PT1827403E - Composições para o tratamento de patologias da superfície ocular - Google Patents
Composições para o tratamento de patologias da superfície ocular Download PDFInfo
- Publication number
- PT1827403E PT1827403E PT05825944T PT05825944T PT1827403E PT 1827403 E PT1827403 E PT 1827403E PT 05825944 T PT05825944 T PT 05825944T PT 05825944 T PT05825944 T PT 05825944T PT 1827403 E PT1827403 E PT 1827403E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- ocular
- epithelium
- eye
- medicament
- use according
- Prior art date
Links
- 230000008397 ocular pathology Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 18
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 claims abstract description 40
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims abstract description 38
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 101710198035 Myosin light chain kinase, smooth muscle Proteins 0.000 claims description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 102100030783 Myosin light chain kinase 3 Human genes 0.000 claims 1
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 abstract description 2
- 102100035044 Myosin light chain kinase, smooth muscle Human genes 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 24
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 23
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 23
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 18
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 17
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 16
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 16
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 14
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 12
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 12
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 11
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 11
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- -1 lipid peroxides Chemical class 0.000 description 7
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 6
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 6
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 6
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 6
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 108010074596 Myosin-Light-Chain Kinase Proteins 0.000 description 5
- 102000000591 Tight Junction Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010002321 Tight Junction Proteins Proteins 0.000 description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 5
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 5
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 5
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 4
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 3
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- QHRTZMDBPOUHPU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3-methoxyphenyl)-2-methoxyaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(N)C(OC)=CC(C=2C=C(OC)C(N)=CC=2)=C1 QHRTZMDBPOUHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 206010056476 Corneal irritation Diseases 0.000 description 2
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 101000785523 Homo sapiens Tight junction protein ZO-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N LY294002 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1C1=CC=CC=C1 CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001424413 Lucia Species 0.000 description 2
- 102000003940 Occludin Human genes 0.000 description 2
- 108090000304 Occludin Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000032957 Seasonal conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100026637 Tight junction protein ZO-2 Human genes 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000004378 air conditioning Methods 0.000 description 2
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- NTQVODZUQIATFS-WAUHAFJUSA-N (2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]hexanoyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NTQVODZUQIATFS-WAUHAFJUSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxo-1-oxoniopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound ON1C(=O)CC(S(O)(=O)=O)C1=O GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFWCYNPOPKQOKV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-methoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2OC3=CC=CC=C3C(=O)C=2)=C1N QFWCYNPOPKQOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHAFWMOXUYVKBN-SQWANPQRSA-N 2-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]heptanoic acid Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NC(CCCCC)C(O)=O)SC[C@@H]21 UHAFWMOXUYVKBN-SQWANPQRSA-N 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 206010057380 Allergic keratitis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101710095602 Catenin alpha Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102100033473 Cingulin Human genes 0.000 description 1
- 101710122611 Cingulin Proteins 0.000 description 1
- 102000002029 Claudin Human genes 0.000 description 1
- 108050009302 Claudin Proteins 0.000 description 1
- 206010010755 Conjunctivitis viral Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 102000010831 Cytoskeletal Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037414 Cytoskeletal Proteins Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- 102400000326 Glucagon-like peptide 2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001039966 Homo sapiens Pro-glucagon Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000016349 Myosin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010067385 Myosin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N N,O-dimethyltyramine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C=C1 JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000609499 Palicourea Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M Potassium gluconate Chemical compound [K+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100037132 Proteinase-activated receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710121435 Proteinase-activated receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000593989 Scardinius erythrophthalmus Species 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005914 Viral Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 206010069664 atopic keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 1
- 201000007032 bacterial conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000005501 benzalkonium group Chemical class 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000481 chemical toxicant Toxicity 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 231100000478 corneal permeability Toxicity 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 210000001047 desmosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 description 1
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 102000025599 myosin binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091014719 myosin binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000004224 potassium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960003189 potassium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000013926 potassium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000018889 transepithelial transport Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
ΡΕ1827403 1
DESCRIÇÃO
"COMPOSIÇÕES PARA O TRATAMENTO DE PATOLOGIAS DA SUPERFÍCIE OCULAR" O presente invento refere-se a composições para o tratamento de patologias oculares, em particular patologias oculares de superfície em mamíferos, nomeadamente no homem ou no animal. O invento refere-se mais particularmente a composições gue permitem regular a permeabilidade parace-lular do epitélio ocular de superfície, correspondente ao segmento anterior do olho. As composições do invento assentam nomeadamente na utilização de agentes ou de estados modulando a tensão do citoesqueleto das células epiteliais da conjuntiva e da córnea. 0 invento é utilizável para o tratamento preventivo ou curativo de doenças oculares de superfície tais como as doenças provocadas por uma alergia (conjuntivite alérgica por exemplo) ou uma inflamação, as conjuntivites infecciosas, as ceratites variadas e a síndrome do olho seco.
Ao nível do segmento anterior do olho, o epitélio da córnea e o da conjuntiva são não ceratinizados e do tipo estratificado. Ele protege o olho das agressões exteriores, sendo a superfície ocular uma mucosa de transição entre o meio ocular profundo e o meio exterior. Este epitélio é uma barreira anatómica e funcional gue, pela sua estrutura e 2 ΡΕ1827403 qualidade da interface com o filme lacrimal, protege os constituintes conjuntivos, corneais bem como o meio endo-ocular. Este epitélio é uma barreira competitiva entre a perda de liquido e a entrada de patogénicos. Ela protege também o olho de todo o efeito abrasivo. Para que esta barreira seja eficaz, as células que constituem o epitélio devem aderir intimamente umas às outras. Elas devem igualmente aderir aos constituintes celulares subjacentes (Apostol S. e carstocea B. Oftalmologia 1994; 38(2) 101-6). Atendendo à posição vulnerável que ocupa o epitélio situado no exterior do olho, a resposta do epitélio a qualquer agressão deve ser rápida e eficaz.
Os inventores descobriram que a resistência da barreira epitelial ocular descrita acima está associada à permeabilidade deste epitélio. O epitélio ocular é o único centro de trocas entre o meio exterior e o olho (essencialmente constituído por lágrimas) e o meio interior. Estas trocas podem efectuar-se quer através das células do epitélio, quer através de redes paralelas. Assim, o transporte da água ou electrólitos, ou ainda a absorção de pequenas moléculas (peso molecular geralmente inferior a cerca de 1000 Da) ao nível da mucosa ocular efectua-se por via transcelular, i.e., através das células epiteliais. Pelo contrário, a absorção de moléculas grandes e a passagem de antigénios e/ou toxinas, faz-se principalmente pela via paracelular, ao nível das "junções apertadas" que estão dispostas entre as células epiteliais [(Gobbels M et al. Fortschr. Ophtamol 1990; 87(6): 646-8), (Noske W et al. 3 ΡΕ1827403
Arch Clin Exp. Ophtalmol 1994; 232 (110): 608-13), (Sugrue SP e Zieske JD. Exp Eye Res 1997; 64: 11-20); (Hamalunem M et al. Ophtalmol Vis Sei 1997; 38 (36): 27-34)].
