RU2775597C2 - Ингибитор продукции реактивных форм кислорода для лечения заболеваний, связанных со свободными радикалами кислорода - Google Patents
Ингибитор продукции реактивных форм кислорода для лечения заболеваний, связанных со свободными радикалами кислорода Download PDFInfo
- Publication number
- RU2775597C2 RU2775597C2 RU2018112558A RU2018112558A RU2775597C2 RU 2775597 C2 RU2775597 C2 RU 2775597C2 RU 2018112558 A RU2018112558 A RU 2018112558A RU 2018112558 A RU2018112558 A RU 2018112558A RU 2775597 C2 RU2775597 C2 RU 2775597C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- aol
- inhibitor
- production
- ros
- disease
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 147
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 127
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 106
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 38
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 70
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 19
- 230000002438 mitochondrial Effects 0.000 claims abstract description 67
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 claims abstract description 15
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000002829 reduced Effects 0.000 claims abstract description 9
- 206010007554 Cardiac failure Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010019280 Heart failure Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000006306 Cor pulmonale Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000005846 Cardiomyopathy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000008031 cardiomyopathy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010061592 Cardiac fibrillation Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 229960005238 Anethole Trithione Drugs 0.000 claims description 207
- KYLIZBIRMBGUOP-UHFFFAOYSA-N Anethole trithione Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(=S)SS1 KYLIZBIRMBGUOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 206
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 claims description 169
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N DAUNOMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 8
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2(1H)-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 92
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 28
- RUVINXPYWBROJD-ONEGZZNKSA-N Anethole Natural products COC1=CC=C(\C=C\C)C=C1 RUVINXPYWBROJD-ONEGZZNKSA-N 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 229940011037 anethole Drugs 0.000 abstract description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N oxygen atom Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 65
- -1 triphenylphosphonium cation Chemical class 0.000 description 60
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 49
- 210000003470 Mitochondria Anatomy 0.000 description 49
- 210000002216 Heart Anatomy 0.000 description 40
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 39
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 37
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 36
- JUVIOZPCNVVQFO-HBGVWJBISA-N Rotenone Natural products O([C@H](CC1=C2O3)C(C)=C)C1=CC=C2C(=O)[C@@H]1[C@H]3COC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 JUVIOZPCNVVQFO-HBGVWJBISA-N 0.000 description 34
- 229960001031 Glucose Drugs 0.000 description 31
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 31
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 29
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 29
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 28
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 20
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 20
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 18
- 229940080817 Rotenone Drugs 0.000 description 17
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 16
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 16
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 16
- 210000003523 Substantia Nigra Anatomy 0.000 description 15
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 14
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 14
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- IUCNQFHEWLYECJ-FNAJZLPOSA-L Atractyloside Chemical compound [K+].[K+].O1[C@H](CO)[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC(=O)CC(C)C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@]2(C)[C@@H]3CC[C@@H](C(=C)[C@@H]4O)C[C@]34CC[C@@H]2[C@H](C(O)=O)C1 IUCNQFHEWLYECJ-FNAJZLPOSA-L 0.000 description 13
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 13
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 13
- 229940090044 Injection Drugs 0.000 description 13
- 210000001147 Pulmonary Artery Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 13
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 13
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 12
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 12
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 12
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 12
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 12
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 description 11
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N MPTP Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 11
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 11
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 10
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 10
- 229940066842 Petrolatum Drugs 0.000 description 10
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 9
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 9
- 208000002815 Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 9
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 9
- 230000001086 cytosolic Effects 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 239000002609 media Substances 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- UIFFUZWRFRDZJC-SBOOETFBSA-N Antimycin A Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](CCCCCC)[C@@H](OC(=O)CC(C)C)[C@H](C)OC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=CC=CC(NC=O)=C1O UIFFUZWRFRDZJC-SBOOETFBSA-N 0.000 description 8
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 8
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 8
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 8
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 8
- 230000001146 hypoxic Effects 0.000 description 8
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 8
- 230000000302 ischemic Effects 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 7
- 210000001218 Blood-Brain Barrier Anatomy 0.000 description 7
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 7
- 210000001700 Mitochondrial Membranes Anatomy 0.000 description 7
- 206010028640 Myopathy Diseases 0.000 description 7
- 208000003715 Parkinsonian Disorders Diseases 0.000 description 7
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 229960004063 Propylene glycol Drugs 0.000 description 7
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 7
- 210000001525 Retina Anatomy 0.000 description 7
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 7
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 7
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 7
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 7
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 7
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 7
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N monocrotaline Chemical compound C1OC(=O)[C@](C)(O)[C@@](O)(C)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]2CCN3[C@@H]2C1=CC3 QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N 0.000 description 7
- 201000010770 muscular disease Diseases 0.000 description 7
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 7
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 7
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 7
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 7
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 7
- PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,7-dihydroxyphenoxazin-10-yl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C2N(C(=O)C)C3=CC=C(O)C=C3OC2=C1 PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 6
- 206010002023 Amyloidosis Diseases 0.000 description 6
- 206010002022 Amyloidosis Diseases 0.000 description 6
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 102000004722 NADPH Oxidases Human genes 0.000 description 6
- 108010002998 NADPH Oxidases Proteins 0.000 description 6
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N Nicotinamide adenine dinucleotide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 6
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 6
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 6
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 6
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 6
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 6
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 6
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940015001 Glycerin Drugs 0.000 description 5
- 208000002780 Macular Degeneration Diseases 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 210000004536 Mitochondria, Heart Anatomy 0.000 description 5
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 5
- 201000009596 autoimmune hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 230000004065 mitochondrial dysfunctions Effects 0.000 description 5
- 201000009623 myopathy Diseases 0.000 description 5
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 5
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 230000003405 preventing Effects 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 5
- DPFYBZWSVVKNPZ-AQWIXGDGSA-N (3S,4S,6R)-2-[[(2R,4R,5R)-3,5-dihydroxy-4-methoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]methoxymethyl]-6-ethyloxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)C(O)[C@@H](CC)OC1COC[C@@H]1C(O)[C@H](OC)[C@H](O)C(COC)O1 DPFYBZWSVVKNPZ-AQWIXGDGSA-N 0.000 description 4
- 229960001456 Adenosine Triphosphate Drugs 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 206010064930 Age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N Cetyl alcohol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- 102000015782 Electron Transport Complex III Human genes 0.000 description 4
- 108010024882 Electron Transport Complex III Proteins 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 229940014259 Gelatin Drugs 0.000 description 4
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 4
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 4
- 102100018200 MMP1 Human genes 0.000 description 4
- 101700019781 MMP1 Proteins 0.000 description 4
- 229940052665 NADH Drugs 0.000 description 4
- CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N Oltipraz Chemical compound S1SC(=S)C(C)=C1C1=CN=CC=N1 CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001328 Optic Nerve Anatomy 0.000 description 4
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 4
- 108090000437 Peroxidases Proteins 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 231100000991 Reactive Oxygen Species (ROS) Photosafety Assay Toxicity 0.000 description 4
- 208000000924 Right Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 4
- 101710026488 SOD2 Proteins 0.000 description 4
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 4
- 230000001070 adhesive Effects 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral Effects 0.000 description 4
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 4
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 4
- 201000009673 liver disease Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004380 optic nerve Effects 0.000 description 4
- 210000004923 pancreatic tissues Anatomy 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 4
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory Effects 0.000 description 4
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 4
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 3
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 description 3
- 230000035533 AUC Effects 0.000 description 3
- 206010002556 Ankylosing spondylitis Diseases 0.000 description 3
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 3
- 206010008118 Cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N Coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N Dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 229940035756 Doxorubicin Injection Drugs 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 206010017374 Friedreich's ataxia Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 3
- 208000009856 Lung Disease Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 240000004119 Melissa officinalis Species 0.000 description 3
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N Methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 3
- XKTFQMCPGMTBMD-FYHMSGCOSA-N Myxothiazol Chemical compound NC(=O)\C=C(\OC)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\C1=CSC(C=2N=C(SC=2)[C@@H](C)\C=C\C=C\C(C)C)=N1 XKTFQMCPGMTBMD-FYHMSGCOSA-N 0.000 description 3
- 229950008687 Oltipraz Drugs 0.000 description 3
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 3
- 229940072417 Peroxidase Drugs 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 208000007932 Progeria Diseases 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N Stearyl alcohol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940035936 Ubiquinone Drugs 0.000 description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000172 allergic Effects 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 3
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 3
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 230000003291 dopaminomimetic Effects 0.000 description 3
- 238000002571 electroretinography Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 230000001815 facial Effects 0.000 description 3
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 3
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 3
- 238000011068 load Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 230000000926 neurological Effects 0.000 description 3
- 230000000324 neuroprotective Effects 0.000 description 3
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 108091008017 photoreceptors Proteins 0.000 description 3
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003334 potential Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N resorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3N=C21 HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035812 respiration Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-Benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 2
- BRDIFBARJKLSSY-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-triphenyl-2H-tetrazol-2-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=[NH+]N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 BRDIFBARJKLSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFPQEWQFAUTOLP-UHFFFAOYSA-N 4-decyl-1,3-dithiolane-2-thione Chemical compound CCCCCCCCCCC1CSC(=S)S1 OFPQEWQFAUTOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJMKXFUERDKDAH-UHFFFAOYSA-N 4-dodecyl-1,3-dithiolane-2-thione Chemical compound CCCCCCCCCCCCC1CSC(=S)S1 IJMKXFUERDKDAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTJMWSPVPZIHIW-UHFFFAOYSA-N 4-octyl-1,3-dithiolane-2-thione Chemical compound CCCCCCCCC1CSC(=S)S1 JTJMWSPVPZIHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYJODUBPWNZLML-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-6-phenyl-6H-phenanthridine-3,8-diamine Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2N(CC)C1C1=CC=CC=C1 XYJODUBPWNZLML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- 206010002026 Amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010003062 Apraxia Diseases 0.000 description 2
- 210000001367 Arteries Anatomy 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000003403 Autonomic Nervous System Anatomy 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005692 Bloom Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108091003117 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N Butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101700066963 CC12 Proteins 0.000 description 2
- VEDTXTNSFWUXGQ-UHFFFAOYSA-N Carbophenothion Chemical compound CCOP(=S)(OCC)SCSC1=CC=C(Cl)C=C1 VEDTXTNSFWUXGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007509 Cardiac amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 210000003986 Cell, Retinal Photoreceptor Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N Chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004926 Chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 208000010200 Cockayne Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 102000020504 Collagenase family Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase family Proteins 0.000 description 2
- 206010062759 Congenital dyskeratosis Diseases 0.000 description 2
- 210000004087 Cornea Anatomy 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 210000000172 Cytosol Anatomy 0.000 description 2
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 2
- 229960000605 Dexrazoxane Drugs 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 229940119744 Dextran 40 Drugs 0.000 description 2
- 229940119743 Dextran 70 Drugs 0.000 description 2
- MUZIZEZCKKMZRT-UHFFFAOYSA-N Dithiolane Chemical compound C1CSSC1 MUZIZEZCKKMZRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010374 Down syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000009356 Dyskeratosis Congenita Diseases 0.000 description 2
- 206010014523 Embolism and thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 206010014599 Encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 description 2
- 208000009760 Familial Amyloid Neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000003736 Gerstmann-Straussler-Scheinker Disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 229960002449 Glycine Drugs 0.000 description 2
- 210000001308 Heart Ventricles Anatomy 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 206010019889 Hereditary neuropathic amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- 201000001971 Huntington's disease Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin resistance Diseases 0.000 description 2
- 231100000601 Intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 206010048804 Kearns-Sayre syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000001083 Kidney Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010023497 Kuru Diseases 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 229940039717 Lanolin Drugs 0.000 description 2
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 2
- YPIQVCUJEKAZCP-UHFFFAOYSA-N Malotilate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(C(=O)OC(C)C)=C1SC=CS1 YPIQVCUJEKAZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GVZFUVXPTPGOQT-UHFFFAOYSA-M MitoQ Chemical compound CS([O-])(=O)=O.O=C1C(OC)=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCC[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1C GVZFUVXPTPGOQT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010028003 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028302 Muscle disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002027 Muscle, Skeletal Anatomy 0.000 description 2
- DYIQTXQLNKVCKU-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-4-(4-nitrophenoxy)benzenesulfonamide Chemical group C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C(S(=O)(=O)NC2CCCCC2)C=C1 DYIQTXQLNKVCKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 231100000618 Neurotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 229940054534 Ophthalmic Solution Drugs 0.000 description 2
- 108009000578 Oxidative Stress Proteins 0.000 description 2
- 101710043203 P23p89 Proteins 0.000 description 2
- 101700023759 PINK1 Proteins 0.000 description 2
- 102100001553 PINK1 Human genes 0.000 description 2
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N Pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001412 Pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 102000035443 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 206010035653 Pneumoconiosis Diseases 0.000 description 2
- 206010057041 Poikiloderma Diseases 0.000 description 2
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 2
- 208000005987 Polymyositis Diseases 0.000 description 2
- 229940068977 Polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229940069338 Potassium Sorbate Drugs 0.000 description 2
- CHHHXKFHOYLYRE-STWYSWDKSA-M Potassium sorbate Chemical compound [K+].C\C=C\C=C\C([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-STWYSWDKSA-M 0.000 description 2
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- 238000009012 ROS assay kit Methods 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 102000014813 Ryanodine receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 108050005124 Ryanodine receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- 229940075582 Sorbic Acid Drugs 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N Sorbitan Chemical class OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 2
- YYGNTYWPHWGJRM-RUSDCZJESA-N Squalene Natural products C(=C\CC/C(=C\CC/C=C(\CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)/C)/C)(\CC/C=C(\C)/C)/C YYGNTYWPHWGJRM-RUSDCZJESA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108010012715 Superoxide Dismutase Proteins 0.000 description 2
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 2
- 108020003835 TX1 Proteins 0.000 description 2
- 229940033663 Thimerosal Drugs 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L Thiomersal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 2
- 229940099259 Vaseline Drugs 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 206010048218 Xeroderma Diseases 0.000 description 2
- PFYWPQMAWCYNGW-UHFFFAOYSA-M [6-(dimethylamino)-9-(2-methoxycarbonylphenyl)xanthen-3-ylidene]-dimethylazanium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=[N+](C)C)C=C2OC2=CC(N(C)C)=CC=C21 PFYWPQMAWCYNGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 2
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 2
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion media Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000027721 electron transport chain Effects 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 2
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 2
- 230000001037 epileptic Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 2
- 201000009846 fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011240 frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 230000002055 immunohistochemical Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 2
- 201000009457 movement disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002956 necrotizing Effects 0.000 description 2
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 2
- 230000002970 ototoxic Effects 0.000 description 2
- 231100000199 ototoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 230000002207 retinal Effects 0.000 description 2
- 239000006254 rheological additive Substances 0.000 description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 2
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N sorbic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 201000007905 transthyretin amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 201000004810 vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-propanetrioltrinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCGDBWLKAYKBTN-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dithiole Chemical class C1SSC=C1 PCGDBWLKAYKBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004864 1,2-dithiolanes Chemical class 0.000 description 1
- XCWPBWWTGHQKDR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane-2-thione Chemical compound S=C1SCCS1 XCWPBWWTGHQKDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004865 1,3-dithiolanes Chemical class 0.000 description 1
- IVJFXSLMUSQZMC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiole Chemical class C1SC=CS1 IVJFXSLMUSQZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYKJWNVWJOKVQP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiole-2-thione Chemical compound S=C1SC=CS1 WYKJWNVWJOKVQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl formate Chemical compound OCC(O)COC=O BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXEZTIWVRVSYOK-UHFFFAOYSA-N 2-(3,6-diacetyloxy-2,7-dichloro-9H-xanthen-9-yl)benzoic acid Chemical compound C1=2C=C(Cl)C(OC(=O)C)=CC=2OC2=CC(OC(C)=O)=C(Cl)C=C2C1C1=CC=CC=C1C(O)=O PXEZTIWVRVSYOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOGKALCNLBMSGI-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-3H-dithiole Chemical compound S=S1CC=CS1 XOGKALCNLBMSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Diaminobenzidine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQJXITFHANYMET-UHFFFAOYSA-N 3-pentoxypropane-1,2-diol Chemical compound CCCCCOCC(O)CO FQJXITFHANYMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAXKWKYMLKEUEK-UHFFFAOYSA-N 4-buta-1,3-dienyl-5-(4-chlorophenyl)dithiole-3-thione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=C(C=CC=C)C(=S)SS1 CAXKWKYMLKEUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- IDOGHLKTXRVEJR-UHFFFAOYSA-N 4-tetradecyl-1,3-dithiolane-2-thione Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC1CSC(=S)S1 IDOGHLKTXRVEJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYWBUHTYEIHJMP-UHFFFAOYSA-N 5-(4-phenylbuta-1,3-dienyl)dithiole-3-thione Chemical compound S1SC(=S)C=C1C=CC=CC1=CC=CC=C1 IYWBUHTYEIHJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDFCDFJATZJYJJ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2-chlorophenyl)buta-1,3-dienyl]dithiole-3-thione Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=CC=CC1=CC(=S)SS1 IDFCDFJATZJYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMBBDXJWMUQRQA-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(3-methylphenyl)buta-1,3-dienyl]dithiole-3-thione Chemical compound CC1=CC=CC(C=CC=CC=2SSC(=S)C=2)=C1 VMBBDXJWMUQRQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUEVGWRSPNNKLQ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-methoxyphenyl)buta-1,3-dienyl]dithiole-3-thione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=CC=CC1=CC(=S)SS1 PUEVGWRSPNNKLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCYJMGJZEABCDU-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-methylphenyl)buta-1,3-dienyl]dithiole-3-thione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C=CC=CC1=CC(=S)SS1 RCYJMGJZEABCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OCCO)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012162 60S acidic ribosomal protein P0 Human genes 0.000 description 1
- 108050002744 60S acidic ribosomal protein P0 Proteins 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 7681-57-4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004308 ACETYLCYSTEINE Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N AI2O3 Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 210000000577 Adipose Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000006888 Agnosia Diseases 0.000 description 1
- 241001047040 Agnosia Species 0.000 description 1
- 208000007082 Alcoholic Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 229940063655 Aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 208000009094 Anemia, Hemolytic, Autoimmune Diseases 0.000 description 1
- 206010068346 Anosognosia Diseases 0.000 description 1
- 208000006179 Aortic Coarctation Diseases 0.000 description 1
- 208000003017 Aortic Valve Stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002906 Aortic stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002915 Aortic valve incompetence Diseases 0.000 description 1
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 1
- 229940003587 Aquaphor Drugs 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- AYGMEFRECNWRJC-UHFFFAOYSA-N Asparagusic acid Chemical compound OC(=O)C1CSSC1 AYGMEFRECNWRJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 208000005783 Autoimmune Thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010050245 Autoimmune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000035842 BLOOD BRAIN BARRIER PERMEABILITY Effects 0.000 description 1
- 108060001001 BRK1 Proteins 0.000 description 1
- 206010004161 Basedow's disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000008335 Behcet's disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000686 Benzalkonium Chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 Benzethonium Chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M Benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010004661 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N Boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 Bovine Serum Albumin Drugs 0.000 description 1
- 208000004818 Bowen's Disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N Bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 206010063292 Brain stem syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007774 Broca Aphasia Diseases 0.000 description 1
- 229940043253 Butylated Hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700031312 CAPG Proteins 0.000 description 1
- 102100008428 CCL2 Human genes 0.000 description 1
- 101700006000 CCL2 Proteins 0.000 description 1
- 101710027020 CD46 Proteins 0.000 description 1
- 229940077731 Carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N Carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 description 1
- 108010055205 Chemokine CCL3 Proteins 0.000 description 1
- 210000003161 Choroid Anatomy 0.000 description 1
- 206010009807 Coarctation of the aorta Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010050 Colour blindness Diseases 0.000 description 1
