KR20060015528A - 정해진 핵 위치를 가지는 서방성 정제 - Google Patents

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Abstract

약물 기제를 함유하는 핵과 코팅을 포함하는 압착-코팅된 정제로서, 상기 핵은 하나의 축 A-B 쪽으로 제 1 두께를 가지며 직교하는 축 X-Y 쪽으로 하나의 두께를 가지는 코팅 내에 위치하되, 상기 축 X-Y 쪽 코팅이 축 A-B 쪽 코팅보다 두꺼우며, 그리하여 실질적으로 약물 기제가 방출되지 않는 약 2 시간 내지 6 시간 사이의 지연 시간(lag time)을 제공하게 되는 압착-코팅된 정제.
핵, 압착 코팅 정제, 지연 시간, 서방성 정제

Description

정해진 핵 위치를 가지는 서방성 정제{DELAYED RELEASE TABLET WITH DEFINED CORE GEOMETRY}
본 발명은 약물 기제를 함유하는 핵과 압착-코팅 기술에 의하여 상기 핵에 적용된 코팅을 포함하는 정제에 관한 것이다. 정제는 모든 종류의 약물 기제를 함유할 수 있으나, 투여 후 소정의 지연 시간(lag time) 후에야 유리하게 방출되는 그러한 약물들의 투여에 특히 적합하다. 상기 정제는 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone) 또는 메틸프레드니솔론(methylprednisolone)으로부터 선택되는 글루코코르티코스테로이드(lucocorticosteroids)를 투여하는데 특히 적합하다.
시간약물학(chronopharmacological) 분야로의 연구는 약물 요법에 있어 생물학적 리듬의 중요성을 보여주었다. 종종, 약물이 복용 후 일정하게 방출되면 적정한 임상 결과를 얻을 수 없다. 이는 특히 질병의 증상이 일주기성(circadian) 변화를 나타내는 경우이다. 그러한 경우에, 약물의 방출은 약물 플라즈마 농도가 질병 상태 증상을 치료하기 위해 요구될 때에만 적정한 치료 수준에 있도록 하기 위하여 이러한 변화에 맞는 방식으로 변동되어야만 한다.
특히, 질병 증상이 밤, 또는 깨어난 후 이른 시간에 분명하다면, 최상의 치료 효과를 발휘하기 위하여 환자가 약을 복용해야 하는 시간이 정밀하게 고려되어 야 한다. 예를 들어, 대부분의 천식 발작은 이른 아침, 즉 오전 4 시에서 6 시 사이에 일어난다. 이것은 하이드로코티손과 아드레날린의 분비와 같은 복잡한 일주기성 리듬의 결과이다. 국소빈혈성 심장병은 밤 동안 또는 아침 식사 시간 무렵의 이른 아침에 대부분 종종 일어난다. 류미티스성 관절염 및 골관절염에 동반되는 통증 및 뻣뻣함의 증상은 이른 아침 시간에 일어나는데, 이는 이른 새벽 시간, 즉, 오전 2 시 내지 4 시경 IL-6 의 분비로 인한 결과인 것으로 생각된다.
종래의 즉방형(immediate release) 투여 형태로는, 환자에 의해 경험되는 증상의 원인이 되는 밤중의 일주기성 리듬에 맞추어 동시에 약물을 투여해야 하는데, 이는 가장 효과적인 임상 효과를 얻도록 하기 위하여 환자가 이른 아침 시간 동안 약물의 복용을 위해 수면을 방해받게 한다. 물론, 이것은 환자에게 있어서는 매우 불편할 것이다.
따라서, 잠들기 전의 편리한 시간에 복용하여 특정 주기 리듬에 약물의 피크 플라즈마 농도를 맞추도록 하기 위하여 소정의 지연 시간 후에야 약물 기제의 효과적 투여량이 방출될 수 있는 투여 형태를 제공할 필요성이 존재한다.
또한, 특히 좁은 흡수창(narrow absorption window)을 가지는 약물 기제와 관련하여, 또는 크론씨(Crohn's)병, 궤양성 대장염, IBS 및 IBD 등과 같은 결장(colon) 내 국소 상태를 치료하기 위해 적용되는 약물 기제의 경우, 지연 시간의 끝점에 도달한 후 약물 기제를 재빨리 방출하는 투여 형태를 제공하는 것도 필요하다.
또한, 환자의 다양한 생활 스타일을 고려하면, 환자 내-(inter-) 및 환자간- (intra) 생체이용율에 있어서의 차이를 감소시키기 위하여, 신뢰성 있는 지연 시간을 가지는 약물을 방출하는 투여 형태를 제공하는 것, 및 환자가 식사를 하였든 금식 상태이든 상관없이 예정된 시간에 피크 플라즈마 약물 농도를 제공하는 것이 필요하다.
약물 기제가 방출되지 않는 지연 시간 후 정해진 방출 속도로써 약물 기제를 전달할 수 있는 시간 조절된 방출 형태가 당해 분야에 알려져 있다. 그와 같은 투여 형태는 WO 02/072033에 개시되어 있다. 이 투여 형태는 수용성 매질의 존재 하에 겔화 하는 천연 또는 합성 검(gum)을 함유하는 코팅에 의해 특징된다. 그 코팅은 활성 성분 함유 핵으로의 수성 매질의 침투에 대한 장벽으로서 작용하며, 그리하여 약물 기제가 방출되지 않는 지연 시간을 제공한다. 겔화 될 수 있는 코팅은 약물이 지연되거나 또는 조절된 방식으로 그를 통해 방출되는 매질로서 작용한다. 상기 지연 시간은 코팅 중량을 변화시킴으로써 조절될 수 있다고 기술되어 있다.
그와 같은 접근에는 여러 가지 문제점이 존재한다: 첫째, 약물의 방출은 겔화된 코팅을 통한 확산(diffusion)에 의해 일어난다. 좁은 흡수창을 가지는 약물의 경우, 또는 GI 관 또는 결장 영역과 같이 상대적으로 작은 효과 영역을 치료하기 위해 적용되는 약물의 경우, 일단 지연 시간이 만료된 후에는 약물은 가능한 한 빨리 방출되어 방출된 약물 전량 또는 실질적으로 전량이 원하는 부위에 방출되는 것을 보장할 수 있도록 방출되는 것이 바람직하다. 이와 같은 경우 약물이 천천히 확산되는 것은 적합하지 않다. 또한, 코팅 중량을 조절함으로써 지연 시간을 조절하려고 시도함으로써, 이와 관련하여 약물 제형자(formulator)의 허용 폭이 제한되 는데, 이는 코팅 중량을 증가시키는 것은 투여 형태에 부가의 비용을 증가시키는 것이며, 이는 또한 투여 형태의 크기를 증가시키는 것으로서, 이는 특정 환자들, 예컨대, 어린이들이나 노약자들에게 있어서 그것을 삼키기 힘들게 만들 수도 있기 때문이다. 게다가, 단지 코팅 중량만을 조정하는 것은 그 코팅이 특정 부위에서 바람직한 두께를 가지도록 보장할 수 없다. 핵이 압착 코팅 기계의 다이 내에 정확하게 위치하지 않는다면, 특정 코팅 중량을 선택하였다 하더라도 코팅의 일부가 원하는 것보다 비의도적으로 얇아질 수 있고, 이는 약물의 예측할 수 없는 조기 방출을 결과하게 될 것이다.
본 출원인은 이제 놀랍게도, 코팅 내 핵의 배치를 정밀하게 선택함으로써, 특이하게 조정된 지연 시간을 가지는 정제를 제조하기 위해 적절한 코팅 두께를 보장하는, 정제 상의 특정 지점에서 코팅 두께를 조작할 수 있음을 발견하였다. 또한, 코팅 내 요구되는 곳에서 두께를 증가시킬 수 있기 때문에, 원하는 방출 특성을 달성하기 위해 요구되는 최소량을 사용하는 것이 가능하도록 코팅 재료를 감소시킬 수 있으며, 따라서 재료 비용의 절약 및 전체 정제 크기의 감소도 가능하다.
나아가, 본 출원인은 적절한 핵 및 코팅 물질을 선택함으로써 지연 시간을 정확하게 조절할 수 있을 뿐만 아니라, 지연 시간의 만료 후 약물 기제의 전량 또는 거의 전량이 재빨리 흡수 위치 또는 국부적으로 효과를 미치는 위치에서 방출되는 것이 보장될 수 있도록 할 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 측면에서는, 약물 기제를 함유하는 핵과, 상기 핵 주위의 코팅을 포함하는 정제가 제공되는데, 상기 핵은 상기 코팅 내에서, 축 (X-Y)(도 1을 보라) 쪽으로의 코팅 두께가 축 (X-Y)에 직교하는 축 (A-B)(도 1을 보라) 쪽으로의 코팅 보다 두껍도록 하는 위치에 배치되며, 여기서, 상기 축 (X-Y) 주위의 코팅의 두께는 약 2 시간 내지 6 시간 사이의 기간 후에 수성 매질 내에 잠김으로써 코팅이 파열되도록 하는 범위로 선택된다.
본 발명에 따르면, 축 (X-Y) 쪽으로의 코팅 두께는 축 (A-B) 쪽으로의 코팅 보다 두껍다. 축 (A-B) 쪽 코팅의 두께에 대한 축 (X-Y) 쪽 코팅의 두께의 비는 2.2 내지 2.6 : 1.0 내지 1.6 일 수 있다.
본 발명의 또다른 측면으로는, 약물 기제를 함유하는 핵과 핵 주위의 코팅을 포함하는 정제가 제공되며, 상기 핵은 상기 코팅 내에서 축 (X-Y) 쪽으로의 코팅의 두께가, 축 (X-Y)에 직교하는 축 (A-B) 쪽으로의 코팅 보다 두껍도록 상기 코팅 내에 배치되며, 상기 축 (X-Y) 쪽 코팅의 두께는 최소한 약 2.2. mm, 특히 약 2.2 내지 2.6 mm, 더욱 특히 약 2.35 내지 2.45 mm 이다.