As junções apertadas (JA) epiteliais [ou "tight junction", (TJ)] são as estruturas de ligação entre as células que rodeiam os epitélios mucosos. Elas asseguram e controlam, ao nível do olho, o transporte trans-epitelial paracelular do filme lacrimal bem como de macromoléculas variadas (alergénios, irritantes, toxinas, microrganismos, etc) na direcção dos tecidos do olho. Estas estruturas leves, ligadas aos elementos do citoesqueleto compostas de filamentos de actina e de miosina (Tuener JR et al. Am J Physiol 1997; 273 (4Pt): C1378-85), são formadas pela associação de proteínas transmembranares (ocludina, caludinas) e por proteínas citoplasmáticas [(proteínas zónula occludens ZO-1, ZO-2, cingulinas), (Sugue SP e Zieske JD. Exp Eye Res 1997; 64: 11-20), (Yi X et al. Ophtalmol Sei Res 2000; 41 (13): 4093-100). Como consequência, o epitélio da superfície ocular, pela sua estrutura anatómica e qualidade da sua interface com o filme lacrimal cuja acção é de drenar e de eliminar permanentemente os microrganismos, os corpos estranhos e as células epiteliais descamadas, assegura uma função de barreira necessária à protecção dos constituintes celulares subjacentes e do meio endo-ocular.
Alguns agressores podem, contudo, prejudicar a estabilidade desta barreira ocular, provocando alterações à 4 ΡΕ1827403 permeabilidade trans-epitelial ligadas a modificações da permeabilidade paracelular. Uma permeabilidade acrescida favorece a penetração acrescida de certos alergénios, patogénicos e moléculas químicas nas células subjacentes. 0 stress oxidativo, libertando radicais livres oxigenados, ocupa um lugar importante na génese das patologias afectando a superfície ocular. Os radicais livres são espécies químicas muito reactivas, tóxicas, que alteram as membranas das células epiteliais. 0 anião superóxido libertado a partir do oxigénio molecular reage com o peróxido de hidrogénio para formar o radical hidroxilo. Este último reage por seu lado com os ácidos gordos polinsaturados das membranas provocando assim a formação de peróxidos lipídicos, muito agressivos, que originam profundas desorganizações membranares [Fridovitch I. Science 1978; 201 (4359): 875-80]. Estudos in vitro mostram que um défice de vitamina A está na origem de uma alteração da permeabilidade com redução da permeabilidade paracelular ao manitol 3H, ceratinização do epitélio conjuntival (Huang AJ et al. , Invest Ophtalmol Vis Sei 31(3): 429-35 1991) e perda das células caliciformes.
No caso de secura ocular, diferentes factores podem estar na origem de uma alteração do epitélio. Estas doenças oculares podem ser provocadas por uma exposição a radiações (ultravioletas A e B, raios X, cirurgia fotorefractiva), bactérias, vírus, cogumelos, alergénios, utilização de lentes (McNamara NA et al. Br. J. Ophtalmol 5 ΡΕ1827403 1998; 82 (4): 376-81). Elas podem ter uma origem genética como no síndrome de Gougerot-Sjõgren.
Foram assim postas em evidência as alterações da permeabilidade paracelular corneai. Elas estão ligadas a uma desidratação aguda ou crónica da superfície ocular (Lofebalo L et al Int J Immunopathol Pharmacol 1999; 12 (3): 133-7), Kabuyonna I e Arakawa T J Ocul Pharmacol Ther 2003; 19 (3) : 281-9) . A permeabilidade do epitélio ocular de superfície, como mostra a utilização da peroxidase do rábano (HRP), pode ser alterada pela presença de conservantes de colírios ou de substâncias antisépticas tais como os amónio quaternários. O cloreto de benzalcónio (BAC ou BAK) entrando na totalidade dos colírios multidose, como os colírios anti-glaucomas, mesmo em doses muito fracas, provoca assim a lise das membranas das células da superfície ocular (Tonjum AM. Acta Ophtalmol (Copenh) 1975; 53 (3): 335-347) e alterações na permeabilidade paracelular.
Além disso, as alterações da permeabilidade, tanto ao nível da conjuntiva como da córnea, podem sobrevir após traumatismos da superfície ocular, durante as fases de cicatrização. Assim, a realização de uma biópsia, provoca um aumento da permeabilidade paracelular, correlacionada com o estado do epitélio (Huang AJ et al. Invest Ophtamol Vis Sei 1990; 32(3): 633-39). 6 ΡΕ1827403
Como consequência, a alteração das junções apertadas epiteliais da superfície ocular pode estar na origem de uma sensibilização, sendo certos alergénios, patogénicos e/ou moléculas químicas capazes de atravessar este epitélio para interagir com as células imunitárias do olho. As condições nas quais esta transferência é possível estão pouco documentadas in vitro e, até à data, nenhuma demonstração da implicação destas junções in vivo no desenvolvimento da sensibilização foi fornecida. É contudo conhecido que a presença acrescida de microrganismos, de alergénios e/ou de moléculas químicas está na origem de fenómenos alérgicos e inflamatórios, frequentemente acompanhados de dores podendo trazer uma patologia crónica. 0 presente invento resulta da evidência in vivo do papel das junções apertadas do epitélio nas patologias oculares, em particular nas patologias afectando a superfície ocular. A abertura das junções apertadas provocada por uma reacção alérgica consecutiva à instilação de um agente de desgranulação dos mastócitos (produto 48/80: condensado de N-metil-p-metoxifenetilamina e de formaldeí-do) ou de uma substância química irritante como o cloreto de benzalcónio, modifica a permeabilidade paracelular do epitélio ocular. 0 presente invento propõe pela primeira vez, uma abordagem terapêutica das patologias oculares, em particular das patologias oculares de superfície, baseada na utilização de compostos ou condições permitindo modular a tensão do citoesqueleto das ditas células epiteliais 7 ΡΕ1827403 oculares. Assim, estes compostos ou condições permitem modular a tensão do citoesqueleto das células epiteliais oculares ou de regular directamente, de preferência diminuir, até mesmo bloquear, a abertura das junções apertadas do epitélio ocular, sem necessariamente recorrer a uma síntese proteica de novo e/ou a degradações proteicas e/ou estruturais importantes do epitélio. 0 invento permite regular a permeabilidade da superfície ocular de modo específico, fino e reactivo e também agir na transferência de alergénios, de patogénios e/ou moléculas químicas na direcção das células imunitárias. As composições segundo o invento são particularmente bem adaptadas à obtenção de um efeito biológico rápido e controlável no tempo (reversível) . A reacçao de infiltração de polinucleares neutrófilos no humor aquoso imediatamente a seguir ao depósito sobre a córnea de um agente de desgranulação dos mastócitos, 0 produto 48/80, é caracterizada por uma infiltração de células polinucleares neutrófilas descrita na literatura (Allansmith et al. Acta Ophtalmol. 1989; 192: 145-153S). Os inventores mostraram que a infiltração está associada ao aumento da actividade da mieloperoxidase (MPO), enzima libertada pelos neutrófilos activados, e que este aumento podia ser prevenido pelo tratamento prévio com ajuda de um inibidor da contracção do citoesqueleto das células epiteliais, o ML-7, tendo o efeito de inibir a acção da cinase catalisando a fosforilação das cadeias leves da miosina. Este efeito corresponde a uma redução da 8 ΡΕ1827403 tensão do citoesqueleto das células epiteliais corneais induzida por inflamação e tendo por consequência a supressão da dita inflamação ligada à acumulação de neutrófilos no humor aquoso.
Numa segunda série de ensaios, os inventores demonstraram igualmente que a irritação da córnea por instilação de uma solução de cloreto de benzalcónio depositada durante 10 minutos antes da lavagem, trazia um aumento da MPO no olho. Esta, mais importante mesmo após 6 horas, é igualmente suprimida por um tratamento prévio com a ajuda de ML-7 administrado por via intraperitoneal.
