dieta má, estilo de vida sedentário e predisposição genética. Nem todos os doentes com síndrome metabólica terão todos os factores componentes. Doentes diferentes terão componentes diferentes e com diferentes graus de gravidade ou progressão.

Actualmente estão disponíveis terapêuticas para tratar a maioria dos componentes em que o controlo do factor de risco é menos que ideal. Fármacos para o tratamento da resistência à insulina estão disponíveis como exemplificado pelas tiazolidinodionas. As estatinas podem 49 ΡΕ1836665 ser utilizadas para tratar a dislipidemia. E os inibidores de ACE podem tratar a hipertensão. Estas terapêuticas podem exigir a toma de três ou mais pílulas e concentrações diferentes. Quanto de cada fármaco é administrado a um doente específico vai certamente variar de doente para doente. Enquanto que seria vantajoso criar uma "polipílula" para ajudar na adesão do doente a um regime de tratamento, o desafio de preparar uma polipílula de dose fixa para cada iteração de doente possível é um desafio significativo tendo em conta o número possível de combinações que o fabricante original teria de fazer a fim de responder às preocupações dos médicos sobre como direccionar os fármacos e necessidades específicas dos doentes. A título ilustrativo, quando um doente tem dois ou mais dos componentes da síndrome metabólica, um médico pode eleger prescrever 2 ou 3 fármacos seleccionados de estatinas, inibidores da ACE e fármacos para tratar a resistência à insulina. Especificamente, o médico pode eleger para prescrever a estatina sinvastatina para o tratamento de dislipidemia em uma de 4 dosagens diferentes actuais: 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg e 80 mg, um inibidor de ACE, enalapril, para o tratamento da hipertensão, que é comercializado em 4 dosagens diferentes: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg e 20 mg e/ou uma tiazolidinodiona, Avandia, para tratar a resistência à insulina que é vendida em 3 dosagens diferentes: 2 mg, 4 mg e 8 mg.

Para fabricar todas as possíveis iterações a 2 e 50 ΡΕ1836665 3 vias destas concentrações requer o fabrico e a armazenagem de mais de 100 comprimidos de stock para cobrir cada iteração. No entanto, utilizando o método aqui descrito acima, para uma ou mais das formas físicas ilustradas, só é preciso fabricar 15 preparações de stock diferentes, 5 para simvastatina, 4 para enalapril e 3 para Avandia. Então, quando o médico decide prescrever à sua doente um tratamento compreendendo 5 mg de sinvastatina, 20 mg de enalapril e 4 mg de Avandia, o produtor só precisa de escolher estes do inventário e processar os três numa única forma de pílula final. Numa segunda visita, o médico pode ajustar um ou mais de cada um dos três fármacos de acordo com o progresso da resposta do doente específico à terapêutica múltipla através do envio de uma nova prescrição para o fabricante ou o distribuidor com a instrução para produzir a nova associação a partir do stock.

Lisboa, 4 de abril de 2013

Claims (5)

1. ΡΕ1836665 1 REIVINDICAÇÕES 1. Método para fornecimento de fármaco e suplementos nutricionais personalizados compreendendo os passos seguintes: (a) fabrico ou fornecimento de uma série de fár-macos ou formulações nutricionais em porções sólidas (20), (30), (40), (120), (130), (140), (220), (230), (240) tendo concentrações variáveis do referido fármaco ou suplemento nutricional, tendo partes conectáveis correspondentes por meio das quais as porções (20), (30), (40); (120), (130), (140); e (220), (230), (240) podem ser conectadas de forma não libertável ou fixas conjuntamente para proporcionar um produto (10, 100, 200) que consiste numa preparação final que está na forma de: (A) um produto (10) que tem uma porção superior (20), uma porção inferior (30) e uma porção média (40), que formam três componentes distintos e em que a porção superior (20) tem um recesso (25) e a porção inferior (30) tem um recesso (35), e estes recessos (25, 35) tomam a forma da porção média (40 ) de modo que é obtida uma adaptação estreita entre as três porções (20, 30, 40) quando o produto (10) é montado, e a porção média (40) é mais estreita do que as porções superior e inferior (20), (30) de modo que é formada uma 2 ΡΕ1836665 interface de interligação (50) entre estas três porções (20, 30, 40) quando são montadas; ou (B) um produto (100) que tem uma porção externa (120), uma porção intermédia (130) e uma porção interna (140) que formam três componentes distintos, estando as porções externa, intermédia e interna (120), (130) e (140) alinhadas concentri- camente quando são conectadas ou montadas, ficando expostas as partes superiores e as partes inferiores das porções intermédia e interna; ou (C) um produto (200) que tem uma porção superior (220), uma porção inferior (230) e uma porção interna (240) que forma três componentes distintos, estando a porção superior (220) assente sobre a porção inferior (230), enquanto a porção interna (240) está posicionada em orifícios centrais (25) e (35) das porções superior e inferior, permanecendo expostas todas as porções superior, inferior e interna (220), (230) e (240). (b) armazenagem destas porções (20), (30), (40), (120), (130), (140), (220), (230), (240) com um grupo que tem a capacidade de combinar as porções (20), (30), (40), 3 ΡΕ1836665 (120), (130), (140), (220), (230), (240) num produto aca bado (10, 100, 200); (c) identificação de dois ou mais fármacos e/ou suplementos nutricionais e a concentração da série desenhada para tratar o ou os requisitos de um doente específico; (d) comunicação dessa identificação ao referido grupo; (e) seguindo-se a combinação por esse grupo das poções em produtos (10, 100, 200) por conexão das referidas partes conectáveis; e (f) distribuição dos referidos produtos (10, 100, 200) indirectamente ou directamente ao doente, em que o referido fármaco e suplementos nutricionais personalizados são destinados à prevenção ou tratamento de doenças.
2. 2. Método de acordo com reivindicação 1, caracterizado por as porções (20), (30), (40), (120), (130), (140), (220), (230), (240) serem formadas por com pressão para a produção de comprimidos.
3. 3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por a interface de interligação (50) ser não linear e proporcionar um suporte estrutural por meio de um bloqueio mecânico formado entre as porções superior, inferior e média (20,30, 40). 4 ΡΕ1836665
4. 4. Método de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por a interface de interligação (50) permitir que a porção média (40) fique exposta de modo que a porção média (40) também é capaz de libertar o seu agente activo à velocidade de libertação desejada.
5. 5. Método de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por as referidas porções conectadas (20), (30), (40); (120), (130), (140); (220), (230), (240) estão conectadas no produto (10, 100, 200) por um método seleccionado de colas ou adesivos, polímeros, caras; métodos, estruturas ou meios mecânicos; aplicação de energia; e qualquer combinação desses métodos. Lisboa, 4 de abril de 2013