축 (A-B) 쪽 또는 주위로의 코팅의 두께는 지연 시간을 조절하기 위하여 필수적인 것은 아니다. 따라서, 제형 제조자는 두께를 선택함에 있어 어느 정도의 허용 범위를 가진다. 최종 정제가 커지도록 코팅이 너무 두껍지는 않아야 하는 반면, 코팅은 코팅이 너무 약해 약간의 기계적 스트레스에도 부숴지기 쉽도록 너무 얇아서도 안된다. 바람직하게, 축 (A-B) 쪽으로의 코팅의 두께는 약 1.0 내지 약 1.6 mm 이다. 축 (A-B) 상 핵의 양 측면의 코팅 두께는 동일할 수도, 동일하지 않을 수도 있다. 예컨대, 핵의 첫 번째 면(A-핵) 상의 코팅은 1.2 내지 1.6 mm의 두께를 가질 수 있으며, 더욱 바람직하게는 1.35 내지 1.45 mm 의 두께를 가질 수 있 는 한편, 핵의 다른 쪽 면(B-핵) 상의 코팅의 두께는 약 1.0 내지 1.4 mm, 더욱 바람직하게는 1.15 내지 1.25 mm 일 수 있다.
따라서, 본 발명의 특정 양태에서는 약물 기제를 함유하는 핵과, 코팅을 포함하는 정제가 제공되며, 상기 핵은 상기 코팅 내에서, 코팅이 축 (X-Y) 쪽으로는 최소한 약 2.2 mm, 더욱 바람직하게 약 2.2 내지 약 2.6 mm, 한층 더 바람직하게는 2.35 내지 2.45 mm 의 두께를 가지며, 축 (X-Y)에 직교하는 축 (A-B) 쪽으로의 코팅의 두께는 1.0 내지 1.6 mm 사이가 되도록, 배치된다. 보다 특히, 핵의 첫 번째 면(A-핵) 상에서 축 (A-B)를 따르는 코팅의 두께는 약 1.2 내지 1.6 mm, 더욱 바직하게는 1.35 내지 1.45 mm일 수 있고, 핵의 제 2 면(B-핵) 상 두께는 약 1.0 내지 1.4 mm, 더욱 바람직하게는 1.15 내지 1.25 mm 일 수 있다.
본 발명의 정제는 이하에서 보다 상세히 설명될 바와 같이, 압축 코팅법에 의해 형성된다. 압축 코팅되는 정제는 일반적으로 분말화된 코팅 물질 부분을 다이에 놓고 펀치를 사용하여 컴팩트 형태로 분말을 굳힘으로써 형성된다. 그 후, 나머지 코팅 물질이 다이 내로 도입되어 코팅된 정제를 형성하기 위해 압축력이 적용되기 전에, 압축된 코팅 물질 상에 핵이 놓여진다.
펀치의 이동 방향의 축(상기에서 언급한 "(A-B)" 축) 근방 또는 그 축을 따르는 코팅의 두께는 다이에 가해지는 코팅 물질의 양 및 정제를 형성하기 위해 적용되는 압축력에 의해 결정된다. 한편, 축 "(X-Y)" 부근 및 그를 따르는 코팅의 두께는 핵의 크기, 다이 내 핵의 위치 및 다이의 지름에 의해 결정된다. 당업자라면, 펀치 이동의 축("A-B" 축)에 직교하는 축(X-Y)이 다수 있을 수 있음을 알 수 있을 것인데, 이는 정제의 중심으로부터 그의 둘레 쪽으로 방사선 형태로 연장하며, 축 X-Y 근방의 코팅의 두께가 언급되면, 이들 축 모두 또는 임의의 것 근방의 두께에 대해서도 언급할 수 있을 것이다.
핵 주위 코팅의 압축 동안, 핵의 위 및 아래 부분의 코팅 물질((A-B) 축 근방 및 그를 따라 존재하는 물질)이 상대적으로 상당히 압축되고 조밀하다. 한편, 축 (X-Y) 쪽 및 그를 따라 배치된 코팅 물질은 보다 낮은 압축력을 받게 되고 상대적으로 보다 덜 조밀하다. 따라서, 축 (X-Y) 근방의 물질이 상대적으로 다공성이며 따라서 수성 매질의 진입에 대해 허용적이다. (X-Y) 축 방향을 따른 코팅을 통한 수성 매질 진입 속도가, 부분적으로는, 핵으로부터 약물 기제의 방출을 조절하게 된다. 수성 매질이 일단 핵에 접촉하면, 핵은 팽윤 또는 거품이 끓어오르는 등에 의하여, 대체로 수성 매질의 진입 방향(즉, X-Y 축)을 따라 핵을 개방시키기 위하여 반응하여, 여전히 결합되어 있을 수도 있는 필수적으로 두 개의 코팅 물질 반구들을 형성하게 되며, 이는 열려진 대합조개 껍질의 모양을 가진다. 수성 매질의 존재에 대한 핵 물질의 반응 또한 마찬가지로, 부분적으로 핵으로부터 약물 기제의 방출을 조절하는 역할을 한다.
정제의 경도는 바람직하게 최소한 60 뉴튼(Newtons), 예컨대, 60 내지 80 뉴튼, 더욱 특히 60 내지 75 뉴튼이다. 경도는 유럽 약전 4, 2.9.8. 제 201 쪽에 기술된 방법에 따라 측정할 수 있다. 상기 테스트는 2개의 대향하는 턱(jaws)으로 구성된 장치를 사용하여 이루어지는데, 상기 턱의 하나가 반대편 턱 쪽으로 움직인다. 턱의 평평한 표면은 이동 방향과 평행하다. 턱의 분쇄 표면은 평평하며 정제 와 접촉하는 영역 보다 넓다. 상기 기구는 1 뉴튼의 정밀성을 가지는 시스템을 사용하여 보정된다. 정제는 턱 사이에 놓여진다. 각 측정에 있어서, 정제는 가해지는 힘의 방향과 같은 방향을 향한다. 측정은 10개 정제에 대하여 행해진다. 결과는 정제를 분쇄하는데 필요한 힘(뉴튼으로)의 평균, 최소 및 최대치로 표현된다.
이 범위 내의 경도를 가지는 정제들은 위 내, 특히 음식물 존재 하의 위 내에서 생성되는 힘에 견딜 수 있도록 물리적으로 단단하다. 또한, 이 정제들은 적절한 속도로 생리학적 매질의 핵 내로의 진입을 허용하기 위한 정제의 (X-Y) 평면 부근으로 충분히 다공성이어서, 약물 기제가 적절한 지연 시간, 예컨대 2 내지 6 시간 이내에 방출되는 것을 보장한다.
상기에서 기술한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 측면은 정제가 소정의 지연 시간 후 핵으로부터 약물 기제를 방출하도록 적용될 뿐만 아니라, 또한 지연 시간의 만료 후 매우 짧은 시간 안에 약물 기재의 전량 또는 거의 전량을 방출하도록 적용된다는 것이다. 이는, 처치될 조건이 일부의 국소 조건이라면, GI 경로를 따라 의도된 흡수 위치에서, 또는 GI 경로의 영향받는 위치 상으로, 약물이 전부 또는 거의 전부 방출되는 것을 보장하는 것이다. 본 발명의 정제는 선택된 지연 시간 이후 약 1/2 시간 내지 약 1 시간 이내에 약물 기제의 전부 또는 거의 전부를 방출하는 것이 바람직하다.
본 발명의 이러한 측면은 위에서 언급한 글루코코르티코스테로이드와 같은 상부 GI 경로 내에서 다소 좁은 흡수창을 갖는 약물을 전달하는데 중요하다. 그와 같은 경우, 약물 기제는 정제가 장 내를 통과하기 전에 방출되어야 하는데, 이는 그와 같은 약물의 장내 흡수가 낮기 때문이다. 정제가 음식물의 효과와 무관한 방식으로 수행되도록 의도된다면, 이는 특히 중요하다. 정제가 GI 경로를 통과하는 속도가 환자가 공복 상태인지 또는 식사를 한 상태인지에 따라 달라진다는 것은 잘 알려진 사실이다. 공복 상태에서는, 정제는 일반적으로 복용 후 약 1/2 시간 내지 1 시간 이내에 위를 통과할 것이고, 그 후 회맹부(ileosecal) 졍션을 통해 상부 GI 경로를 통과하는 데는 그로부터 추가의 4 내지 5 시간이 더 걸린다. 급식 상태에서는, 정제는 위를 통과하는데 최소한 4 시간 정도 걸릴 수 있으며, GI 경로를 통과하는 데는 추가의 4 내지 5 시간이 걸릴 수 있다. 따라서, 정제가 환자의 급식 상태와 무관하게 상부 GI 경로 내로 그의 약물의 전부 또는 거의 전부를 방출하게 하려면, 상기 문단에서 언급한 제한 시간 이내의 지연 시간 이후 약물을 방출하는 것이 바람직하다.
지연 시간 동안에는 약물 기제가 전혀 방출되지 않는 것이 바람직함에도 불구하고, 일부는 방출될 수도 있다는 것을 이해하여야 한다. 그러나, 지연 시간 동안의 어떠한 약물 기제의 방출도 핵 내 약물 기제의 총 량의 10%를 초과하지는 않아야 한다.
본 발명에 따른 정제에 사용되는 코팅은 바람직하게 비수용성 또는 물에 잘 녹지 않는 소수성(hydrophobic) 물질로 형성된다. 사용에 있어서, 코팅은 수성 생리학적 매질의 진입에 대한 장벽으로서만 적정하게 작용하여 약물 방출 지연 시간을 제공한다. 상기에 나타낸 이유로 인하여, 정제는 적정하게, 원하는 지연 시간에 맞는 가능한 최소 두께를 가져야 한다. 따라서, 비수용성 또는 물에 잘 녹지 않는 소수성 코팅 물질을 채용함으로써, 습기의 진입에 비교적 저항성인 코팅을 제조할 수 있으며, 그리하여 비교적 얇은 코팅으로 긴 지연 시간이 달성될 수 있다.