Nestes ensaios, parece pois que o ML-7 é capaz de prevenir a inflamação opondo-se à penetração ocular dos agentes de agressão (P48/80 e cloreto de benzalcónio).
Um primeiro objecto do invento reside pois mais particularmente na utilização de um composto modulador da tensão do citoesqueleto das células epiteliais oculares, em particular das células epiteliais oculares de superfície, para a preparação de um medicamente destinado ao tratamento preventivo ou curativo de patologias oculares de superfície no homem ou animal.
Um outro objectivo do invento reside numa composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto modulador da tensão do citoesqueleto (em particular modulador da abertura das junções apertadas) de células epite- 9 ΡΕ1827403 liais oculares de superfície e um excipiente aceitável no plano farmacêutico, sendo a dita composição formulada para uma administração por via local (via por exemplo um colírio, um gel, etc., aplicável directamente sobre o olho). 0 invento reside igualmente no tratamento preventivo ou curativo das patologias oculares, em particular patologias oculares de superfície, compreendendo a administração a um mamífero, nomeadamente a um humano ou animal, de uma quantidade eficaz de um composto modulador da tensão do citoesqueleto das células epiteliais oculares. 0 invento assenta na utilização de compostos modulando (de preferência inibindo) a tensão e o estado de contracção do citoesqueleto das células do epitélio ocular, em particular das células epiteliais oculares do segmento anterior do olho. Como indicado previamente, esta abordagem permite controlar a abertura e o fecho das junções apertadas do epitélio ocular sem necessariamente recorrer a uma síntese proteica de novo e/ou a degradações proteicas e/ou estruturais importantes do epitélio.
As proteínas compondo as junções apertadas estão associadas ao citoesqueleto das células que elas ligam. 0 invento permite modular a tensão do citoesqueleto em sujeitos atingidos por doenças ou perturbações oculares a fim de agir de modo não destrutivo e transitório sobre a permeabilidade do epitélio ocular. Assim, a contracção do citoesqueleto favorece a abertura das junções apertadas, ao 10 ΡΕ1827403 passo que um relaxamento do citoesqueleto (ou uma inibição da contracção) favorece o fecho das ditas junções.
Utiliza-se pois preferencialmente no quadro do invento compostos que modulem a contracção do citoesqueleto das células epiteliais oculares. Segundo o estado a tratar, os compostos que inibem ou ao contrário que activam ou favorecem a contracção do citoesqueleto das células epiteliais oculares serão utilizados. A actividade do composto sobre a tensão do citoesqueleto pode ser directa ou indirecta, quer dizer dirigida aos próprios constituintes do citoesqueleto ou aos reguladores da tensão. Os compostos que agem de modo directo sobre a tensão do citoesqueleto são preferidos. Os compostos que apresentam uma actividade selectiva na tensão do citoesqueleto, quer dizer tipicamente os compostos que não afectam directamente a estrutura das proteínas constitutivas das junções apertadas, são particularmente preferidos .
Um composto é considerado, no âmbito do invento, como modulando a tensão do citoesqueleto desde que module a abertura das junções apertadas. Um efeito inibidor da contracção ou da tensão dos filamentos de actina e/ou de miosina não deve necessariamente ser completo ou total. Basta que diminua suficientemente a contracção ou a tensão do citoesqueleto para reduzir a abertura das junções apertadas. Esta redução corresponde a uma diminuição mínima 11 ΡΕ1827403 de cerca de 25%, de preferência cerca de 30%, de modo ainda mais preferido cerca de 50% da permeabilidade paracelular do epitélio ocular.
Os compostos que podem ser utilizados no âmbito do presente invento permitem modular a tensão do citoesqueleto. Trata-se de um agente (e.g. de uma molécula) ou de uma combinação ou associação de agentes, tal como definido nas reivindicações.
Estes compostos inibem (ou modulam) a contracção ou a tensão das cadeias leves da miosina e/ou actina, ou inibem (ou modulam) a degradação da actina.
Tais compostos são inibidores da cinase das cadeias leves da miosina (MLCK).
Sao inibidores selectivos de MLCK , a saber o composto ML-7 {1-(5-iodonaftaleno-l-sulfonil) -lH-hexaidro- 1,4-diazepina} (Makishima M et al. Feb Lett 1991; 287: 175), ou o composto ML-9 (Wilson DP et 3.1 . 2 0 01) . Estes compostos sao utilizados no tratamento de glaucoma (WO 97/30701; Exp. Eye. Res. 2002, 75: 135-142).
Outros alvos que agem sobre a tensão do citoesqueleto são nomeadamente as proteínas de ligação à miosina, tais como, por exemplo, a cingulina, ou as moléculas de junção, tais como a caderina-E, a catenina-alfa ou as desmossomas. A modulação da actividade ou da 12 ΡΕ1827403 expressão destas proteínas permite regular a tensão do citoesqueleto.
Segundo um outro modelo de realização, podem utilizar-se os compostos inibidores da síntese de proteínas ou de outras moléculas assegurando que a ligação entre as proteínas do citoesqueleto e as proteínas das junções apertadas. Dentre as proteínas das junções apertadas, podem citar-se nomeadamente as proteínas ocludinas, claudinas, ZO-1 e ZO-2. Um meio de modular a abertura ou o fecho das junções apertadas reside pois na regulação da síntese das proteínas de ligação entre o citoesqueleto e as proteínas das junções apertadas. Estimulando esta síntese, espera-se um reforço das ligações entre as junções apertadas e o citoesqueleto conduzindo a uma permeabilidade mais fraca do epitélio.
Outros compostos utilizáveis são por exemplo os inibidores da cinase activadas pelos mitogénios (MAPKK) , nomeadamente da cinase MEK1 ou da cinase P13, tais como os compostos PD098 059 {2-(amino-3-metoxifenil)-4H-l-benzopi-ran-4-ona} (Alessai et al. J Biol Chem 1995: 270: 27589) ou LY294002 {2-(4-Morfolinil)-8-fenil-l(4H)-benzopiran-4-ona} (Vlahos et al. J Biol Chem, 1994; 269: 5421).
Outras moléculas utilizáveis para regular, de modo indirecto, a tensão do citoesqueleto são os factores de crescimento, tal como o factor de crescimento endotelial (EGF) ou certas citosinas susceptíveis de ser libertadas 13 ΡΕ1827403 pelos imunócitos tais como as interleucinas-1, -4, -13, ou os factores tais como IGF-1- ou interferão gama.
Uma outra abordagem permitindo regular de modo indirecto a tensão do citoesqueleto assenta na utilização do peptideos GLP2 ("glucagon-like peptide2") ou dos seus derivados, que podem permitir alterar a permeabilidade do epitélio ocular por um efeito indirecto sobre a contracção do citoesqueleto. Da mesma forma, certas moléculas actuando nos receptores situados no polo apical das células epiteliais (ex: receptores das proteinase; PAR-2) podem actuar indirectamente no citoesqueleto. 0 invento compreende a utilização de agentes tais como os descritos nas reivindicações actuando de modo directo na tensão do citoesqueleto, nomeadamente moléculas inibidoras da contracção do citoesqueleto, em particular moléculas inibidoras da contracção ou da tensão das cadeias leves de miosina e/ou de actina, ou inibidoras da degradação da actina.
