PT1827403E - Composições para o tratamento de patologias da superfície ocular - Google Patents
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Description
ΡΕ1827403 1
DESCRIÇÃO
"COMPOSIÇÕES PARA O TRATAMENTO DE PATOLOGIAS DA SUPERFÍCIE OCULAR" O presente invento refere-se a composições para o tratamento de patologias oculares, em particular patologias oculares de superfície em mamíferos, nomeadamente no homem ou no animal. O invento refere-se mais particularmente a composições gue permitem regular a permeabilidade parace-lular do epitélio ocular de superfície, correspondente ao segmento anterior do olho. As composições do invento assentam nomeadamente na utilização de agentes ou de estados modulando a tensão do citoesqueleto das células epiteliais da conjuntiva e da córnea. 0 invento é utilizável para o tratamento preventivo ou curativo de doenças oculares de superfície tais como as doenças provocadas por uma alergia (conjuntivite alérgica por exemplo) ou uma inflamação, as conjuntivites infecciosas, as ceratites variadas e a síndrome do olho seco.
Ao nível do segmento anterior do olho, o epitélio da córnea e o da conjuntiva são não ceratinizados e do tipo estratificado. Ele protege o olho das agressões exteriores, sendo a superfície ocular uma mucosa de transição entre o meio ocular profundo e o meio exterior. Este epitélio é uma barreira anatómica e funcional gue, pela sua estrutura e 2 ΡΕ1827403 qualidade da interface com o filme lacrimal, protege os constituintes conjuntivos, corneais bem como o meio endo-ocular. Este epitélio é uma barreira competitiva entre a perda de liquido e a entrada de patogénicos. Ela protege também o olho de todo o efeito abrasivo. Para que esta barreira seja eficaz, as células que constituem o epitélio devem aderir intimamente umas às outras. Elas devem igualmente aderir aos constituintes celulares subjacentes (Apostol S. e carstocea B. Oftalmologia 1994; 38(2) 101-6). Atendendo à posição vulnerável que ocupa o epitélio situado no exterior do olho, a resposta do epitélio a qualquer agressão deve ser rápida e eficaz.
Os inventores descobriram que a resistência da barreira epitelial ocular descrita acima está associada à permeabilidade deste epitélio. O epitélio ocular é o único centro de trocas entre o meio exterior e o olho (essencialmente constituído por lágrimas) e o meio interior. Estas trocas podem efectuar-se quer através das células do epitélio, quer através de redes paralelas. Assim, o transporte da água ou electrólitos, ou ainda a absorção de pequenas moléculas (peso molecular geralmente inferior a cerca de 1000 Da) ao nível da mucosa ocular efectua-se por via transcelular, i.e., através das células epiteliais. Pelo contrário, a absorção de moléculas grandes e a passagem de antigénios e/ou toxinas, faz-se principalmente pela via paracelular, ao nível das "junções apertadas" que estão dispostas entre as células epiteliais [(Gobbels M et al. Fortschr. Ophtamol 1990; 87(6): 646-8), (Noske W et al. 3 ΡΕ1827403
Arch Clin Exp. Ophtalmol 1994; 232 (110): 608-13), (Sugrue SP e Zieske JD. Exp Eye Res 1997; 64: 11-20); (Hamalunem M et al. Ophtalmol Vis Sei 1997; 38 (36): 27-34)].
As junções apertadas (JA) epiteliais [ou "tight junction", (TJ)] são as estruturas de ligação entre as células que rodeiam os epitélios mucosos. Elas asseguram e controlam, ao nível do olho, o transporte trans-epitelial paracelular do filme lacrimal bem como de macromoléculas variadas (alergénios, irritantes, toxinas, microrganismos, etc) na direcção dos tecidos do olho. Estas estruturas leves, ligadas aos elementos do citoesqueleto compostas de filamentos de actina e de miosina (Tuener JR et al. Am J Physiol 1997; 273 (4Pt): C1378-85), são formadas pela associação de proteínas transmembranares (ocludina, caludinas) e por proteínas citoplasmáticas [(proteínas zónula occludens ZO-1, ZO-2, cingulinas), (Sugue SP e Zieske JD. Exp Eye Res 1997; 64: 11-20), (Yi X et al. Ophtalmol Sei Res 2000; 41 (13): 4093-100). Como consequência, o epitélio da superfície ocular, pela sua estrutura anatómica e qualidade da sua interface com o filme lacrimal cuja acção é de drenar e de eliminar permanentemente os microrganismos, os corpos estranhos e as células epiteliais descamadas, assegura uma função de barreira necessária à protecção dos constituintes celulares subjacentes e do meio endo-ocular.
Alguns agressores podem, contudo, prejudicar a estabilidade desta barreira ocular, provocando alterações à 4 ΡΕ1827403 permeabilidade trans-epitelial ligadas a modificações da permeabilidade paracelular. Uma permeabilidade acrescida favorece a penetração acrescida de certos alergénios, patogénicos e moléculas químicas nas células subjacentes. 0 stress oxidativo, libertando radicais livres oxigenados, ocupa um lugar importante na génese das patologias afectando a superfície ocular. Os radicais livres são espécies químicas muito reactivas, tóxicas, que alteram as membranas das células epiteliais. 0 anião superóxido libertado a partir do oxigénio molecular reage com o peróxido de hidrogénio para formar o radical hidroxilo. Este último reage por seu lado com os ácidos gordos polinsaturados das membranas provocando assim a formação de peróxidos lipídicos, muito agressivos, que originam profundas desorganizações membranares [Fridovitch I. Science 1978; 201 (4359): 875-80]. Estudos in vitro mostram que um défice de vitamina A está na origem de uma alteração da permeabilidade com redução da permeabilidade paracelular ao manitol 3H, ceratinização do epitélio conjuntival (Huang AJ et al. , Invest Ophtalmol Vis Sei 31(3): 429-35 1991) e perda das células caliciformes.