또한, 지연 시간이 만료된 후 약물 기제의 빠른 방출을 이루기 위하여, 코팅은 상기 코팅이 약물 기제의 방출에 대한 확산 장벽으로 작용할 정도로 팽윤 또는 겔화시킬 어떠한, 또는 실질적으로 어떠한 성분도 포함하지 않는 것이 바람직하다. 이 점에 있어서, 코팅은 온전한 팽윤된 코팅을 통한 약물 기제의 방출을 조절하는 천연 또는 합성 검(gum)과 같은 물질을 전혀, 또는 실질적으로 전혀 포함하지 않는 것이 바람직하다. 약물 기제는 코팅의 물리적 파괴의 결과로서 핵으로부터 방출되는 것이지, 팽윤된 코팅 물질을 통한 약물 기제의 확산의 결과로서 방출되는 것이 아니다. 약물 방출의 기작이 실질적으로 코팅의 물리적 분열에 의존하는 것이지 팽윤되거나 겔화될 수 있는 코팅을 통한 확산 과정에 의존하는 것이 아니라는 사실은, 광범위한 약물 기제들이 본 발명에 따른 정제로부터 신뢰할만하며 재현가능한 방식으로 전달될 수 있음을 의미하는 것이다.
정제 코팅은 하나 또는 그 이상의 비수용성 또는 물에 잘 녹지 않는 소수성 첨가제를 포함할 수 있다. 그러한 첨가제는 에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 카르복시메틸 셀룰로즈, 및 이들의 유도체; 폴리메타크릴릭 폴리머, 폴리비닐 아세테이트 및 셀룰로즈 아세테이트 폴리머; 지방산 또는 이들의 에스테르 또는 염; 장쇄 지방성 알콜 (long chain fatty alcohols); 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르; 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 ; 슈가 에스테르; 라우로일 마크로골-32 (lauroyl macrogol-32) 글리세릴, 스테아로일 마크 로골-32 글리세릴 등과 같은 알킬셀룰로즈를 비롯한 공지의 소수성 셀룰로즈성 유도체 및 중합체 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다. 하이드록시메틸 셀룰로즈 물질은 바람직하게 낮은 분자량(Mw) 및 낮은 점도를 가지는, E-타입 메토셀(methocel) 및 USP에 정의된 바와 같은 29-10 타입과 같은 물질들로부터 선택된다.
코팅에 소수성 성질을 제공하는 다른 시약이나 첨가제는 정제 첨가제로서의 사용을 위해 알려진 임의의 왁스형 물질들로부터 선택될 수 있다. 바람직하게, 이들은 5 미만, 더욱 바람직하게는 약 2의 HLB 값을 갖는다. 적합한 소수성 시약으로는 카르노바 왁스(carnauba wax), 파라핀, 미세결정성(microcrystalline) 왁스, 비즈왁스(beeswax), 세틸 에스테르(cetyl ester) 왁스 등과 같은 왁스형 물질; 또는 칼슘 포스페이트 염, 즉 이염기성(dibasic) 칼슘 포스페이트와 같은 비지방성 소수성 물질들이 포함된다.
바람직하게, 코팅은 칼슘 포스페이트 염, 글리세릴 베헤네이트(behenate), 및 폴리비닐 피롤리돈, 또는 이들의 혼합물과 하나 또는 그 이상의 아쥬번트, 희석제, 윤활제 또는 충진제를 함유한다.
코팅에 대한 퍼센트 중량으로서 표현된, 일반적으로 적합한 퍼센트 양을 가지는 코팅 내 바람직한 성분들은 하기와 같다.
폴리비닐 피롤리돈(포비돈: Povidone)은 바람직하게 코팅 중량에 대해 약 1 내지 25%, 더욱 바람직하게는 4 내지 12%, 예컨대 6 내지 8%의 양으로 존재한다.
글리세릴 베헤네이트는 글리세롤과 베헤닉산(behenic acid)(C22 지방산)의 에스테르이다. 글리세릴 베헤네이트는 그것의 모노-, 디-, 또는 트리-에스테르 형 태, 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 바람직하게, 그것은 5 미만, 더욱 바람직하게 약 2의 HLB 값을 갖는다. 그것은 코팅의 중량에 대해 약 5 내지 85%, 더욱 바람직하게 약 10 내지 70%의 양으로 존재할 수 있으며, 특정 바람직한 실시예에서는 30 내지 50%로 존재할 수 있다.
칼슘 포스페이트 염은 이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트일 수 있으며, 코팅 중량에 대해 약 10 내지 90%의 양으로, 바람직하게는 20 내지 80%, 예컨대 40 내지 75%의 양으로 존재할 수 있다.
코팅은 윤활제, 착색제, 결합제, 희석제, 글라이던트(glidants), 및 테이스트-매스킹제(taste-masking agents) 또는 향료와 같은 통상의 기타 정제 첨가제를 함유할 수 있다.
첨가제의 예로는 산화 제2철(ferric oxide), 예컨대 황색 산화 제2철과 같은 착색제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 이산화규소, 예컨대, 콜로이드상 이산화규소와 같은 글라이던트 등을 들 수 있다. 황색 산화 제2철은 코팅 중량을 기준으로 약 0.01 내지 0.5% 의 양으로 사용될 수 있고, 마그네슘 스테아레이트는 코팅 중량에 대하여 1 내지 20%, 더 바람직하게는 2 내지 10%, 예컨대 0.5 내지 1.0%의 양으로 존재할 수 있으며; 콜로이드상 실리카는 코팅 중량에 대해 0.1 내지 20%, 바람직하게는 1 내지 10%, 더욱 바람직하게는 0.25 내지 1.0% 의 양으로 사용될 수 있다.
핵(core)은 약물 기제 외에, 속방형 제제에서 사용되며 당해 분야의 기술자에게 잘 알려진 분해제 또는 분해제 혼합물을 더 포함한다. 본 발명의 실시에 유 용한 분해제는 수성 매질의 존재 하에 팽윤하거나 거품이 발생하여(effervesce) 코팅 물질을 기계적으로 파열시키는데 필요한 힘을 제공할 수 있는 물질일 수 있다.
바람직하게, 핵은 약물 기제 외에 교차결합하는(cross-linked) 폴리비닐 피롤리돈과 크로스카멜로스(croscarmellose) 소디움을 포함한다.
하기는 바람직한 핵 물질의 리스트이다. 양은 핵의 중량을 기준으로 하여 중량 퍼센트로 나타내었다.
교차결합하는 폴리비닐 피롤리돈은 상기에서 기술하였으며 이는 분산제로서 유용하며, 따라서 핵 내에서 핵에 대해 기술한 바와 같은 양으로 포함될 수 있다.
크로스카멜로스 소디움은 분해제로서 유용한, 내부적으로 교차결합된 소디움 카르복시메틸 셀룰로즈(Ac-Di-Sol 로도 알려진)이다.
분해제는 핵을 기준으로 한 중량에 대하여 5 내지 30%의 양으로 존재할 수 있다. 그러나, 특정 분해제들의 보다 높은 함량은, 팽창하여 약물 기제의 방출을 변형시킬 수 있는 매트릭스를 형성할 수도 있다. 따라서, 지연 시간 후 특히 빠른 방출이 요구되는 경우에는, 분해제는 최대 10 중량% 이하, 예컨대 약 5 내지 10 중량%의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.
핵은 부가적으로 코팅 물질에 대하여 상기에서 기술한 것과 같은 통상의 정제 첨가제들을 포함할 수 있다. 적합한 첨가제는, 락토즈(예컨대, 모노하이드레이트형), 산화 제2철, 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이드상 실리카를 비롯한, 그러나 이에 한정되지 않는, 윤활제, 희석제 및 충진제를 포함한다.
락토즈 모노하이드레이트는 하나의 글루코즈와 하나의 갈락토즈 부분으로 구 성된 이당류이다. 이것은 본 발명의 정제에서 충진제 또는 희석제로 작용할 수 있다. 이것은 약 10 내지 90%, 바람직하게는 20 내지 80%, 그리고 특정 바람직한 실시예에서는 65 내지 70%의 범위 내에서 존재할 수 있다.
위에서 기술한 바와 같이, 정제가 적절한 코팅 두께를 가지는 것을 보장하도록, 핵이 코팅 내에 정확하게 위치하는 것은 본 발명의 중요한 측면이다. 이러한 방법으로, 지연 시간은 신뢰할만하며 재현가능성이 있고, 또한 환자내-(intra-subjectt) 또는 환자간(inter-subject) 생체이용율에 있어서의 차이를 피할 수 있다. 배치(batch) 내의 정제가 코팅에 대하여 적절한 위치를 가지는 핵을 함유한다는 것을 보장할 수 있도록, 강건한 내부 가공 제어(a robust in process control)를 가지는 것이 유리하다. 제어는, 작동자가 배치로부터 랜덤한 샘플들을 제거하고 핵의 질(예를 들어, 그것이 온전한지, 및 그것이 정확하게 위치하였는지)을 물리적으로 검사하기 위하여 그들을 잘라 개방해야 한다는 점에서는 매우 힘들 수 있다. 나아가, 샘플로부터 아주 많은 수의 정제가 실패인 경우, 한 배치의 정제 전부를 버릴 수도 있다. 출원인은, 강한 빛이 정제 상에 쪼여질 때 핵이 코팅과는 시각적으로 대조될 수 있을 정도로, 산화철(iron oxide)과 같은 강한 착색제를 핵에 부여한다면, 기계로부터 배출될 때 정제를 검사하기 위하여 정제화 기계 옆에 적절히 위치한 카메라에 의해 핵의 위치 또는 결합에 어떠한 결점이라도 있는 것을 골라낼 수 있음을 발견하였다. 이러한 방법으로, 실패한 정제가 확인되면, 생산을 중지하고 제조 공정에 있어서의 임의의 문제점을 빨리 수정할 수 있으며, 그리하여 배치 량의 정제를 버리게 되는 것을 잠재적으로 피할 수 있게 된다.
이러한 목적으로 핵 내에 함유된 착색제가 유용하지만, 균등한 해법 또한 가능하다. 예를 들어, 착색제 대신, 바륨 설페이트와 같이 x-선에 대해 불투과성인 물질을 포함시킬 수 있다. 그리고 x-선 영상기가 정제화 기계와 결합된다면, 핵은 코팅 물질과 대조를 이룰 것이며, 따라서 x-선 영상기는 비슷한 방식으로 핵의 위치 및 결합에서의 어떠한 결점도 골라낼 것이다.