Como indicado antes, os compostos utilizados são vantajosamente moléculas, que podem estar sob a forma isolada ou sob a forma de combinações de extractos biológicos, etc. Estas moléculas podem ser sintéticas, semi-sintéticas ou biológicas, nomeadamente de origem animal, virai, vegetal ou bacteriana. 0 presente invento pode ser utilizado para o 14 ΡΕ1827403 tratamento ou prestação de cuidados a patologias ou perturbações oculares, em particular doenças oculares de superfície. 0 invento refere em particular a utilização de um composto tal como descrito previamente modulando a tensão do citoesqueleto de células epiteliais oculares para a preparação de um medicamento destinado a controlar (de preferência a reduzir) a permeabilidade paracelular do epitélio ocular em sujeitos atingidos por doenças oculares, em particular doenças oculares de superfície.
As utilizações segundo o invento, mencionadas previamente, são particularmente eficazes no tratamento de uma doença ocular escolhida entre uma ceratite, uma conjuntivite, síndrome do olho seco e todas a alteração da permeabilidade paracelular do epitélio ocular. Exemplos de situações susceptíveis de provocar uma tal alteração são por exemplo a utilização pelo doente de lentes de contacto ou ainda as fases de cicatrização num sujeito sofrendo de um acidente traumático ou cirúrgico do epitélio ocular.
Em particular, o presente invento está particularmente adaptado ao tratamento preventivo ou curativo de uma sensibilização a um alergénio. A alergia do segmento anterior do olho é uma patologia ocular frequente que diz respeito a 20% das populações norte americana e europeia. O número de doentes afectados por este tipo de alergia está a evoluir sem cessar por causa de factores ambientais e/ou do 15 ΡΕ1827403 aumento da esperança de vida. Ao nível da córnea do olho, esta alergia está na origem das ceratites alérgicas. Ao nível da conjuntivite, a alergia é responsável pelas conjuntivites que se traduzem num olho vermelho.
As conjuntivites alérgicas são de vários tipos: observa-se as conjuntivites sazonais, as conjuntivites habitacionais, as conjuntivites provocadas pela utilização de lentes de contacto (papilar gigante) tais como as mencionadas previamente, as conjuntivites atópicas e as conjuntivites tendo como origem a utilização de cosméticos. A inflamação provocada pelos radicais livres, libertados frequentemente sob a influência de factores ambientais (poluição, ar condicionado, agentes químicos, etc), atinge a córnea e a conjuntiva. É o caso na conjunti-vite vernal, forma muito espalhada nas crianças e jovens adultos. Existe também uma ceratoconjuntivite atópica que ocorre nos doentes mais idosos que sofrem de erupções cutâneas. Esta forma de conjuntivite não sazonal pode ocasionar lesões graves da córnea e da conjuntiva se não for tratada. 0 presente invento pode ser utilizado para o tratamento ou prestação de cuidados de todas as patologias oculares de superfície produzidas por microrganismos, tais como as conjuntivites bacterianas (as ceratites são complicações frequentemente induzidas por este tipo de conjuntivite) e as conjuntivites virais (adenovirus), muito 16 ΡΕ1827403 frequentemente bilaterais (associadas igualmente e mais frequentemente a uma ceratite), com fotofobia intensa, dores e vermelhidão. 0 presente invento pode igualmente ser utilizado para o tratamento preventivo ou curativo ou a prestação de cuidados das securas oculares com forte componente imuno-inflamatória. Mais de 10 milhões de pessoas nos EUA (representando 15% da população com idade superior a 65 anos) sofrem desta agressão da superfície ocular.
Nesta patologia, é preciso distinguir dois tipos de síndromes: - os síndromes secos simples são produzidos por factores ambientais (poluição, radiações, ar condicionado, utilização de lentes, écrans de computador, etc), agravados pela idade, a menopausa e certos tratamentos. -as forma mais graves estão frequentemente associadas a factores genéticos como o síndrome de Gougerot-Sjõgren. Elas conduzem a uma doença crónica, muito limitante para os doentes e podendo trazer nos casos mais graves uma cegueira. A inflamação crónica está sempre omnipresente no olho; ela pode ser primária como na síndrome de Gougerot-Sjõgren, ou secundária como na ceratite seca. 17 ΡΕ1827403 O presente invento pode ser utilizado para prevenir ou tratar toda a inflamação da superfície ocular nos sujeitos expostos a conservantes (substâncias anti-sépticas), em particular nos sujeitos apresentando sinais de intolerância ligados a uma inflamação clinica ou infra clínica provocada por uma tal exposição. Os conservantes mais conhecidos no mercado são os amónios quaternários como o cloreto de benzalcónio (BAC) que entra na composição dos colírios multidose entre os quais os registados para o tratamento do glaucoma. Estes conservantes, ao provocarem a libertação de radicais livres e uma apoptose das células oculares, atingem o epitélio corneai e estimulam a infiltração da conjuntiva pelas células inflamatórias.
Um outro objectivo particular do invento reside na utilização de um composto tal como definido acima, para a preparação de um medicamento destinado a reduzir, no doente, a passagem de uma molécula conhecida pelo seu efeito inflamatório tal como um conservante de colírio multidoses (preferencialmente utilizado no tratamento de glaucoma). 0 presente invento é utilizável de modo preventivo nos sujeitos apresentando pré-disposição ou uma sensibilidade às perturbações mencionadas acima, ou de modo curativo no momento dos acontecimentos patológicos que se manifestam sob a forma de crise ou de modo crónico. As composições segundo o invento permitem atenuar os sintomas dos sujeitos, em particular o seu sofrimento, e/ou a causa destas perturbações. 18 ΡΕ1827403
Um outro objectivo particular do invento reside assim na utilização de um composto tal como definido acima, para a preparação de um medicamento destinado a reduzir a permeabilidade paracelular do epitélio ocular em sujeitos sofrendo de doenças inflamatórias oculares agudas ou crónicas. 0 presente invento é utilizável de modo preventivo e/ou curativo por exemplo em sujeitos idosos para os quais a permeabilidade paracelular se encontra aumentada (Nzekwe EU e Maurice DM. J Ocul Pharmacol 1994; 10 (39: 521-3) . 0 presente invento demonstra de forma surpreendente que a supressão doa aumento da permeabilidade paracelular associada à abertura das junções apertadas impede o aparecimento das perturbações oculares, em particular das perturbações oculares de superfície.
Um objectivo particular do invento reside na utilização de um composto tal como definido acima, para a preparação de um medicamento destinado nomeadamente a reduzir a permeabilidade paracelular e a sensibilização aos alergénios, aos patogénicos e/ou às moléculas químicas, nos sujeitos atingidos ou sensíveis às alergias oculares. 0 invento diz igualmente respeito aos métodos de prevenção ou de tratamento dos estados patológicos meneio- 19 ΡΕ1827403 nados acima, compreendendo a administração a um sujeito atingido por uma patologia ocular ou sensivel a tais patologias, de um composto ou tratamento tal como definido acima. De preferência, o composto ou tratamento é administrado numa dose eficaz para reduzir a permeabilidade paracelular do epitélio ocular de superfície e/ou reduzir sensibilidade à dor e/ou reduzir a migração trans-epitelial de alergénios na direcção dos tecidos corneais ou conjuntivos. 0 composto pode ser administrado por diferentes vias e sob diferentes formas. Assim, o composto pode apresentar-se sob uma forma líquida ou sólida, tipicamente soba forma de colírio, de gel, de supositório, de solução injectável ou sob uma forma bebível, etc. Preferem-se compostos formulados de modo a poderem ser administrados localmente (colírio ou gel por exemplo) ou ainda por via oral (solutos bebíveis, comprimidos, ampolas, etc.). Bem entendido, outras formas de administração são possíveis tais como injecções (intravenosas, intraperitoneais, intra-dérmicas, subcutâneas, intramusculares, intra-arteriais, etc) .