No caso de secura ocular, diferentes factores podem estar na origem de uma alteração do epitélio. Estas doenças oculares podem ser provocadas por uma exposição a radiações (ultravioletas A e B, raios X, cirurgia fotorefractiva), bactérias, vírus, cogumelos, alergénios, utilização de lentes (McNamara NA et al. Br. J. Ophtalmol 5 ΡΕ1827403 1998; 82 (4): 376-81). Elas podem ter uma origem genética como no síndrome de Gougerot-Sjõgren.
Foram assim postas em evidência as alterações da permeabilidade paracelular corneai. Elas estão ligadas a uma desidratação aguda ou crónica da superfície ocular (Lofebalo L et al Int J Immunopathol Pharmacol 1999; 12 (3): 133-7), Kabuyonna I e Arakawa T J Ocul Pharmacol Ther 2003; 19 (3) : 281-9) . A permeabilidade do epitélio ocular de superfície, como mostra a utilização da peroxidase do rábano (HRP), pode ser alterada pela presença de conservantes de colírios ou de substâncias antisépticas tais como os amónio quaternários. O cloreto de benzalcónio (BAC ou BAK) entrando na totalidade dos colírios multidose, como os colírios anti-glaucomas, mesmo em doses muito fracas, provoca assim a lise das membranas das células da superfície ocular (Tonjum AM. Acta Ophtalmol (Copenh) 1975; 53 (3): 335-347) e alterações na permeabilidade paracelular.
Além disso, as alterações da permeabilidade, tanto ao nível da conjuntiva como da córnea, podem sobrevir após traumatismos da superfície ocular, durante as fases de cicatrização. Assim, a realização de uma biópsia, provoca um aumento da permeabilidade paracelular, correlacionada com o estado do epitélio (Huang AJ et al. Invest Ophtamol Vis Sei 1990; 32(3): 633-39). 6 ΡΕ1827403
Como consequência, a alteração das junções apertadas epiteliais da superfície ocular pode estar na origem de uma sensibilização, sendo certos alergénios, patogénicos e/ou moléculas químicas capazes de atravessar este epitélio para interagir com as células imunitárias do olho. As condições nas quais esta transferência é possível estão pouco documentadas in vitro e, até à data, nenhuma demonstração da implicação destas junções in vivo no desenvolvimento da sensibilização foi fornecida. É contudo conhecido que a presença acrescida de microrganismos, de alergénios e/ou de moléculas químicas está na origem de fenómenos alérgicos e inflamatórios, frequentemente acompanhados de dores podendo trazer uma patologia crónica. 0 presente invento resulta da evidência in vivo do papel das junções apertadas do epitélio nas patologias oculares, em particular nas patologias afectando a superfície ocular. A abertura das junções apertadas provocada por uma reacção alérgica consecutiva à instilação de um agente de desgranulação dos mastócitos (produto 48/80: condensado de N-metil-p-metoxifenetilamina e de formaldeí-do) ou de uma substância química irritante como o cloreto de benzalcónio, modifica a permeabilidade paracelular do epitélio ocular. 0 presente invento propõe pela primeira vez, uma abordagem terapêutica das patologias oculares, em particular das patologias oculares de superfície, baseada na utilização de compostos ou condições permitindo modular a tensão do citoesqueleto das ditas células epiteliais 7 ΡΕ1827403 oculares. Assim, estes compostos ou condições permitem modular a tensão do citoesqueleto das células epiteliais oculares ou de regular directamente, de preferência diminuir, até mesmo bloquear, a abertura das junções apertadas do epitélio ocular, sem necessariamente recorrer a uma síntese proteica de novo e/ou a degradações proteicas e/ou estruturais importantes do epitélio. 0 invento permite regular a permeabilidade da superfície ocular de modo específico, fino e reactivo e também agir na transferência de alergénios, de patogénios e/ou moléculas químicas na direcção das células imunitárias. As composições segundo o invento são particularmente bem adaptadas à obtenção de um efeito biológico rápido e controlável no tempo (reversível) . A reacçao de infiltração de polinucleares neutrófilos no humor aquoso imediatamente a seguir ao depósito sobre a córnea de um agente de desgranulação dos mastócitos, 0 produto 48/80, é caracterizada por uma infiltração de células polinucleares neutrófilas descrita na literatura (Allansmith et al. Acta Ophtalmol. 1989; 192: 145-153S). Os inventores mostraram que a infiltração está associada ao aumento da actividade da mieloperoxidase (MPO), enzima libertada pelos neutrófilos activados, e que este aumento podia ser prevenido pelo tratamento prévio com ajuda de um inibidor da contracção do citoesqueleto das células epiteliais, o ML-7, tendo o efeito de inibir a acção da cinase catalisando a fosforilação das cadeias leves da miosina. Este efeito corresponde a uma redução da 8 ΡΕ1827403 tensão do citoesqueleto das células epiteliais corneais induzida por inflamação e tendo por consequência a supressão da dita inflamação ligada à acumulação de neutrófilos no humor aquoso.
Numa segunda série de ensaios, os inventores demonstraram igualmente que a irritação da córnea por instilação de uma solução de cloreto de benzalcónio depositada durante 10 minutos antes da lavagem, trazia um aumento da MPO no olho. Esta, mais importante mesmo após 6 horas, é igualmente suprimida por um tratamento prévio com a ajuda de ML-7 administrado por via intraperitoneal.
Nestes ensaios, parece pois que o ML-7 é capaz de prevenir a inflamação opondo-se à penetração ocular dos agentes de agressão (P48/80 e cloreto de benzalcónio).