- 206010053138 Congenital aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052465 Congenital poikiloderma Diseases 0.000 description 1
- 210000000795 Conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 210000002808 Connective Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- FMGYKKMPNATWHP-UHFFFAOYSA-N Cyperquat Chemical compound C1=C[N+](C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FMGYKKMPNATWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 101710011667 DELEC1 Proteins 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L Dipotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001708 Dupuytren Contracture Diseases 0.000 description 1
- 229940022766 EGTA Drugs 0.000 description 1
- 108091006133 Electron carriers Proteins 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N Enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 Enalapril Drugs 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010066919 Epidemic polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000002615 Epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 206010015037 Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N Ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016193 Fallot's tetralogy Diseases 0.000 description 1
- 201000004939 Fanconi anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010016262 Fatty liver alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 229940013640 Flavin Mononucleotide Drugs 0.000 description 1
- 230000037162 Free level Effects 0.000 description 1
- 102100009876 GTF2H5 Human genes 0.000 description 1
- 101710043072 GTF2H5 Proteins 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N Glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 229960003180 Glutathione Drugs 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N Glyceric acid Chemical compound OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004779 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102100009596 HP Human genes 0.000 description 1
- WZUVPPKBWHMQCE-VYIIXAMBSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2C[C@@]2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-VYIIXAMBSA-N 0.000 description 1
- 206010018987 Haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010018985 Haemorrhage intracranial Diseases 0.000 description 1
- 210000002837 Heart Atria Anatomy 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N Hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 108091006822 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 229940103471 Humulin Drugs 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003444 IMMUNOSUPPRESSANTS Drugs 0.000 description 1
- 241000143229 Idaea consanguinaria Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 1
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N Isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N Isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N Isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 Jugular Veins Anatomy 0.000 description 1
- 102100011311 KNG1 Human genes 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004290 Kindler syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003127 Knee Anatomy 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 208000004552 Lacunar Stroke Diseases 0.000 description 1
- 201000000639 Leber hereditary optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006136 Leigh Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- FCCDDURTIIUXBY-SSDOTTSWSA-N Lipoamide Chemical compound NC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 FCCDDURTIIUXBY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 101700070708 MAFIP Proteins 0.000 description 1
- 229940037627 MAGNESIUM LAURYL SULFATE Drugs 0.000 description 1
- 210000004759 MCP Anatomy 0.000 description 1
- 101700017510 MIP Proteins 0.000 description 1
- 101700055973 MIPEP Proteins 0.000 description 1
- 210000001259 Mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N Methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002900 Methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 241001477893 Mimosa strigillosa Species 0.000 description 1
- 208000005894 Mitochondrial Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010058799 Mitochondrial encephalomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006887 Mitral Valve Stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010027727 Mitral valve incompetence Diseases 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000005264 Motor Neuron Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple System Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 Myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 108010007843 NADH oxidase Proteins 0.000 description 1
- 210000001577 Neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002682 Neurofibrillary Tangles Anatomy 0.000 description 1
- 229940014995 Nitroglycerin Drugs 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 229920001850 Nucleic acid sequence Polymers 0.000 description 1
- 210000001743 ON-bipolar cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000007610 Optic Atrophy, Hereditary, Leber Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700015846 PPIA Proteins 0.000 description 1
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000008494 Pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 210000001428 Peripheral Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 206010034695 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N Peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 Phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 201000011585 Pick's disease Diseases 0.000 description 1
- 229940023488 Pill Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 1
- 101700008476 Pli Proteins 0.000 description 1
- 208000000837 Poikiloderma of Kindler Diseases 0.000 description 1
- 229960000502 Poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229950005134 Polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 Polyethylene Glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920001451 Polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M Potassium bicarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001282 Primary Progressive Aphasia Diseases 0.000 description 1
- ZYHMJXZULPZUED-UHFFFAOYSA-N Propargite Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1OC1C(OS(=O)OCC#C)CCCC1 ZYHMJXZULPZUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075579 Propyl Gallate Drugs 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008679 Protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010037162 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000002098 Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic Diseases 0.000 description 1
- 239000007759 RPMI Media 1640 Substances 0.000 description 1
- 230000002292 Radical scavenging Effects 0.000 description 1
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 1
- 208000000791 Rothmund-Thomson Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100011118 SELENON Human genes 0.000 description 1
- 101710042048 SELENON Proteins 0.000 description 1
- 101710025181 SLC25A4 Proteins 0.000 description 1
- 101710025184 SLC25A5 Proteins 0.000 description 1
- 102100004239 SOD2 Human genes 0.000 description 1
- 101700050571 SUOX Proteins 0.000 description 1
- 206010039796 Seborrhoeic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 108010074686 Selenoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008114 Selenoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010040070 Septic shock Diseases 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N Silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083542 Sodium Drugs 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M Sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940091252 Sodium supplements Drugs 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010052775 Spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940031439 Squalene Drugs 0.000 description 1
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L Sulphite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 101700020827 TNPO1 Proteins 0.000 description 1
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N Talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000005613 Tauopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043207 Temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N Tetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 229960002180 Tetracycline Drugs 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N Thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001578 Tight Junctions Anatomy 0.000 description 1
- 231100000765 Toxin Toxicity 0.000 description 1
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940100640 Transdermal System Drugs 0.000 description 1
- 206010044390 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N Trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010044628 Trichothiodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000003059 Trichothiodystrophy Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N Tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 102000031061 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108091000118 Tyrosine 3-monooxygenases Proteins 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 Veins Anatomy 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 201000011032 Werner syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000001203 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- MTZBBNMLMNBNJL-UHFFFAOYSA-N Xipamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=C(Cl)C=C1O MTZBBNMLMNBNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZKJOXOJMGXFSPF-QYZPTAICSA-N [[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2R,3S,4R,5R)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate;hydrate Chemical compound O.NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 ZKJOXOJMGXFSPF-QYZPTAICSA-N 0.000 description 1
- 101700083020 aac Proteins 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000761 achromatopsia Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 201000008091 akinetopsia Diseases 0.000 description 1
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930002945 all-trans-retinaldehyde Natural products 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 201000002064 aortic valve insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 201000008804 arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 230000002715 bioenergetic Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- 201000002393 blood protein disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 201000006474 brain ischemia Diseases 0.000 description 1
- 201000007293 brain stem infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000045 chemical toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 239000008395 clarifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-BARDWOONSA-N cocaine Natural products O([C@@H]1C[C@H]2CC[C@H](N2C)[C@@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-BARDWOONSA-N 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- DHRJOYDLBMLIFJ-UHFFFAOYSA-N cresyl violet Chemical compound C1=CC=C2C3=NC4=CC=C(N)C=C4[O+]=C3C=C(N)C2=C1 DHRJOYDLBMLIFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001082 cryoprotectant Effects 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cells Anatomy 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 201000003883 cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal Effects 0.000 description 1
- 235000021316 daily nutritional intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 101700038865 dec-1 Proteins 0.000 description 1
- 101710015544 decr-1.2 Proteins 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000002951 depilatory Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 230000001809 detectable Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L disodium;dioxido(sulfanylidene)-$l^{4}-sulfane Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=S LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 235000021271 drinking Nutrition 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 description 1
- 235000020774 essential nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 210000002907 exocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 235000020828 fasting Nutrition 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000004634 feeding behavior Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 231100000592 few side effect Toxicity 0.000 description 1
- FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N flavin mononucleotide Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 239000011768 flavin mononucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 101710034616 gVIII-1 Proteins 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001357 hemopoietic progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppresant Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 201000007272 intracranial sinus thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 229940075495 isopropyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 1
- 230000001665 lethal Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000010807 litter Substances 0.000 description 1
- 201000004044 liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000464 low-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000008895 mood disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 1
- 101700050775 oct-1 Proteins 0.000 description 1
- 150000003961 organosilicon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000361 pesticidal Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000003192 photosensitive trichothiodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 238000003969 polarography Methods 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- ZWJJGCJSVPNPIK-UHFFFAOYSA-N potassium;propyl 4-hydroxybenzoate Chemical compound [K].CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZWJJGCJSVPNPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005381 potential energy Methods 0.000 description 1
- 201000002728 primary biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 1
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N propyl 3,4,5-trihydroxybenzoate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 psoriatic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 235000020945 retinal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011604 retinal Substances 0.000 description 1
- 201000007737 retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 229950001574 riboflavin phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019231 riboflavin-5'-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007665 sagging Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 201000003385 seborrheic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000185 significant adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M sodium;4-propoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].CCCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static Effects 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000010245 stereological analysis Methods 0.000 description 1
- 231100000803 sterility Toxicity 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 108010045815 superoxide dismutase 2 Proteins 0.000 description 1
- 230000001502 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 201000002242 tauopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 201000003005 tetralogy of Fallot Diseases 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008170 thiamine pyrophosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 108020003112 toxins Proteins 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N tripotassium borate Chemical class [K+].[K+].[K+].[O-]B([O-])[O-] WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 201000008149 verbal auditory agnosia Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000007964 xanthones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 108010027843 zonulin Proteins 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики, а именно к применению ингибитора продукции активных форм кислорода (АФК) митохондриальным комплексом I для профилактики или облегчения сердечно-сосудистых заболеваний, связанных со свободными радикалами кислорода, где ингибитором является анетола тритион, и указанные заболевания выбраны из группы, включающей сердечную недостаточность, сердечно-легочные заболевания, кардиотоксичность антрациклинов, кардиотоксичность противораковых препаратов, кардиотоксичность хинолонов, сердечную фибрилляцию, легочную артериальную гипертензию и кардиомиопатию; а также к применению ингибитора продукции АФК митохондриальным комплексом I для улучшения сердечной сокращаемости у субъектов с пониженной сокращаемостью, где указанным ингибитором является анетола тритион. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 6 табл., 10 пр., 18 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к применению соединений для профилактики и лечения заболеваний, возникновение и/или развитие которых связано с продукцией и воздействием активных форм кислорода (АФК) митохондриального происхождения.
Предшествующий уровень техники
Митохондрии лежат в основе широко признанной в настоящее время "свободнорадикальной теории старения" и, таким образом, участвуют в патогенезе почти всех связанных со старением заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания (болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и т.п.), рак и диабет, а также тканевые дисфункции ишемического происхождения. Согласно этой теории накопление повреждений, вызванных активными формами кислорода (АФК), влияет на многочисленные клеточные функции, в частности, на митохондриальные функции, которые необходимы для энергоснабжения и оптимального функционирования клеток. Таким образом, митохондрии оказываются основными мишенями АФК, поскольку оптимальное функционирование клеток имеет решающее значение для обеспечения энергии, необходимой для их восстановления.
Интересно, что митохондрии являются основным источником активных форм кислорода (АФК) и, таким образом, особенно подвержены окислительному повреждению. Следовательно, продукция АФК в самих митохондриях вызывает окислительное повреждение, которое способствует дисфункции митохондрии и гибели клеток.
Исследовано влияние различных антиоксидантов на физиологическую и патологическую активность АФК. В результате исследований антиоксидантов получено множество природных и сконструированных молекул, которые модулируют АФК с различной избирательностью в отношении АФК различного происхождения, т.е. физиологического (клеточная сигнализация) или патологического. Однако хотя АФК связывают с многочисленными заболеваниями, а антиоксиданты продемонстрировали свои перспективность во множестве доклинических экспериментов, почти все клинические испытания антиоксидантных лекарственных средств показали их ограниченную эффективность (Orr и др., 2013, Free Radic. Biol. Med. 65:1047-59).
Кроме того, в нескольких недавних исследованиях также было продемонстрировано, что чрезмерное сокращение АФК в клетках является вредным и, по-видимому, для функционирования клеток необходим адекватный баланс продукции АФК (Goodman и др., 2004, Dec 1. J. Natl. Cancer Inst. 96(23): 1743-50; Bjelakovic G и др., 2007 Feb 28. JAMA. 297 (8):842-57). Как следствие, растет интерес к избирательному ингибированию продукции АФК митохондриями без воздействия на клеточную сигнализацию со стороны продукции АФК в цитозоле.
Поскольку окислительное повреждение митохондрий способствует возникновению широкого спектра заболеваний человека, были разработаны антиоксиданты, предназначенные для накопления митохондриями in vivo. Наиболее широко изученным из антиоксидантов, нацеленных на митохондрий, является MitoQ, который содержит антиоксидантный остаток хинона, ковалентно связанный с липофильным катионом трифенилфосфония. В настоящее время MitoQ используется в ряде исследований in vivo на крысах и мышах и в двух испытаниях фазы II на человеке. В настоящее время лучше охарактеризованы условия высокой продукции АФК. По-видимому, АФК могут продуцироваться на множестве участков дыхательной цепи в митохондриях (Quinlan CL и др., 2013 May 23. Redox Biol. 1:304-12). Максимальная продукция супероксида/Н2О2 происходит в условиях высокого восстановления переносчиков электронов, главным образом хинонов, и высоких значений мембранных потенциалов митохондрий. Как это ни парадоксально, эти условия выполняются при низком окислительном фосфорилировании митохондрий (слабом мышечном сокращении) или при низком содержании кислорода (гипоксии).
Заявителем продемонстрировано, что AOL (анетола тритион) действует не как молекула классического неспецифического антиоксиданта, а что более интересно, как прямой избирательный ингибитор продукции активных форм кислорода (АФК) преимущественно на участке IQ комплекса I митохондриальной дыхательной цепи, который является основным участком продукции АФК в митохондриях и основным участком, ответственным за дисфункции митохондрий. Кроме того, заявителем продемонстрировано, что AOL не влияет на окислительное фосфорилирование митохондрий, что предполагает отсутствие каких-либо неблагоприятных побочных эффектов и возможность лечения и/или предотвращения болезней, связанных со свободными радикалами кислорода, в долгосрочной перспективе. Таким образом, AOL является первым известным лекарством, получившим разрешение на применение человеком (разрешение на продажу Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов), которое предотвращает продукцию АФК митохондриями на участке IQ.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к ингибитору продукции активных форм кислорода (АФК) для лечения или применения при лечении заболеваний, связанных со свободными радикалами кислорода.
В одном из вариантов осуществления ингибитором является анетола тритион (AOL).
В одном из вариантов осуществления ингибитор ингибирует продукцию АФК митохондриями.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления ингибитор ингибирует продукцию АФК митохондриями на участке IQ митохондриального комплекса I.
В одном из вариантов осуществления болезни, связанные со свободными радикалами кислорода, выбраны из группы, включающей возрастную дегенерацию желтого пятна, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, ишемическое и реперфузионное поражение, легочную артериальную гипертензию, склеродермию, атеросклероз, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, артрит, токсическое поражение легких, сердечно-легочные заболевания, воспалительные заболевания, рак, метастазы, токсическое поражение сердца антрациклинами, сердечную недостаточность независимо от происхождения, ишемию, сердечный приступ, инсульт, тромбоз и эмболию, астму, аллергические/воспалительные состояния, бронхиальную астму, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Хантингтона, когнитивные расстройства, прогерию, прогероидные синдромы, эпилептическую деменцию, пресенильную деменцию, посттравматическую деменцию, старческое слабоумие, сосудистую деменцию, связанную с ВИЧ-1 деменцию, постинсультную деменцию, синдром Дауна, болезнь моторных нейронов, амилоидоз, амилоидоз, связанный с диабетом типа II, болезнь Крейтцфельта-Якоба, некротическую гибель клеток, синдром Герстмана-Штрауслера, куру и губчатый энцефалит у животных, амилоидоз, связанный с длительным гемодиализом, старческий амилоидоз сердца и семейную амилоидную полинейропатию, церебропатию, нарушения, относящиеся к вегетативной нервной системе, потерю памяти, интоксикацию алюминием, снижение уровня железа в клетках живого организма, снижение уровней ионов свободных переходных металлов у млекопитающих, токсичные количества металла в организме пациентов или в некоторых частях тела, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, катаракту, диабет, рак, заболевания печени, старение кожи, трансплантацию, ототоксичные вторичные эффекты аминогликозидов, новообразования, токсичность противоопухолевых средств или иммунодепрессантов и химических веществ, врожденные иммунные ответы и атаксию Фридрейха.
В одном из вариантов осуществления ингибитор предназначен для предотвращения или применения при предотвращении метастазов.
Определения
Следующие термины в настоящем изобретении имеют следующие значения.
"Лечение" или "облегчение" относится как к терапии, так и к профилактическим или предупредительным мерам, при этом его задачей является предотвращение или замедления целевого патологического состояния или заболевания. Нуждающиеся в лечении включают тех, кто уже заболел, а также тех, кто имеет предрасположенность, к заболеванию, или тех, у кого должна быть предотвращена болезнь. У субъекта или млекопитающего успешно "лечат" заболевание или поражение или состояние, если после полученного лечения согласно настоящему изобретению у субъекта или млекопитающего наблюдается обнаруживаемое и/или измеряемое уменьшение или отсутствие одного или нескольких из следующих: уменьшение продукции АФК; и/или облегчение до некоторой степени одного или нескольких симптомов, связанных с конкретным заболеванием или состоянием; снижение заболеваемости и смертности и повышение качества жизни. Указанные параметры оценки успешности лечения и положительной динамики заболевания легко поддаются измерению стандартными методами, знакомыми врачам.
"Терапевтически эффективное количество" означает уровень или количество средства, которое, не вызывая значительных отрицательных или неблагоприятных побочных эффектов для мишени, (1) задерживает или предотвращает начало заболевания, нарушения или состояния, связанного со свободными радикалами кислорода; (2) замедляет или останавливает прогрессирование, обострение или ухудшение одного или нескольких симптомов заболевания, нарушения или состояния, связанного со свободными радикалами кислорода; (3) обеспечивает улучшение симптомов заболевания, нарушения или состояния, связанного со свободными радикалами кислорода; (4) снижает тяжесть или частоту заболевания, нарушения или состояния, связанного со свободными радикалами кислорода; или (5) излечивает заболевание, нарушение или состояние, связанное со свободными радикалами кислорода. Терапевтически эффективное количество может вводиться до начала заболевания, нарушения или состояния, связанного со свободными радикалами кислорода, в профилактических или предупредительных целях. В качестве альтернативы или дополнительно, терапевтически эффективное количество может вводиться после начала заболевания, нарушения или состояния, связанного со свободными радикалами кислорода, в терапевтических целях.
"Фармацевтически приемлемый эксципиент" относится к эксципиенту, который не вызывает неблагоприятную, аллергическую или другую нежелательную реакцию при введении животному, предпочтительно человеку. Он включает любые растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и задерживающие абсорбцию средства и т.п. В случае введения человеку препараты должны соответствовать требованиям стерильности, апирогенности и общим стандартам безопасности и чистоты, установленным регламентирующими органами, такими как, например, FDA или ЕМА.
"Субъект" означает млекопитающее, включая человека. В контексте настоящего изобретения субъектом может являться пациент, то есть лицо, которое получает медицинскую помощь, является или являлся объектом лечения или наблюдался на предмет развития заболевания. В одном из вариантов осуществления субъектом является субъект мужского пола. В другом варианте осуществления субъектом является субъект женского пола.
Термин "около", предшествующий какой-либо численной величине, означает на 10% больше или меньше указанной величины.
Подробное описание изобретения
Одной из задач настоящего изобретения является создание способа лечения заболеваний, связанных со свободными радикалами кислорода, у нуждающегося в этом субъекта, включающего введение эффективного количества ингибитора продукции митохондриальных активных форм кислорода (АФК).
Другой задачей настоящего изобретения является создание ингибитора продукции активных форм кислорода (АФК) для лечения или использования при лечении заболеваний, связанных со свободными радикалами кислорода, при этом ингибитор ингибирует продукцию митохондриальных АФК.
В одном из вариантов осуществления ингибитор согласно изобретению не влияет на физиологическую (цитозольную) продукцию АФК. В одном из вариантов осуществления физиологическая (цитозольная) продукция АФК модулируется не более, чем на 5% (в сторону увеличения или уменьшения) в присутствии ингибитора согласно изобретению.
Используемый термин "не влияет" относится к отсутствию эффекта ингибитора согласно изобретению, измеренного известными специалистам в данной области техники методами определения уровня продукции АФК.
В другом варианте осуществления ингибитор согласно изобретению не является ингибитором цитозольной продукции АФК.
Цитозольная продукция АФК определяется как разность между общей клеточной продукцией АФК и митохондриальной продукцией АФК.
В другом варианте осуществления ингибитор согласно изобретению действует выше по потоку относительно продукции АФК.
Тесты для обнаружения цитозольной продукции АФК хорошо известны специалистам в данной области техники.
Примеры таких тестов включают.
Измерение общей клеточной продукции АФК
5-(и -6)-хлорметил-2',7'-дихлордигидрофлуоресцеиндиацетат, ацетиловый эфир (CM-H2DCFDA) и/или H2DCFDA являются индикаторами цитозольных активных форм кислорода (АФК) в клетках. CM-H2DCFDA пассивно диффундирует в клетки, где его ацетатные группы расщепляются внутриклеточными эстеразами, а его способная вступать в реакцию с тиолом хлорметильная группа вступает в реакцию с внутриклеточным глутатионом и другими тиолами. В результате последующего окисления образуется флуоресцентный аддукт, который захватывается внутри клетки, что облегчает длительные исследования (Zhang, X. и др., 2008), J. Cardiovasc. Pharmacol. 51(5):443-449; Sarvazyan, N., 1996. Am. J. Physiol. 271(5 Pt 2):H2079-2085).