Os compostos tais como definidos no presente invento podem ser utilizados sozinhos, em combinação e/ou em associação com pelo menos um outro agente activo, tal como por exemplo, outras substâncias utilizadas no tratamento de patologias oculares, em particular patologias oculares de superfície. Pode citar-se por exemplo as lágrimas superficiais, certos antioxidantes, as diferentes 20 ΡΕ1827403 formas de ciclosporina, os agentes anti-sépticos, antibióticos ou antivirais, etc. Estes diferentes agentes podem ser utilizados em combinação terapêutica, administrados sob forma separada, combinada, escalada no tempo ou concomitante .
Um objectivo particular do invento diz respeito à utilização de um composto tal como descrito previamente, em combinação com uma composição anti-séptica, antibiótica ou antiviral, para a preparação de um medicamento destinado a reduzir a permeabilidade paracelular do epitélio ocular num sujeito atingido por uma patologia ocular produzida pela passagem de micorganismos, tal como uma ceratite bacteriana e/ou virai.
Um outro objectivo do invento reside numa composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto modulador da tensão do citoesqueleto (em particular da abertura de junções apertadas) de células epiteliais oculares, em particular de células epiteliais oculares de superfície, e um excipiente aceitável no plano farmacêutico, sendo a dita composição formulada para uma administração por via local (colírio ou gel, por exemplo) . De preferência, a composição apresenta-se sob a forma de colírio ou gel. Excipientes adaptados à formulação sob a forma de gel ou colírio podem ser escolhidos dentre a água ppi, o hidróxido de sódio, o glicerol, a hipromelose, o álcool polivinílivo, o sorbitol, o gluconato de potássio, a água destilada, o cloreto de sódio, o borato de sódio, o ácido 21 ΡΕ1827403 bórico, o ácido cítrico, o hidrogenofosfato de sódio, a metil-hidroxipropilcelulose, o polissorbato 20, o meta-bissulfito de sódio, o edetato de sódio, o para-hidroxi-benzoato de metilo, o cloreto de benzalcónio, o óleo de vaselina e o clorbutanol. De modo preferido, o excipiente é escolhido dentre o glicerol, o cloreto de benzalcónio, o hidróxido de sódio e a água ppi. A quantidade de composto modulador da tensão do citoesqueleto (em particular da abertura das junções apertadas) das células epiteliais oculares na composição segundo o invento varia em larga medida e particularmente em função da natureza do composto escolhido, do estado do sujeito a tratar, da patologia a tratar e/ou do efeito desejado. Assim, o especialista na técnica deve estabelecer ele mesmo a quantidade eficaz de composto modulador da tensão do citoesqueleto (em particular da abertura das junções apertadas) de células epiteliais oculares na composição e/ou para o tratamento segundo o invento.
Outros aspectos e vantagens do presente invento aparecerão na leitura dos exemplos que se seguem, que devem ser considerados como ilustração.
Legendas das Figuras
Figura 1: Protocolo experimental do exemplo 1. Os animais receberam em intraperitoneal (IP), dois pré-tratamentos de ML7 (1 mg/kg) na véspera da instilação de P48/80 (manhã e tarde) e um, 2 horas antes da instilação. 22 ΡΕ1827403
Figura 2: Actividade MPO (mieloperoxidase) do olho e influência do P48/80 e do ML-7. Nas condições basais, a actividade MPO do olho é fraca (8,5±1,2 U/g.prot.) e os valores não são diferentes entre os dois olhos. 0 tratamento do olho esquerdo pelo P48/80 traz um forte aumento da actividade MPO (43,1±11,3 U/g.prot) correspondendo a um aumento de 407% traduzindo a acumulação de neutrófilos. Este aumento é suprimido pelo ML-7.
Figura 3: Protocolo experimental do exemplo 2. Os animais receberam em IP, dois pré-tratamentos de ML7 (1 mg/kg) na véspera da instilação do BAK 0,1% (manhã e tarde) e um, 2 horas antes da instilação. Eles foram sacrificados 6 horas após a lavagem e os olhos foram removidos a fim de medir a actividade MPO.
Figura 4: Actividade MPO (mieloperoxidase) do olho e influência do cloreto de benzalcónio e de ML-7. Em condições basais, a actividade MPO do olho é de 8,2±1,9 U/g proteínas. A aplicação no olho de uma solução a 0,1% de cloreto de benzalcónio traz, ao fim de 6 horas, um aumento muito nítido da MPO total do olho (26,4±7,2 U/g proteínas) correspondendo a 321%. Este aumento é suprimido após tratamento prévio com ML-7 administrado por via IP.
Figura 5: Influência do ML-7 na acumulação de polinucleares eosinófilos na junção córneo-conjuntiva induzida pelo ML-7. Infiltração de polinucleares eosinó- 23 ΡΕ1827403 filos induzida pela instilação de 10 μ]1. de BAK. Ao fim de 6 horas, o aumento de eosinófilos é muito significativo. Esta infiltração de eosinófilos é inibida pelo ML-7 administrado localmente. Άο alto, imagens histológicas após coloração com "Direct ReD". Em baixo, contagem dos eosinófilos ao nivel do plexo venoso escleral, densidade por mm2 (médias±ESM; n=8)
Figura 6: Influência comparada do cloreto de benzalcónio (BAK), do PBS (solvente) e do BAK com tratamento prévio local com o ML-7 sobre o grau de penetração do fluorocromo através da córnea no rato. Imagens obtidas por fluorescência da superfície externa da córnea do rato observado após biotinilação ex vivo do olho inteiro pela avidina-fluoresceína após corte em congelação (6 μιη) (face externa da córnea ao alto).
EXEMPLOS
Exemplo 1: Efeitos de um inibidor da MLCK (ML-7) administrado por via sistémica (IP) sobre a inflamação ocular induzida pela aplicação sobre a córnea de um produto de desgranulação mastocitária 0 modelo de irritação corneai utilizado foi objecto de uma validação no rato (Allansmith et al. Acta Ophtalmol, 1989; 192S: 145-153) e no coelho (Bucolo et al. J. Ocul. Pharmacol. 1993; 9: 321-332). - 24 - ΡΕ1827403 a) Material e métodos:
Animais: Três lotes de 8 ratos machos Wistar (200-250 g) colocados em gaiolas individuais foram utilizados. Os animais receberam uma alimentação padrão (UAR, Villemoisson; Epinay sur Orge) e água à vontade.
Indução da inflamação: A inflamação foi induzida por instilação no olho de 10 μΐ de uma solução P48/80 a 10% (0,1 mg/1). O olho testemunho recebeu 10 μΐ de PBS IX.
Medição da actividade da mieloperoxidase: Os olhos isolados foram homogeneizados em tampão fosfato com a ajuda de um "Polytron". Foram em seguida submetidos a três ciclos de congelação (azoto liquido)/descongelação (banho maria a 37°C) . Após centrifugação (15 min, 10 000 rpm, 4°C), os depósitos foram retomados em tampão HTAB e sonicados durante 10 segundos. Após uma nova centrifugação, a actividade MPO foi medida a partir dos sobrenadantes e de um tampão reaccional contendo cloridrato de o-dianisidina e de peróxido de hidrogénio a 0,0005%. A variação de absor-vância a 460 nm foi medida com a ajuda de um espectro-fotómetro.