본 발명의 정제 내에 포함되는 약물 기제의 양은 사용되는 특정 약물 기제, 환자의 상태 및 치료되어야 할 상태의 특성 및 심각성 등에 따라 달라질 것이다. 전형적인 약물 로딩(loading)은 핵의 중량에 대해 1 내지 50% 일 수 있다.
위에서 기술한 바와 같이, 광범위한 약물 기제가 본 발명에서 채용될 수 있다. 한밤중의 일주기성 리듬으로 인한 증상 상태를 치료하기 위한 약물이 특히 바람직하다. 따라서, 요실금(incontinence), 수면장애, 수면호흡곤란증(apnoea), 천식, 간질(epilepsy), 기관지염, 파킨슨씨 병, 류마티스성 관절염, 알레르기성 비염 및 허혈성 심장병(ischaemic heart diseases), 다발성(cluster) 및 편두통, 울혈성 심부전, 및 우울증을 치료하기 위한 약물이 본 발명에 따른 정제 내에서의 사용에 특히 적합하다.
또한, 사이토크롬 P450에 의해 대사되는 약물 기제들 또한 특히 적합한데, 이들은 아미트리프틸린(Amytriptyline), 카페인, 클로미프라민(clomipramine), 클로자핀, 플루복사민(fluvoxamine), 할로페리돌, 이미프라민, 멕실리틴, 오에스트라디올(oestradiol), 올란제핀, 파라세타몰, 프로파놀올, 타크린, 테오필린, 워파린(warfarin), 부프로피온(Bupropion), 사이클로포스파미드, 셀레콕시브 (Celecoxib), 디클로페나크(Diclofenac), 플루비프로펜, 이부프로펜, 글리메피리드인돔(glimepirideindome), 타신(thacin), 나프록센, 페니토인, 피록시캄, 테녹시캄, 시탈로프람, 디아제팜, 랜소프라졸, 오메프라졸, 판토프로졸, 프로판올올, 토피라메이트, 알프라놀올, 클로르프로마진, 클로미프라민, 코데인, 데시프라민, 덱스트로메쏘판, 디펜히드라민, 도네페질, 플렉카이니드, 플루옥세틴, 라베탈올, 메타돈, 메토프롤올, 미안세린(mianserin), 노트리플린(nortripyline), 온단세트론, 옥스프레놀올(oxprenolol), 옥시코돈, 파록세틴, 페레헥실렌, 페티딘, 프로메타진, 리스페르돈, 티오리다진, 티클로피딘, 티몰올, 트리미프라민, 벤라팍신(venlafaxinee), 파라세타몰, 알프라졸암, 아미오다론, 부데소니드, 부프레노핀, 부스피론, 칼슘 채널 저해제, 카르바마제핀, 시사프리드, 클라리쓰로마이신, 클로나제팜, 코카인, 코르티솔, 사이클로스포린, 덱사메타존, 에리쓰로마이신, 펜타닐, 케토코나졸, 로사르탄(losartan), 미코나졸, 미다졸람, 퀴니딘, 세르트랄린, 스타틴(statins), 타크로리무스(tacrolimus), 타목시펜, TCAs, 트리암졸람, 졸피뎀 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명의 정제에 사용될 수 있는 추가의 약물 클래스 및 약물들의 예는 다음의 것들을 포함한다:
항히스타민제(예컨대, 아자타딘 말레이트, 브롬페니라민 말레이트, 카르비녹사민 말레이트, 클로르페니라민 말레이트, 덱스클로르페니라민 말레이트, 디펜히드라민 히드로클로라이드, 독실아민 석시네이트, 메쓰딜라진 히드로클로라이드, 프로메타진, 트리메프라진 타르트레이트, 트리펠렌아민 시트레이트, 트리펠렌아민 히드 로클로라이드 및 트리프롤리딘 히드로클로라이드);
항생제(예컨대, 페니실린 V 포태슘, 클록사실린 소디움, 디클록사실린 소디움 , 나프실린 소디움, 옥사실린 소디움, 카르베니실린 인다닐 소디움, 옥시테트라시클린 히드로클로라이드, 테트라시클린 히드로클로라이드, 클린다마이신 포스페이트, 클린다마이신 히드로클로라이드, 클린다마이신 팔미테이트 HCL, 리노마이신 HCL, 노보비오신 소디움, 니트로푸란토인 소디움, 메트로니다졸 히드로클로라이드); 항튜베르쿨로시스 약제 (예컨대, 이소니아지드);
콜린성 약제(예컨대, 암베노니움 클로라이드, 베타네콜 클로라이드, 네오스티그민 브로마이드, 피리도스티그민 브로마이드);
항무스카린제(예컨대, 아니소트로핀 메틸브로마이드, 클리디니움 브로마이드, 디시클로민 히드로클로라이드, 글리코피롤레이트, 헥소시클리움 메틸설페이트, 호마트로핀 메틸브로마이드, 히오시아민 설페이트, 메탄텔린 브로마이드, 히오신 히드로브로마이드, 옥시페노니움 브로마이드, 프로판텔린 브로마이드, 트리디헥스에틸 클로라이드);
교감신경흥분성약물(sympathomimetics)(예컨대, 비톨트레올 메실레이트, 에페드린, 에페드린 히드로클로라이드, 에페드린 설페이트, 오르시프레날린 설페이트, 페닐프로판올아민 히드로클로라이드, 슈도에페드린 히드로클로라이드, 리토드린 히드로클로라이드, 살부타몰 설페이트, 테르부탈린 설페이트);
교감신경차단성약물(sympatholytic agents)(예컨대, 페녹시벤자민 히드로클로라이드); 기타 자율성(autonomic) 약물(예컨대, 니코틴);
철분제제(예컨대, 페로스 글루코네이트, 페로스 설페이트);
지혈제(hemostatics)(예컨대, 아미노카프로산);
심장약(예컨대, 아세부톨올 히드로클로라이드, 디소피라미드 포스페이트, 플레카이니드 아세테이트, 프로카인아미드 히드로클로라이드, 프로프라놀올 히드로클로라이드, 퀴니딘 글루코네이트, 티몰올 말레이트, 토카이니드 히드로클로라이드, 베라파밀 히드로클로라이드);
항고혈압제(예컨대, 캡토프릴, 클로니딘 히드로클로라이드, 히드라진 히드로클로라이드, 메카밀라민 히드로클로라이드, 메토프롤올 타르트레이트); 혈관확장약(예컨대, 파파베린 히드로클로라이드);
비스테로이드성 항염증제(예컨대, 콜린 살리실레이트, 이부프로펜, 케토프로펜, 마그네슘 살리실레이트, 메클로페나메이트 소디움, 나프록센 소디움, 톨메틴 소디움);
진정제(opiate) 작용물질(agonist)(예컨대, 코데인 히드로클로라이드, 코데인 포스페이트, 코데인 설페이트, 덱스트로모라미드 타르트레이트, 히드로코돈 비타르트레이트, 히드로모르폰 히드로클로라이드, 페티딘 히드로클로라이드, 메싸돈 히드로클로라이드, 모르핀 설페이트, 모르핀 아세테이트, 모르핀 락테이트, 모르핀 메코네이트, 모르핀 나이트레이트, 모르핀 모노베이직 포스페이트, 모르핀 타르트레이트, 모르핀 발레레이트, 모르핀 히드로브로마이드, 모르핀 히드로클로라이드, 프로폭시펜 히드로클로라이드);
항경련제(예컨대, 페노바비탈 소디움, 페니토인 소디움, 트록시돈, 에토석시 미드, 발프로에이트 소디움);
정신안정제(예컨대, 아세토페나진 말레이트, 클로로프로마진 히드로클로라이드, 플루페나진 히드로클로라이드, 프로클로르페라진 에디실레이트, 프로메타진 히드로클로라이드, 티오리다진 히드로클로라이드, 트리플루오로페라진 히드로클로라이드, 리티움 시트레이트, 몰리돈 히드로클로라이드, 티오틱신 히드로클로라이드);
화학요법제(예컨대, 독소루비신, 시스플라틴, 플록수리딘, 메토트렉세이트, 이들의 조합);
지질 강하제(lipid lowering agents)(예컨대, 젬피브로질, 클로피브레이트, HMG-CoA 리덕테이즈 억제제들(예를 들어, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴));
H.sub.2-안태고니스트(예컨대, 시메티딘, 파모티딘, 니자티딘, 라니티딘 HCl);
항-응고 및 항-혈소판 제제(에컨대, 워파린, 시피리다몰, 티클로피딘);
기관지 확장제(예컨대, 알부테롤, 이소프로테레놀, 메타프로테레놀, 터부탈린);
자극제(stimulants)(예컨대, 벤잠페타민 히드로클로라이드, 덱스트로암페타민 설페이트, 덱스트로암페타민 포스페이트, 디에틸프로피온 히드로클로라이드, 펜플루라민 히드로클로라이드, 메트암페타민 히드로클로라이드, 메틸페니데이트 히드로클로라이드, 펜디메트라진 타르트레이트, 펜메트라진 히드로클로라이드, 카페인 시트레이트);
바비트루산염 유도체들(barbiturates)(예컨대, 아밀로바비탈 소디움, 부타바비탈 소디움, 세코바비탈 소디움);
진정제(sedatives)(예컨대, 히드록시진 히드로클로라이드, 메트프릴론); 거담제(포태슘 아이오다이드);
항구토제(antiemetics)(예컨대, 벤자퀸아미드 히드로클로라이드, 메토클로프로파미드 히드로클로라이드, 트리메토벤자미드 히드로클로라이드);
위장약(gastro-intestinal drugs)(예컨대, 라니티딘 히드로클로라이드); 중금속 길항제(예컨대, 페니실아민, 페니실아민 히드로클로라이드);
항갑상선제(예컨대, 메쓰이미다졸);
비뇨생식기 평활근 이완제(예컨대, 플라복세이트 히드로클로라이드, 옥시부티닌 히드로클로라이드);
비타민류(예컨대, 티아민 히드로클로라이드, 아스코빅산);
분류되지 않은 약제들(예컨대, 아만타딘 히드로클로라이드, 콜치신, 에티드로네이트 디소디움, 루코보린 칼슘, 메틸렌 블루, 포태슘 클로라이드, 프랄리독심 클로라이드);
스테로이드들, 특히 글루코코르티고이드류(예컨대, 프레드니솔로니, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 코르티손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 에ㄷ사메타손 트리암시놀론).