Um primeiro objecto do invento reside pois mais particularmente na utilização de um composto modulador da tensão do citoesqueleto das células epiteliais oculares, em particular das células epiteliais oculares de superfície, para a preparação de um medicamente destinado ao tratamento preventivo ou curativo de patologias oculares de superfície no homem ou animal.
Um outro objectivo do invento reside numa composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto modulador da tensão do citoesqueleto (em particular modulador da abertura das junções apertadas) de células epite- 9 ΡΕ1827403 liais oculares de superfície e um excipiente aceitável no plano farmacêutico, sendo a dita composição formulada para uma administração por via local (via por exemplo um colírio, um gel, etc., aplicável directamente sobre o olho). 0 invento reside igualmente no tratamento preventivo ou curativo das patologias oculares, em particular patologias oculares de superfície, compreendendo a administração a um mamífero, nomeadamente a um humano ou animal, de uma quantidade eficaz de um composto modulador da tensão do citoesqueleto das células epiteliais oculares. 0 invento assenta na utilização de compostos modulando (de preferência inibindo) a tensão e o estado de contracção do citoesqueleto das células do epitélio ocular, em particular das células epiteliais oculares do segmento anterior do olho. Como indicado previamente, esta abordagem permite controlar a abertura e o fecho das junções apertadas do epitélio ocular sem necessariamente recorrer a uma síntese proteica de novo e/ou a degradações proteicas e/ou estruturais importantes do epitélio.
As proteínas compondo as junções apertadas estão associadas ao citoesqueleto das células que elas ligam. 0 invento permite modular a tensão do citoesqueleto em sujeitos atingidos por doenças ou perturbações oculares a fim de agir de modo não destrutivo e transitório sobre a permeabilidade do epitélio ocular. Assim, a contracção do citoesqueleto favorece a abertura das junções apertadas, ao 10 ΡΕ1827403 passo que um relaxamento do citoesqueleto (ou uma inibição da contracção) favorece o fecho das ditas junções.
Utiliza-se pois preferencialmente no quadro do invento compostos que modulem a contracção do citoesqueleto das células epiteliais oculares. Segundo o estado a tratar, os compostos que inibem ou ao contrário que activam ou favorecem a contracção do citoesqueleto das células epiteliais oculares serão utilizados. A actividade do composto sobre a tensão do citoesqueleto pode ser directa ou indirecta, quer dizer dirigida aos próprios constituintes do citoesqueleto ou aos reguladores da tensão. Os compostos que agem de modo directo sobre a tensão do citoesqueleto são preferidos. Os compostos que apresentam uma actividade selectiva na tensão do citoesqueleto, quer dizer tipicamente os compostos que não afectam directamente a estrutura das proteínas constitutivas das junções apertadas, são particularmente preferidos .
Um composto é considerado, no âmbito do invento, como modulando a tensão do citoesqueleto desde que module a abertura das junções apertadas. Um efeito inibidor da contracção ou da tensão dos filamentos de actina e/ou de miosina não deve necessariamente ser completo ou total. Basta que diminua suficientemente a contracção ou a tensão do citoesqueleto para reduzir a abertura das junções apertadas. Esta redução corresponde a uma diminuição mínima 11 ΡΕ1827403 de cerca de 25%, de preferência cerca de 30%, de modo ainda mais preferido cerca de 50% da permeabilidade paracelular do epitélio ocular.
Os compostos que podem ser utilizados no âmbito do presente invento permitem modular a tensão do citoesqueleto. Trata-se de um agente (e.g. de uma molécula) ou de uma combinação ou associação de agentes, tal como definido nas reivindicações.
Estes compostos inibem (ou modulam) a contracção ou a tensão das cadeias leves da miosina e/ou actina, ou inibem (ou modulam) a degradação da actina.
Tais compostos são inibidores da cinase das cadeias leves da miosina (MLCK).
Sao inibidores selectivos de MLCK , a saber o composto ML-7 {1-(5-iodonaftaleno-l-sulfonil) -lH-hexaidro- 1,4-diazepina} (Makishima M et al. Feb Lett 1991; 287: 175), ou o composto ML-9 (Wilson DP et 3.1 . 2 0 01) . Estes compostos sao utilizados no tratamento de glaucoma (WO 97/30701; Exp. Eye. Res. 2002, 75: 135-142).
Outros alvos que agem sobre a tensão do citoesqueleto são nomeadamente as proteínas de ligação à miosina, tais como, por exemplo, a cingulina, ou as moléculas de junção, tais como a caderina-E, a catenina-alfa ou as desmossomas. A modulação da actividade ou da 12 ΡΕ1827403 expressão destas proteínas permite regular a tensão do citoesqueleto.
Segundo um outro modelo de realização, podem utilizar-se os compostos inibidores da síntese de proteínas ou de outras moléculas assegurando que a ligação entre as proteínas do citoesqueleto e as proteínas das junções apertadas. Dentre as proteínas das junções apertadas, podem citar-se nomeadamente as proteínas ocludinas, claudinas, ZO-1 e ZO-2. Um meio de modular a abertura ou o fecho das junções apertadas reside pois na regulação da síntese das proteínas de ligação entre o citoesqueleto e as proteínas das junções apertadas. Estimulando esta síntese, espera-se um reforço das ligações entre as junções apertadas e o citoesqueleto conduzindo a uma permeabilidade mais fraca do epitélio.
Outros compostos utilizáveis são por exemplo os inibidores da cinase activadas pelos mitogénios (MAPKK) , nomeadamente da cinase MEK1 ou da cinase P13, tais como os compostos PD098 059 {2-(amino-3-metoxifenil)-4H-l-benzopi-ran-4-ona} (Alessai et al. J Biol Chem 1995: 270: 27589) ou LY294002 {2-(4-Morfolinil)-8-fenil-l(4H)-benzopiran-4-ona} (Vlahos et al. J Biol Chem, 1994; 269: 5421).