Protocolo experimental: Os animais receberam em IP, dois pré-tratamentos de ML7 (1 mg/kg) na véspera da instilação de P48/80 (manhã e tarde) e um, 2 horas antes da instilação. 25 ΡΕ1827403
Foram sacrificados 6 horas após a instilação e os olhos foram removidos a fim de medir a actividade mieloperoxidase (MPO) total de todo o olho (cf. Figura 1). b) Resultados (cf.: Figura 2)
Nas condições basais, a actividade MPO do olho é fraca (8,5±1,2 U/g.prot.) e os valores entre os dois olhos não são diferentes. 0 tratamento do olho esquerdo pelo P48/80 produz um forte aumento da actividade MPO (43,1±11,3 U/g.prot.) correspondente a um aumento de 407% traduzindo a acumulação de neutrófilos. Este aumento é suprimido pelo ML - 7.
Exemplo 2: Efeitos de vim inibidor de MLCK (ML-7) sobre a inflamação ocular (infiltração de neutrófilos) induzida pela instilação sobre a córnea de cloreto de benzalcónio. O modelo de irritação corneai por sais de benzalcónio (BAK) foi largamente utilizado tanto in vitro como in vivo. O protocolo utilizado é procedente de um estudo in vitro (Xu et al., 2000) adaptado ao estudo in vivo no rato após ensaios preliminares para ajustar o tempo e as concentrações. a) Material e métodos:
Animais: Ratos machos Wistar (200-250 g) colocados em gaiolas individuais foram utilizados. Os animais 26 ΡΕ1827403 receberam uma alimentaçao padrão (UAR, Villemoisson; Epinay sur Orge) e água à vontade.
Indução da inflamação: A inflamação foi induzida por instilação no olho de 10 μΐ de uma solução de BAK a 0,1% (1 mg/1) . O olho testemunho recebeu 10 μΐ de PBS IX. Dez minutos após a instilação, os olhos foram lavados com 1 ml de água esterilizada.
Medição da actividade da mieloperoxidase: Os olhos isolados foram homogeneizados em tampão fosfato com a ajuda de um "Polytron". Foram em seguida submetidos a três ciclos de congelação (azoto liquido)/descongelação (banho maria a 37°C) . Após centrifugação (15 min, 10 000 rpm, 4°C), os depósitos foram retomados em tampão HTAB e sonicados durante 10 segundos. Após uma nova centrifugação, a actividade MPO foi medida a partir dos sobrenadantes e de um tampão reaccional contendo cloridrato de o-dianisidina e de peróxido de hidrogénio a 0,0005%. A variação de absor-vância a 460 nm foi medida com a ajuda de um espectro-fotómetro.
Protocolo experimental: Os animais receberam em IP, dois pré-tratamentos de ML7 (1 mg/kg) na véspera da instilação de BAK 0,1% (manhã e tarde) e um, 2 horas antes da instilação. Foram sacrificados 6 horas após a lavagem e os olhos foram removidos a fim de medir a actividade MPO (cf. Figura 3) . 27 ΡΕ1827403 b) Resultados (cf.: Figura 4)
Nas condições basais, a actividade MPO do olho é de 8,2±1,9 u/g.prot. A aplicação no olho de uma solução a 0,1% de cloreto de benzalcónio produz, ao fim de 6 horas, um aumento nitido da MPO total do olho (26,4±7,2 U/g.prot.) correspondente a 321%. Este aumento é suprimido após tratamento prévio pelo ML-7 administrado por via IP.
Exemplo 3: Efeitos do ML-7 em aplicação local sobre a infiltração de eosinófilos e a permeabilidade das junções apertadas, induzidas pelo cloreto de benzalcónio (BAK), ao nivel do olho no rato. a) Material e métodos
Animais: Quatro grupos de ratos machos Wistar (Janvier, Le Genest St Isle, França), pesando de 300 a 350 g foram utilizados: BAK-carmelose sódica, BAK-ML-7, PBS-carmelose sódica, PBS-ML-7; o PBS e a carmelose sódica foram os solventes respectivos do benzalcónio (BAK) e do ML-7 .
Pré-tratamento com ML-7: Os animais receberam uma aplicação local de ML-7 (Sigma, França) 24 horas, 12 horas e 30 minutos antes da indução química da inflamação ocular. Assim, os animais receberam em cada olho 100 μg de ML-7 num volume de 10μ1 de colírio (Carmelose sódica 4mg/0,4 mL) ou 10 μL de colirio sozinho. 28 ΡΕ1827403
Indução da inflamação: Trinta minutos após a terceira aplicação de ML-7 ou do colírio sozinho, os animais receberam em cada olho 10 μΐϋ de cloreto de benzalcónio (Sigma-Aldrich, Steinheim, Alemanha) a 0,5% em PBS ou 10 μ]1.όθ PBS. Após 10 minutos, os olhos de todos os ratos foram lavados com 250 μΡ de água esterilizada.
Remoção dos olhos: Seis horas após a aplicação de cloreto de benzalcónio ou de PBS, os animais foram anestesiados por administração intraperitoneal de pentobarbital (80 mg/kg) (Ceva Santé Animale, Libourne, França), sacrificados por decapitação e os olhos imediatamente removidos por congelação directa ou após biotinilação da superfície (teste de permeabilidade das junções apertadas).
Medida da infiltração de polinucleares eosinófi-los: Os leucócitos polinucleares eosinófilos foram especi-ficamente corados com "Direct Red" e enumerados na região do plexo venoso da esclera. Assim, imediatamente após a sua remoção, os olhos foram incluídos num meio protector para tecidos em congelação (Tissu Tek® OCT compound, Sakura Finetek, Inc., CA, EUA), congelados em azoto líquido e conservados a -80°C. Foram em seguida realizados cortes de βμιη de espessura no crióstato e fixados na acetona fria durante 10 minutos. Após secagem, os cortes foram hidratados através de banhos sucessivos em tolueno (5, 3 e 2 minutos), depois etanol a 100% (3 e 2 minutos), etanol a 95 (3 e 2 minutos) e etanol a 50% durante 2 minutos. Os cortes foram em seguida corados durante 20 minutos numa solução de vermelho de Sirius a 0,03% em etanol a 50% (Direct Red 75 29 ΡΕ1827403 teor em dye de 30%, Sigma-Aldrich, Steinheim, Alemanha), lavados com água corrente durante 5 minutos depois montados num meio aquoso (glicerol/PBS 50/50 [vol/vol]). A contagem dos eosinófilos, corados de rosa vivo sobre fundo claro, na região do plexo venoso da esclera, efectuou-se por observação ao microscópio Nikon Eclipse 90 i equipado com uma câmara digital (Nikon DXM1200F). A superfície da zona de contagem foi determinada graças ao software de análise de imagem Nikon Lucia versão 4.8. e as contagens expressas em número de eosinófilos/mm2. A comparação dos resultados obtidos pelos quatro grupos experimentais foi realizada por análise de variância, seguida de um teste de comparação múltipla de Bonferroni e as diferenças foram consideradas significativas quando p<0,05.