Измерение продукции митохондриальных АФК в клетках
Измерение внутриклеточных АФК в интактных клетках и выявление митохондрий в качестве их источника является значительно более сложным. В последние годы для нацеливания разнообразных соединений на высокоотрицательную митохондриальную матрицу с использованием липофильного трифенилфосфониевого катиона ТРР(+) в качестве конъюгата "доставки" применяется ключевая для митохондриальной функции протон-движущая сила. Из них для оценки митохондриальных АФК широко используется MitoSOX Red, также называемый митогидроэтидином или митодигидроэтидием. ТРР(+)фрагмент MitoSOX позволяет накапливать чувствительный к АФК-гидроэтидина в митохондриальной матрице, а окисление гидроэтидина супероксидом приводит к образованию специфического продукта флуоресцентного окисления 2-гидроксиэтидия (Zhao, Н. и др., 2005), Proc. Natl. Акад. Sci. США. 102 (16):5727-5732; Polster, В. М. и др., 2014. Methods Enzymol. 547:225-250).
В одном из вариантов осуществления ингибитором согласно изобретению является избирательный ингибитор продукции митохондриальных активных форм кислорода.
Используемый термин "избирательный ингибитор" также относится к соединению, способному ингибировать продукцию АФК на участке IQ комплекса I с минимальным влиянием на продукцию АФК на остальных участках и на мембранный потенциал митохондрий (ΔΨm) и окислительное фосфорилирование. Например, в случае выделенных митохондрий в присутствии ротенона (т.е. при ингибировании продукции АФК на участке IQ) и антимицина А (т.е. при продукции АФК по большей части комплексом III) показатель ЕС50 ингибирования продукции АФК примерно в 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 раз превышает показатель при отсутствии ротенона.
В одном из вариантов осуществления используемый термин "избирательный ингибитор" относится к соединению, способному ингибировать митохондриальную продукцию АФК на участке IQ комплекса I с показателем ЕС50 около 10 мкМ. В другом варианте осуществления соединение существенно не ингибирует цитозольную продукцию АФК по данным анализа in vitro продукции АФК NAD(Р)Н-оксидазой.
В другом варианте осуществления ингибитором или избирательным ингибитором согласно изобретению является избирательный ингибитор продукции АФК на участке IQ комплекса I митохондриальной дыхательной цепи.
Используемый термин "избирательный ингибитор" относится также к соединению, способному ингибировать продукцию АФК на участке IQ комплекса I с минимальным влиянием на продукцию АФК на остальных участках и на мембранный потенциал митохондрий (ΔΨm) и окислительное фосфорилирование. Например, в случае выделенных митохондрий в присутствии ротенона (т.е. при ингибировании продукции АФК на участке IQ) показатель ЕС50 ингибирования продукции АФК примерно в 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 превышает показатель в присутствии антимицина А (т.е. при продукции АФК по большей части комплексом III).
Ингибирование активности комплекса I ротеноном и нейротоксином МРР+ связано с паркинсонизмом у грызунов и людей, что указывает на связь между дисфункциональным комплексом I, продукцией АФК и нейродегенерацией. Соответственно, соединения, способные ингибировать продукцию АФК комплексом I, могут быть полезны при терапии.
Специалистам в данной области хорошо известны испытания на митохондриях, выделенных из различных тканей, с целью специфического обнаружения АФК, продуцируемых на участке IQ комплекса I митохондриальной дыхательной цепи.
Также описаны высокопроизводительные анализы с целью идентификации ингибиторов продукции АФК на определенных участках в выделенных митохондриях также без изменения энергии продукции. При этом идентифицируют сайт-специфические модуляторы продукции АФК, а также выявляют менее специфические эффекторы, такие как антиоксиданты широкого действия и различные ингибиторы митохондриальной биоэнергетики. Соответственно, можно идентифицировать ингибиторы, которые различают нежелательную утечку электронов в кислород (продукцию АФК) на специфических участках цепи переноса электронов без изменения нормальных энергетически связанных потоков электронов и протонов через внутреннюю митохондриальную мембрану. В анализах адаптируют стандартные флуоресцентные исследования продукции митохондриальных АФК с использованием красителя Amplex UltraRed (Invitrogen) и исследования ΔΨm с использованием потенциометрического красителя TMRM (Invitrogen) к формату микропланшета с высокой пропускной способностью. Предусмотрен базовый набор из пяти анализов АФК и одного анализа ΔΨm для надежного обнаружения функциональной модуляции в свежевыделенных митохондриях скелетных мышц.
За счет варьирования субстратов и ингибиторов, добавляемых к общей смеси для анализа, в качестве мишеней могут по отдельности выбираться пять основных участков продукции АФК (IQ, IF, IIIQO, SDH и mGPDH). Может параллельно проводится обратный скрининг с целью мониторинга ΔΨm, чтобы исключить соединения, которые, вероятно, являются общими ингибиторами или разобщающими агентами нормальной продукции митохондриальной энергии.
В другом варианте осуществления во всех анализах используют ингибиторы в концентрации 2,5 мкМ в двух экземплярах. Нормализуют конечную точку флуоресценции к контрольным лункам с ДМСО и известным ингибитором митохондрий, включенным в каждый планшет. Положительные результаты каждого анализа АФК могут первоначально фильтроваться путем применения в нем порога уменьшения предпочтительно 15% или более предпочтительно 18% или даже более предпочтительно 20% или более. Каждый анализ АФК может использоваться в качестве обратного скрининга применительно к другим анализам с одновременным исключением соединений, которые изменяли ΔΨm при обратном скрининге на основе TMRM. Таким образом, отфильтрованные результаты могут впоследствии оцениваться для исключения тех из них, которые изменяли другие анализы АФК более чем примерно на 20% или 18% или 15% или изменяли ΔΨm более чем на 10% или более предпочтительно на 5% или даже более предпочтительно на 4%.
В другом варианте осуществления ингибиторы, которые являются избирательными ингибиторами продукции АФК на одном участка продукции АФК, уменьшают продукцию АФК на одном из участков IQ, IF, IIIQO, SDH и mGPDH продукции АФК и одновременно менее чем на 10% влияют на продукцию АФК на остальных участках продукции АФК.
Комплекс I дыхательной цепи может генерировать АФК на двух различных участках: убихинонсвязывающем участке и флавинмононуклеотидном участке.
Убихинонсвязывающий участок комплекса I (IQ)
С целью специфического анализа продукции АФК на участке IQ может использоваться 5 мМ сукцината в качестве субстрата для снабжения дыхательной цепи электронами. Продукция АФК на участке IQ исключительно чувствительна к изменениям протон-движущей силы (PMF) через внутреннюю митохондриальную мембрану (PMF = ΔΨm + ΔρН). Соответственно, для анализа ΔΨm при оценке избирательности ингибирования продукции АФК на участке IQ может использоваться консервативный порог.
Утечка электронов с участка IQ лучше всего характеризуется при обратном переносе из сокращенного Q-пула в матрицу NAD+ через CI в присутствии сильного PMF. Согласно экспериментальным данным условия, которые благоприятствуют продукции АФК на участке IQ, считаются далекими от физиологических условий, из-за чего многие не придают им значения, несмотря на способность обеспечивать высокие показатели. Однако даже при более низких концентрациях как глутамата (для поступательной подачи электронов через CI), так и сукцината (для подачи электронов в обратном направлении) дыхательные митохондрии по-прежнему продуцируют значительные количества чувствительных к ротенону АФК (т.е. АФК на участке IQ). Кроме того, сравнительный анализ показывает обратную зависимость между максимальной продукцией АФК на участке IQ (но не на участке IF) и максимальной продолжительностью жизни у позвоночных различных видов (Lambert, А. и др., 2007). Aging Cell. 6(5):607-18; Lambert, А. и др., 2010. Aging Cell. 9(1):78-91). Поэтому избирательные модуляторы продукции АФК на участке IQ обеспечили бы уникальные возможности исследования предполагаемой роли продукции митохондриальных АФК в нормальных и патологических процессах.
Флавинсвязывающий участок комплекса I (IF)
С целью специфического анализа продукции АФК на участке IF может использоваться раствор субстрата для снабжения дыхательной цепи электронами, содержащий 5 мМ глутамата, 5 мМ малат и 4 мкМ ротенона. Участок IF продуцирует АФК со скоростью, пропорциональной состоянию сокращения пула NADH в митохондриальной матрице (Treberg, J. и др., 2011. J. Biol. Chem. 286(36):31361-72). Блокада участка IQ пестицидным ротеноном может увеличивать продукцию АФК на участке IF путем предотвращения окисления флавина. Максимальная продукция АФК на флавинсвязывающем участке комплекса I (участке IF) относительно невелика по сравнению с участками IQ и IIIQO, и это может приводить к большей изменчивости данных анализа и, следовательно, к более высоким ложноположительным показателям исходного скрининга.
В другом варианте осуществления ингибитор согласно изобретению не оказывает существенного влияния на окислительное фосфорилирование непосредственно в митохондриях, окислительное фосфорилирование предпочтительно модулируется менее чем на 10, 9, 8, 7, 6, 5%.
Заболевания, связанные со свободными радикалами кислорода, связаны с дисбалансом окислительного стресса и дисфункцией митохондрии. В частности, заболевания, связанные с дисфункцией митохондрий, индуцируются продукцией митохондриальных АФК.
Заболевания, связанные со свободными радикалами кислорода, включают без ограничения связанные со старением заболевания, аутоиммунные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, прогероидные синдромы, синдромы паркинсонизма, неврологические заболевания, ишемические и реперфузионные повреждения, инфекционные заболевания, заболевания мышц, легких, почек и печени.
Связанные со старением заболевания включают без ограничения возрастную дегенерацию желтого пятна (AMD), старение кожи, поражение кожи ультрафиолетовым излучением, истончение, провисание, образование морщин, появление возрастных пятен, поврежденных кровеносных сосудов и областей сухости, себорейный кератоз, солнечные кератозы, синдром Киндлера, болезнь Боуэна, рак кожи, артрит, анкилозирующий спондилоартрит, воспалительные полиартропатии, артрит колена, эпидемический полиартрит, псориатический артрит, катаракту, глухоту, рак, метастазы, профилактику метастазирования, заболевания печени, трансплантацию, новообразования, токсичность противоопухолевых средств или иммунодепрессантов и химических веществ, остеопороз, пойкилодермию, акрогезия, наследственную склерозирующую поикилодермию, врожденный дискератоз, пигментную ксеродерму, синдром Блума, анемию Фанкони, синдром Кокейна и заболевания, вызванные загрязнением окружающей среды.
Аутоиммунные заболевания включают без ограничения рассеянный склероз, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, сахарный диабет типа I, болезнь Крона; миастению, болезнь Грейвса, склеродермию, синдром Шегрена, язвенный колит, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный гепатит, тиреоидит Хашимото, анкилозирующий спондилоартрит, псориаз. Аутоиммунным заболеванием может являться аутоиммунное заболевание, связанное с расстройствами крови, такими как аутоиммунная гемолитическая анемия, пернициозная анемия и аутоиммунная тромбоцитопения. Аутоиммунным заболеванием также может являться темпоральный артериит, антифосфолипидный синдром, васкулиты, такие как гранулематоз Вегенера и болезнь Бехчета. Другие аутоиммунные заболевания включают полимиозит, дерматомиозит, спондилоартропатии, такие как анкилозирующий спондилоартрит, антифосфолипидный синдром и полимиозит.
Сердечно-сосудистые заболевания включают без ограничения гипертензию, кардиотоксичность противораковых препаратов, кардиотоксичность антрациклинов, кардиотоксичность хинолонов, сердечную недостаточность независимо от происхождения, ишемию, сердечный приступ, инсульт, атеросклероз, сердечную фибрилляцию, гипертензию, тромбоз и эмболию, аллергические/воспалительные состояния, такие как бронхиальная астма, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, диабет типа II, сахарный диабет и глухота (DAD) или синдром Беллинджера-Уоллеса, воспалительные заболевания, ревматическую лихорадку, легочную артериальную гипертензиию, сердечно-легочные заболевания, такие как хроническая обструктивная болезнь легких, легочная эмболия, перикардит, коарктация аорты, тетралогия Фаллота, стеноз аорты, митральный стеноз, аортальная регургитация, митральная регургитация, пневмокониоз, бронхоэктаз, кардиомиопатии, эндотелиальная толерантность к нитроглицерину.
Прогероидные синдромы включают без ограничения прогерию, синдром Блума, синдром Кокейна, синдром Де Барси, врожденный дискератоз, рестриктивную дермопатию, синдром Ротмунда-Томсона, трихотиодистрофию, синдром Вернера, синдром Видеманна-Раутенштрауха, пигментную ксеродерму.
Синдромы паркинсонизма включают без ограничения болезнь Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич, множественную системную атрофию, кортикобазальную дегенерацию или деменцию с тельцами Леви, индуцированный токсинами паркинсонизм и раннюю стадию болезни Паркинсона, такую как аутосомно-рецессивный паркинсонизм, связанный с PARK6, или аутосомно-рецессивный паркинсонизм, связанный с PINK1.
Неврологические заболевания включают без ограничения деменцию, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и старение, болезнь Хантингтона, атаксию Фридрейха, болезнь Вильсона, синдром Ли, синдром Кернса-Сейра, наследственную оптическую невропатию Лебера, когнитивные расстройства, расстройства настроения, нарушения движения, позднюю дискинезию, травму мозга, апоптоз, деменцию, эпилепсию, эпилептическую деменцию, пресенильную деменцию, посттравматическую деменцию, старческое слабоумие, сосудистую деменцию, связанную с ВИЧ-1 деменцию, постинсультную деменцию, шизофрению, синдром Дауна, болезнь моторных нейронов, амилоидоз, амилоидоз, связанный с диабетом типа II, болезнь Крейтцфельта-Якоба, некротическую гибель клеток, синдром Герстмана-Штрауслера, куру и губчатый энцефалит у животных, амилоидоз, связанный с длительным гемодиализом, старческий амилоидоз сердца и семейную амилоидную полинейропатию, церебропатию, нарушения, относящиеся к вегетативной нервной системе, потерю памяти, интоксикацию алюминием, снижение уровня железа в клетках живого организма, снижение свободного уровня ионов переходных металлов у млекопитающих, токсичные количества металла в организме пациентов или в некоторых частях тела, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, акинетопсию, слабоумие, связанное с алкоголем, первичную возрастную тауопатию, аномальную афазию, аносогнозию, апраксию, апраксию речи, словесно-слуховую агнозию, лобно-височную деменцию, лобно-височную дегенерацию, логопеническую прогрессирующую афазии, нейрофибриллярные клубки, фоноагнозию, болезнь Пика, первичную прогрессирующую афазию, прогрессирующую моторную афазию, семантическую деменцию, синдром стероидной деменции, зрительно-пространственную агнозию, ототоксичные вторичные эффекты аминогликозидов, токсичность кокаина.
Ишемические и реперфузионные повреждения включают без ограничения инсульт, церебральную ишемию, синдром инсульта мозгового ствола, каротидную эндартерэктомию, синдром мозжечкового инсульта, церебральную ахроматопсию, внутримозговое кровоизлияние, церебральный инфаркт, тромбоз венозных синусов мозга, интрапаренхимное кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние, лакунарный инсульт, латеральный спинномозговой синдром, латеральный синдром моста мозга, парциальный инфаркт головного мозга в бассейне сонных артерий, инфаркт головного мозга в вертебробазилярном бассейне, бессимптомный инсульт, пояс инсульта, восстановление после инсульта, транзиторный ишемический приступ, инсульт на границе бассейнов крупных церебральных сосудов, синдром Вебера, ожирение, сохранение органов для трансплантации, ишемию, реперфузионное повреждение.
Инфекционные заболевания включают без ограничения гепатит С, сепсис, инфекционные миопатии, септический шок.
Болезни мышц включают без ограничения миопатии, митохондриальные миопатии, плече-лопаточно-лицевую миопатию, плече-лопаточно-лицевую миопатию типа 1, плече-лопаточно-лицевую миопатию типа 2, связанную с рианодиновым рецептором 1 (RYR1) миопатию, связанную с селенопротеином 1 (SEPN1) миопатию, синдром Кернса-Сейра, кардиомиопатии, расстройства движения, атрофию мышц, вызванную иммобилизацией, ожоговое поражение скелетных мышц, контрактуру Дюпюитрена.
Заболевания легких, почек и печени включают без ограничения кистозный фиброз, астму, заболевания, вызванные загрязнением окружающей среды, сердечно-легочные заболевания, легочную артериальную гипертензию, хроническую обструктивную болезнь легких, легочную эмболию, пневмокониоз, бронхоэктазию, бронхиальную астму, связанную с ИВЛ дисфункцию диафрагмы, рак легкого, алкогольную жировую болезнь печени, жировую болезнь печени, диабет, сохранение почек ex vivo, воспаление печени при гепатите С, повреждение почек при диабете типа I, цирроз.
Заболеваниями, в частности, подлежащими лечению в настоящем изобретении, являются связанные со старением заболевания, AMD, старение кожи, сердечно-сосудистые заболевания, такие как, например, кардиотоксичность антрациклинов, прогерия и прогероидные синдромы, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, атаксия Фридрейха, ишемическая реперфузия, сердечно-легочные заболевания, астма, рак, метастазы, болезни, вызванные загрязнением окружающей среды.
В одном из вариантов осуществления заболеванием, в особенности, подлежащим предотвращению в настоящем изобретении, является метастаз. Продукция АФК действительно вовлечена в механизмы роста опухолей и метастазирования: миграция опухолевых клеток, инвазия, клоногенность, метастатический захват и спонтанные метастазы стимулируются естественным отбором фенотипа митохондрий, связанного с продукцией АФК и аберрантной циклической активностью ТСА, механизмом известным как "метастатический митохондриальный переключатель" (Porporato и др., 2014). Cell Reports. 8:754-766). Гиперпродукция АФК также способствует ангиогенезу, и, соответственно, ингибиторы продукции АФК являются антиангиогенными продуктами.
В одном из вариантов осуществления ингибитор или избирательный ингибитор согласно изобретению имеет одну из следующих формул:
и их оксиды, производные и метаболиты, в которых
Z означает S, О, NR, R2 или CR2;
R означает -Н, -ОН, С1-С5-алкил, C1-C5-алкокси или C1-C5-алкоксикарбонил;
R2 вместе с атомами, к которым он присоединен, образует спирокольцо;
R1, R2, R3 и R4 независимо означают -Н, -алкил, -арил, -алкиларил, гетероцикл,
галоген, -алкоксикарбонил (C1-C5) или -карбоксил;
при этом каждый алкил представляет собой насыщенный или ненасыщенный C1-C10 фрагмент с линейной или разветвленной цепью, который необязательно замещен одним, двумя или более независимо выбранными простым эфиром (--O--), галогеном, алкилом (C1-C5), -ОН, алкокси (C1-C5), алкоксикарбонилом, (C1-C5), карбоксилом, амидо, алкиламидо (C1-C5), амино, моно- или диалкиламино (C1-C5), алкилкарбамоилом (C1-C5), тиолом, алкилтио (C1-C5) или бензоидным арилом; и
-арильный и -алкиларильный заместитель R1, R2, R3 и R4 представляет собой бензоидную группу (C6-C14), которая необязательно замещена одним, двумя или более независимо выбранными --SO3H, галогеном, алкилом (C1-C5), --ОН, алкокси (C1-C5), алкоксикарбонилом, (C1-C5), карбоксилом, амидо, алкиламидо (C1-C5), амино, моно- или диалкиламино (C1-C5), алкилкарбамоилом (C1-C5), тиолом, алкилтио (C1-C5); и
гетероцикл означает как любое 4, 5 или 6-членное, необязательно замещенное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 кольцевых атома, выбранных из N, О и S, при этом остальными атомами кольца являются атомы углерода; и
заместители арила или гетероциклила выбраны из группы, включающей галоген, алкил (C1-C5), гидроксил, алкокси (C1-C5), алкоксикарбонил (C1-C5), карбоксил, амидо, алкиламидо (C1-C5), амино, моно- и диалкиламино (C1-C5), алкилкарбамоил (C1-C5), тиол, алкилтио (С-С5), бензоид, арил, циано, нитро, галогеналкил (C1-C5), алкенилсульфонил C1-C5) или сульфонат, или
один из R1 и R2 и один из R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, представляют собой составное бициклическое или трициклическое соединение, которое является насыщенным или ненасыщенным, гетероциклическим или карбоциклическим, все кольца которого необязательно являются замещенными 5-, 6-, 7- или 8-членными кольцами с заместителями, необязательно выбранными из алкила, алкокси, --SO3H, -ОН и галогена, или
R1 и R2 вместе или R3 и R4 вместе независимо представляют собой оксим (=NOH).
Примеры ингибиторов класса 1,2-дитиоланов включают без ограничения липоамид (1,2-дитиолан); 1,2-дитиолан-4-карбоновую кислоту; 4-октил-1,3-дитиолан-2-тион; 4-децил-1,3-дитиолан-2-тион; 4-додецил-1,3-дитиолан-2-тион; 4-тетрадецил-1,3-дитиолан-2-тион; и 1,3-дитиолан-2-тион.