Outras moléculas utilizáveis para regular, de modo indirecto, a tensão do citoesqueleto são os factores de crescimento, tal como o factor de crescimento endotelial (EGF) ou certas citosinas susceptíveis de ser libertadas 13 ΡΕ1827403 pelos imunócitos tais como as interleucinas-1, -4, -13, ou os factores tais como IGF-1- ou interferão gama.
Uma outra abordagem permitindo regular de modo indirecto a tensão do citoesqueleto assenta na utilização do peptideos GLP2 ("glucagon-like peptide2") ou dos seus derivados, que podem permitir alterar a permeabilidade do epitélio ocular por um efeito indirecto sobre a contracção do citoesqueleto. Da mesma forma, certas moléculas actuando nos receptores situados no polo apical das células epiteliais (ex: receptores das proteinase; PAR-2) podem actuar indirectamente no citoesqueleto. 0 invento compreende a utilização de agentes tais como os descritos nas reivindicações actuando de modo directo na tensão do citoesqueleto, nomeadamente moléculas inibidoras da contracção do citoesqueleto, em particular moléculas inibidoras da contracção ou da tensão das cadeias leves de miosina e/ou de actina, ou inibidoras da degradação da actina.
Como indicado antes, os compostos utilizados são vantajosamente moléculas, que podem estar sob a forma isolada ou sob a forma de combinações de extractos biológicos, etc. Estas moléculas podem ser sintéticas, semi-sintéticas ou biológicas, nomeadamente de origem animal, virai, vegetal ou bacteriana. 0 presente invento pode ser utilizado para o 14 ΡΕ1827403 tratamento ou prestação de cuidados a patologias ou perturbações oculares, em particular doenças oculares de superfície. 0 invento refere em particular a utilização de um composto tal como descrito previamente modulando a tensão do citoesqueleto de células epiteliais oculares para a preparação de um medicamento destinado a controlar (de preferência a reduzir) a permeabilidade paracelular do epitélio ocular em sujeitos atingidos por doenças oculares, em particular doenças oculares de superfície.
As utilizações segundo o invento, mencionadas previamente, são particularmente eficazes no tratamento de uma doença ocular escolhida entre uma ceratite, uma conjuntivite, síndrome do olho seco e todas a alteração da permeabilidade paracelular do epitélio ocular. Exemplos de situações susceptíveis de provocar uma tal alteração são por exemplo a utilização pelo doente de lentes de contacto ou ainda as fases de cicatrização num sujeito sofrendo de um acidente traumático ou cirúrgico do epitélio ocular.
Em particular, o presente invento está particularmente adaptado ao tratamento preventivo ou curativo de uma sensibilização a um alergénio. A alergia do segmento anterior do olho é uma patologia ocular frequente que diz respeito a 20% das populações norte americana e europeia. O número de doentes afectados por este tipo de alergia está a evoluir sem cessar por causa de factores ambientais e/ou do 15 ΡΕ1827403 aumento da esperança de vida. Ao nível da córnea do olho, esta alergia está na origem das ceratites alérgicas. Ao nível da conjuntivite, a alergia é responsável pelas conjuntivites que se traduzem num olho vermelho.
As conjuntivites alérgicas são de vários tipos: observa-se as conjuntivites sazonais, as conjuntivites habitacionais, as conjuntivites provocadas pela utilização de lentes de contacto (papilar gigante) tais como as mencionadas previamente, as conjuntivites atópicas e as conjuntivites tendo como origem a utilização de cosméticos. A inflamação provocada pelos radicais livres, libertados frequentemente sob a influência de factores ambientais (poluição, ar condicionado, agentes químicos, etc), atinge a córnea e a conjuntiva. É o caso na conjunti-vite vernal, forma muito espalhada nas crianças e jovens adultos. Existe também uma ceratoconjuntivite atópica que ocorre nos doentes mais idosos que sofrem de erupções cutâneas. Esta forma de conjuntivite não sazonal pode ocasionar lesões graves da córnea e da conjuntiva se não for tratada. 0 presente invento pode ser utilizado para o tratamento ou prestação de cuidados de todas as patologias oculares de superfície produzidas por microrganismos, tais como as conjuntivites bacterianas (as ceratites são complicações frequentemente induzidas por este tipo de conjuntivite) e as conjuntivites virais (adenovirus), muito 16 ΡΕ1827403 frequentemente bilaterais (associadas igualmente e mais frequentemente a uma ceratite), com fotofobia intensa, dores e vermelhidão. 0 presente invento pode igualmente ser utilizado para o tratamento preventivo ou curativo ou a prestação de cuidados das securas oculares com forte componente imuno-inflamatória. Mais de 10 milhões de pessoas nos EUA (representando 15% da população com idade superior a 65 anos) sofrem desta agressão da superfície ocular.
Nesta patologia, é preciso distinguir dois tipos de síndromes: - os síndromes secos simples são produzidos por factores ambientais (poluição, radiações, ar condicionado, utilização de lentes, écrans de computador, etc), agravados pela idade, a menopausa e certos tratamentos. -as forma mais graves estão frequentemente associadas a factores genéticos como o síndrome de Gougerot-Sjõgren. Elas conduzem a uma doença crónica, muito limitante para os doentes e podendo trazer nos casos mais graves uma cegueira. A inflamação crónica está sempre omnipresente no olho; ela pode ser primária como na síndrome de Gougerot-Sjõgren, ou secundária como na ceratite seca. 17 ΡΕ1827403 O presente invento pode ser utilizado para prevenir ou tratar toda a inflamação da superfície ocular nos sujeitos expostos a conservantes (substâncias anti-sépticas), em particular nos sujeitos apresentando sinais de intolerância ligados a uma inflamação clinica ou infra clínica provocada por uma tal exposição. Os conservantes mais conhecidos no mercado são os amónios quaternários como o cloreto de benzalcónio (BAC) que entra na composição dos colírios multidose entre os quais os registados para o tratamento do glaucoma. Estes conservantes, ao provocarem a libertação de radicais livres e uma apoptose das células oculares, atingem o epitélio corneai e estimulam a infiltração da conjuntiva pelas células inflamatórias.