약물 기제의 광범위성에 관한 정제의 일반적인 적용 가능성에도 불구하고, 본 발명은 특히 상기한 글루코코르티코스테로이드류, 및 특히 프레드니손, 프레드 니솔론 및 메틸프레드니솔론의 전달에 적합하다. 이들 스테로이드는 류마티스성 관절염 및 수반되는 통증의 치료에 유용하다. 이미 기술한 바와 같이, 이들 상태의 증상들은 일주기성에 따라 나타나며 대부분 이른 아침 시간 동안인 것으로 예측된다. 따라서, 본 발명에 따른 정제의 전달에 대해서는 글루티코르티코스테로이드 및, 특히 프레드니손에 대해 특별히 연구되었는데, 이는 단지 그들 약물의 좁은 흡수창 때문만이 아니라, 정제를 저녁의 잠들기 전 임의의 시간, 예컨대 오후 8시부터 자정까지, 예컨대 밤 10 시 내지 12 시경에 복용하여 IL-6의 최대 분비시간(오전 2시 내지 4시 경에 일어난다) 전에 약물 기제의 최대 플라즈마 농도를 전달함으로써, 아침 증상의 기본적인 원인을 효과적으로 처치할 수 있기 때문이다. 이러한 방식으로, 이들 증상은 보다 효과적으로 처치된다.
위에서 사용된 바와 같이, 프레드니손은 그 화합물과 그의 염 또는 프레드니손 21 아세테이트를 비롯한 그의 유도체를 의미한다.
위에서 사용된 바와 같이, 프레드니솔론은 그 화합물 및 21-아세테이트, 21-터셔리-부틸 아세테이드, 21-석시네이트 소디움 염, 그의 21-스테아로일글리콜레이트, 21-m-설포벤조에이트 소디움 염, 및 트리메틸아세테이트를 비롯한 그의 염 또는 유도체들을 의미한다.
메틸프레드니솔론은, 상기에서 사용된 바와 같이, 그의 21 아세테이트, 21-포스페이트 디소디움 염, 21-석시네이트 소디움 염, 및 그의 아세토네이트를 비롯한 그의 염 및 유도체들을 의미한다.
전형적으로, 핵은 총 핵 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 50 중량%, 더욱 특히 1 내지 20 중량%, 및 보다 특히 1 내지 10 중량%의 스테로이드를 포함할 수 있다. 프레드니손의 경우, 원한다면 보다 많거나 적은 양의 약물 기제를 함유하는 투여 형태가 사용될 수도 있으나, 편리성 및 투여량의 유연성을 제공하기 위하여, 단위 투여량 당 1 또는 5 mg의 총 중량을 제공하는 양으로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 정제들은 핵 내에 프레드니손, 프레드니솔론 및 메틸프레드니솔론으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나의 글루코코르티코스테로이드와, 교차결합된 폴리비닐 피롤리돈, 교차결합된 소디움 카르복시메틸 셀룰로즈, 및 하나 또는 그 이상의 아쥬번트 희석제, 윤활제 또는 상기한 바와 같은 충진제 물질들을 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 일 실시예의 조성은 하기와 같다:
5 mg 프레드니손 정제의 핵:
프레드니손 8.33%
락토즈 모노히드레이트 64.47%
포비돈 6.67%
크로스카멜로즈 소디움 18.33%
적색 산화 제2철 0.5%
마그네슘 스테아레이트 베지터블 오리진(vegetable origin) 1.0%
콜로이드상 이산화규소 0.5%
코팅
이염기성(dibasic) 칼슘 포스페이트 디하이드레이트 50%
글리세릴 베헤네이트 40%
포비돈 8.40%
황색 산화 제2철 0.1%
마그네슘 스테아레이트 베지터블 오리진 1.0%
콜로이드상 이산화규소 0.5%
또다른 바람직한 실시예는 하기와 같다:
1 mg 프레드니손 정제의 핵:
프레드니손 1.67%
락토즈 모노히드레이트 71.13%
포비돈 6.67%
크로스카멜로즈 소디움 18.33%
적색 산화 제2철 0.5%
마그네슘 스테아레이트 베지터블 오리진(vegetable origin) 1.0%
콜로이드상 이산화규소 0.5%
코팅
이염기성(dibasic) 칼슘 포스페이트 디하이드레이트 50%
글리세릴 베헤네이트 40%
포비돈 8.40%
황색 페릭 옥사이드 0.1%
마그네슘 스테아레이트 베지터블 오리진 1.0%
콜로이드상 이산화규소 0.5%
글루코코르티코스테로이드를 함유하는 정제들이 그토록 빠른 방출을 나타낸다는 것은, 방출 속도가 핵이 어느 정도 젖어드는지에 의존하고 또한 이들 스테로이드가 본래 다소 소수성이라는 사실을 고려할 때, 놀라운 일이다.
위에서 기술한 정제는 핵 및 상기 핵을 덮는 코팅을 포함하는 압착-코팅된 정제이다. 그러나, 이러한 기본적인 구성의 변형 역시 본 발명의 범위에 속한다. 따라서, 압착-코팅은 디자인에 따라 기능성 및/또는 미각성일 수 있는 또 하나의 외부 코팅에 의해 더욱 코팅될 수도 있다. 예를 들어, 기능성 코팅은 핵 내에 함유된 약물 기제와 동일하거나 또는 다를 수 있는 약물 기제를 함유하여 즉시 방출되도록 하는 코팅을 부가하는 것을 포함할 수 있다.
이러한 방식으로, 정제는 수면장애와 같은 일주기성 리듬에 의존하는 증상을 치료하는데 사용될 수 있는 박동성(pulsatile) 방출을 일으킬 수 있다. 이와 관련하여, 그러한 투여 형태 내에 진정성 최면제, 예컨대 US 6,485,746 특허에 기재된 것과 같은 약물 기제를 사용할 수 있다. 박동성 방출 투여 형태는 또한 환자에게 보다 편리한 투여 스케쥴을 제공하기 위하여, 광범위한 징후들의 치료를 위한 광범위한 활성 약물의 일반적인 적용 가능성을 발견할 수도 있다. 예를 들어, 박동성 방출은 즉방(immediate release) 형태의 복수 투여에 대한 대체가 될 수 있다.
기능성 코팅은 또한 압착-코팅을 덮는 장(腸) 코팅을 포함한다. 장 코팅 형태는 크론씨병, 궤양성 대장염, IBS 및 IBD와 같은 장내 국소 증상을 치료하는데 사용될 수 있다. 이 실시예에서, 장 코팅은 정제가 장내로 들어가기 전에 어떠한 약물도 방출하는 것을 막을 것이다.
미각성 코팅은 당해 분야에서 일반적으로 잘 알려진 맛 마스킹 코팅 및 착색 코팅 등을 포함한다.
음식이 약물의 생체이용율을 변화시킬 수 있다는 것은 당해 분야에서 잘 알려진 사실이다. 음식은 위 내를 비우는 것을 지연시키거나, 위장 내 pH를 변화시키거나, 광학 대사(luminal metabolism)에 있어서의 변화, 및 음식 물질들에 의한 투여 형태 또는 약물 기제와의 물리적 및 화학적 반응 등과 같은 다양한 방법으로 약물의 생체이용율을 변화시킬 수 있다. 음식물 섭취 결과로써 생체이용율에 있어서의 이와 같은 변화는 종종 "음식물 효과(food effect)"라고 언급된다. 음식물 효과는 수정된 방출 투여 형태, 및 낮은 흡수성 또는 낮은 침투성 또는 이들 모두를 가지는 약물(BCS Class II, III, 및 IV)에 있어서도 매우 흔한 일이다.
본 출원인은 투여 후 2 내지 6 시간 (중간 시간: Median Time) 사이의 시간 (Tlag) 내에 그 안에 함유된 약물이 모두, 또는 실질적으로 모두 방출되도록 적응된 약물을 발견하였다.
나아가, 본 출원인은 놀랍게도, 환자에게 약물을 전달하여 흡수 후 약물의 피크 농도 Cmax가 환자의 음식물 섭취와 무관한 Tmax 후에 일어날 수 있는, 지연 시간 후 약물 기제를 전달할 수 있는 정제를 개발하였다.
Tmax 는 당 업계에 잘 알려진, 약물 흡수와 최대 플라즈마 농도 Cmax 에 도달하기까지의 사이에 걸리는 시간을 의미한다. Cmax 또한 당 업계에서 약물의 피크 플라즈마 농도를 언급하는 것으로서 잘 알려진 용어이다.
Tmax 는, 환자에게 편리한 시간에 복용될 수 있도록 하였으나 약물 기제는 약물 방출과 일주기성, 특히 밤 일주기성 리듬에 맞추기 위하여 지연 시간 후에 방출되도록 의도된 의약과 관련하여 특히 중요한 변수이다. 예로써, 위에서 언급한 바와 같은, 프레드니손 등의 글루코코르티코스테로이드류는 예컨대 류마티스성 관절염 및 골관절염과 같은 관절염 상태를 치료하는데 유용하다. 쇠약화(debilitating) 증상들은 종종 환자가 잠에서 깨어날 때 경험하게 된다. 현재의 치료법은 환자가 깨어났을 때 Decortin® 을 복용할 것을 요한다. 그러나, 이는 그러한 증상을 치료하는 가장 효과적인 방법은 아닌데, 그것은 이들 증상이 IL-6의 분비에 수반되는 것으로 믿어지며, IL-6는 이른 아침 시간 동안, 예컨대 약 오전 2 시 내지 4시 사이에 나타나는 것이기 때문이다. IL-6의 방출과 동시 또는 이에 앞서는 Cmax 에 도달할 수 있는 의약이 잠재적으로 환자에게 있어서 훨씬 유리할 것이다. 또한, 개인의 다양한 생활 스타일을 고려할 때, 환자는 오후 8 시에서 잠들 기 사이의 시간, 예컨대 오후 10 시부터 자정까지의 시간에 급식 상태의 다양한 상태에서 의약을 복용할 수 있으며, 이는 Tmax 가 음식물 섭취와 무관할 때 훨씬 유리하다.