Примеры ингибиторов класса 1,2-дитиолов включают без ограничения 4-метил-5-(2-пиразинил)-3-дитиолетион (олтипраз); 5-(4-метоксифенил)-3Н-1,2-дитиоил-3-тион (анетола тритион или АОЛ), анетола диэтиолтион (АДТ), АДО, 1,2-дитиоил-3-тион; 5-(4-фенил-1,3-бутадиенил)-1,2-дитиол-3-тион, 5-4 (4-хлорфенил)-1,3-бутадиенил-1,2-дитиол-3-тион, 5-{4-(4-метоксифенил)-1,3-бутадиенил}-1,2-дитиол-3-тион, 5-{4-(р-толуил)-1,3-бутадиенил}-1,2-дитиол-3-тион, 5-(4-(о-хлорфенил)-1,3-бутадиенил}-1,2-дитиол-3-тион и 5-{4-(m-метилфенил)-1,3-бутадиенил}-1,2-дитиол-3-тион.
Примеры ингибиторов класса 1,3-дитиолов включают без ограничения диизопропил-1,3-дитиол-2-илиденмалонат (малотилат); 1,3-дитилол(4,5-d)-1,3-дитиин-2-тион; 1,3-дитиол(4,5-d)-1,3-дитиоол-2-тион; 5-хлор-1,3-дитиол(4,5-d)-1,3-дитиоол-2-тион; и 5-циан-1,3-дитиол(4,5-d)-1,3-дитиоол-2-тион.
Примеры ингибиторов класса 1,3-дитиоланов включают без ограничения 5-(1-карбонил-L-амино)-2,2-диметил-[1,3]дитиолан-4-карбоновую кислоту; гексагидро-1-3-бензотиотиол-2-тион; 4-октил-1,3-дитиолан-2-тион; 4-децил-1,3-дитиолан-2-тион; 4-додецил-1,3-дитиолан-2-тион.
Ингибитор или избирательный ингибитор согласно изобретению предпочтительно выбран из группы, включающей 5-(4-метоксифенил)-3Н-1,2-дитиоил-3-тион (анетола тритион или АОЛ), анетола диэтиолтион (АДТ), ADO, 1,2-дитиол-2-тион, 1,2-дитиолан, 1,3-дитиол-2-тион, 4-метил-5-(2-пиразинил)-3-дитиоэтил (олтипраз) и диизопропил-1,3-дитиол-2-илиденмалонат (малотилат) или их производные или аналоги.
Примеры ингибиторов или избирательных ингибиторов согласно изобретению включают без ограничения:
В одном из вариантов осуществления ингибитором согласно изобретению является:
В одном из вариантов осуществления ингибитором согласно изобретению не является хелатообразующий агент, предпочтительно хелатообразующий агент, предпочтительно хелатообразующий агент Fe и/или Cu.
В одном из вариантов осуществления ингибитором согласно изобретению не является олтипраз.
В одном из вариантов осуществления ингибиторы или избирательные ингибиторы выбраны из ингибиторов, описанных в патентной заявке US 2004/053989.
В другом варианте осуществления ингибиторы или избирательные ингибиторы выбраны из ингибиторов, описанных в следующих патентах: US 3040057; ЕР 0576619; US 3576821; US 3959313; US 3109772.
В одном из вариантов осуществления ингибитором не является N-циклогексил-4-(4-нитрофенокси)бензолсульфонамид.
Настоящее изобретение также относится к композиции для лечения заболеваний, связанных со свободными радикалами кислорода, у нуждающегося в этом субъекта, содержащей или состоящей или преимущественно состоящей из описанного ингибитора.
Настоящее изобретение также относится к композиции для лечения или применения при лечении заболеваний, связанных со свободными радикалами кислорода, содержащей или состоящей или преимущественно состоящей из ингибитора или избирательного ингибитора продукции митохондриальных АФК.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, связанных со свободными радикалами кислорода, у нуждающегося в этом субъекта, содержащей или состоящей или преимущественно состоящей из описанного ингибитора в комбинации, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или применения при лечении заболеваний, связанных со свободными радикалами кислорода, содержащей или состоящей или преимущественно состоящей из ингибитора или избирательного ингибитора продукции митохондриальных АФК и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого эксципиента.
Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству для лечения заболеваний, связанных со свободными радикалами кислорода, у нуждающегося в этом субъекта, содержащему или состоящему или преимущественно состоящему из описанного ингибитора.
Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству для лечения или применения при лечении заболеваний, связанных со свободными радикалами кислорода, содержащему или состоящему или преимущественно состоящему из ингибитора или избирательного ингибитора продукции митохондриальных АФК. Применимые эксципиенты включают воду, физиологический раствор, раствор Рингера, раствор декстрозы и растворы этанола, глюкозы, сахарозы, декстрана, маннозы, маннита, сорбита, полиэтиленгликоля (ПЭГ), фосфата, ацетата, желатина, коллагена, Carbopol®, растительных масел и т.п. Могут дополнительно включаться применимые консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты, противомикробные и буферные средства, такие как, например, ВНА, ВНТ, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, тетрациклин и т.п.
Другие примеры фармацевтически приемлемых эксципиентов, которые могут использоваться в композиции согласно изобретению, включают без ограничения ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрийгидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блокполимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин.
Кроме того, некоторые эксципиенты могут включать поверхностно-активные вещества (например, гидроксипропилцеллюлозу); применимые носители, такие как, например, растворители и дисперсионные среды, содержащие, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), их применимые смеси и растительные масла, такие как, например, арахисовое масло и кунжутное масло; изотонические средства, такие как, например, сахара или хлорид натрия; покровные средства, такие как, например, лецитин; замедляющие абсорбцию средства, такие как, например, моностеарат алюминия и желатин; консерванты, такие как, например, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, хлорбутанол, тимерозал и т.п.; буферы, такие как, например, борная кислота, бикарбонат натрия и калия, бораты натрия и калия, карбонат натрия и калия, ацетат натрия, бифосфат натрия и т.п.; средства поддержания тонуса, такие как, например, декстран 40, декстран 70, декстроза, глицерин, хлорид калия, пропиленгликоль, хлорид натрия; антиоксиданты и стабилизаторы, такие как, например, бисульфит натрия, метабисульфит натрия, тиосульфит натрия, тиомочевина и т.п.; неионные смачивающие или осветляющие средства, такие как, например, полисорбат 80, полисорбат 20, полоксамер 282 и тилоксаполь; модифицирующие вязкость средства, такие как, например, декстран 40, декстран 70, желатин, глицерин, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиметилпропилцеллюлоза, ланолин, метилцеллюлоза, вазелин, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза; и т.п.
В одном из вариантов осуществления композицию, фармацевтическую композицию или лекарственное средство согласно изобретению следует вводить системно или местно.
В одном из вариантов осуществления композицию, фармацевтическую композицию или лекарственное средство согласно изобретению следует вводить перорально, путем инъекции, местно, назально, буккально, ректально, вагинально, внутритрахеально, путем эндоскопии, трансмукозально и путем чрескожного введения.
В одном из вариантов осуществления изобретения композицию, фармацевтическую композицию или лекарственное средство согласно изобретению предпочтительно вводят путем инъекции, предпочтительно системной инъекции. Примеры составов, приспособленных для системной инъекции, включают без ограничения жидкие растворы или суспензии, твердые формы, применимые для растворения или суспендировании в жидкости перед инъекцией. Примеры системных инъекций включают без ограничения внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрикожную и внутрибрюшинную инъекцию и перфузию. В другом варианте осуществления композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению являются стерильными при введении. Способы получения стерильной фармацевтической композиции включают без ограничения стандарт GMP ("надлежащей производственной практики").
В другом варианте осуществления композицию, фармацевтическую композицию или лекарственное средство согласно изобретению вводят перорально. Примеры составов, приспособленных для перорального введения, включают без ограничения твердые формы, жидкие формы и гели. Примеры твердых форм, приспособленных для перорального введения, включают без ограничения пилюлю, таблетку, капсулу, мягкую желатиновую капсулу, твердую желатиновую капсулу, таблетку в виде капсулы, прессованную таблетку, саше, пастилку, пилюлю с сахарным покрытием, таблетку с сахарным покрытием или рассасывающуюся/или распадающуюся таблетку, порошок, твердые формы, применимые для растворения или суспендирования в жидкости до перорального введения, и шипучую таблетку. Примерами жидкой формы, приспособленной для перорального введения, являются без ограничения растворы, суспензии, питьевые растворы, эликсиры, запечатанный пузырек, микстура, ороситель, сироп и водный раствор.
В другом варианте осуществления композицию, фармацевтическую композицию или лекарственное средство согласно изобретению вводят местно. Примеры составов, приспособленных для местного введения, включают без ограничения карандаши, помады, воски, кремы, лосьоны, мази, бальзамы, гели, глянцы, солнцезащитные средства, косметику, маски, несмываемые моющие или очищающие средства, депиляционные препараты и/или т.п.
Местное введение характеризует доставку, введение или применение композиции, фармацевтической композиции или лекарственного средства согласно изобретению непосредственно на интересующем участке с целью локализованного действия (обычно на одной или нескольких открытых или наружных поверхностях, таких как наружный слой эпидермиса, который обнажен и визуально различим), например, с помощью рук, пальцев или разнообразных аппликаторов (роликовых или других карандашей, трубчатых контейнеров, ватных тампонов, пуховок, ватных палочек, распылителей, щеток, матов, тканей и/или т.п.). Нанесение может осуществляться, например, путем накладывания ровным слоем, размещения, растирания, омывания, разливания, распределения и/или втирания в кожу или на нее или любым другим удобным или применимым способом. Местное введение предпочтительно осуществляется без какого-либо значительного всасывания компонентов композиции в кровоток субъекта (во избежание системного эффекта).
Композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению согласно изобретению могут представлять собой смесь в виде белого, гладкого, однородного, непрозрачного крема или лосьона, например, с 1% или 2% (по весу) бензиловым спиртом в качестве консерванта, эмульгирующим воском, глицерином, изопропилпальмитатом, молочной кислотой, очищенной водой и раствором сорбита. Кроме того, композиции могут содержать полиэтиленгликоль 400. Они могут представлять собой смеси в виде мазей, например, с 2% (по весу) бензиловым спиртом в качестве консерванта, белым вазелином, эмульгирующим воском и теноксом II (бутилированным гидроксианизолом, пропилгаллатом, лимонной кислотой, пропиленгликолем). Композициями в виде раствора, лосьона, крема, мази или в другой форме, которая также может использоваться для местного применения, могут быть пропитаны тампоны из тканого материала или рулоны перевязочного материала, например, марли.
Одной из задач настоящего изобретения является создание косметической композиции, содержащей ингибитор согласно изобретению.
Другой задачей изобретения является создание космецевтической композиции, содержащей ингибитор согласно изобретению.
В другом варианте осуществления композиция согласно изобретению может также применяться местно с использованием чрескожной системы, такой как система из полимерного клея на акриловой основе со смолистым сшивающим агентом, пропитанным композицией и наслоенным на непроницаемую подложку.
В одном из вариантов осуществления композиция согласно настоящему изобретению может вводиться в виде чрескожного пластыря, более точно, в виде чрескожного пластыря с замедленным высвобождением. Чрескожные пластыри могут иметь любую традиционную форму, такую как, например, адгезивная матрица, полимерная матрица, пластырь-депо, матричная или монолитная слоистая структура, и обычно состоят из одного или нескольких слоев подложки, адгезивов, усилителей проникновения, необязательной регулирующей скорость высвобождения мембраны и разделительной прокладки, которая удаляется, чтобы обнажить клеи перед нанесением. Полимерные матричные пластыри также содержат материал, образующий полимерную матрицу. Применимые чрескожные пластыри более подробно описаны, например, в патентах US 5262165; 5948433; 6010715 и 6071531, содержание каждого из которых во всей полноте включено в настоящую заявку.
Примеры составов, приспособленных для чрескожного введения, включают без ограничения мазь, пасту, крем, пленку, бальзам, пластырь, такой как, например, чрескожный пластырь, гель, липосомальные формы и т.п.
В одном из вариантов осуществления чрескожная композиция представляет собой мазь, пасту, крем; пленку, бальзам, пластырь, такой как, например, чрескожный пластырь, гель, липосомальные формы или т.п.
В одном из вариантов осуществления изобретения мазь представляет собой маслянистую мазь; эмульгированную мазь, такую как, например, масло в воде или вода в масле; или водорастворимую мазь, предпочтительно представляет собой маслянистую мазь.
В одном из вариантов осуществления изобретения в маслянистой мази используются такие основы, как, например, растительные и животные масла; растительные и животные жиры; воски; вазелин, такой как, например, белый вазелин или вазелиновое масло; и парафин, такой как, например, жидкий парафин или парафиновое масло.
В одном из вариантов осуществления изобретения чрескожная композиция дополнительно содержит один или несколько эксципиентов. Применимые фармацевтически приемлемые эксципиенты хорошо известны специалистам. Примеры применимых эксципиентов включают без ограничения носители, эмульгаторы, повышающие жесткость средства, модификаторы реологии или загустители, поверхностно-активные вещества, смягчающие вещества, консерванты, увлажнители, буферные средства, растворители, увлажняющие средства и стабилизаторы.
В другом варианте осуществления конкретным путем введения может являться внутриглазной путь. В другом варианте осуществления путем введения может являться местное внутриглазное введение, такое как, например, введение глазных капель или орошение глаз офтальмологическим раствором, содержащим ингибитор согласно изобретению.
Офтальмологическим раствором являются стерильные жидкие, полутвердые или твердые препараты, предназначенные для введения на глазное яблоко и/или в конъюнктиву или для введения в конъюнктивальный мешок или в задний сегмент глаза. Используемый термин "задний сегмент глаза" относится к задним двум третям глаза, содержащим переднюю мембрану стекловидного тела и расположенные позади нее структуры (стекловидное тело, сетчатку, сосудистую оболочку, зрительный нерв). В частности, офтальмологическая композиция может вводиться в стекловидное тело, например, путем интравитреальной инъекции. Примеры офтальмологических композиций включают без ограничения глазные капли, лосьоны для глаз, порошки для глазных капель, порошки для глазных лосьонов и композиции для инъекции в конъюнктивальный мешок или в стекловидное тело.
Примеры носителей включают без ограничения воду; забуференный физиологический раствор; вазелин, также известный как белый мягкий парафин); петролатум; масла, такие как, например, минеральное масло, растительное масло, животное масло, парафиновое масло, касторовое масло или вазелиновое масло; органические и неорганические воски, такие как, например, микрокристаллический, парафиновый, пчелиный воск и земляной воск; природные полимеры, такие как, например, ксантоны, желатин, целлюлоза, коллаген, крахмал или гуммиарабик; синтетические полимеры; спирты; полиолы; и т.п. В одном из вариантов осуществления изобретения носителем является крем основы, содержащий эмульгатор, ингредиент в масляной фазе и ингредиент в водной фазе.
Примеры хорошо известных экспициентов на основе мази или лосьона включают без ограничения вазелин, Plastibase™ (который является основой, полученной из полиэтилена (со средней молекулярной массой около 21000 Да) и жидкого парафина) или ESMA-P™ (изготовленный из микрокристаллического воска).
Примеры эмульгаторов включают без ограничения цетиловый спирт; цитостеариловый спирт; стеариловый спирт; карбоксиполиметилен; поликарбофил; полиэтиленгликоль и их производные; полиоксиэтилен и его производные, такие как, например, полисорбат 20 или полисорбат 80, отдельно или в сочетании с жирными спиртами, такими как, например, цетиловый спирт, стеариловый спирт и кетостеариловый спирт; и сорбитановые сложные эфиры, такие как, например, сложный эфир сорбитановой кислоты жирного ряда.
Примеры ингредиента в масляной фазе включают без ограничения вазелин, такой как, например, белый вазелин, желтый вазелин или вазелиновое масло; парафин, такой как, например, жидкий парафин или парафиновое масло; диметикон и их смеси.
Примеры ингредиентов в водной фазе включают без ограничения воду, глицерин и пропиленгликоль.
Примеры повышающих жесткость средств включают без ограничения стеариловый спирт, цетостеариловый спирт и цетиловый спирт.
Примеры модификаторов реологии или загустителей включают без ограничения карбомеры, такие как, например, Carbopol® и полиоксиэтиленовые таловые амины, такие как, например, Ethomeen®.
Примеры поверхностно-активных веществ включают без ограничения анионные, катионные, амфотерные и неионные поверхностно-активные вещества, такие как, например, лаурилсульфат натрия, цетостеариловый спирт, цетиловый спирт, лаурилсульфат магния, воск или их сочетание.
Примеры смягчающих средств включают без ограничения белый или желтый вазелин (белый или желтый вазелин), жидкий петролатум (жидкий вазелин), парафин или аквафор.
Примеры консервантов включают без ограничения антимикробные консерванты, такие как, например, нипагин (метилгидроксибензоат), нипазол (гидроксибензоат), бутилпарабен, этилпарабен, метилпарабен, калия пропилпарабен, натрия пропилпарабен; сложные эфиры парагидроксибензоата; сорбиновую кислоту; сорбат калия; бензойную кислоту; парабены; хлорбутанол; фенол; тимерозал; бензоат натрия и бензиловый спирт.
Примеры увлажнителей включают без ограничения пропиленгликоль и альгинат пропиленгликоля.
Примеры буферных средств включают без ограничения гидроксид натрия, лимонную кислоту и гидроксид калия.
Примеры растворителей включают без ограничения воду, изопропанол, бензиловый спирт и пропиленгликоль.
Примеры увлажняющих средств включают без ограничения глицерин, минеральное масло, отвержденное полиоксиэтиленовое касторовое масло и вазелин, пропиленгликоль; парафины; воски, такие как, например, пчелиный воск; полиэтиленгликоли или их смеси, такие как, например, макрогол (макроголом является смесь полиэтиленгликолей с различной молекулярной массой); стеариловый спирт; бензиловый спирт; сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты (парабены); гелеобразный углеводород; лимонную кислоту; сквален; ланолины; глицерин; отвержденное полиоксиэтиленовое касторовое масло; сложный эфир сорбитановой кислоты жирного ряда, сложный эфир глицериновой кислоты жирного ряда; животные и растительные жиры; масла; крахмал; трагакант; производные целлюлозы; кремнийорганические соединения; бентониты; кремниевую кислоту; тальк; оксид цинка и их смеси.
Примеры стабилизаторов включают без ограничения углеводы, такие как, например, сахароза, лактоза и трегалоза; сахарные спирты, такие как, например, маннит и сорбит; аминокислоты, такие как, например, гистидин, глицин, фенилаланин и аргинин.
В одном из вариантов осуществления изобретения композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство согласно изобретению могут применяться в сочетании с системами доставки, которые облегчают доставку средств в центральную нервную систему. Например, для временного и обратимого повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера для терапевтического средства могут использоваться различные усилители проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Такие усилители проницаемости ГЭБ включают без ограничения лейкотриены, агонисты брадикинина, гистамин, разрушители плотных соединений (например, зонулин, зот), гиперосмотические растворы (например, маннит), средства сжатия цитоскелета и короткоцепочечные алкилглицерины (например, 1-O-пентилглицерин). Доставку активного средства в центральную нервную систему могут обеспечивать пероральные, сублингвальные, парентеральные, имплантационные, назальные и ингаляционные пути. В некоторых вариантах осуществления соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться в центральную нервную систему с минимальным воздействием на периферическую нервную систему.
Гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ) является физический барьер и система механизмов клеточного транспорта между кровеносными сосудами центральной нервной системы (ЦНС) и большинством областей самой ЦНС. ГЭБ поддерживает гомеостаз, ограничивая проникновение потенциально вредных химических веществ из крови и позволяя проникать необходимым питательным веществам. Однако ГЭБ может представлять собой серьезный барьер для доставки фармакологических средств в ЦНС с целью лечения нарушений или поддержания или улучшения нормальных и желательных функций мозга, таких как познание, обучение и память.
В одном из вариантов осуществления вводят ингибитор, композицию, фармацевтическую композицию или лекарственное средство в форме с пролонгированным высвобождением. В другом варианте осуществления композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство содержат систему доставки, которая контролирует высвобождение модулятора.
В одном из вариантов осуществления вводят ингибитор, композицию, фармацевтическую композицию или лекарственное средство согласно изобретению в дозе, определенной специалистом в данной области техники и индивидуально приспособленной к каждому субъекту.
Ясно, что решение об общем ежедневном применении ингибитора, композиции, фармацевтической композиции и лекарственного средства согласно настоящему изобретению принимается лечащим врачом на основании обоснованного медицинского заключения. Конкретное терапевтически эффективное количество для любого конкретного пациента будет зависеть от разнообразных факторов, включающих заболевание и степень его тяжести; конкретную применяемую композицию, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и пищевой рацион субъекта; время введения, способ введения, продолжительность лечения; препараты, используемые в комбинации или одновременно с применяемым полипептидном или последовательностью нуклеиновых кислот; и подобные факторы, хорошо известные в медицине. Например, хорошо известно, что можно начинать с введения доз терапевтического соединения на уровнях ниже, чем требуются для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозировку до достижения желаемого эффекта; и, наоборот, точно также можно начинать введения с нагрузочной дозы, чтобы быстрее достичь установившейся концентрации в плазме, а затем продолжать вводить поддерживающую дозу, рассчитанной таким образом, чтобы точно компенсировать эффекта процесса выведения из организма.