Medição da permeabilidade das junções apertadas -Biotinilação de superfície: A permeabilidade das junções apertadas da córnea foi testada por uma técnica de biotinilação das proteínas de superfície. O reagente de biotinilação escolhido é solúvel em água e contém uma função aminocaproílo de espaçamento, reduzindo o impedimento estérico no acoplamento com a avidina. Assim, imediatamente após a sua remoção, os olhos foram postos a incubar durante 30 minutos à temperatura ambiente e sob agitação suave, numa solução de Biotinamidohexanocarboxilato de sódio e de 3-sulfo-N-hidroxisuccinimida a 1 mg/mL, em PBS (Sigma-Aldrich, Steinheim, Alemanha). Os olhos foram em seguida lavados três vezes com PBS, incluídos num meio protector para tecidos em congelação (Tissue-Tek® OCT compound, Sakura Finetek, Inc., CA, EUA), congelados em 30 ΡΕ1827403 azoto líquido e conservados a -80°C. Foram em seguida realizados cortes de 6 μιη de espessura no criostato e fixados em acetona fria durante 10 minutos. Após secagem, os cortes foram marcados durante 30 minutos na obscuridade, com avidina D-FITC (Vector Laboratories, Inc., Burlingame, CA, EUA) diluído 250 vezes em PBS-Tween contendo 1% de BSA e lavados 3 vezes 5 minutos com PBS-Tween, sempre na obscuridade. As lâminas foram em seguida montadas num meio para fluorescência (Cappel fluorostab embedding médium, MP Biomedicals, Inc., Aurora, Ohio, EUA) e observadas ao microscópio de fluorescência Nikon Eclipse 90 i equipado com uma câmara digital (Nikon DXM1200F). As imagens foram tratadas graças ao software de análise de imagem Nikon Lucia versão 4.8. Não foi observada nenhuma diferença significativa de espessura da córnea sobre os cortes entre os diferentes grupos experimentais (102 + 10 μιη, 110±9 μτη, 115 ±13 μιη e 124 ±8 μιη para os grupos BAK-carmelose sódica, BAK-ML-7, PBS-carmelose sódica e PBS-ML-7 respectivamente), a profundidade da marcação fluorescente reflectindo a permeabilidade das junções apertadas do epitélio corneai externo ao reagente de biotinilação. b) Resultados: (cf Figuras 5 e 6) a) Medição da infiltração de polinucleares eosinófilos: (Cf. Figura 5) A aplicação no olho de uma solução de 10 μΕ de cloreto de benzalcónio produz após 6 horas, um aumento muito significativo do número de leucócitos polinucleares 31 ΡΕ1827403 eosinófilos, corados com "Direct Red", na região do plexo venoso escleral, o que demonstra uma forte inflamação ocular. Esta infiltração dos leucócitos polinucleares eosinófilos é inibida de forma significativa após tratamento prévio pelo ML-7 em aplicação local. c) Medição da permeabilidade das junções apertadas: (Cf. Figura 6) A aplicação no olho de uma solução de 10 μΐϋ de cloreto de benzalcónio favorece, após 6 horas, a abertura das junções apertadas do epitélio corneai que se traduz por uma penetração mais profunda do marcador fluorescente e sua difusão. 0 tratamento prévio pelo ML-7 suprime este aumento da difusão e o espessamento da zona fluorescente.
Lisboa, 11 de Abril de 2012
Claims (9)
- ΡΕ1827403 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um inibidor selectivo de MLCK, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento preventivo ou curativo de patologias oculares de superfície no homem ou animal.
- 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento destinado a reduzir a permeabilidade paracelular do epitélio ocular nos sujeitos atingidos por doenças oculares de superfície.
- 3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de um medicamento destinado a reduzir a permeabilidade paracelular do epitélio ocular nos sujeitos atingidos por doenças oculares de superfície.
- 4. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por a doença ocular ser escolhida dentre uma ceratite, uma conjuntivite e o síndrome do olho seco.
- 5. Utilização de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de um medicamento destinado a reduzir a permeabilidade paracelular do epitélio ocular num doente que usa lentes de contacto.
- 6. Utilização de acordo com a reivindicação 3, 2 ΡΕ1827403 em combinação com pelo menos um agente anti-séptico, antibiótico ou antiviral, para a preparação de um medicamento destinado a reduzir a permeabilidade paracelular do epitélio ocular num sujeito atingido por uma patologia ocular causada pela passagem de micorganismos, tal como uma ceratite bacteriana e/ou virai, sendo os ditos agentes administrados sob forma separada, combinada, escalada no tempo ou concomitante.
- 7. Utilização de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de um medicamento destinado a reduzir a permeabilidade paracelular do epitélio ocular em sujeitos expostos a conservantes.
- 8. Utilização de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de um medicamento destinado a reduzir a permeabilidade paracelular do epitélio ocular durante as fases de cicatrização, num sujeito sofrendo de um acidente traumático ou cirúrgico do epitélio ocular.
- 9. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por o composto ser administrado por via oral, local, intravenosa ou intrape-ritoneal. Lisboa, 11 de Abril de 2012
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0413136A FR2879100B1 (fr) | 2004-12-09 | 2004-12-09 | Compositions pour le traitement des pathologies oculaires de surface et de la retine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT1827403E true PT1827403E (pt) | 2012-04-23 |
Family
ID=34954092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT05825944T PT1827403E (pt) | 2004-12-09 | 2005-12-09 | Composições para o tratamento de patologias da superfície ocular |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8273708B2 (pt) |
| EP (1) | EP1827403B1 (pt) |
| JP (1) | JP2008523038A (pt) |
| AT (1) | ATE541566T1 (pt) |
| DK (1) | DK1827403T3 (pt) |
| ES (1) | ES2383758T3 (pt) |
| FR (1) | FR2879100B1 (pt) |
| PL (1) | PL1827403T3 (pt) |
| PT (1) | PT1827403E (pt) |
| WO (1) | WO2006061525A2 (pt) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120003296A1 (en) * | 2010-07-01 | 2012-01-05 | Shantha Totada R | New methods of treating dry eye syndrome |
| FR3008698B1 (fr) * | 2013-07-18 | 2016-10-28 | Neuroptis Biotech | Procede pour la production d'un actif pharmaceutique |
| FR3022461B1 (fr) * | 2014-06-23 | 2017-11-03 | Neuroptis Biotech | Methodes therapeutiques et compositions |
| EP3034081A1 (en) * | 2014-12-18 | 2016-06-22 | Neuroptis Biotech | Treatment of an inflammation of the tarsal gland of the eyelid |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5030631A (en) | 1989-11-27 | 1991-07-09 | Schering Corporation | Tricylclic arylsulfonamides |
| US5189056A (en) * | 1989-12-19 | 1993-02-23 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Protection of moist stratified squamous epithelia against damage from noxious luminal agents |
| FR2674434B1 (fr) | 1991-03-27 | 1993-06-18 | Nativelle Sa Ets | Nouvelle composition pharmaceutique a base de taurine pour l'administration par inhalation. |
| US5336503A (en) | 1992-03-31 | 1994-08-09 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti-peptic ulcer agent |
| DE4217964A1 (de) | 1992-05-30 | 1993-12-02 | Goedecke Ag | Indolocarbazol-Imide und deren Verwendung |
| KR950701329A (ko) | 1993-02-19 | 1995-03-23 | 유미꾸라 레이이찌 | 벤조티아졸술폰아미드 유도체, 그의 제조법 및 그 용도(Benzothiazolesulfornamide derivative, method for preparing the same, and use thereof) |