소정의 지연 시간을 가질 수 있고, 또한 환자의 공복 또는 급식 상태의 고려와는 무관한 Tmax 를 제공하는 방식으로 지연시간 후 약물 기제를 방출하는 의약은, 글루코코르티코스테로이드류 및 관절염 치료와 관련해서 뿐만 아니라 일주기성 리듬에 맞추어 유리하게 전달되는 다른 활성 물질들, 또는 약물 기제의 효과가 환자의 흡수 부위 또는 GI 경로 또는 장내를 따른 국소 질병 위치에 정확하게 전달되는 능력에 의존하는 약물 기제들과 관련해서도 잠재적으로 매우 유리하다. 그러한 의약이 본 발명에 의해 제공된다.
현재, Tmax 에 관해 사용할 수 있는 생체이용율 또는 생물학적 등가성 규칙 안내지침(regulatory guidelines)은 없다. 그러나, "Food Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies", US Department of Health (CDER) December 2002 에서는 Tmax 에 있어서의 어떠한 차이도 임상학적으로 관련되어서는 안된다고 제안한다. 그러한 차이가 임상학적으로 관련될 것인지의 여부는 전달되는 약물 및 특정 징후에 의존할 것이다. 출원인은 본 발명의 제제와 관련하여 Tmax 의 중간값에 대한 음식물의 효과가 불과 약 +/- 20%, 보다 특히 +/- 10% 의 차이임을 발견하였다 .
나아가, 출원인은 약물 기제를 함유한 의약이 Cmax 와 AUC 에 있어 약물 기제의 생체이용율과 관련하여 현저한 음식물 효과를 전혀 나타내지 않음을 발견하였 다.
"음식물 효과"는 약물 기제의 생체이용율과 관련되기 때문에, 환자가 급식 또는 공복 상태인지에 따른 환자에 의한 약물 기제 흡수에 있어서의 변화를 기술하는 약물 기제와 관련한 현상들이 잘 문헌화되어 있다. 음식물 효과의 존재 또는 부재는 당해 분야에서 잘 알려진 방법에 따라 Area under the Curve (AUC) 를 작성하고 및/또는 C max를 측정함으로써 정량화할 수 있다. AUC 측정 및 Cmax 측정은 전형적으로 시간화된 생물학적 유동물(fluid) 샘플을 복용한 후 시간에 대한 약물 기제의 혈청 농도를 측정함으로써 이루어진다. 얻어진 수치는 환자 집단에 있어 환자들로부터 얻어진 많은 수치들을 나타내며, 따라서 전체 환자 집단에 대해 표현되는 평균값으로서 표현된다. 평균 AUC 및/또는 Camx 값을 비교함으로써, 약물 기제가 음식물 효과를 경험하는지 여부를 결정할 수 있다.
음식물 효과는 적정수의 건강한 지원자들에 의해 편리하게 수행될 수 있는데, 그 수는 적정한 통계적 평가가 내려지기 위한 충분한 데이터를 생성하기에 충분한 수이다. 바람직하게, 지원자의 수는 12 보다 적어서는 안된다.
약물 기제의 생체이용율에 대한 음식물 효과를 연구하기 위하여, 당해 분야에서 잘 알려진 편리한 연구 계획, 예컨대, 랜덤화하거나, 균형을 맞춘 단일 투여, 2회 처치, 2-주기, 2-연속 교차 설계 등 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 분석은 SAS 인스티튜트(Cary North Carolina)의 소프트웨어인 SAS PROC GLM 과 같은 당해 분야에서 알려진 임의의 프로그램을 사용하여 수행할 수 있다.
정량적으로는, 식후 및 공복 상태에서의 처치에 대한 평균값(로그 변형된 데 이터를 기준으로 한 집단 기하 평균)의 비율에 대하여 90%의 신뢰구간(CI: Confidence Interval)이 AUC에 대하여 0.8 내지 1.25 및/또는 Cmax 에 대하여 0.7 내지 1.43의 구간 내에 있을 때 약물 기제가 음식 효과를 전혀 나타내지 않는다고 말할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또 다른 측면으로서, 상기에서 정의한 바와 같이, 식후/공복 후 단일 투여의 AUC 비율이 0.8 내지 1.25 또는 식후/공복 후 단일 투여의 Cmax 비율이 0.7 내지 1.43을 나타내는 정제를 제공한다.
"급식" 환자란 편의상, 표준 FDA가 인식하는 고지방 식단을 제공받기 전 최소 10 시간 동안 금식한 환자로 고려될 수 있다. 의약은 상기 식사 완료 후 곧, 예컨대 그로부터 5분 이내에 물과 함께 투여될 수 있다. 의약 복용 후 예컨대 2 시간 후에 소량의 물은 허용될 수 있을지라도, 바람직하게, 의약 복용 후 예컨대 4 시간 정도의 일정 기간 동안에는 아무 음식도 섭취하지 않아야 한다.
"공복" 환자란 편의상, 최소 10 시간의 공복 후 물과 함께 의약을 복용할 수 있다. 그 후, 의약 복용 후 에컨대 2 시간 후 소량의 물은 허용될 수 있더라도, 예컨대 4 시간 정도의 기간 동안은 아무런 음식도 섭취하지 않을 수 있다.
상기에서 언급한 바와 같은 표준 FDA 고지방 식단은 GI 경로 내에서 음식물의 존재로 인하여 최대의 섭동(pertubation)을 제공할 것으로 기대될 수 있는 임의의 식사를 포함할 수 있다. 상기 고지방 식단은 전형적으로 그것의 50%의 칼로리 값을 지방 내에 포함할 수 있다. 대표적인 예는 버터에 튀긴 2개의 계란, 2 조각의 베이컨, 버터에 구운 2 장의 토스트, 4 오운스(ounces)의 튀긴 감자, 및 8 오운 스의 우유일 수 있다.
본 발명의 가르침을 적용함으로써, 정제는 약물을 복용한 개개 환자들에 대해서 뿐 아니라 환자들 간에도 달성될 수 있는 회복(resumption)/생체이용율 수준에 있어서의 감소된 변화를 나타내는 것으로 규정될 수 있다.
본 발명의 정제들은 다양한 방법으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 물품은 정제를 유지하기 위한 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당해 분야의 기술자에게 잘 알려져 있으며 병, 포일팩(foil packs) 등과 같은 물질을 포함한다. 부가적으로, 용기는 라벨 및 용기의 내용물과 임의의 적절한 주의 사항 및 사용에 대한 지시를 기술하는 삽입물을 포함할 것이다. 삽입물 및/또는 라벨은 음식물 섭취와 함께 또는 음식물 없이 정제를 복용할 수 있다는 지시사항을 포함할 수 있고, 또는 상기 정제가 반드시 음식물과 함께 복용해야 한다거나 또는 반드시 음식물 없이 복용해야 하는 것이라는 주의나 지시가 없을 수도 있다는 것은 본 발명의 장점이다.
본 발명은 또다른 측면에서, 상기에서 기술한 바와 같은 정제의 성형 방법을 제공한다. 정제는 종래의 압축 코팅 장치 상에서 형성될 수 있다. 전형적으로, 그와 같은 장치는 회전하는 플랫폼 상에 배열된 일련의 다이로 구성된다. 다이는 플랫폼 내에 탈착 가능하게 장착되어 상이한 크기의 다이가 적절하게 사용될 수 있다. 각 다이는 하부 펀치를 수용하기 위한 중공이다. 펀치는 다이 내에 위치하여 펀치의 하부 표면과 다이의 내부 표면이 정밀한 양의 코팅 물질을 수용하기 위한 부피를 구획한다. 일단 장착되면, 플랫폼은 다이가 상부 펀치 아래로 위치할 때까 지 회전한다. 상부 펀치는 그 후 정해진 압축력 하에 코팅 물질 위로 아래로 눌러지며, 그리하여 코팅 물질은 상부 및 하부 펀치 사이에서 예비-압축되거나 또는 굳혀진다. 핵이 수직 및 방사선 방향 모두에 대하여 위치를 잡도록 할 수 있는 중심부재(centering devices)와 함께 종래의 압착 코팅 기구가 사용될 수 있다. 이것은 굳힘(tamping) 공정에 의해 달성될 수 있을 것이며, 그리하여 초기 량의 코팅 물질이 다이에 놓이면 핀(pin) 펀치와 같은 성형 펀치로 굳혀지는데, 이는 핵을 수용하기 위하여 코팅 물질 내에 만입(灣入)부를 형성한다. 그리하여, 두 번째 충진 공정에서, 정밀한 양의 코팅 물질이 핵을 덮기 위해 다이 내로 공급되고, 상부 펀치는 정해진 압축력으로 코팅 물질을 압축하여 본 발명에 따른 정제를 형성한다.
굳힘(tamping) 공정 동안 가해지는 압축력은 상대적으로 가벼우나 핵을 수용하기 위한 코팅 물질 베드를 제공하고 원심분리력의 결과로서 코팅 물질이 이동하는 것을 방지하기에 딱 충분하다. 정제를 형성하기 위해 이어지는 압축은 정제에 요구되는 경도를 부여하도록 조절될 수 있다. 이 압축력은, 정제에 요구되는 경도를 부여하기 위하여 ±30% 정도 조절될 수는 있으나, 바람직하게 400 kg 이다.
다이 내로 공급되는 코팅 물질의 양은 압축 후 정제가 (A-B) 축 부근에서 요구되는 두께를 가지도록 형성되는 것을 보장하기 위하여 코팅 물질의 밀도를 고려하여 정밀하게 정해질 수 있으며, 또한 다이의 크기는 X-Y 축 부근에서의 두께를 제공하도록 선택될 수 있다. 코팅의 두께를 변화시킬 필요가 있다면, 적절한 내면크기를 가지는 다이를 회전 플랫폼에 놓을 수 있고, 그리하여 다이 내로 공급되는 코팅 물질의 양을 그에 따라 조정할 수 있다. 높은 가공 속도를 가지는 적절한 회 전 정제(tablets) 기계들이 당해 분야에 알려져 있으며, 따라서 여기서 더 이상 논할 필요는 없다.