В одном из вариантов осуществления терапевтически эффективное количество ингибитора, композиции, фармацевтической композиции или лекарственного средства согласно изобретению вводят, по меньшей мере, один раз в день, два раза в день, по меньшей мере, три раза в день.
В другом варианте осуществления терапевтически эффективное количество ингибитора, композиции, фармацевтической композиции или лекарственного средства согласно изобретению вводят каждые два, три, четыре, пять, шесть дней
В другом варианте осуществления терапевтически эффективное количество ингибитора, композиции, фармацевтической композиции или лекарственного средства согласно изобретению вводят два раза в неделю, каждую неделю, каждые две недели, один раз в месяц.
В одном из вариантов осуществления изобретения суточное количество ингибитора, композиции, вводимой субъекту, составляет от около 2 мг/день до около 2000 мг/день, от около 2 мг/день до около 1500 мг/день, от около 2 мг/день до около 1000 мг/день, от около 2 мг/день до около 500 мг/день, от около 2 мг/день до около 200 мг/день, от около 5 мг/день до около 2000 мг/день, от около 5 мг/день до около 1500 мг/день, от около 5 мг/день до около 1000 мг/день, от около 5 мг/день до около 500 мг/день, от около 5 мг/день до около 200 мг/день, от около 10 мг/день до около 2000 мг/день, от около 10 мг/день до около 1500 мг/день, от около 10 мг/день до около 1000 мг/день, от около 10 мг/день до около 500 мг/день, от около 10 мг/день до около 200 мг/день.
В одном из вариантов осуществления изобретения суточное количество ингибитора, композиции, вводимой субъекту, составляет от около 1 мг/кг/день до около 20 мг/кг/день, от около 1 мг/кг/день до около 15 мг/кг/день, от около 1 мг/кг/день до около 12 мг/кг/день, от около 1 мг/кг/день до около 10 мг/кг/день, от около 1 мг/кг/день до около 9 мг/кг/день, от около 1 мг/кг/день до около 8 мг/кг/день, от около 1 мг/кг/день до около 7 мг/кг/день.
В другом варианте осуществления ингибитор, композиция согласно изобретению должны вводиться в количестве от около 5 до около 2000 мг, от около 5 мг до около 1500 мг, от около 5 мг до около 1000 мг, от около 5 мг до около 500 мг, от около 5 мг до около 200 мг.
В одном из вариантов осуществления способ согласно изобретению предназначен для хронического лечения. В другом варианте осуществления способ согласно изобретению предназначен для неотложного лечения.
В одном из вариантов осуществления изобретения у субъекта диагностировано заболевание, связанное со свободными радикалами кислорода. В другом варианте осуществления изобретения у субъекта существует риск развития заболевания, связанного со свободными радикалами кислорода.
В одном из вариантов осуществления таким субъектом является взрослый, подросток, ребенок, маленький ребенок или новорожденный.
Другой задачей изобретения является создание среды для сохранения, содержащей ингибитор согласно изобретению.
В одном из вариантов осуществления среда для сохранения предназначена для сохранения органов. В одном из вариантов осуществления органы включают без ограничения сердце, печень, почки, легкие, поджелудочную железу, кишечник. В одном из вариантов осуществления органы предназначены для трансплантации.
В одном из вариантов осуществления среда для сохранения содержит ингибитор согласно изобретению в концентрации от 5 мкМ до 120 мкМ, т.е. в концентрации около 5 мкМ, 10 мкМ, 20 мкМ, 50 мкМ, 80 мкМ, 100 мкМ или 120 мкМ.
Другой задачей настоящего изобретения является создание способа ингибирования образования свободных радикалов кислорода у нуждающегося в этом субъекта путем воздействия на митохондрии на участке IQ комплекса I, включающего введение субъекту эффективного количества ингибитора активных форм кислорода.
Другой задачей настоящего изобретения является создание способа лечения связанных со старением заболеваний у нуждающегося в этом субъекта путем воздействия на митохондрии на участке IQ комплекса I, включающего введение субъекту эффективного количества ингибитора активных форм кислорода.
Другой задачей настоящего изобретения является создание способа ингибирования образования свободных активных форм кислорода у нуждающегося в этом субъекта без ингибирования продукции цитозольных АФК, включающего введение субъекту эффективного количества ингибитора активных форм кислорода.
Другой задачей настоящего изобретения является создание способа увеличения секреции инсулина у нуждающегося в этом субъекта путем воздействия на митохондрии на участке IQ комплекса I, включающего введение субъекту эффективного количества ингибитора продукции активных форм кислорода, как описано выше.
Другой задачей настоящего изобретения является создание способа защиты нейронов у нуждающегося в этом субъекта путем воздействия на митохондрии на участке IQ комплекса I, включающего введение субъекту эффективного количества ингибитора продукции активных форм кислорода, как описано выше.
Другой задачей настоящего изобретения является создание ингибитора образования митохондриальных активных форм кислорода с целью лечения, по меньшей мере, одного заболевания, связанного со свободными радикалами кислорода.
Другой задачей настоящего изобретения является применение ингибитора продукции митохондриальных активных форм кислорода с целью лечения, по меньшей мере, одного заболевания, связанного со свободными радикалами кислорода.
Другой задачей настоящего изобретения является применение ингибитора продукции митохондриальных активных форм кислорода с целью изготовления лекарственного средства для лечения, по меньшей мере, одного заболевания, связанного со свободными радикалами кислорода.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 проиллюстрировано отсутствие эффекта AOL в отношении митохондриального дыхания. Панель А: после инкубации в присутствии AOL (20 мкМ в этом примере) митохондрии, выделенные из сердца крыс, окисляли глутамат + малат (GM) в качестве субстрата. Инициировали фосфорилирование аденозиндифосфатом (ADP) и прекратили атрактилозидом (ATR), специфическим ингибитором транслокатора адениновых нуклеотидов. Панели B-D: классическое исследование митохондриального окислительного фосфорилирования в присутствии различных респираторных субстратов по мере возрастания концентраций AOL (от 5 до 80 мкМ). Не наблюдалось статистических различий в митохондриальном дыхании при различных энергетических состояниях после добавления AOL. Скорость окисления после добавления ADP отражает активность синтеза аденозинтрифосфата (АТР) выделенными митохондриями.
На фиг. 2 представлены основные участки продукции активных форм кислорода выделенными митохондриями в присутствии субстратов обоих комплексов I и III при ингибировании с помощью АТР (состояние 4) с целью достижения максимальной продукции митохондриальных АФК. Как указано ранее, продукция митохондриальных АФК в большой степени зависит от активности и состояний митохондрий. Хотя AOL был испытан в многочисленных условиях, для ясности было решено представить только наиболее показательные результаты. Присутствие всех субстратов (т.е. глутамат + малат + сукцинат), обеспечивающих электронам всю цепь, является наиболее близким к условиям in situ в клетке. В этих условиях было оценено влияние присутствия AOL на продукцию АФК полной цепью при ингибировании с помощью ATR (ингибирование фосфорилирования: максимальная продукция), а также комплексом I (ингибированным ротеноном) и комплексом II (ингибированным антимицином А). Цвета относятся к фиг. 3.
На фиг. 3 показан эффект AOL (5-80 мкМ) в отношении продукции АФК/H2O2 выделенными митохондриями в присутствии субстратов комплексов I и II при ингибировании с помощью ATR (состояние 4), влияние ротенона, антимицина А и миксотиазола. В отсутствие специфических ингибиторов комплексов продукция АФК достигает максимума, и его источником в основном является обратный перенос электронов на участке IQ (смотри фиг. 4). После добавления ротенона, который специфически реверсирует перенос электронов путем ингибирования IQ, продукция уменьшается и почти полностью происходит на участке IIIQO. Последующее добавление антимицина А, который блокирует перенос электронов в кислород, увеличивает продукцию АФК на участке IIIQO и, наконец, миксотиазол блокирует продукцию АФК на участке IIIQO (подробнее смотри фиг. 2).
На фиг. 4 схематически показано место воздействия AOL на продукцию АФК митохондрий и места, где воздействие AOL отсутствует или является слабым.
На фиг. 5 показана гистограмма, иллюстрирующая эффект 10 мкМ и 20 мкМ AOL в отношении стимулированной глюкозой секреции инсулина (СГСИ) на выделенных кусочках тканей самцов мышей линии C57B1/6J. Представлено сочетание трех экспериментов с использованием кусочков тканей двух мышей в каждом эксперименте; пяти кусочков тканей на лунку; от четырех до шести лунок для каждого условия. Нормализовали данные секреции инсулина к 11 мМ группы Glc-Veh, которая была принята за 100%. *р<0,05, **р<0,01 и ***р<0,001 против 3 мМ Glc-Veh; #р<0,05, ##р<0,01 и ###р<0,001 против 11 мМ Glc-Veh; однофакторный дисперсионный анализ с апостериорным критерием Бонферрони.
На фиг. 6 показана гистограмма, иллюстрирующая жировую массу, определенную после 3 недель лечения. Жировая масса указана в граммах (г). Данные представлены как среднее значение ± SEM.
На фиг. 7 показана гистограмма, иллюстрирующая безжировую массу, определенную после 3 недель лечения. Безжировая масса указана в граммах (г). Данные представлены как среднее значение ± SEM.
На фиг. 8 показан график, иллюстрирующий эффект AOL при хроническом лечении (5 мг/кг и 10 мг/кг) в отношении реакции на глюкозы во время теста на толерантность к инсулину (ITT). График показывает изменения уровня глюкозы в крови во время ITT. Данные представлены как среднее значение ± SEM.
На фиг. 9 показана гистограмма, иллюстрирующая эффект AOL в отношении уровней глюкозы в крови. Определили уровень глюкозы в крови натощак у двух мышей через пять недель лечения. Данные представлены как среднее значение ± SEM.
На фиг. 10 показана гистограмма, иллюстрирующая нейропротекторный эффект AOL (5 мг/кг в течение 11 дней) в отношении количества ТН-положительных клеток в SN у мышей, получавших МРТР. Данные представлены как среднее значение ± SEM (n=10-11) и проанализированы путем однофакторного дисперсионного анализа с использованием повторных измерений и затем критерия множественного сравнения Даннета. **р<0,01; ***р<0,001 в сравнении с МРТР + носитель.
На фиг. 11 показан график, иллюстрирующая эффект AOL в отношении восстановления сократимости сердца во время фазы реперфузии после ишемии. Данные представлены как среднее значение ± SEM для контрольной группы (черный цвет) и группы, получавшей AOL (серый цвет) в 6 независимых экспериментах.
На фиг. 12 показан график, иллюстрирующая эффект AOL в отношении размера инфаркта на срезах пораженных ишемией сердец. В конце периода реперфузии окрасили сердца хлористым трифенилтетразолием (ТТС). Живая ткань выглядит красной, а поврежденная ткань выглядит белой.
На фиг. 13 показан набор из двух графиков, иллюстрирующих эффект AOL при лечении давления в легочной артерии и ремоделирования сердца. Группа А: эффект AOL (заштрихованные столбцы) в отношении среднего давления в легочной артерии (mPAP), измеренного у крыс в состоянии нормоксии (N, белые столбцы), крысы с хронической гипоксией (СН, светлосерые столбцы) и крыс, получавших монокроталин (МСТ, темно-серые столбцы). Панель В: гипертрофия правого желудочка, представленная как индекс Фултона (то есть отношение веса правого желудочка (RV) к весу левого желудочка плюс вес перегородки (LV + S)). n означает число крыс.*, ** и *** означают значимое различие при Р<0,05, 0,01 и 0,0001 соответственно, в сравнении с N. ### означает значимое различие при Р<0,05 в сравнении с СН. и означают значимое различие при Р<0,05 и 0,01, соответственно, в сравнении с N + AOL. означают значимое различие при Р<0,05 в сравнению с МСТ.
На фиг. 14 показан собой набор графиков, иллюстрирующих эффект AOL в отношении ремоделирования легочных артерий (РА). Оценили эффект AOL (заштрихованные столбы) в отношении ремоделирования РА путем измерения процента средней толщины РА у крыс состоянии нормоксии (N, белые столбцы), крысы с хронической гипоксией (СН, светло-серые столбцы) и крыс, получавших монокроталин (МСТ, темно-серые столбцы). Разделили интраацинарные артерии, наблюдаемые с целью оценки ремоделирования ПА, на три группы с различными диаметрами поперечного сечения (панель А: менее 50 мкм, панель В: от 50 до 100 мкм, панель С: от 100 до 150 мкм). n означает число сосудов. *, ** и *** означают значимое различие при Р<0,05, 0,01 и 0,0001 соответственно, в сравнении с N. ## и ### означают значимое различие при Р<0,01 и 0,0001 в сравнении с СН. и означают значимое различие при Р<0,05 и 0,01, соответственно, в сравнении с N + AOL. означают значимое различие при Р<0,05 в сравнению с МСТ.
На фиг. 15 показан набор графиков, иллюстрирующих эффект AOL в отношении толщины наружного ядерного слоя (ONL) сетчатки при прогрессирующей светоиндуцированной дегенерации сетчатки. Панель А: эффект носителя и AOL в отношении животных без перемещения из одних условий в другие. Животные содержались в условиях циклической малоинтенсивной освещенности и в течение 7 дней три раза в день получали инъекции носителя или AOL. Через 15 дней после окончания лечения провели гистологический анализ сетчатки. Данные представлены как среднее значение ± SEM толщины ONL у не получавших лечения животных (светлосерые квадратные точки), получавших носитель животных (темно-серые треугольные точки) и получавших AOL животных (черные круглые точки) в мкм от зрительного нерва и через каждые 0,39 мм на верхнем и нижнем полюсах диска зрительного нерва. Панель В: эффект носителя и AOL в отношении животных с перемещением из одних условий в другие. Животные содержались в условиях циклической малоинтенсивной освещенности и были на 7 суток перемещены в условия циклической высокоинтенсивной освещенности, в течение которых они три раза в день получали инъекции носителя или AOL. По окончании лечения вернули животных в условия циклической малоинтенсивной освещенности, и через пятнадцать дней провели гистологический анализ сетчатки. Данные представлены как среднее значение ± SEM толщины ONL у не получавших лечения животных (светлосерые квадратные точки), получавших носитель животных (темно-серые треугольные точки) и получавших AOL животных (черные круглые точки) в мкм от зрительного нерва и через каждые 0,39 мм на верхнем и нижнем полюсах диска зрительного нерва.
На фиг. 16 показан набор графиков, иллюстрирующих исследование продолжительности жизни на четырех группах нокаутных по кодирующему SOD2 гену мышей (WT-KOL: мыши дикого типа, получавшие носитель, WT-AOL: мыши дикого типа, получавшие AOL, KO-KOL: нокаутные по кодирующему SOD2 гену мыши, получавшие носитель, KO-AOL: нокаутные по кодирующему SOD2 гену мыши, получавшие AOL). Данные представлены как средние значения. Панель А: изменение массы тела мышей в граммах с течением времени в днях. Панель В: масса тела мышей с поправкой на исходные данные в процентах увеличения массы с течением времени в днях. Панель С: выживаемость в группах KO-KOL и KO-AOL в процентах с течением времени в днях.
На фиг. 17 показан график, иллюстрирующий активность сукцинатдегидрогеназа (SDH) в сердце, на пяти группах мышей (WT-KOL: мыши дикого типа, получавшие носитель, WT-AOL: мыши дикого типа, получавшие AOL, KO-KOL: нокаутные по кодирующему SOD2 гену мыши, получавшие носитель, KO-AOL: нокаутные по кодирующему SOD2 гену мыши, получавшие AOL, WT: не получавшие лечения мыши дикого типа). Измерили оптическую плотность реакции SDH, отобранной из срезов сердца, с помощью программного обеспечения Image Analyst MKII (Akos). Представили эту плотность как средний уровень серого, при этом средний уровень серого равен измеренной сумме серого/числу пикселей. Данные представлены как средние значения измеренной оптической плотности.
Фиг. 18 показан собой набор графиков, иллюстрирующих окрашивание масляным красным красителем О срезов печени мышей дикого типа и нокаутных по кодирующему SOD2 гену мышей, получавших или не получавших AOL. Гистограмма отображает средний размер липидных капель (панель А), плотность капель (число капель/область печени) (панель В) и общую площадь липидов (средний размер х число капель) (панель С).
Примеры
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами.
Пример 1. Отсутствие влияния AOL на митохондриальное окислительное фосфорилирование.
Материалы и методы
Все описанные эксперименты проводились в соответствии с Руководством Национального и Европейского исследовательского совета по уходу и использованию лабораторных животных. Р. Diolez имеет действующую лицензию на проведение экспериментов с животными, выданную ветеринарной службой охраны здоровья и защиты животных Министерства сельского хозяйства и промышленности Франции (17.03.1999, номер лицензии 3308010).
Материалы
Все химические вещества являлись реагентами, приобретенными у компании Sigma Chemical (Сент-Луис, штат Миссури, США), за исключением сахарозы и NADH-оксидазы (которые были получены от компании Merck (Дармштадт, Германия)). Соединение тритиоанетол (AOL) получено в дар от частной компании GMPO (Париж, Франция). Из него был получен 15 мМ исходных раствор в ДМСО, который хранили в темноте при 0°С в течение всего нескольких дней.
Выделение митохондрий
Оглушили самцов крыс линии Вистар (250-325 г, полученных от Janvier Labs, Ле Женес-Сент-Иль, Франция) и умертвили путем смещения шейных позвонков, быстро извлекли сердце и промыли в холодной разделительной среде, содержащей 100 мМ сахарозы, 180 мМ KCl, 50 мМ Трис, 5 мМ MgCl2, 10 мМ ЭДТК и 0,1% (в отношении веса к объему) обезжиренного БСА (рН 7,2).
Выделили митохондрий сердца в холодной камере. Перед гомогенизацией измельчили сердца (около 1,5 г) с помощью ножниц и в течение 5 мин выдержали в 5 мл той же среды, дополненной протеазой (2 мг бактериальной протеиназы типа XXIV на мл изолирующего буфера), с перемешиванием. Вылили суспензию ткани в 50 мл стеклянный гомогенизатор Potter, разбавили 20 мл изолирующего буфера, а затем в течение 3 минут гомогенизировали с использованием тефлонового пестика с электроприводом. Профильтровали гомогенат через ткань для сит (Sefar Nitex) с целью удаления мусора и в течение 10 минут центрифугировали при ускорении 8000 g. Промыли полученный осадок 5 мл изолирующего буфера, повторно суспендировали в 25 мл того же буфера, а затем в течение 8 минут подвергали низкоскоростному центрифугированию (400 г). В течение 15 минут дважды центрифугировали полученный супернатант при ускорении 7000 g, и получили промытый митохондриальный осадок, который осторожно повторно суспендировали в 150 мкл изолирующего буфера. Определили концентрацию белка методом Брэдфорда (Sigma, kit # B6916) с использованием БСА в качестве стандарта. В течение менее 5 часов выдержали митохондрий на льду при конечной концентрации 40-50 мг/мл.
Митохондриальное дыхание
Методом полярографии регистрировали потребление кислорода митохондриями сердца (0,1 мг/мл), инкубированными при отсутствии или в присутствии AOL в возрастающих дозах (с конечной концентрацией от 0 до 80 мкМ), в условиях постоянного перемешиванием при 25°C с использованием оксигемометра высокого разрешения (Oxygraph-2K, Oroboros Instruments, Австрия). Дыхательная среда состояла из 140 мМ сахарозы, 100 мМ KCL, 1 мМ EGTA, 20 мМ MgCl2, 10 мМ KH2PO4 и 1 г/л (в отношении веса к объему) БСА, преимущественно не содержащего без жирных кислот (рН 7,2).