Um outro objectivo particular do invento reside na utilização de um composto tal como definido acima, para a preparação de um medicamento destinado a reduzir, no doente, a passagem de uma molécula conhecida pelo seu efeito inflamatório tal como um conservante de colírio multidoses (preferencialmente utilizado no tratamento de glaucoma). 0 presente invento é utilizável de modo preventivo nos sujeitos apresentando pré-disposição ou uma sensibilidade às perturbações mencionadas acima, ou de modo curativo no momento dos acontecimentos patológicos que se manifestam sob a forma de crise ou de modo crónico. As composições segundo o invento permitem atenuar os sintomas dos sujeitos, em particular o seu sofrimento, e/ou a causa destas perturbações. 18 ΡΕ1827403
Um outro objectivo particular do invento reside assim na utilização de um composto tal como definido acima, para a preparação de um medicamento destinado a reduzir a permeabilidade paracelular do epitélio ocular em sujeitos sofrendo de doenças inflamatórias oculares agudas ou crónicas. 0 presente invento é utilizável de modo preventivo e/ou curativo por exemplo em sujeitos idosos para os quais a permeabilidade paracelular se encontra aumentada (Nzekwe EU e Maurice DM. J Ocul Pharmacol 1994; 10 (39: 521-3) . 0 presente invento demonstra de forma surpreendente que a supressão doa aumento da permeabilidade paracelular associada à abertura das junções apertadas impede o aparecimento das perturbações oculares, em particular das perturbações oculares de superfície.
Um objectivo particular do invento reside na utilização de um composto tal como definido acima, para a preparação de um medicamento destinado nomeadamente a reduzir a permeabilidade paracelular e a sensibilização aos alergénios, aos patogénicos e/ou às moléculas químicas, nos sujeitos atingidos ou sensíveis às alergias oculares. 0 invento diz igualmente respeito aos métodos de prevenção ou de tratamento dos estados patológicos meneio- 19 ΡΕ1827403 nados acima, compreendendo a administração a um sujeito atingido por uma patologia ocular ou sensivel a tais patologias, de um composto ou tratamento tal como definido acima. De preferência, o composto ou tratamento é administrado numa dose eficaz para reduzir a permeabilidade paracelular do epitélio ocular de superfície e/ou reduzir sensibilidade à dor e/ou reduzir a migração trans-epitelial de alergénios na direcção dos tecidos corneais ou conjuntivos. 0 composto pode ser administrado por diferentes vias e sob diferentes formas. Assim, o composto pode apresentar-se sob uma forma líquida ou sólida, tipicamente soba forma de colírio, de gel, de supositório, de solução injectável ou sob uma forma bebível, etc. Preferem-se compostos formulados de modo a poderem ser administrados localmente (colírio ou gel por exemplo) ou ainda por via oral (solutos bebíveis, comprimidos, ampolas, etc.). Bem entendido, outras formas de administração são possíveis tais como injecções (intravenosas, intraperitoneais, intra-dérmicas, subcutâneas, intramusculares, intra-arteriais, etc) .
Os compostos tais como definidos no presente invento podem ser utilizados sozinhos, em combinação e/ou em associação com pelo menos um outro agente activo, tal como por exemplo, outras substâncias utilizadas no tratamento de patologias oculares, em particular patologias oculares de superfície. Pode citar-se por exemplo as lágrimas superficiais, certos antioxidantes, as diferentes 20 ΡΕ1827403 formas de ciclosporina, os agentes anti-sépticos, antibióticos ou antivirais, etc. Estes diferentes agentes podem ser utilizados em combinação terapêutica, administrados sob forma separada, combinada, escalada no tempo ou concomitante .
Um objectivo particular do invento diz respeito à utilização de um composto tal como descrito previamente, em combinação com uma composição anti-séptica, antibiótica ou antiviral, para a preparação de um medicamento destinado a reduzir a permeabilidade paracelular do epitélio ocular num sujeito atingido por uma patologia ocular produzida pela passagem de micorganismos, tal como uma ceratite bacteriana e/ou virai.
Um outro objectivo do invento reside numa composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto modulador da tensão do citoesqueleto (em particular da abertura de junções apertadas) de células epiteliais oculares, em particular de células epiteliais oculares de superfície, e um excipiente aceitável no plano farmacêutico, sendo a dita composição formulada para uma administração por via local (colírio ou gel, por exemplo) . De preferência, a composição apresenta-se sob a forma de colírio ou gel. Excipientes adaptados à formulação sob a forma de gel ou colírio podem ser escolhidos dentre a água ppi, o hidróxido de sódio, o glicerol, a hipromelose, o álcool polivinílivo, o sorbitol, o gluconato de potássio, a água destilada, o cloreto de sódio, o borato de sódio, o ácido 21 ΡΕ1827403 bórico, o ácido cítrico, o hidrogenofosfato de sódio, a metil-hidroxipropilcelulose, o polissorbato 20, o meta-bissulfito de sódio, o edetato de sódio, o para-hidroxi-benzoato de metilo, o cloreto de benzalcónio, o óleo de vaselina e o clorbutanol. De modo preferido, o excipiente é escolhido dentre o glicerol, o cloreto de benzalcónio, o hidróxido de sódio e a água ppi. A quantidade de composto modulador da tensão do citoesqueleto (em particular da abertura das junções apertadas) das células epiteliais oculares na composição segundo o invento varia em larga medida e particularmente em função da natureza do composto escolhido, do estado do sujeito a tratar, da patologia a tratar e/ou do efeito desejado. Assim, o especialista na técnica deve estabelecer ele mesmo a quantidade eficaz de composto modulador da tensão do citoesqueleto (em particular da abertura das junções apertadas) de células epiteliais oculares na composição e/ou para o tratamento segundo o invento.