핵도 종래의 회전 정제 기계를 사용하여 마찬가지로 형성될 수 있다. 핵은 약 60 뉴튼, 예컨대 50 내지 70 뉴튼의 경도를 가지는 핵을 제공하기에 충분한 압축력 하에 바람직하게 압축된다. 이러한 범위 내의 경도를 가지는 핵들은 원하는 방출 특성을 나타낸다. 원한다면, 압축 코팅된 정제가 제조됨과 동시에 형성될 수 있다. 이 경우, Manesty Dry Cota를 사용할 수 있다. 그러한 압축기는 두 개의 나란하며 서로 연결된 프레스들로 구성되는데, 여기서 핵은 코팅을 압축하기 위하여 다른 하나의 프레스로 기계적으로 옮겨지기 전에 하나의 프레스 상에서 제조된다. 그러한 장치를 사용하여 정제를 만들기 위한 그러한 장치 및 기술도 당해 분야에서 공지된 것이며 여기서 그에 대해 더 논할 필요가 없다.
핵은 바람직하게, 당해 분야에서 일반적으로 알려진 습식 과립화 기술에 따라 제조된다. 전형적인 공정에 있어, 핵 물질은 체로 걸러지고 혼합된다. 그 후 과립화 액체, 전형적으로 물을 상기 블렌드에 부가하여 그 혼합물을 과립을 제조하도록 균질화하며, 그 후 분무 건조되거나 또는 유동 베드 건조기 상에서 건조되어 요구되는 잔여 습기를 가지는 과립을 얻는다. 바람직하게, 잔여 습기 량은 약 0.4 내지 2.0 중량%이다. 상기 과립은 그 후 원하는 구멍의 스크린을 통해 통과함으로써 특정 크기로 된다. 이 단계에서, 임의의 아쥬번트가 적정 크기화되어 압축에 적합한 핵 조성을 형성하도록 상기 과립에 추가될 수 있다. 당업자라면, 코팅 조성물이 유사한 방식으로 형성될 수 있음을 이해할 것이다. 당업자는 또한 과립들 이 특정 크기 범위를 가지도록 얻어질 수 있음을 이해할 것이다. 코팅 과립은 30% 미만의 미세 조각들을 가지는 것이 바람직하다. "미세 조각들(fine fraction)"이란 약 63 마이크론 이하의 크기를 가지는 입자들을 가지는 과립을 의미한다.
본 발명의 두 번째 및 연속되는 다른 측면들에 대한 바람직한 특징은 첫 번째 측면에 대하여 적용되는 바와 같이 준용될 수 있다.
도 1은 코팅 및 핵과 축 (A-B) 및 (X-Y)를 나타내는 단면에서 정제를 나타낸 것이다 .
도 2는 실시예 2의 투여 형태의 시험관 내(in-vitro) 용해 곡선을 나타낸다.
이하 본 발명을 나타내기 위해 사용되는 일련의 실시예들이다.
실시예 1
(프레드니손을 함유하는 정제의 제조)
활성 핵은 다음과 같이 압착 코팅 시스템으로 제조되었다. 핵 조성물을 표 1에 상세히 기재하였다. 락토즈 모노하이드레이트 (Lactose PulvisH2O®, Danone, France and Lactose Fast Flo® NF 316, Foremost Ing. Group, USA) 는 흥미있는 기술적 특성과 작용성을 가지는 충진제이다. Lactose PulvisH2O®는 습식 과립방법으로 제조되는 블렌드에 사용되며 Lactose Fast Flo는 직접 압착법으로 제조된 블렌 드에 사용된다. 미세결정성 셀룰로즈 (Avicel® pH 101, FMC International, Ireland)는 직접 압착법을 위한 불용성 희석제로 사용된다. 폴리비닐 피롤리돈(Plasdone®K29-32, ISP Technology, USA)은 물에 용해되는 과립화제로, 분말 입자들을 결합하는 작용을 한다. 크로스카르멜로즈 소디움(Croscarmellose sodium, Ac-Di-Sol® FMC Corporation, USA)는 강력한 붕해제로 제형에 사용된다. 추가 단계로서, 마그네슘 스테아레이트(Merck, Switzerland)는 윤활제로 첨가되고 과립 분말의 흐름성을 개선하기 위해 이산화규소 (Aerosil®200, Degussa AG, Germany)가 첨가된다.
성 분 함량 (mg/정)
프레드니손 5.00
락토즈 (Lactose Pulvis H2O NF 316) 39.10
폴리비닐 피롤리돈(Plasdone®K29-32) 4.00
소디움 카르복시메틸 셀룰로즈 (Ac-Di-Sol®) 11.00
마그네슘 스테아레이트 0.60
이산화규소(Aerosil®200) 0.30
합계 60.00
프레드니손 가압 코팅된 정제의 코팅은 소수성이며 물에 녹지 않는 성질이 있다. 이러한 계면(barrier)은 주로 이염기성 칼슘 포스페이트 (Emcompress® Mendell, USA)와 글리세릴 베헤네이트(Compritol®888ATO, Gattefoss, France)로 구성된다. 폴리비닐 피롤리돈(Plasdone®K29-32)은 물에 용해되는 과립화제로 분말 입자들을 결합하는 작용을 한다. 황색 산화철 (Sicovit® Yellow 10, BASF, Germany)은 염료로서 첨가되었다. 상기한 계면 블렌드의 상세한 조성을 표 2에 기재하였다.
코팅 성분
성분 함량 (%)
디염기 칼슘 포스페이트 (Emcompress®) 50.00
글리세릴 베헤네이트 (Compritol®888 ATO) 40.00
폴리비닐 피롤리돈 (Plasdone®K29-32) 8.40
황색 산화철 (Sicovit®yellow 10 E 172) 0.10
이산화규소 (Aerosil®200) 0.50
마그네슘 스테아레이트 1.00
합 계 100.00
프레드니손, Ac-Di-Sol®, Lactose Pulvis H2O®, Plasdone®K29-32의 필요량을 정량하여 0.710 mm의 체공을 가지는 체를 이용하여 손으로 체질하였다. 이 성분들을 초퍼 없이 임펠러 속도 250 rpm으로 6분 동안 Niro-Fielder PMA 25-리터 혼합 과립기에서 균일하게 혼합하였다. 이 프리믹스에 대해 프레드니손 에세이를 실시하였다. 그런 다음, 과립용 용액 (정제수, 건조 블렌드 25.47 중량%)을 H1/4VV-95015 노즐(분무 속도 250 g/분)을 이용하여 250 rpm의 임펠러(impeller) 속도와 1500 rpm의 초퍼 속도에서 4분 이내에 첨가하였다. 500 rpm의 임펠러 속도와 3000 rpm의 초퍼 속도에서 3분 동안 균질화하여 습윤 상태의 덩어리가 되도록 혼합하였다.
혼합된 젖은 상태의 과립을 Glatt WSG5 유동 에어 베드 건조기로 건조시켰다. 건조하는 동안, 주입 온도는 45 ℃로 유지되었다. 2.5 % 이하의 잔류 수분을 가진 과립을 얻기 위하여 20분 동안 건조하였다. 얻어진 건조 과립을 체공 크기가 0.8 mm인 체를 이용하여 Frewitt MGI 205 과립기에서 244 ocs/분의 속도로 3분 동안 걸러냈다 (그래쥬에이션 7). Aerosil®200과 마그네슘 스테아레이트 적량을 체공 크기가 1.0 mm인 체로 수동적으로 걸러냈다. 건조 과립의 절반을 Niro-Fielder PMA 25 리터 혼합 과립기에 넣은 다음, 여기에 Aerosil®200과 나머지 절반의 건조 과립을 넣었다. 이 성분들을 250 rpm의 속도로 2분 동안 혼합하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 250 rpm의 임펠러 속도로 2분 동안 혼합하였다.
하기한 방법에 따라 코팅 블렌드를 제조하였다. 계면 블렌드의 1회분 사이즈는 13 kg이었다. Emcompress®, Compritol®888 ATO, Lactose pulvis·H2O®, Plasdone®K29-32 및 Sicovit®Yellow 10 E 172를 각각 계량하여 체공이 0.710 mm인 체로 수동으로 걸러냈다. 이 성분들을 Niro-Fielder PMA 65 리터 혼합 과립기에 투입하였다. 그런 다음, 초퍼 없이 200 rpm의 임펠러 속도로 6분 동안 균질하게 혼합하였다. 이어서, 과립용 용액 (정제수, 건조 블렌드 8.12 중량%)을 노즐 4,9(분무 속도 520 g/분)를 이용하여 200 rpm의 임펠러 속도와 1500 rpm의 초퍼 속도로 2분 이내에 첨가하였다. 400 rpm의 임펠러 속도와 3000 rpm의 초퍼 속도에서 1분 동안 균질화하여 덩어리가 되도록 혼합하였다.
혼합된 젖은 상태의 과립을 Niro-Fielder TSG 2 유동 에어 베드 건조기로 건조시켰다. 건조하는 동안, 주입 온도는 45 ℃로 유지되었다. 2.5 % 이하의 잔류 수분을 가진 과립을 얻기 위하여 33분 동안 건조하였다. 얻어진 건조 과립을 체공 크기가 0.8 mm인 체를 이용하여 Frewitt MGI 205 과립기에서 244 ocs/분의 속도로 4분 동안 걸러냈다 (그래쥬에이션 7). Aerosil®200과 마그네슘 스테아레이트 적량을 체공 크기가 1.0 mm인 체로 수동적으로 체질하였다. 건조 과립의 절반을 Niro-Fielder PMA 65 리터 혼합 과립기에 넣은 다음, 여기에 Aerosil®200과 나머지 절반의 건조 과립을 넣었다. 이 성분들을 초퍼 없이 200 rpm의 임펠러 속도로 2분 동안 혼합하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 초퍼 없이 200 rpm의 임펠러 속도로 2분 이상 혼합하였다.