Продукция митохондриальных АФК/Н2О2
Оценили скорость продукции АФК/H2O2 митохондриями сердца путем окисления бесцветного, не флуоресцентного индикатора Amplex Red в присутствии экзогенной пероксидазы хрена (HRP, ЕС 1.11.1.7, Sigma). H2O2 вступает в реакцию с Amplex Red в стехиометрическом соотношении 1:1 с образованием флуоресцентного соединения резоруфин (длина волны возбуждения: 560 нм, длина волны излучения: 585 нм), которое является стабильным после образования. Непрерывно измеряли флуоресценцию спектрофлуориметром, оснащенным регулятором температуры и средством перемешивания (SAFAS Xenius, Monaco). Инкубировали выделенные митохондрии (0,1 мг/мл) в том же экспериментальном буфере, что и ранее, в который добавили 15 мкМ Amplex Red и 10 мкг/мл HRP. В качестве субстратов комплекса I и комплекса II, соответственно, использовали глутамат (5 мМ)/малат (2,5 мМ) вместе с сукцинатом (5 мМ). Эксперименты проводились в условиях без фосфорилирования в присутствии 15 мкМ атрактилозида, т.е. в условиях состояния IV, в котором митохондриальная мембрана является максимальной. После этого последовательно добавили ротенон (1,5 мкМ), Антимицин А (2 мкМ) и миксотиазол (0,2 мкМ) с целью ингибирования окислительно-восстановительных центров в цепи переноса электронов (смотри фиг. 2), а именно участков IQ, IF (ротеноном) IIlQi (антимицином А) и IIIQO (миксотиазолом). Окончательно откалибровали образцы известными количествами H2O2 (кратными 300 нМ) в присутствии всех соответствующих соединений, включая AOL. Провели контрольное испытание тест на отсутствие воздействия AOL на сам образец Amplex Red и продукцию АФК/H2O2 NAD(Р)Н-оксидазой при отсутствии митохондрий сердца и в присутствии растворов NAD(P)H-оксидазы (ЕС 1.6.3.3, 5 мЕ/мл, Sigma) и NADH (100 мкМ).
Результаты
Сначала было установлено (фиг. 1), что соединение AOL не влияет непосредственно на окислительное фосфорилирование в выделенных митохондриях из сердца крыс. Это было определено классическим на сегодня методом оксиграфии. Сначала инкубировали митохондрий с AOL в различных концентрациях (от 5 до 80 мкМ), затем добавили дыхательный субстрат (состояние субстрата - черная кривая), а затем насыщающую концентрацию ADP с целью достижения максимальной скорости окислительного фосфорилирования (серая кривая) и, наконец, добавили атрактилозид (ATR), который ингибирует транслокатор ADP/ATP и обеспечивает скорость утечки митохондрий в условиях отсутствия фосфорилирования (фиг. 1А). На остальных панелях на фиг. 1B-D представлены результаты, полученные с использованием различных комбинаций дыхательных субстратов: глутамат + малат, который снабжает электронами комплекс I, сукцинат (+ ротенон), который снабжает электронами комплекс II, и глутамат + малат + сукцинат для снабжения электронами обоих комплексов. Было выбрано это последнее сочетание субстратов, поскольку оно яляется наиболее сходным с условиями in vivo, в которых действует цикла Кребса, и как сукцинат, так и NADH окисляются дыхательной цепью. Полученные результаты показывают, что присутствие AOL в широком диапазоне испытываемых концентраций не вызывало каких-либо статистических различий (фиг. 1), что говорит об отсутствии в этих условиях воздействия AOL на митохондриальное окислительное фосфорилирование, т.е. как на активность дыхательной цепи, так и на синтез АТР, а также на целостность внутренней митохондриальной мембраны (скорость утечки после добавления ATR). Этот последний результат показывает, что AOL не влияет на показатель окислительного фосфорилирования. Все эти результаты подтверждают отсутствие какого-либо документально подтвержденного вредного воздействия AOL на здоровья человека в результате применении этого препарата в течение длительного времени.
Пример 2. Ингибирование AOL продукции супероксида/H2O2 митохондриями
Как указано выше, продукция митохондриальных АФК сильно зависит от активности и состояния митохондрий. Хотя было испытано воздействие AOL на продукцию АФК митохондриями во множестве условиях, было решено для ясности представить только наиболее показательные результаты особо специфических эффектов AOL. Как уже говорилось, присутствие сочетания субстратов (т.е. глутамат + малат + сукцинат), снабжающих электронами всю дыхательную цепь, является наиболее репрезентативным из условий in situ в клетке при активном метаболизме. Кроме того, максимальная продукция АФК/H2O2 митохондриями происходит не в условиях сильного митохондриального фосфорилирования, а в условиях сильного уменьшения переноса электронов, т.е. низкого или отсутствующего фосфорилирования. Эти условия выполняются в присутствии ATR (ингибирование транслокатора АТР/АДФ с помощью ATR, фиг. 1), и удалось фактически установить, что добавление ATR в условиях насыщающего ADP инициирует продукцию АФК, которая находилась на пределе обнаружения при максимальных условиях фосфорилирования (результаты не показаны). В этих условиях продукция АФК происходит на разных участках дыхательной цепи (Orr и др., 2013). Free Radic. Biol. Med. 65:1047-1059; Quinlan и др., 2013. Redox Biol. 1:304-312) (фиг. 2). Основные участки продукции расположены в комплексах I и III, где происходят большие изменения потенциальной энергии электронов (Balaban и др., 2005. Cell. 120:483-495; Goncalves и др., 2015 Jan 2. J. Biol. Chem. 290(1):209-27), что также обеспечивает перекачку протонов на этих участках.
Была разработана серия титрованных ингибиторов, чтобы расшифровать воздействие AOL на продукцию АФК всей дыхательной цепью в условиях максимальной продукции АФК (фиг. 2Е). При отсутствии специфических ингибиторов комплексов продукция АФК находится на максимуме, и ее источником в основном является обратный транспорт электронов на участке IQ (фиг. 2А). Крайне важно отметить, что АФК, продуцируемые комплексом I на участке IQ (участок хинонов) или на участке сайтом If (участок флавинов), доставляются на внутреннюю сторону матрицы внутренней митохондриальной мембраны. После добавления ротенона, который является классическим ингибитором комплекса I и специфически связывает IQ, продукция АФК сильно уменьшается и почти полностью происходит на участке IIIQO, а остающаяся продукция происходит на участке If из-за присутствия сложных субстратов комплекса I и продукции NADH, которую не ингибирует ротенон (фиг. 2В). Последующее добавление антимицина А, который является ингибитором переноса электронов в цитохром с, приводит к увеличению соотношения между восстановленным и окисленным хиноном, которое по-прежнему уменьшено за счет активности комплекса II и, следовательно, к сопутствующему увеличению продукции АФК на участке IIIQO (фиг. 1C). Наконец, при добавлении миксотиазола, который является ингибитором участка IIIQO комплекса III, продукция АФК комплексом III прекращается, а остающаяся малая продукция может быть отнесена на счет участка флавинов комплекса I, для которого не существует известного ингибитора (Goncalves и др., 2015 Jan 2. J. Biol. Chem. 290(1):209-27).
На фиг. 3 проиллюстрировано влияние присутствия возрастающих концентраций AOL (от 5 до 80 мкМ) на продукцию АФК/H2O2, измеренную в различных условиях, проиллюстрированных на фиг. 2. Из представленных на фиг. 2 результатов ясно видно, что AOL примерно на 80% влияет на продукцию АФК только при отсутствии ингибитора, но AOL в этом диапазоне концентраций не вызывал каких-либо статистических различий в продукции АФК/H2O2, измеренной в других условиях. Как можно видеть на фиг. 2, это конкретное условие (только присутствие ATR) является единственным условием в данном исследовании, когда комплекс I (участок IQ) продуцирует АФК. При добавлении ротенона продукция АФК/H2O2 выглядит невосприимчивой к AOL даже в высоких концентрациях независимо от вовлеченного участка. Явное отсутствие влияние на несколько участков продукции митохондриальных АФК является не только неожиданным, но и ставит интересные вопросы о самом механизме воздействия АОЛ на митохондрии. Действительно, эти результаты исключают основную гипотезу о механизме действия AOL, который описан в предыдущих документах и положен в основу патента на его терапевтическое применение. Эти результаты фактически демонстрируют, что AOL не является поглотителем радикалов, иначе его действие не зависело бы от происхождения АФК. Однако, поскольку ясно, AOL сильно уменьшает продукцию АФК комплексом I на участке IQ и только на этом участке, существуют доказательства того, что AOL специфически ингибирует продукцию АФК на этом участке.
Хотя этот механизм еще предстоит исследовать, получено доказательство того, что соединение AOL специфически воздействует на митохондриальный комплекс I и избирательно ингибирует продукцию супероксида на убихинонсвязывающем участке комплекса I (участке iq), не влияя на продукцию супероксида на других участках или на окислительное фосфорилирование. Насколько известно, существует только одно соединение с сопоставимыми свойствами, которое было недавно описано, а именно, N-циклогексил-4-(4-нитрофенокси)бензолсульфонамид (Orr и др., 2013). Free Radic. Biol. Med. 65:1047-1059). Подобно AOL, это соединение не модифицирует активность комплекса I как компонента дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования.
Дополнительно испытали специфичность AOL in vitro с помощью системы пероксидазы-Amplex Red, используемой для измерения продукции АФК/H2O2 митохондриями, которая фактически измеряет появление H2O2 путем окисления Amplex Red до флуоресцентного резоруфина (фиг. 4). При отсутствии митохондрии и добавлении вместо этого системы продукции H2O2 в измерительную систему можно было проверить воздействие AOL на эту систему. Это было сделано с использованием предлагаемой на рынке NAD(P)H-оксидазы, которая продуцирует H2O2 в присутствии добавленного NAD(P)H, и измерения восстановления Amplex Red до резоруфина (фиг. 4). В этих условиях не наблюдалось какого-либо ингибирования флуоресценции, что исключает любое воздействие AOL на NAD(Р)Н-оксидазу или на активность пероксидазы (результаты не показаны). Эти результаты подтверждают, что AOL не воздействует на измерительную систему и непосредственно не взаимодействует с H2O2. Интересно, что эти результаты также демонстрируют, что AOL не ингибирует продукцию АФК/H2O2 NADP (Н)-оксидазой, которая является одним из основных немитохондриальных продуцентов АФК/H2O2 в клетках. Схема на фиг. 4 суммирует различные данные о механизме воздействия AOL на продукцию АФК/H2O2 митохондриями и NAD(P)H-оксидазой и подчеркивает очень высокую продемонстрированную специфичность. Эти результаты резко контрастируют с предыдущими утверждениями о предполагаемом действии AOL как поглотителя радикалов.
При испытании на выделенных митохондриях из сердца крыс AOL эффективно снижает продукцию митохондриальных АФК/H2O2 (в выделенных митохондриях H2O2 образуется в результате восстановлении АФК митохондриальной супероксиддисмутазой). Однако представленные результаты наглядно демонстрируют, что AOL не действует как простой антиоксидант или поглотитель радикалов. Хотя антиоксиданты являются общими поглотителями АФК/H2O2, AOL обладает полной избирательностью в отношении образованию АФК на участке IQ комплекса I, что демонстрирует, что AOL не просто взаимодействует с супероксидными радикалами, а специфически предотвращает их образование в комплексе I. Соответственно, представляется, что AOL относится к совершенно новому классу средств защиты от окислительного стресса, единственный член которого был совсем недавно описан (Orr и др., 2013, Free Radic. Biol. Med. 65:1047-1059). Если антиоксиданты обычно не препятствуют прямому переносу электронов, поглощая АФК и/или H2O2 ниже по потоку места продукции, и, следовательно, никогда не могут полностью подавлять влияние АФК (Orr и др., 2013. Free Radio. Biol. Med. 65:1047-1059), AOL может действовать иначе, предотвращая продукцию АФК и тем самым более активно защищая митохондрии от их собственных АФК.
Более того, представленные данные демонстрируют, что AOL является специфическим ингибитором образования АФК на участке IQ комплекса I митохондриальной дыхательной цепи. Однако необходимы дальнейшие эксперименты, чтобы удостовериться в том, что AOL оказывает никакого влияния другие митохондриальные участки, но это не исключает приведенных выше выводов. Нами также представлены некоторые доказательства того, что AOL может взаимодействовать только с митохондриями, не влияя на образование активных форм кислорода в цитозоле и, следовательно, не влияет на внутриклеточную сигнализацию.
Ингибирование активности комплекса I ротеноном или нейротоксином МРР+ связывали с паркинсонизмом у грызунов и людей, что предполагало связь между нарушением функций комплекса I, продукцией АФК и нейродегенерацией (Langston и др., 1983. Science. 219:979-980; Betarbet и др., 2000. Nat. Neurosci. 3:1301-1306). Напротив, сравнительный анализ показывает обратную зависимость между максимальной продукцией супероксида/H2O2 на участке IQ, но не на участке IF, и максимальным сроком жизни у позвоночных различных видов (Lambert и др., 2007.
Aging Cell. 6:607-618; Lambert и др. 2010. Aging Cell. 9:78-91). Соответственно, избирательные модуляторы продукции супероксида/H2O2 с на участке IQ или участке IF обеспечили бы уникальные возможности исследования предполагаемой роли продукции митохондриальных АФК в нормальных и патологических процессах (Orr и др., 2013). Free Radic. Biol. Med. 65:1047-1059). Существуют также некоторые предположения, даже спорные, насчет того, что участок IIIQ, не затронутый AOL, играет важную роль в клеточной сигнализации во время гипоксии.
В заключение, представляется, что свойства AOL могут обеспечить прорыв в поиске специфических модуляторов продукции АФК/H2O2 в клетках. Это является важной задачей исследований, и AOL имеет огромное преимущество перед вновь открытыми молекулами, поскольку он уже разрешен для применения на человеке.
AOL действует выше по потоку места продукции АФК, обеспечивая тем самым лучшую защиту, чем классические антиоксиданты;
AOL специфически воздействует на продукцию митохондриальных АФК;
AOL обеспечивает защиту митохондрий, имеющую решающее значение при множестве заболеваний, с особенности сердечных;
AOL не мешает клеточной сигнализации;
AOL специфически воздействует на участок IQ комплекса I, который является основным митохондриальным участком и может быть вовлечен в важные заболевания, включая болезнь Паркинсона и мерцательную аритмию.
Следовательно, AOL может представлять собой первый член нового класса "протекторов", которые специфически предотвращает продукцию АФК внутри митохондрий, и по этой причине может использоваться для защиты митохондрий при различных окислительных стрессах и для предотвращения заболеваний с очень незначительными побочными эффектами в отношении решающей клеточной сигнализации АФК.
Пример 3. Воздействие AOL на сердечно-сосудистое заболевание: диабет
Влияние соединения AOL на стимулированную глюкозой секрецию инсулина (СГСИ) в кусочках ткани поджелудочной железы мышей
Цель исследования состояла в том, чтобы изучить способность соединения AOL модулировать индуцированную глюкозой секрецию инсулина (СГСИ) в выделенных в кусочках ткани поджелудочной железы мышей.
Материалы и методы
Эксперименты проводились в строгом соответствии с рекомендациями Европейского союза (2010/63/EU) и были одобрены Министерством сельского хозяйства и рыболовства Франции (разрешение №3309004) и местным комитетом по этике университета Бордо. Были предприняты максимальные усилия для уменьшения страданий и количества используемых животных.
Было проведено три независимых эксперимента, и в каждом из них умертвили по две мыши, у которых выделили кусочки ткани в соответствии с описанной далее процедурой.
Выделили кусочки ткани поджелудочной железы методом расщепления коллагеназой. Наполнили поджелудочную железу раствором Хэнкса, содержащим 0,33 мг/мл коллагеназы (Sigma-Aldrich), 5,6 мМ глюкозы и 1% бычьего сывороточного альбумина с рН 7,35, удалили и в течение 6-9 минут выдержали при 37°С. После расщепления ткани и удаления экзокринных клеток путем трех последовательных промываний вручную собрали кусочки ткани с использованием бинокулярного увеличителя. Восстановили кусочки ткани после расщепления путем культивирования в течение 20-24 часов в среде RPMI-1640, содержащей 11 мМ глюкозы (Invitrogen, СА, США) и дополненной 2 мМ глутамина, 200 МЕ/мл пенициллина, 200 мкг/мл стрептомицина и 8% эмбриональной бычьей сывороткой, обедненной древесным углем-декстраном (Invitrogen).
Для каждого статического эксперимента с СГСИ кусочки ткани, взятые у двух мышей, сначала в течение 2 часов инкубировали при 37°С в 3 мл раствора бикарбонатного буфера Кребса (в мМ):14 NaCl, 0,45 KCl, 0,25 CaCl2, 0,1 MgCl2, 2 HEPES и 3 глюкозы, уравновешенного смесью из 95% 02:5% CO2 с рН 7,4. Затем перенесли группы из пяти сходных по размеру кусочков ткани в лунки 24-луночного планшета с 0,5 мл свежего буфера, содержащего один из следующих раздражителей: 3 мМ глюкозы (Glc) и 11 мМ глюкозы плюс носитель (0,4% ДМСО в бикарбонатном буфере Кребса) или 11 мМ глюкозы плюс испытываемый разбавленный препарат (10 мкМ или 20 мкМ AOL в носителе), и дополнительно инкубировали в течение 1 часа. Для каждого экспериментального условия использовалось по шесть различных лунок. В конце инкубации добавили в каждую лунку бычий альбумин до конечной концентрации 1%, и в течение 15 минут выдержали планшет при 4°C с целью прекращения секреции инсулина. Затем собрали среду и хранили при -20°C с целью последующего измерения содержания инсулина методом ELISA (комплект производства компании Mercodia, Упсала, Швеция) в соответствии с указаниями производителя. Рассчитали секрецию инсулина в каждой лунке в нанограммах инсулина на кусочек ткани в час инкубации, а затем выразили в процентах секреции инсулина в группе с использованием 11 мМ глюкозы плюс носитель, которая была принята за 100%.
Описание экспериментальных групп представлено в таблице 1.
Результаты
Объединили и усреднили отдельные значения секреции инсулина, полученные в каждом из трех экспериментов. Они выражены как процент секреции инсулина, нормализованный к группе с использованием 11 мМ глюкозы плюс носитель (фиг. 5).
Комбинированный анализ данных показал, что AOL в концентрации как 10 мкМ, так и 20 мкМ улучшает СГСИ со сходной эффективностью, при этом увеличение СГСИ составляет около 65-75% по сравнению с группой с использованием 11 мМ глюкозы плюс носитель (однофакторный дисперсионный анализ; апостериорный критерий Бонферрони). Статистический анализ представлен в Таблице 2.
Вывод:
Исследование демонстрирует, что AOL в испытанных дозах (10 мкМ и 20 мкМ) усиливает СГСИ и значительно стимулирует секрецию инсулина in vitro в выделенных кусочках ткани поджелудочной железы мышей.
Таким образом, эти данные предполагают, что AOL может являться особо применимым при патологических состояниях с дефицитом секреции инсулина.
Влияние хронического лечения с помощью AOL на потребление пищи, массу тела и метаболизм глюкозы у мышей с вызванным пищевым рационом ожирением
Материалы и методы
Цель исследования состояла в том, чтобы определить, изменяет ли соединение AOL в дозах 5 мг/кг и 10 мг/кг, в течение до пяти недель вводимое путем ежедневной внутрибрюшинной инъекции мышам с вызванным пищевым рационом ожирением, получавшим рацион с высоким содержанием жиров, потребление пищи, массу тела, ожирение и метаболизм глюкозы.
Мыши в течение двенадцати недель до начала фармакологического исследования по желанию получали рацион с высоким содержанием жиров (60% калорий за счет жиров, в основном сала). Животные получали AOL или его носитель путем внутрибрюшинного введения и рацион с высоким содержанием жиров в течение всего исследования. Ежедневно измеряли и регистрировали потребление пищи и массу тела в течение до трех недель подряд.
С целью соответствующего распределения мышей по различным экспериментальным группам до начала фармакологического исследования оценили состав их тел in vivo с использованием Echo MRI 900 (EchoMedical Systems, Хьюстон, штат Техас, США) (см. также Cardinal P. и др., 2014 Oct. Mol. Metab. 3(7):705-16; Cardinal P. и др., 2015 Feb. Endocrinology. 156(2):411-8). Измеряли ежедневное потребление пищи и массу тела с помощью весов (модель ТР 1502, Denver Instruments).
Тридцать 7-недельных мышей C57/B16J поступили в лабораторию 25 февраля 2016 года и прошли первый анализ состава тела in vivo (Echo MRI 900, EchoMRI Systems) после 1 недели адаптации к помещению для проведения эксперимента. После этого первого анализа MRI животные в течение двенадцати недель по желанию получали рацион с высоким содержанием жиров. Затем они подверглись второму анализу MRI и были распределены по 3 экспериментальным группам с одинаковой массой и составом тела.
После начала фармакологического лечения (день 1) ежедневно до наступления темноты измеряли потребление пищи (FI) и массу тела (BW) у животных, размещенных в клетке. Ежедневно проверяли потери корма. Рассчитывали потребление корма путем вычитания количества корма, остававшегося в кормушках, из первоначального предварительно взвешенного количества. В течение трех последовательных недель измеряли FI и BW. Затем животные подверглись третьему анализу MRI с целью определить потенциальное влияние содержания на состав тела (изменения в жировой массе и безжировой массе), после чего было проведен исследование на толерантность к глюкозе (GTT) и исследование на толерантность к инсулину (ITT).