Outros aspectos e vantagens do presente invento aparecerão na leitura dos exemplos que se seguem, que devem ser considerados como ilustração.
Legendas das Figuras
Figura 1: Protocolo experimental do exemplo 1. Os animais receberam em intraperitoneal (IP), dois pré-tratamentos de ML7 (1 mg/kg) na véspera da instilação de P48/80 (manhã e tarde) e um, 2 horas antes da instilação. 22 ΡΕ1827403
Figura 2: Actividade MPO (mieloperoxidase) do olho e influência do P48/80 e do ML-7. Nas condições basais, a actividade MPO do olho é fraca (8,5±1,2 U/g.prot.) e os valores não são diferentes entre os dois olhos. 0 tratamento do olho esquerdo pelo P48/80 traz um forte aumento da actividade MPO (43,1±11,3 U/g.prot) correspondendo a um aumento de 407% traduzindo a acumulação de neutrófilos. Este aumento é suprimido pelo ML-7.
Figura 3: Protocolo experimental do exemplo 2. Os animais receberam em IP, dois pré-tratamentos de ML7 (1 mg/kg) na véspera da instilação do BAK 0,1% (manhã e tarde) e um, 2 horas antes da instilação. Eles foram sacrificados 6 horas após a lavagem e os olhos foram removidos a fim de medir a actividade MPO.
Figura 4: Actividade MPO (mieloperoxidase) do olho e influência do cloreto de benzalcónio e de ML-7. Em condições basais, a actividade MPO do olho é de 8,2±1,9 U/g proteínas. A aplicação no olho de uma solução a 0,1% de cloreto de benzalcónio traz, ao fim de 6 horas, um aumento muito nítido da MPO total do olho (26,4±7,2 U/g proteínas) correspondendo a 321%. Este aumento é suprimido após tratamento prévio com ML-7 administrado por via IP.
Figura 5: Influência do ML-7 na acumulação de polinucleares eosinófilos na junção córneo-conjuntiva induzida pelo ML-7. Infiltração de polinucleares eosinó- 23 ΡΕ1827403 filos induzida pela instilação de 10 μ]1. de BAK. Ao fim de 6 horas, o aumento de eosinófilos é muito significativo. Esta infiltração de eosinófilos é inibida pelo ML-7 administrado localmente. Άο alto, imagens histológicas após coloração com "Direct ReD". Em baixo, contagem dos eosinófilos ao nivel do plexo venoso escleral, densidade por mm2 (médias±ESM; n=8)
Figura 6: Influência comparada do cloreto de benzalcónio (BAK), do PBS (solvente) e do BAK com tratamento prévio local com o ML-7 sobre o grau de penetração do fluorocromo através da córnea no rato. Imagens obtidas por fluorescência da superfície externa da córnea do rato observado após biotinilação ex vivo do olho inteiro pela avidina-fluoresceína após corte em congelação (6 μιη) (face externa da córnea ao alto).
EXEMPLOS
Exemplo 1: Efeitos de um inibidor da MLCK (ML-7) administrado por via sistémica (IP) sobre a inflamação ocular induzida pela aplicação sobre a córnea de um produto de desgranulação mastocitária 0 modelo de irritação corneai utilizado foi objecto de uma validação no rato (Allansmith et al. Acta Ophtalmol, 1989; 192S: 145-153) e no coelho (Bucolo et al. J. Ocul. Pharmacol. 1993; 9: 321-332). - 24 - ΡΕ1827403 a) Material e métodos:
Animais: Três lotes de 8 ratos machos Wistar (200-250 g) colocados em gaiolas individuais foram utilizados. Os animais receberam uma alimentação padrão (UAR, Villemoisson; Epinay sur Orge) e água à vontade.
Indução da inflamação: A inflamação foi induzida por instilação no olho de 10 μΐ de uma solução P48/80 a 10% (0,1 mg/1). O olho testemunho recebeu 10 μΐ de PBS IX.
Medição da actividade da mieloperoxidase: Os olhos isolados foram homogeneizados em tampão fosfato com a ajuda de um "Polytron". Foram em seguida submetidos a três ciclos de congelação (azoto liquido)/descongelação (banho maria a 37°C) . Após centrifugação (15 min, 10 000 rpm, 4°C), os depósitos foram retomados em tampão HTAB e sonicados durante 10 segundos. Após uma nova centrifugação, a actividade MPO foi medida a partir dos sobrenadantes e de um tampão reaccional contendo cloridrato de o-dianisidina e de peróxido de hidrogénio a 0,0005%. A variação de absor-vância a 460 nm foi medida com a ajuda de um espectro-fotómetro.
Protocolo experimental: Os animais receberam em IP, dois pré-tratamentos de ML7 (1 mg/kg) na véspera da instilação de P48/80 (manhã e tarde) e um, 2 horas antes da instilação. 25 ΡΕ1827403
Foram sacrificados 6 horas após a instilação e os olhos foram removidos a fim de medir a actividade mieloperoxidase (MPO) total de todo o olho (cf. Figura 1). b) Resultados (cf.: Figura 2)
Nas condições basais, a actividade MPO do olho é fraca (8,5±1,2 U/g.prot.) e os valores entre os dois olhos não são diferentes. 0 tratamento do olho esquerdo pelo P48/80 produz um forte aumento da actividade MPO (43,1±11,3 U/g.prot.) correspondente a um aumento de 407% traduzindo a acumulação de neutrófilos. Este aumento é suprimido pelo ML - 7.