코팅 블렌드 440 mg을 핵에 압착 코팅하여 압착 코팅 정제를 제조하였다 (직경 9 mm). 코팅 블렌드 305 mg을 핵에 압착 코팅하여 압착 코팅 정제를 제조하였다(직경 8 mm). 상기한 상이한 압착 코팅은 Kilian RUD 타정기를 이용하여 실시되었다. 제 1 및 제 2 로딩 호퍼를 코팅 과립으로 충진하였다. 두 개의 로딩 호퍼 사이에, 핵을 공급하도록 제작된 이송 시스템을 설치하였다. 각각의 정제에 대하여 제 1 로딩 호퍼는 핵에 제공되는 양의 약 절반을 공급한다. 그런 다음, 피딩 시스템은 다이에 중앙에 핵을 제공하여 위치를 결정한다. 이어서, 제 2 로딩 호퍼가 핵에 제공되는 나머지 절반을 공급한 후, 압착한다.
제조 공정을 위한 장치
장치 상품명/종류 제조사/공급업체
혼합 과립기 Niro-Fielder PMA 25/65 리터 Aeromatic-Fielder AG, Bubendorf, 스위스
유동 에어 베드 건조기 Glatt WSG5 Maschinen und apparatebau AG, Pratteln, 스위스
유동 에어 베드 건조기 Niro-Fielder TSG 2 Aeromatic-Fielder AG, Bubendorf, 스위스
과립기 Frewitt MGI 205 Frewitt SA, Granges-Pacot, 스위스
적외선 수분 분석기 Mettler PE 360 Moisture Analyzer Mettler Toledo AG, Greifensee, 스위스
다층 타정기 Hata HT-AP55LS-U/3L Elisabeth-Carbide, Antwerp, 벨기에
건조 코팅 타정기 Kilian RUD Kilian & Co GmbH, Cologne, 독일
실시예 2
(시험관 내 용해 특성)
USP 용해기구 제 2번(패들)과 고정 바스켓을 이용하여 100 rpm으로 교반하면서 실시예 1의 방법으로 제조된 프레드니손 5 mg을 함유하는 정제의 시험관 내 용해 특성을 측정하였다. 용해를 위해 500 ml의 정제수를 용매로 사용하였다.
4시간 후에 약물의 방출은 관찰되지 않았다. 그러나, 4.5시간 이내에 약 80%가 방출되었고 5시간까지 100%의 약물이 방출되었다(도 2 참조).
실시예 3
이 실험은 상기한 바와 같은 프레드니손 5 mg을 함유하는 정제의 생체이용율에 대한 음식의 작용을 측정하기 위해 실시되었다.
이 실험은 급식 상태와 금식 상태에서의 정제가 비교되지는 않았다. 이 실험에서는 프레드니손의 시간에 따른 약물역동학이 고려되었으며, 치료 효능을 개선하기 위해 혈장 농도가 IL-6을 분비하기 전에 최고가 되도록 요구되는 저녁, 즉 약 오후 8시에 투여하는 것을 고려하여 조정되었다. 이 실험은 실제 투여 시간 동안 정제를 비교하고 이 시간에 가능한 음식 흡수 가설을 비교하기 위해 설계되었다. 오후 8시에 피실험자에게 약 8시간 동안 금식이 실시되는 것은 불합리하다. 따라서, 다음과 같은 음식 제공 방법으로 시험되었다.
a) 저녁 8시에 금식 상태를 자극하기 위해, 제한된 칼로리(즉, 1일 칼로리 섭취량의 22%와 15.5g의 제한된 지방)를 함유하고 서서히 소화되는 영양분을 제외한 가벼운 식사가 투여 2.5시간 전에 제공되었다. 이 상태를 '반금식 (semi- fasted)' 상태라 하였다.
상기 식사는 갈색 빵, 마가린, 치즈 스프레드, 껍질을 벗긴 사과와 시럽을 함유하는 과일 칵테일로 구성되었다.
b) 급식 상태는 1일 칼로리 섭취량의 35%와 지방 26 g을 투여하기 30분 전에 고지방 식사를 제공하여 자극되었다.
반금식 상태의 경우에 2.5시간 이후에 위가 이미 비워지거나 실질적으로 음식이 없는 것으로 가정되었다.
고지방 식사는 스파게티 소스의 파스타, 스프와 야채, 사과 주스, 아이스크림 및 휘핑 크림으로 구성되었다.
이 방법은 7일의 유실(washout) 기간 하에서 개방형의 무작위 3회(period) 크로스오버 단일 경구 투여 방식으로 이루어졌다. 환자군은 27세의 건강한 남성 자원자로 구성되었다.
급식 상태와 반금식 상태 각각에 대하여 오전 2시에 투여된 표준 즉시 방출 제형(DecortinR)과 상기 제형의 약동학을 비교하였다.
반금식 상태에서 상기 제형은 3.5시간의 중간 지연 시간을 나타내었다. 오전 2시에 투약된 DecortinR과 비교하여, 상기 제형은 97%의 Cmax 및 101%의 상대적 생체이용율 (AUC0 -infinity)과 완전히 생물학적 등가였다.
급식 상태에서, 중간 지연 시간은 4시간이었다. Cmax는 DecortinR과 비교하여 105%였으며 상대적 생체이용율(AUC0-infinity)은 113%였다.
반금식 상태의 제형과 비교하여, 급식 상태의 제형은 108%의 Cmax와 112%의 AUC0 -infinity를 나타내었다.
이러한 결과들은 본 발명의 제형이 식품에 대한 영향이 거의 없으며 생체이용율이 우수함을 입증하는 것이다.

Claims (20)

  1. 약물을 함유하는 핵과, 상기 핵 주위의 코팅을 포함하는 정제로서, 상기 핵은 축 X-Y 쪽으로의 코팅의 두께가 축 (X-Y)에 직교하는 축 (A-B) 쪽으로의 코팅 보다 두껍게 되도록 상기 코팅 내에 위치하며, 이 때 축 (X-Y) 쪽으로의 코팅의 두께는 약 2 내지 6 시간 사이의 기간 후에 수성 매질의 진입에 의해 코팅이 분열되어 약물을 방출하도록 하는 두께로 선택되는 정제.
  2. 제 1 항에 있어서, 축 (X-Y) 쪽으로의 코팅 두께가 최소한 2.2 mm 인 정제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 축 (X-Y) 쪽으로의 코팅 두께가 약 2.2 내지 약 2.6 mm 인 정제.
  4. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 코팅이 비수용성 또는 잘 녹지 않는 소수성 물질인 정제.
  5. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 코팅이 알킬셀룰로즈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로즈, 카르복시메틸 셀룰로즈, 및 이들의 유도체; 폴리메타크릴릭 폴리머, 폴리비닐 아세테이트 및 셀룰로즈 아세테이트 폴리머; 지방산 또는 이들의 에스테르 또는 염; 장쇄 지방성 알콜; 폴리옥시에틸렌 알킬 에 테르; 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 슈가 에스테르; 라우로일 마크로골-32 글리세릴, 스테아로일 마크로골-32 글리세릴을 포함하는 소수성 셀룰로즈 유도체 및 중합체들을 함유하는 정제.
  6. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 코팅이 칼슘 포스페이트 염, 글리세릴 베헤네이트, 및 폴리비닐 피롤리돈 또는 이들의 혼합물을 포함하는 정제.
  7. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 핵이 약물 기제 및 분해제를 포함하는 정제.
  8. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 교차결합된 폴리비닐 피롤리돈 및 크로스카멜로즈 소디움을 함유하는 정제.
  9. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 활성 물질이 프레드니손, 프레드니솔론 또는 메틸프레드니솔론으로부터 선택되는 글루코코르티코스테로이드인 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 1 또는 5 mg의 프레드니손을 포함하는 정제.
  11. 제 10 항에 있어서, 하기 성분을 함유하는 정제:
    5 mg 프레드니손 정제의 핵:
    프레드니손 8.33%
    락토즈 모노하이드레이트 64.47%
    포비돈 6.67%
    크로스카멜로즈 소디움 18.33%
    적색 산화 제2철 0.5%
    마그네슘 스테아레이트 베지터블 오리진(Vegetable origin) 1.0%
    콜로이드상 이산화규소 0.5%
    코팅
    이염기성(dibasic) 칼슘 포스페이트 디하이드레이트 50%
    글리세릴 베헤네이트 40%
    포비돈 8.40%
    황색 산화 제2철 0.1%
    마그네슘 스테아레이트 베지터블 오리진 1.0%
    콜로이드상 이산화규소 0.5%
  12. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 투여했을 때 약물 방출 전 지연 시간이 2 내지 6 시간인 정제.
  13. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 정제수(500ml) 용해 매질 내에서 100 rpm의 교반 속도로 USP 용해기구 제2번(USP dissolution apparatus No.2)을 사용한 시험관 내 용해 곡선에서, 약 4 시간의 중간 지연 시간(median lag time)을 가지며 최소 약 80%의 약물 기제는 4.5 시간 후 방출되고 5 시간 후 약 100%가 방출되는 정제.
  14. 제 13 항에 있어서, 약물 기제가 프레드니손, 프레드니솔론 또는 메틸프레드니솔론으로부터 선택되는 정제.
  15. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 환자 내(intra-subject) 또는 환자간(inter-subject) Tmax 에 있어서의 변화가 환자의 공복(fasted) 또는 급식 상태와 무관하게 +/- 20% 미만인 정제.
  16. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 투여에 있어 단일 투여 후 Cmax 급식/공복의 비율이 0.7 내지 1.43인 정제.
  17. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 투여에 있어 단일 투여 후 AUC 급식/공복의 비율이 0.8 내지 1.25인 정제.
  18. 상기 항들 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 정제를, 상기 정제가 음식물 과 함께 또는 음식물 없이 복용할 수 있다는 지침 또는 라벨링과 함께 포함하여 구성되는 제약 패키지(package).
  19. 치료를 필요로 하는 환자에게 프레드니손, 프레드니솔론 또는 메틸프레드니솔론을 함유하는 상기 항들 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 정제를 제공함으로써 관절염 통증, 알러지, 천식, 크론씨병, 궤양성 대장염, IBS 및 IBD를 치료하는 방법.
  20. 코팅 물질을 함유하는 제 1 과립화물을 형성하는 단계; 핵 물질을 함유하는 제 2 과립화물을 제공하는 단계; 제 2 과립화물을 핵으로 성형하는 단계; 및 제 1 과립화물을 핵 주위로 압착 코팅하는 단계를 포함하여 구성되는 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 정제의 제조 방법.
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