Ежедневно в течение общей сложности пяти недель внутрибрюшинно вводили мышам AOL или его носитель, пока они не были умерщвлены.
Для многократной оценки жировой массы и безжировой массы у находящихся в сознании мышей использовался анализатор состава тела (Echo MRI 900, EchoMedical Systems).
GTT и ITT обычно используются для оценки динамической модуляции метаболизма глюкозы, соответственно, во время сахарной нагрузки и инсулиновой нагрузки. Они дают информацию о наличии непереносимости глюкозы и возможной резистентности к действию гормонального инсулина.
Животным путем внутрибрюшинной инъекции ввели 1,5 г/кг D-глюкозы (Sigma-Aldrich) для проведения GTT или 0,5 Ед/кг инсулина (Humulin, Лилли, Франция) для проведения ITT. Животные не получали корма в течение ночи перед GTT и ITT. Исследования проводились следующим утром. Взяли образцы крови из хвостовой вены в различные моменты времени (0, 15, 30, 60, 90 и 120 минут после внутрибрюшинного введения глюкозы или инсулина), и измерили концентрацию глюкозы с использованием глюкозных палочек (OneTouch Vita, Lifescan France, Исси-ле-Мулино, Франция).
После умерщвления собрали образцы крови, быстро оценили уровень глюкозы в крови, используя глюкозные палочки, и затем в течение 15 минут центрифугировали образцы крови со скоростью 3000 об/мин. Хранили полученную плазмупри -80°C с целью последующего измерения инсулина, которое провели методом ELISA (комплект производства компании Mercodia, Упсала, Швеция) в соответствии с указаниями производителя.
Рассчитали индекс HOMA-IR, который дает информацию о наличии резистентности к инсулину, согласно формуле (глюкоза ммоль/л x инсулин Ед/л)/22,5.
Осуществили статистический анализ с использованием программного обеспечения GraphPad Prism (Сан-Диего, штат Калифорния, США). Провели повторные измерения методом двухфакторного дисперсионного анализа с целью изучения влияния фактора лечения, фактора времени и их взаимодействия на потребление пищи, массу тела, GTT и ITT. Осуществили однофакторный дисперсионный анализ с целью сравнения влияния фактора лечения на совокупный прием пищи, состав тела, площадь под кривой GTT и ITT, а также на уровень глюкозы, инсулина и HOMA-IR в крови на момент умерщвления. Когда результаты дисперсионного анализа являлись значимыми (р<0,05), проводился апостериорный тест Тьюки, чтобы обеспечить соответствующее множество сравнений между группами. Данные представлены как среднее значение ± SEM. Графики создавались с использованием программного обеспечения GraphPad Prism.
Результаты
Лечение не оказало существенного влияния на массу тела или процент (%) изменения массы тела, рассчитанного со дня 1, когда была измерена масса тела до первого введения AOL.
Через три недели хронического введения AOL жировая масса имела тенденцию уменьшаться (р=0,13, фиг. 6), но это не оказывало какого-либо влияния на безжировую массу (фиг. 7). На фиг. 6 и фиг. 7, представлены средние значения ± SEM, а Таблице 3 и Таблице 4, соответственно, приведен статистический анализ.
AOL в дозе 10 мг/кг значительно притупляет воздействие инсулина на уровни глюкозы в крови во время ITT (фиг. 8), что предполагает наличие резистентности к инсулину. Соответственно, эффект лечения был также обнаружен путем анализа площади под кривой (AUC veh: 12812,50±750,35, AUC AOL 5 мг/кг: 15006,56±1139,69, AUC AOL 10 мг/кг: 18168,33±1562,90, однофакторный дисперсионный анализ F(2, 23)=5,186, р=0,0138), при этом площадь под кривой в группе AOL 10 мг/кг находится значительно выше, чем в группе, получавшей носитель (апостериорный тест Тьюки, р=0,0107). На фиг. 8 представлены средние значения ± SEM, а в Таблице 5 приведен статистический анализ.
Измерили уровень глюкозы в крови не получавших корма в течение 2 часов мышей при умерщвлении после пяти недель лечения.
AOL имел тенденцию снижать уровень глюкозы в крови (фиг. 9) согласно статистическому анализу, приведенному в Таблице 6.
Заключение:
Хроническое ежедневное введение AOL имело тенденцию снижать массу тела и потребление пищи у мышей с вызванным рационом ожирением (данные не показаны). Соответственно, это было связано с тенденцией к снижению жировой массы и базальных уровней глюкозы в крови.
В целом, эти данные предполагают, что AOL может оказывать некоторое благоприятное воздействие на модели алиментарного ожирения.
Пример 4. Воздействие AOL на неврологическое заболевание: болезнь Паркинсона
В этом исследовании оценили потенциальный нейропротекторный эффект AOL путем подсчета количества тирозингидроксилаза-положительных (ТН-положительных) нейронов в черной субстанции (SN) на модели болезни Паркинсона, индуцированной у мышей путем субхронического введения 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МРТР). Мыши в течение 11 дней подряд получали AOL (5 мг/кг, внутрибрюшинно) или носитель. Вводили МРТР (20 мг/кг, внутрибрюшинно) или физиологический раствор в 4-8 дни лечения. Умертвили всех мышей на 12-й день после завершения лечения.
Субхроническое введение МРТР мышам линии С57/bl6 индуцирует дегенерацию нигростернальных дофаминергических нейронов, что приводит к уменьшению числа ТН-положительных нейронов в SN, которое в этом случае составило 39%.
Материалы и методы
Что касается носителя, растворили испытуемое вещество в 0,5% ДМСО/0,95% Твин 20 в физиологическом растворе, и внутрибрюшинно вводили AOL в дозе 5 мг/кг. Объем введения составлял 10 мл/кг.
Содержали самцов мышей линии C57bl/6 (Janvier) весом 22-28 г в помещении с регулируемой температурой в условиях 12-часового цикла чередования света и темноты со свободным доступом к пище и воде. Чтобы предположительно достичь конечных чисел n=10 на группу, использовали n=12 на группу с учетом возможных потерь в ходе эксперимента. С целью достижения нейродегенерации дофаминергических нейронов в черной субстанции вводили мышам гидрохлорид МРТР (20 мг/кг внутрибрюшинно один раз в день в течение пяти дней подряд).
Гуманно умертвили путем смещения шейных позвонков после последнего введения.
В течение 5 дней выдержали каудальную половину головного мозга (содержащую черную субстанцию) в параформальдегиде (4% в 0,1 М забуференного фосфатом физиологического раствора (PBS), рН 7,4), а затем перенесли в 20% сахарозу (20% в 0,1 М PBS) с целью криозащиты. Затем заморозили ткань в холодном изопентане (при температуре -50°С±2°С).
Иссекли полосатые тела, взвесили и мгновенно заморозили по отдельности в сухом льду (при температуре -70°С±10°С). Хранили образцы тканей при температуре -70°С±10°C с целью необязательного анализа допамина и его метаболитов методом ВЭЖХ. Если этого не делалось, полосатые тела уничтожались.
Выполнили серийные фронтальные срезы всего среднего мозга на криостате с интервалом 50 мкм. Собрали свободноплаваюшие срезы из лунок с раствором криопротектора и затем хранили при -20°С до иммуногистохимического исследования ТН.
Осуществили иммуногистохимическое исследование ТН каждого четвертого среза следующим образом. Извлекли срезы ткани из морозильника с температурой -20°С, выдержали до достижения комнатной температуры и затем промыли в растворе PBS. Ингибировали эндогенную пероксидазу путем инкубации в течение 10 минут в PBS, содержащем 0,3% H2O2. После этого промыли срезы в PBS, в течение 30 минут инкубировали в PBS с 4% нормальной лошадиной сывороткой (NHS) и 0,3% Triton X-100 с целью блокады неспецифических иммунодоминантных сайтов. Затем в течение ночи инкубировали срезы при комнатной температуре в разбавителе антител + первичное антитело к тирозингидроксилазе (ТН) (выделенное афинное антитело против ТН, Sigma T8700) в разведении 1/10000. Затем тщательно промыли срезы в PBS и в течение 30 минут инкубировали в полимерном реагенте ImmPRESS (Vector MP7401) для визуализации конъюгированного с пероксидазой Ig. После этого тщательно промыли срезы в PBS. Затем обнаружили иммунологическое окрашивание с помощью набора из 3,3'-диаминобензидина (ВАВ)/трис/H2O2 (Vector SK4100). Через одну минуту прекратили обнаружение путем нескольких промываний в PBS. Закрепили срезы и подвергли контрастному окрашиванию 0,1% крезиловым фиолетовым красителем.
Для оценки количества ТН-иммуноположительных (ТН+) нейронов был использован непредвзятый стереологический анализ (Mercator, Explora Nova, Ла-Рошель, Франция). Определили границы SN путем изучения размера и формы различных групп ТН+ нейронов. Рассчитали объем по формуле: V = ΣS td, в которой ΣS означает сумму площадей поверхности, t означает среднюю толщину среза, a d означает число слоев между двумя последовательными срезами. Использовали по одному из каждых 4 срезов; распределили оптические диссекторы с использованием схемы систематической выборки. Отделили диссекторы (длиной 50 мкм, шириной 40 мкм) друг от друга на расстояние 150 мкм (х) и 120 мкм (y). Использовали следующую формулу для оценки числа ТН+ нейронов: N = V (SN) (ΣQ-/ΣV (dis)), в которой N означает расчетное число клеток, V означает объем SN, ΣQ означает число клеток, подсчитанных в диссекторах, a ΣV (dis) означает общий объем всех диссекторов. Затем вычислили среднее расчетное число нейронов и SEM для каждой группы.
Все статистические анализы осуществлялись использованием версии 7 программы Graphpad prism. Все данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего (SEM). Эффект AOL анализировали путем однофакторного дисперсионного анализа и последующего апостериорного анализа с использованием критерия множественного сравнения Даннета. Значение Р менее 0,05 считалось значимыми.
Результаты
Лечение значимо повлияло на число ТН+ клеток в SN (F2,29=10,94, р<0,001, фиг. 10). При введении МРТР число ТН+ клеток в SN уменьшилось на 39% (р<0,001) по сравнению с животными, получавшими носитель. После введения AOL число ТН+ клеток в SN увеличилось на 44% (р<0,01) по сравнению с носителем у получавших МРТР мышей.
Вывод:
Лечение AOL в дозе 5 мг/кг в течение 11 дней подряд оказывает значимое по сравнению с носителем нейропротекторное воздействие на предотвращение индуцированного МРТР уменьшения числа ТН+ клеток в SN, что приводит к увеличению на 44% числа выживших клеток SN при введении AOL.
Эти данные предполагают, что лечение AOL может защищать дофаминергические нейроны в черной субстанции от интоксикации МРТР.
Пример 5. Воздействие AOL на сердечно-сосудистые заболевания: ишемическое и реперфузионное поражение
Настоящее исследование имеет целью оценить способности AOL защищать перфузируемое сердце крыс от повреждений, возникающих после глобальной ишемии и реперфузии.
Исследовали последствия 30-минутной глобальной ишемии с последующей 120-минутной реперфузией (фиг. 11) для сократимости и жизнеспособности тканей на выделенном перфузируемом сердце крысы с предварительным лечением 10 мкМ AOL или без него (контрольный носитель).
Материалы и методы
Все процедуры соответствовали британскому Закону 1986 года о животных (научные процедуры) и Руководству по уходу и использованию лабораторных животных, опубликованному Национальным институтом здравоохранения (публикация NIH №85-23, пересмотренная в 1996 году). Анестезировали самцов крыс линии Вистар (250-300 г) 3% изофлураном, гепаринизировали и умертвили летальной внутрибрюшинной инъекцией пентобарбитала (130 мг/кг). Быстро извлекли сердца (~ 0,95 г веса сырой ткани) и поместили в ледяной буфер Кребса-Хенслейта, содержащий (в ммоль/л): NaCl 118, NaHCO3 25, KCl 4.8, KH2PO4 1.2, MgSO4 1,2, глюкозу 11 и CaCl2 1,8; и газировали 95% 02/5% COi при 37°С (рН 7,4). Осуществили перфузию сердца по Лангендорфу (Garlid, K.D. и др., 2006). Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 291(1):H152-60), и оценили сократимость путем непрерывного измерения произведения ЧСС и давления (RPP) с помощью баллона, помещенного в левый желудочек и соединенного с датчиком давления. Осуществили перфузию сердец в режиме установшегося потока (12 мл/мин). Через 10 минут стабилизации с последующим 10-минутным введением носителя (контроля) или 10 мкМ AOL вызвали глобальную нормотермическую ишемию путем остановки перфузионного потока в течение 30 минут с погружением сердца в перфузионный буфер при 37°С. В конце периода реперфузии окрасили сердца, чтобы оценить размер инфаркта, или зафиксировали путем замораживания с использованием охлажденного жидкого азота. В последнем случае измельчили сердца с среде жидкого азота и хранили при -80°С для дальнейшего анализа.
В конце периода реперфузии окрасили сердца хлористым трифенилтетразолием (ТТК): в течение 7 минут перфузировали сердца со скоростью 13 мл/мин 12-процентным (в отношении веса к объему) раствором ТТС до достижения 1-процентной конечной концентрации в сердце. Затем отсоединили сердца от канюли и еще в течение 4 минут инкубировали при 37°С до нарезки перпендикулярно продольной оси на 6 срезов. Затем в течение ночи обработали срезы 4-процентным (в отношении веса к объему) раствором формалина при 4°С и взвесили перед тем, как были сфотографированы обе стороны каждого среза. Идентифицировали путем планиметрии (AlphaEase v5.5) области некроза и области с повышенным риском на каждой сфотографированной стороне, и выразили размер инфаркта в процентах общей площади поперечного сечения сердца, поскольку ишемией было поражено все сердце.
Данные 6 независимых препаратов представлены как среднее значение ± SEM. Если число n в каждой группе составляло менее 20, распределение считалось ненормальным, и, следовательно, для сравнения двух групп проводился непараметрический тест согласно критерию Манна-Уитни (SPSS statistics 17.0). Результаты считались статистически значимыми, если значение р составляло менее 0,05.
Результаты
На фиг. 11 показано, как во время критической фазы реперфузии после ишемии изменялось RPP, считавшееся в этом случае показателем, заменяющим сократимость сердца. Очевидно, что AOL улучшает сократимость, и после идентичного процесса изменения в сравнении с контрольными сердцами сократимость улучшилась и примерно в три раза превышала сократимость контрольных сердец после 2 часов реперфузии. В этот момент подготовили сердца для окрашивания ТТС с целью оценки жизнеспособности тканей. Более высокая сократительная активность сердец с AOL была подтверждена окрашиванием ТТС, а фотографии срезов сердец с AOL и без AOL (данные не показаны) ясно показывают, что AOL индуцирует важную защиту сердечной ткани. Эта защита была проанализирована более тщательно, и результаты анализа представлены на фиг. 12. Размер инфаркта, т.е. пораженной ткани для каждого независимого эксперимента выражен в процентах общей поверхности вместе со средним значением для сердец с AOL и без AOL.
Результаты ясно показывают, что AOL обеспечивает высокозначимую защиту сердечную ткань от поражений, вызванных ишемией/реперфузией. Фактически, за счет предварительного введения AOL было спасено около 50% пораженной инфарктом ткани (фиг. 12).
Вывод:
Эти результаты расширяют роль AOL в условиях ex vivo (живого органа) как ингибитора продукции митохондриальных АФК, вероятнее всего, на уровне комплекса I.
Они также свидетельствуют о терапевтическом интересе, который представляет AOL с точки зрения защиты от поражений, вызванных ишемией/реперфузией, не только тканей сердца, но также любой ткани, подверженной ишемии.
Пример 6. Воздействие AOL на сердечно-сосудистое заболевание: кардиотоксичность антрациклинов
Настоящее исследование имеет целью оценить эффект AOL на модели кардиотоксичности антрациклинов. Это делалось путем введения 10-недельным крысам в течение 14-17 дней полученных из антрациклинов противораковых лекарств вместе с AOL.
Материалы и методы
Исследования проводились на крысах линии Спрег-Доули в возрасте 10 недель, которым в течение 14-17 дней внутрибрюшинно вводили различные средства, после чего извлекли сердце с целью анализа. С целью соблюдения принципа "трех R" в экспериментах на животных количество испытуемых групп было максимально ограничено, в частности, путем сосредоточения экспериментов на молекуле только одного антрациклина, а именно доксорубицина, и путем сравнения эффекта AOL с молекулой только одного альтернативного протектора, а именно, дексразоксана.
В конце эксперимента извлекли сердца, и тщательно изучили сердечную функцию после перфузии этих сердец по Лангендорфу, чтобы определить функцию сердца, пораженную доксорубицином, и эффективно ли лечение AOL.
В исследовании участвовало 5 различных групп по 8 крыс в каждой:
1. Контрольная группа.
Крысы в течение 17 дней два раза в день (утром и вечером) получали только носитель, состоящий из 5% ДМСО + 95% NaCl 0,9%.
2. Группа доксорубицина
Начиная с 3-го дня, крысы каждые два дня (утром) в течение 14 дней получали доксорубицин в дозе 3 мг/кг (внутрибрюшинно). Крысы получали носитель только с каждой второй инъекцией.
3. Группа дексразоксана
Начиная с 3-го дня, крысы каждые два дня в течение 14 дней получали дексразоксан (контрольный протектор) в дозе 30 мг/кг внутривенно одновременно с доксорубицином в дозе 3 мг/кг внутрибрюшинно (в соответствии с соотношением доз, рекомендованным в 2011 г.Французским региональным агентством здравоохранения ARS). Крысы получали носитель только с каждой второй инъекцией.
4. Группа AOL
Крысы получали AOL и доксорубицин:
4 мг/кг AOL внутрибрюшинно утром и вечером в течение 72 часов, предшествующих первой инъекции доксорубицина;
в дни инъекции доксорубицина (в группе доксорубицина):4 мг/кг AOL внутрибрюшинно вместе с инъекцией доксорубицина, а затем через 90 минут вторую инъекцию AOL в дозе 4 мг/кг внутрибрюшинно;
в дни без инъекции доксорубицина: 4 мг/кг AOL внутрибрюшинно, утром и вечером.
5. Группа AOL/карведиола/ эналаприла
Крыс лечили аналогично крысам из описанной выше группы AOL. Инъекции AOL дополняли классическим лечением сердечной недостаточности (β-блокатор карведиол в дозе 1 мг/кг и сосудорасширяющий препарат эналаприл в дозе 0,5 мг/кг).
Пример 7. Воздействие AOL на сердечно-сосудистое заболевание: легочная гипертензия
Настоящее исследование имеет целью изучить роль митохондрий в физиологии легочной сосудистой системы и создать новое альтернативное лечение легочной гипертензии. Это заболевание характеризуется повышенным артериальным давлением в легких и ремоделированием легочных артерий, что приводит к усилению сосудистого сопротивления легких, гипертрофии правого желудочка, правожелудочковой сердечной недостаточности и, в конечном итоге, смерти.
Легочную гипертензию можно разделить на пять групп, из которых группа 1 соответствует легочной артериальной гипертензии. Что касается группы 3, она включает легочную гипертензию вследствие болезней легких (таких как хроническая обструктивная болезнь легких) и/или альвеолярной гипоксемии.
Для решения вопроса об эффекте AOL использовались две различные модели на крысах: модель гипоксии и индуцированная монокроталином модель, которые имеют общие патофизиологические характеристики с легочной гипертензией группы 3 и группы 1, соответственно.
Материалы и методы
Разделили самцов крыс линии Вистар (300-400 г) на 3 группы и использовали через 4 недели:
первая группа (контроль или крысы в состоянии нормоксии - N крыс) содержалась в условиях атмосферного воздуха;
вторая группа (крысы с хронической гипоксией - СН крыс) в течение 3 недель содержалась в условиях хронической гипоксии в гипобарической камере (50 кПа), и
третья группа (крысы МСТ) получила разовую внутрибрюшинную инъекцию монокроталина в дозе 60 мг/кг. Растворили МСТ (Sigma, Сен-Кантен-Фаллавье, Франция) в равном объеме HCl (1 М) и NaOH (1 M).
В каждой группе некоторые животные получали AOL (Sulfarlem, EG Labo Eurogenerics, измельченные таблетки, смешанные с кормом, который животные получали по желанию), а некоторые другие животные не получали AOL. Каждый день взвешивали съеденный корм, чтобы оценить вводимую дозу AOL. Так, животные во второй и третьей группах получали по 10 мг/кг/день AOL в течение 3 недель эксперимента.
Использовали от 7 до 10 крыс в каждом состоянии. Все процедуры по уходу за животными и экспериментальные процедуры соответствовали рекомендациям Федерации Европейской научной ассоциации лабораторных животных и были одобрены местным комитетом по этике (Comite d'ethique region d'Aquitaine - справочный номер 50110016-А).