Exemplo 2: Efeitos de vim inibidor de MLCK (ML-7) sobre a inflamação ocular (infiltração de neutrófilos) induzida pela instilação sobre a córnea de cloreto de benzalcónio. O modelo de irritação corneai por sais de benzalcónio (BAK) foi largamente utilizado tanto in vitro como in vivo. O protocolo utilizado é procedente de um estudo in vitro (Xu et al., 2000) adaptado ao estudo in vivo no rato após ensaios preliminares para ajustar o tempo e as concentrações. a) Material e métodos:
Animais: Ratos machos Wistar (200-250 g) colocados em gaiolas individuais foram utilizados. Os animais 26 ΡΕ1827403 receberam uma alimentaçao padrão (UAR, Villemoisson; Epinay sur Orge) e água à vontade.
Indução da inflamação: A inflamação foi induzida por instilação no olho de 10 μΐ de uma solução de BAK a 0,1% (1 mg/1) . O olho testemunho recebeu 10 μΐ de PBS IX. Dez minutos após a instilação, os olhos foram lavados com 1 ml de água esterilizada.
Medição da actividade da mieloperoxidase: Os olhos isolados foram homogeneizados em tampão fosfato com a ajuda de um "Polytron". Foram em seguida submetidos a três ciclos de congelação (azoto liquido)/descongelação (banho maria a 37°C) . Após centrifugação (15 min, 10 000 rpm, 4°C), os depósitos foram retomados em tampão HTAB e sonicados durante 10 segundos. Após uma nova centrifugação, a actividade MPO foi medida a partir dos sobrenadantes e de um tampão reaccional contendo cloridrato de o-dianisidina e de peróxido de hidrogénio a 0,0005%. A variação de absor-vância a 460 nm foi medida com a ajuda de um espectro-fotómetro.
Protocolo experimental: Os animais receberam em IP, dois pré-tratamentos de ML7 (1 mg/kg) na véspera da instilação de BAK 0,1% (manhã e tarde) e um, 2 horas antes da instilação. Foram sacrificados 6 horas após a lavagem e os olhos foram removidos a fim de medir a actividade MPO (cf. Figura 3) . 27 ΡΕ1827403 b) Resultados (cf.: Figura 4)
Nas condições basais, a actividade MPO do olho é de 8,2±1,9 u/g.prot. A aplicação no olho de uma solução a 0,1% de cloreto de benzalcónio produz, ao fim de 6 horas, um aumento nitido da MPO total do olho (26,4±7,2 U/g.prot.) correspondente a 321%. Este aumento é suprimido após tratamento prévio pelo ML-7 administrado por via IP.
Exemplo 3: Efeitos do ML-7 em aplicação local sobre a infiltração de eosinófilos e a permeabilidade das junções apertadas, induzidas pelo cloreto de benzalcónio (BAK), ao nivel do olho no rato. a) Material e métodos
Animais: Quatro grupos de ratos machos Wistar (Janvier, Le Genest St Isle, França), pesando de 300 a 350 g foram utilizados: BAK-carmelose sódica, BAK-ML-7, PBS-carmelose sódica, PBS-ML-7; o PBS e a carmelose sódica foram os solventes respectivos do benzalcónio (BAK) e do ML-7 .
Pré-tratamento com ML-7: Os animais receberam uma aplicação local de ML-7 (Sigma, França) 24 horas, 12 horas e 30 minutos antes da indução química da inflamação ocular. Assim, os animais receberam em cada olho 100 μg de ML-7 num volume de 10μ1 de colírio (Carmelose sódica 4mg/0,4 mL) ou 10 μL de colirio sozinho. 28 ΡΕ1827403
Indução da inflamação: Trinta minutos após a terceira aplicação de ML-7 ou do colírio sozinho, os animais receberam em cada olho 10 μΐϋ de cloreto de benzalcónio (Sigma-Aldrich, Steinheim, Alemanha) a 0,5% em PBS ou 10 μ]1.όθ PBS. Após 10 minutos, os olhos de todos os ratos foram lavados com 250 μΡ de água esterilizada.
Remoção dos olhos: Seis horas após a aplicação de cloreto de benzalcónio ou de PBS, os animais foram anestesiados por administração intraperitoneal de pentobarbital (80 mg/kg) (Ceva Santé Animale, Libourne, França), sacrificados por decapitação e os olhos imediatamente removidos por congelação directa ou após biotinilação da superfície (teste de permeabilidade das junções apertadas).
Medida da infiltração de polinucleares eosinófi-los: Os leucócitos polinucleares eosinófilos foram especi-ficamente corados com "Direct Red" e enumerados na região do plexo venoso da esclera. Assim, imediatamente após a sua remoção, os olhos foram incluídos num meio protector para tecidos em congelação (Tissu Tek® OCT compound, Sakura Finetek, Inc., CA, EUA), congelados em azoto líquido e conservados a -80°C. Foram em seguida realizados cortes de βμιη de espessura no crióstato e fixados na acetona fria durante 10 minutos. Após secagem, os cortes foram hidratados através de banhos sucessivos em tolueno (5, 3 e 2 minutos), depois etanol a 100% (3 e 2 minutos), etanol a 95 (3 e 2 minutos) e etanol a 50% durante 2 minutos. Os cortes foram em seguida corados durante 20 minutos numa solução de vermelho de Sirius a 0,03% em etanol a 50% (Direct Red 75 29 ΡΕ1827403 teor em dye de 30%, Sigma-Aldrich, Steinheim, Alemanha), lavados com água corrente durante 5 minutos depois montados num meio aquoso (glicerol/PBS 50/50 [vol/vol]). A contagem dos eosinófilos, corados de rosa vivo sobre fundo claro, na região do plexo venoso da esclera, efectuou-se por observação ao microscópio Nikon Eclipse 90 i equipado com uma câmara digital (Nikon DXM1200F). A superfície da zona de contagem foi determinada graças ao software de análise de imagem Nikon Lucia versão 4.8. e as contagens expressas em número de eosinófilos/mm2. A comparação dos resultados obtidos pelos quatro grupos experimentais foi realizada por análise de variância, seguida de um teste de comparação múltipla de Bonferroni e as diferenças foram consideradas significativas quando p<0,05.