| US5798380A (en) * | 1996-02-21 | 1998-08-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Cytoskeletal active agents for glaucoma therapy |
| JP3854657B2 (ja) | 1996-03-05 | 2006-12-06 | 雪印乳業株式会社 | 腸管保護剤 |
| AU703540B2 (en) | 1996-03-26 | 1999-03-25 | Meddiss, Incorporated | Methods for inducing analgesia or anesthesia and treating or preventing ischemic injury of tissues in general |
| CZ301044B6 (cs) | 1996-08-12 | 2009-10-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma | Léciva obsahující amidové deriváty inhibující Rho kinázu |
| GB9620390D0 (en) | 1996-09-30 | 1996-11-13 | Eisai London Res Lab Ltd | Substances and their uses |
| RU2148997C1 (ru) | 1996-10-01 | 2000-05-20 | Фишер Ольга Алексеевна | Способ лечения болевого синдрома |
| US5912323A (en) | 1997-02-20 | 1999-06-15 | University Of Maryland, Baltimore | Zonula occludens toxin receptors |
| US20020045564A1 (en) | 1997-06-23 | 2002-04-18 | Van Eyk Jennifer E. | Methods of modulating muscle contraction |
| US6227658B1 (en) | 1997-06-23 | 2001-05-08 | Kabushiki Kaisha Toshiba | Apparatus and method for forming thin film using ink-jet mechanism |
| EP1015492A2 (en) | 1997-09-19 | 2000-07-05 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Asthma associated factors as targets for treating atopic allergies including asthma and related disorders |
| US6423751B1 (en) | 1998-07-14 | 2002-07-23 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Upregulation of type III endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization |
| AU4990599A (en) | 1998-07-14 | 2000-02-07 | Brigham And Women's Hospital | Upregulation of type iii endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization |
| US6458925B1 (en) | 1998-08-03 | 2002-10-01 | University Of Maryland, Baltimore | Peptide antagonists of zonulin and methods for use of the same |
| NL1011680C2 (nl) | 1999-03-26 | 2000-09-27 | Nutricia Nv | Voedingssamenstellen die licht negatief geladen, niet-verteerbare polysacchariden bevatten en gebruik ervan voor het verminderen van transport door tight junctions. |
| DE60128701T2 (de) | 2000-08-15 | 2008-02-07 | Immunex Corp., Thousand Oaks | Claudin polypeptide |
| US20020091082A1 (en) * | 2000-09-13 | 2002-07-11 | Aiello Lloyd P. | Methods of modulating symptoms of hypertension |
| EP1377279A2 (en) | 2001-01-25 | 2004-01-07 | Board of Regents, The University of Texas System | Inhibition of erk to reduce or prevent tolerance to and dependence on opioid analgesics |
| EP1417976A4 (en) * | 2001-07-26 | 2004-09-15 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | AGENT FOR TREATING GLAUKOM WITH A COMPOUND WITH PI3-KINASE INHIBITING EFFECT |
| FR2833840B1 (fr) | 2001-12-21 | 2010-06-18 | Rytek | Methodes et compositions pour le traitement de pathologies respiratoires |
| WO2003077893A2 (fr) | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Rytek | Compositions pour le traitement de pathologies fonctionnelles digestives |
| US20080267905A1 (en) | 2004-05-05 | 2008-10-30 | Celgene Corporation | Methods and Compositions Using Selective Cytokine Inhibitory Drugs for Treatment and Management of Cancers and Other Diseases |
-
2004
- 2004-12-09 FR FR0413136A patent/FR2879100B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-12-09 JP JP2007544950A patent/JP2008523038A/ja active Pending
- 2005-12-09 WO PCT/FR2005/003095 patent/WO2006061525A2/fr active Application Filing
- 2005-12-09 PL PL05825944T patent/PL1827403T3/pl unknown
- 2005-12-09 DK DK05825944.1T patent/DK1827403T3/da active
- 2005-12-09 EP EP05825944A patent/EP1827403B1/fr not_active Not-in-force
- 2005-12-09 AT AT05825944T patent/ATE541566T1/de active
- 2005-12-09 US US11/792,290 patent/US8273708B2/en active Active
- 2005-12-09 ES ES05825944T patent/ES2383758T3/es active Active
- 2005-12-09 PT PT05825944T patent/PT1827403E/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2006061525A2 (fr) | 2006-06-15 |
| ES2383758T3 (es) | 2012-06-26 |
| EP1827403B1 (fr) | 2012-01-18 |
| WO2006061525A3 (fr) | 2007-02-22 |
| ATE541566T1 (de) | 2012-02-15 |
| EP1827403A2 (fr) | 2007-09-05 |
| JP2008523038A (ja) | 2008-07-03 |
| US8273708B2 (en) | 2012-09-25 |
| PL1827403T3 (pl) | 2012-09-28 |
| FR2879100B1 (fr) | 2007-07-06 |
| FR2879100A1 (fr) | 2006-06-16 |
| US20080139451A1 (en) | 2008-06-12 |
| DK1827403T3 (da) | 2012-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wang et al. | Autophagy in glaucoma: crosstalk with apoptosis and its implications | |
| US5474985A (en) | Preventing and treating elevated intraocular pressure associated with administered or endogenous steroids using non-steroidal cyclooxygenase inhibitors | |
| US8664215B2 (en) | Ocular allergy treatments with alcaftadine | |
| Bessone et al. | Neuroprotective effect of melatonin loaded in ethylcellulose nanoparticles applied topically in a retinal degeneration model in rabbits | |
| Giblin et al. | A class I (Senofilcon A) soft contact lens prevents UVB-induced ocular effects, including cataract, in the rabbit in vivo | |
| Mueller II et al. | Sigma-1 receptor stimulation protects retinal ganglion cells from ischemia-like insult through the activation of extracellular-signal-regulated kinases 1/2 | |
| Chen et al. | Naringenin protects RPE cells from NaIO3-induced oxidative damage in vivo and in vitro through up-regulation of SIRT1 | |
| PT1827403E (pt) | Composições para o tratamento de patologias da superfície ocular | |
| Beyer et al. | Oral acyclovir reduces the incidence of recurrent herpes simplex keratitis in rabbits after penetrating keratoplasty | |
| US9901580B2 (en) | Methods of eye treatment using therapeutic compositions containing dipyridamole | |
| KR20210010638A (ko) | 다이피리다몰을 이용하여 눈 장애를 치료하는데 사용하기 위한 조성물 | |
| CN1172673C (zh) | 星形孢菌素衍生物在制备治疗眼睛新血管生成性疾病的药物中的应用 | |
| Sheline et al. | Light-induced photoreceptor and RPE degeneration involve zinc toxicity and are attenuated by pyruvate, nicotinamide, or cyclic light | |
| IT9020968A1 (it) | Composto farmaceutico a base di un antocianidina per il trattamento di malattie oftalmiche | |
| Hyndiuk et al. | Newer compounds in therapy of herpes simplex keratitis | |
| ITRM990719A1 (it) | Uso di ubichinone q10 per il trattamento locale e la prevenzione di patalogie aftalmologiche secondarie alla terapia fotorefrattiva, chirurg | |
| US11426346B2 (en) | Lutein-containing ophthalmic composition | |
| Zhang-Li et al. | Inhibition of extracellular signal-regulated kinase downregulates endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis and decreases brain injury in a cardiac arrest rat model | |
| AU2010212386A1 (en) | Topical antiviral therapeutic and prophylactic treatment of adenoviruses and their associated diseases | |
| Wu et al. | Neuroprotective effects of apigenin on retinal ganglion cells in ischemia/reperfusion: modulating mitochondrial dynamics in in vivo and in vitro models | |
| KR100816670B1 (ko) | 망막 손상 치료 및 망막 보호하기 위한 메틸렌블루의 용도 | |
| CN109789115A (zh) | 用于治疗眼疾的方法 | |
| US20060058388A1 (en) | Methods for treating ocular diseases via introxide and or polyhydroxy acid containing compounds | |
| RU2775597C2 (ru) | Ингибитор продукции реактивных форм кислорода для лечения заболеваний, связанных со свободными радикалами кислорода | |
| Das et al. | Oxymatrine impedes the progression of endotoxin‐induced glaucoma via redox system modulations |