Оценили легочную гипертензию путем измерения как среднего давления в легочной артерии (mPAP), так и гипертрофии правого желудочка. Для измерения PAP, N, СН и МСТ анестезировали крыс путем внутрибрюшинной инъекции (60 мг/кг) пентобарбитала натрия (Centravet), и измерили mPAP у крыс на закрытой грудной клетке через катетер, вставленный в правую яремную вену, а затем через правое предсердие и правый желудочек в легочную артерию и прикрепленный к датчику избыточного давления Baxter Unifiow. Оценили гипертрофию правого желудочка по соотношению веса правого желудочка (RV) и левого желудочка плюс вес перегородки (LV + S) (индекс Фултона).
Оценили ремоделирование легочных артерий путем измерения доли средней толщины легочных артерий на залитых парафином срезах легочной ткани. Сначала окрасили срезы легочной ткани гематоксилином и эозином (VWR) в соответствии с обычной гистологической процедурой. На каждом срезе наблюдались по три группы из 10 интраацинарных артерий с различными диаметрами поперечного сечения с целью оценки средней толщины стенок (а именно, с диаметрами поперечного сечения до 50 мкм, от 50 до 100 мкм и от 100 до 150 мкм).
Результаты
Результаты представлены как среднее значение ± SEM n независимых наблюдений. Все данные были проанализированы с помощью непараметрического теста для непарных образцов (теста Манна-Уитни). На фиг. 13 показано воздействие AOL на давление в легочной артерии (фиг. 13А) и ремоделирование сердца (фиг. 13В). n означает число крыс для измерений mPAP и индекса Фултона. Все гистограммы и статистические данные получены с помощью программного обеспечения Graphpad PRISM (v6, Graphpad Software). Величина Р<0,05 считалась значимой. Как видно, AOL не оказывает существенного влияния на контрольную группу (N крыс). Однако среднее давление в легочной артерии снизилось у крыс МСТ, получавших AOL, и еще более значительно у крыс СН, получавших AOL. Тем не менее, AOL не влиял на индекс Фултона.
На фиг. 14 показано воздействие AOL на ремоделирование легочных артерий, n означает число анализируемых сосудов в процентах измеренной средней толщины. Все гистограммы и статистические данные получены с помощью программного обеспечения Graphpad PRISM (v6, Graphpad Software). Величина Р<0,05 считалась значимой. AOL продемонстрировал значительный эффект у крыс СН, диаметр легочных артерий которых уменьшился приблизительно на 30%.
Вывод:
AOL в пероральной дозе 10 мг/кг/день имеет значимый эффект при профилактике и/или лечении легочной гипертензии in vivo, в частности при легочной гипертензии 3-й группы. Результаты действительно показывают значимое улучшение клинической симптоматики.
Эти данные предполагают, что митохондрии играют важную роль в физиологии легочной сосудистой системы и расширяют применение AOL за счет лечения легочной гипертензии.
Пример 8. Воздействие AOL на связанные со старением заболевания и прогероидные синдромы: дегенерация желтого пятна
Настоящее исследование имеет целью оценить способности AOL защищать сетчатку от прогрессирующей дегенерации.
Материалы и методы
Крыс, выращенных в условиях циклической низкоинтенсивной освещенности, на одну неделю переместили в условия циклической высокоинтенсивной освещенности и разделили на 3 группы (не получавших лечения животных, получавших носитель животных и получавших AOL животных). Получавшим лечение животным три раза в день в течение 7 дней после перемещения вводили инъекции носителя или AOL в дозе 6 мг/кг/день (за 30 минут до включения света, в 13:00, в 21:00). Через неделю животных переместили в темноту (D0).
Контрольная группа (не перемещавшихся животных) не перемещалась в условия циклической высоко интенсивной освещенности, но получала описанное выше лечение: инъекции носителя или AOL три раза в день в течение 7 дней с последующим перемещением в темноту (D0).
На следующий день после перемещения в темноту (D1) была осуществлена первая электроретинография. С ее помощью измеряют электрофизиологический сигнал, который генерируется сетчаткой в ответ на стимуляцию светом. Обычно он характеризуется двумя волнами, а именно волной а и волной b. Волна а отображает исходный отрицательный изгиб роговицы, создаваемый колбочками и палочками наружных фоторецепторных слоев. Он отображает гиперполяризацию фоторецепторов вследствие блокирования ионных каналов натрия в мембране внешнего сегмента. b-волна отображает положительный изгиб роговицы, создаваемый внутренней сетчаткой (преимущественно клетками Мюллера и ON-биполярными клетками). Анализ электроретинограммы состоит в измерении амплитуды и/или латентности этих волн в зависимости от интенсивности стимуляции светом. Амплитуда волны а при заданной интенсивности стимуляции светом зависит от числа фоторецепторов, тогда как амплитуда волны b при заданной интенсивности стимуляции светом и заданном числе фоторецепторов указывает на эффективность передачи сигнала.
После электроретинографии в D1 вернули животных в условия циклической низкоинтенсивной освещенности, в D15 осуществили вторую электроретинографию.
Затем животных умертвили с целью гистологического анализа. Измерили толщину различных слоев сетчатки, в частности, толщину наружного ядерного слоя (ONL) и внутреннего ядерного слоя (INL) (в мкм, от оптического нерва и через каждые 0,39 мм на верхнем и нижнем полюсах диска зрительного нерва).
Результаты
На фиг. 15 представлен гистологический анализ. Он показывает, что в контрольной группе (не перемещавшихся животных) введение AOL не влияет на толщину ONL (фиг. 15А). Это предполагает, что AOL не оказывает токсического воздействия на фоторецепторы сетчатки.
Напротив, перемещение в условия циклической высокоинтенсивной освещенности (группы перемещавшихся животных) вызывает значительное уменьшение ОНЛ (в некоторых областях наполовину) у не получавших AOL животных. AOL, однако, имеет тенденцию защищать ONL от вызванных светом повреждений. Гистологический анализ действительно продемонстрировал значительное увеличение толщины ONL у получавших AOL животных, подвергшихся воздействию условий циклической высокоинтенсивной освещенности (фиг. 15 В).
Вывод:
Лечение AOL имеет значимый защитный эффект в отношении вызванных светом повреждений сетчатки. В частности, было показано, что толщина сетчатки сохраняется по сравнению с не получавшими AOL животными после длительного воздействия условий циклической высокоинтенсивной освещенности.
Пример 9. Воздействие AOL на заболевания, связанные с митохондриальными дисфункциями
Настоящее исследование имеет целью изучить эффект AOL in vivo на модели дисфункции окислительного фосфорилирования. Материалы и методы
Использовали мышей с дефицитом митохондриальной Mn-супероксиддизмутазы (Sod2-KO) на фоне CD1. Это генетическое изменение приводит к возникновению неблагоприятного фенотипа и смерти животных в среднем через 8 дней после рождения. Митохондриальная супероксиддисмутаза представляет собой поглощающий свободные радикалы фермент, который превращает супероксид (высокореактивный) в пероксид водорода (менее реактивный), который затем может скрещиваться с митохондриальными мембранами и обезвреживаться матричными и цитозольными антиоксидантными системами. Это исследование имело целью проверить, сможет ли AOL спасти фенотип Sod2-KO за счет своего воздействия на продукцию супероксида IQ.
Генотипировали мышей после рождения (через 3 дня), и уменьшили размер помета до 6 животных на клетку. Затем животные получали (AOL в Kolliphor® - 5 мг/кг) или не получали (только Kolliphor®, далее - KOL) лечение. Выбор дозировки определялся главным образом пределом растворимости соединения (2,8 мМ в Kolliphor®) и максимальным инъецируемым объемом для животных (6-7 мкл на 1 грамм массы тела). Провели два исследования на двух различных поколениях от одних и тех же родителей: продолжительности жизни; и активности сукцинатдегидрогеназы (SDH) в сердце и окрашивания красителем Oil Red О в печени. Животных ежедневно взвешивали и вводили инъекции (внутрибрюшинно).
Активность сукцинатдегидрогеназы является маркером супероксида в митохондриальной матрице. Таким образом, отсутствие Sod2 связано с уменьшением активности SDH в сердце. Этот эксперимента имел целью проверить, может ли AOL восстанавливать активность SDH у мышей с дефицитом Sod2.
Окрашивание красителем Oil Red О является маркером липида, который, как было показано, накапливается в печени мышей Sod2-KO. Однако не установлена прямая связь между образованием супероксида/перекиси водорода и накоплением липидов в печени. Исследование имело целью проверить эффективность AOL с точки зрения предотвращения накопления липидов в печени мышей Sod2-KO.
Результаты
Продолжительность жизни
Были созданы 4 группы:
1. группа WT-KOL (n=7) мышей дикого типа, получавших только носитель,
2. группа WT-AOL (n=17) мышей дикого типа, получавших AOL,
3. группа KO-KOL (n=2), мышей Sod2-KO, получавших только носитель,
4. группа KO-AOL (n=4) мышей Sod2-KO, получавших AOL.
Животным вводили инъекции один раз в день, начиная с трехдневного возраста до смерти.
На фиг. 16А и 16В показано изменение массы тела (А) и доля первоначальной массы тела. Эти результаты показывают, что вес тела и увеличение массы тела были ниже у нокаутных мышей, чем у мышей дикого типа. Лечение AOL, однако, имеет тенденцию смягчать этот эффект, как видно с 8-го по 12-й день, что предполагает потенциальный положительный эффект соединения.
На фиг. 16С показан процент выживаемости мышей Sod2-KO независимо от того, получали ли они AOL. Как и ожидалось с учетом вышеприведенных результатов, как средняя продолжительность жизни, так и максимальная продолжительность жизни у нокаутных мышей незначительно выросли при лечении AOL, при этом получавшие AOL мыши, прожили до 2 дней дольше, чем не получавшие AOL мыши, что подтверждает благоприятный эффект AOL.
Активность SDH в сердце и окрашивание красителем Oil Red О
Были созданы 5 групп:
1. группа WT без инъекций (n=6) мышей дикого типа, не получавших лечения;
2. группа WT-KOL (n=6) мышей дикого типа, получавших только носитель;
3. группа WT-AOL (n=6) мышей дикого типа, получавших AOL;
4. группа KO-KOL (n=4) мышей Sod2-KO, получавших только носитель;
5. группа KO-AOL (n=6) мышей Sod2-KO, получавших AOL.
В этом исследовании животные ежедневно получали лечение (5 мг/кг) с 3-го по 5-й дни. На 6-й день извлекли сердце и печень.
Как и ожидалось, активность SDH имела тенденцию уменьшаться (незначительно) у нокаутных мышей по сравнению с мышами WT. Тем не менее, AOL вызвал лишь незначительное повышение активности SDH у нокаутных мышей, но не смог восстановить активность SDH до уровней мышей дикого типа (фиг. 17).
На фиг. 18 показаны средний размер липидных капель (панель А), плотность (панель В) и площадь (панель С). Не получавшие лечения нокаутные мыши имели фенотип с высоким содержанием липидов по сравнению с мышами дикого типа. Однако плотность липидных капель у получавших AOL нокаутных мышей уменьшалась по сравнению с не получавшими лечения животными. Что важнее, эти результаты также показывают, что лечение AOL позволило восстановить общую площадь липидов у нокаутных мышей, что согласуется с целевым подавлением продукции митохондриального супероксида in vivo у мышей Sod2-KO.
Вывод:
Исследования in vivo демонстрируют обнадеживающие результаты. Хотя лечение AOL не могло полностью противодействовать эффектам истощения Sod2 у мышей, результаты показывают, что продолжительность жизни могла продлеваться на несколько дней по сравнению с не получавшими лечения животными KO наряду с уменьшением снижения прироста массы тела. Это указывает на потенциальный эффект AOL.
Известно, что AOL имеет очень кратковременную биодоступность. Таким образом, лечение более высокими дозами могло бы приводить к улучшению эффектов AOL в этих экспериментах. Однако конститутивный нокаут остается крайне неблагоприятным фенотипом для спасения только одним высокоспецифичным средством и может требовать синергического взаимодействия с другими лекарственными средствами.
In vivo результаты также показали, что AOL может восстанавливать содержание липидов и/или предотвращать накопление липидов в печени мышей Sod2-KO.
Пример 10. Воздействие AOL на аутоиммунное заболевание:
склеродермия
Настоящее исследование имеет целью испытать воздействие AOL на фибробласты пациентов со склеродермией. Склеродермия является хроническим системным аутоиммунным заболеванием, характеризующимся повышенным синтезом коллагена, повреждением мелких кровеносных сосудов, активацией Т-лимфоцитов и образованием измененных соединительных тканей.
Материалы и методы
Культивировали фибробласты как здорового донора, так и пациента со склеродермией в колбах с полной средой DMEM (10% FCS, 1% антибиотика). После 6-часовой адгезии клетки были лишены сыворотки в течение ночи.
Приготовили AOL по индивидуальному рецепту. Взвесили и растворили AOL в ДМСО в концентрации 5 мг/мл. Дополнительно разбавили этот исходный раствор в ДМСО до окончательных концентраций 10 мМ и 5 мМ. Дополнительно разбавили AOL в полной среде DMEM до окончательных концентраций 40 мкМ, 20 мкМ и 10 мкМ.
Ввели культивированные клетки в контакт с AOL в концентрациях 40 мкМ, 20 мкМ и 10 мкМ. Ввели контрольные клетки в контакт с полной DMEM-средой, дополненной ДМСО (0,2%) и N-ацетилцистеином (3 мМ). В течение 6 или 24 часов инкубировали клетки в нормальных условиях (37°С, 20% O2) и в условиях гипоксии (37°С, 1% О2).
С целью анализа секреции ММР-1, MIP и МСР собрали культуральный супернатант, разделили на аликвоты и хранили при -20°С для дозирования. Определили количество ММР-1 методом ELISA (Abeam) в соответствии с указаниями производителя. Определили концентрации МСР-1 и MIP-1α с помощью системы СВА (Cytometric Bead Array, Biolegend).
С целью анализа экспрессии ММР-1, коллагена и СС12 отделили клетки трипсином и промыли с помощью PBS. Затем повторно суспендировали сгусток клеток в буфере для лизиса, и экстрагировали РНК согласно указаниям производителя (Nucleospin RNA Plus, Macherey Nagel). Подвергли 1 мкг РНК обратной транскрипции (GoScript, Promega), затем 10-кратно разбавили до добавления SYBR Green qPCR (SYBR qPCR Premix Ex Taq, Takara) в приборе для ПЦР BioRad CFX384. Использовали праймеры для ММР-1, Coll A2 и СС12 с целью измерения интересующих генов и праймеры для Ppia, RPLPO и EEF1 А1 с целью измерения эталонных генов.
Claims (10)
1. Применение ингибитора продукции активных форм кислорода (АФК) митохондриальным комплексом I для профилактики или облегчения сердечно-сосудистых заболеваний, связанных со свободными радикалами кислорода, при этом ингибитором является анетола тритион, и сердечно-сосудистые заболевания, связанные со свободными радикалами кислорода, выбирают из группы, включающей сердечную недостаточность, сердечно-легочные заболевания, кардиотоксичность антрациклинов, кардиотоксичность противораковых препаратов, кардиотоксичность хинолонов, сердечную фибрилляцию, легочную артериальную гипертензию и кардиомиопатию.
2. Применение по п. 1, где сердечно-сосудистое заболевание представляет собой сердечную недостаточность.
3. Применение по п. 1, где сердечно-сосудистое заболевание представляет собой сердечно-легочное заболевание.
4. Применение по п. 1, где сердечно-сосудистое заболевание представляет собой кардиотоксичность антрациклинов.
5. Применение по п. 1, где сердечно-сосудистое заболевание представляет собой кардиотоксичность противораковых препаратов.
6. Применение по п. 1, где сердечно-сосудистое заболевание представляет собой кардиотоксичность хинолонов.
7. Применение по п. 1, где сердечно-сосудистое заболевание представляет собой сердечную фибрилляцию.
8. Применение по п. 1, где сердечно-сосудистое заболевание представляет собой легочную артериальную гипертензию.
9. Применение по п. 1, где сердечно-сосудистое заболевание представляет собой кардиомиопатию.
10. Применение ингибитора продукции активных форм кислорода (АФК) митохондриальным комплексом I для улучшения сердечной сокращаемости у субъектов с пониженной сокращаемостью, и указанным ингибитором является анетола тритион.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562215215P | 2015-09-08 | 2015-09-08 | |
US62/215,215 | 2015-09-08 | ||
EP15184217.6 | 2015-09-08 | ||
EP15184217 | 2015-09-08 | ||
PCT/EP2016/071170 WO2017042267A1 (en) | 2015-09-08 | 2016-09-08 | Compounds for the treatment of diseases linked to mitochondrial reactive oxygen species (ros) production |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018112558A RU2018112558A (ru) | 2019-10-09 |
RU2018112558A3 RU2018112558A3 (ru) | 2020-02-11 |
RU2775597C2 true RU2775597C2 (ru) | 2022-07-05 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998027970A2 (en) * | 1996-12-24 | 1998-07-02 | National Research Council Of Canada | Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals |
WO2001009118A2 (en) * | 1999-07-29 | 2001-02-08 | Patrick T Prendergast | Dithiolthione compounds for the treatment of neurological disorders and for memory enhancement |
WO2003068219A1 (en) * | 2002-02-13 | 2003-08-21 | Solvay Pharma | Use of anethole dithiolethione in lung cancer chemoprevention |
WO2014086104A1 (zh) * | 2012-12-05 | 2014-06-12 | 苏州大学 | 一种ampk激活剂及其在制备治疗糖尿病和/或糖尿病并发症的药物中的应用 |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998027970A2 (en) * | 1996-12-24 | 1998-07-02 | National Research Council Of Canada | Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals |
WO2001009118A2 (en) * | 1999-07-29 | 2001-02-08 | Patrick T Prendergast | Dithiolthione compounds for the treatment of neurological disorders and for memory enhancement |
WO2003068219A1 (en) * | 2002-02-13 | 2003-08-21 | Solvay Pharma | Use of anethole dithiolethione in lung cancer chemoprevention |
WO2014086104A1 (zh) * | 2012-12-05 | 2014-06-12 | 苏州大学 | 一种ampk激活剂及其在制备治疗糖尿病和/或糖尿病并发症的药物中的应用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
STOHS S.J. et al. Effects of oltipraz, BHA, ADT and cabbage on glutathione metabolism, DNA damage and lipid peroxidation in old mice // Mechanisms of Ageing and Development. 1986, Vol.37, P. 137-145. * |
SWITZER C.H. et al. Dithiolethione Compounds Inhibit Akt Signaling in Human Breast and Lung Cancer Cells by Increasing PP2A Activity // Oncogene. 2009, Vol. 28(43), P. 3837-3846. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11318113B2 (en) | Compounds for the treatment of diseases linked to mitochondrial reactive oxygen species (ROS) production | |
US10548860B2 (en) | HIF-1 modulator paint formulation and uses thereof | |
JP2002512188A (ja) | 抗酸化剤及び神経保護剤としてのカンナビノイド類 | |
US20220226268A1 (en) | Compositions and methods for treating central nervous system disorders | |
US20120129877A1 (en) | Use of quinazoline derivatives for neurodegenerative diseases | |
KR20210054540A (ko) | 아네톨 트리티온 또는 이의 유도체의 사이클로덱스트린 복합체를 포함하는 약제학적 조성물 | |
US11484529B2 (en) | Desmethylanethole trithione derivatives for the treatment of diseases linked to mitochondrial reactive oxygen species (ROS) production | |
JP2020524127A (ja) | Mpc阻害剤を使用する育毛を促進するための組成物及び方法 | |
US9956202B2 (en) | Use of indolyl and indolinyl hydroxamates for treating neurodegenerative disorders or cognitive decicits | |
US20130079353A1 (en) | Fluoroquinolones for the treatment and/or prophylaxis of inflammatory diseases | |
US10653668B2 (en) | Compounds for the treatment of diseases linked to mitochondrial reactive oxygen species (ROS) production | |
RU2775597C2 (ru) | Ингибитор продукции реактивных форм кислорода для лечения заболеваний, связанных со свободными радикалами кислорода | |
Li et al. | Melatonin protects mice with intermittent hypoxia from oxidative stress-induced pancreatic injury | |
US20020164383A1 (en) | Composition and method for augmenting or restoring the production of fetal protein in patient in need thereof | |
EP3829623A1 (en) | Methods for reducing abnormal scar formation | |
US20240066017A1 (en) | Prevention or treatment of brain disease and adverse effects of cholinesterase inhibitors | |
Bordt | Mitochondrial Functional Changes Contribute to Proinflammatory Microglial Activation | |
JP2005132800A (ja) | 心筋細胞アポトーシス抑制剤 |