Medição da permeabilidade das junções apertadas -Biotinilação de superfície: A permeabilidade das junções apertadas da córnea foi testada por uma técnica de biotinilação das proteínas de superfície. O reagente de biotinilação escolhido é solúvel em água e contém uma função aminocaproílo de espaçamento, reduzindo o impedimento estérico no acoplamento com a avidina. Assim, imediatamente após a sua remoção, os olhos foram postos a incubar durante 30 minutos à temperatura ambiente e sob agitação suave, numa solução de Biotinamidohexanocarboxilato de sódio e de 3-sulfo-N-hidroxisuccinimida a 1 mg/mL, em PBS (Sigma-Aldrich, Steinheim, Alemanha). Os olhos foram em seguida lavados três vezes com PBS, incluídos num meio protector para tecidos em congelação (Tissue-Tek® OCT compound, Sakura Finetek, Inc., CA, EUA), congelados em 30 ΡΕ1827403 azoto líquido e conservados a -80°C. Foram em seguida realizados cortes de 6 μιη de espessura no criostato e fixados em acetona fria durante 10 minutos. Após secagem, os cortes foram marcados durante 30 minutos na obscuridade, com avidina D-FITC (Vector Laboratories, Inc., Burlingame, CA, EUA) diluído 250 vezes em PBS-Tween contendo 1% de BSA e lavados 3 vezes 5 minutos com PBS-Tween, sempre na obscuridade. As lâminas foram em seguida montadas num meio para fluorescência (Cappel fluorostab embedding médium, MP Biomedicals, Inc., Aurora, Ohio, EUA) e observadas ao microscópio de fluorescência Nikon Eclipse 90 i equipado com uma câmara digital (Nikon DXM1200F). As imagens foram tratadas graças ao software de análise de imagem Nikon Lucia versão 4.8. Não foi observada nenhuma diferença significativa de espessura da córnea sobre os cortes entre os diferentes grupos experimentais (102 + 10 μιη, 110±9 μτη, 115 ±13 μιη e 124 ±8 μιη para os grupos BAK-carmelose sódica, BAK-ML-7, PBS-carmelose sódica e PBS-ML-7 respectivamente), a profundidade da marcação fluorescente reflectindo a permeabilidade das junções apertadas do epitélio corneai externo ao reagente de biotinilação. b) Resultados: (cf Figuras 5 e 6) a) Medição da infiltração de polinucleares eosinófilos: (Cf. Figura 5) A aplicação no olho de uma solução de 10 μΕ de cloreto de benzalcónio produz após 6 horas, um aumento muito significativo do número de leucócitos polinucleares 31 ΡΕ1827403 eosinófilos, corados com "Direct Red", na região do plexo venoso escleral, o que demonstra uma forte inflamação ocular. Esta infiltração dos leucócitos polinucleares eosinófilos é inibida de forma significativa após tratamento prévio pelo ML-7 em aplicação local. c) Medição da permeabilidade das junções apertadas: (Cf. Figura 6) A aplicação no olho de uma solução de 10 μΐϋ de cloreto de benzalcónio favorece, após 6 horas, a abertura das junções apertadas do epitélio corneai que se traduz por uma penetração mais profunda do marcador fluorescente e sua difusão. 0 tratamento prévio pelo ML-7 suprime este aumento da difusão e o espessamento da zona fluorescente.
Lisboa, 11 de Abril de 2012
Claims (9)
- ΡΕ1827403 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um inibidor selectivo de MLCK, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento preventivo ou curativo de patologias oculares de superfície no homem ou animal.
- 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento destinado a reduzir a permeabilidade paracelular do epitélio ocular nos sujeitos atingidos por doenças oculares de superfície.
- 3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de um medicamento destinado a reduzir a permeabilidade paracelular do epitélio ocular nos sujeitos atingidos por doenças oculares de superfície.
- 4. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por a doença ocular ser escolhida dentre uma ceratite, uma conjuntivite e o síndrome do olho seco.
- 5. Utilização de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de um medicamento destinado a reduzir a permeabilidade paracelular do epitélio ocular num doente que usa lentes de contacto.
- 6. Utilização de acordo com a reivindicação 3, 2 ΡΕ1827403 em combinação com pelo menos um agente anti-séptico, antibiótico ou antiviral, para a preparação de um medicamento destinado a reduzir a permeabilidade paracelular do epitélio ocular num sujeito atingido por uma patologia ocular causada pela passagem de micorganismos, tal como uma ceratite bacteriana e/ou virai, sendo os ditos agentes administrados sob forma separada, combinada, escalada no tempo ou concomitante.
- 7. Utilização de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de um medicamento destinado a reduzir a permeabilidade paracelular do epitélio ocular em sujeitos expostos a conservantes.
- 8. Utilização de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de um medicamento destinado a reduzir a permeabilidade paracelular do epitélio ocular durante as fases de cicatrização, num sujeito sofrendo de um acidente traumático ou cirúrgico do epitélio ocular.
- 9. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por o composto ser administrado por via oral, local, intravenosa ou intrape-ritoneal. Lisboa, 11 de Abril de 2012
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