JP2008523038A - 眼の表面の病理を処置するための組成物 - Google Patents
眼の表面の病理を処置するための組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008523038A JP2008523038A JP2007544950A JP2007544950A JP2008523038A JP 2008523038 A JP2008523038 A JP 2008523038A JP 2007544950 A JP2007544950 A JP 2007544950A JP 2007544950 A JP2007544950 A JP 2007544950A JP 2008523038 A JP2008523038 A JP 2008523038A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- eye
- use according
- ocular
- epithelium
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 18
- 230000007170 pathology Effects 0.000 title abstract description 16
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 claims abstract description 37
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims abstract description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 20
- 230000008397 ocular pathology Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 33
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 claims description 32
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 claims description 27
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 18
- 230000008602 contraction Effects 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims description 8
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 claims description 7
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 6
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 6
- 102100035044 Myosin light chain kinase, smooth muscle Human genes 0.000 claims description 6
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000009545 invasion Effects 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 5
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 claims description 4
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 claims description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 2
- 102000025599 myosin binding proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108091014719 myosin binding proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 101710198035 Myosin light chain kinase, smooth muscle Proteins 0.000 claims 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 abstract description 26
- 102000000591 Tight Junction Proteins Human genes 0.000 abstract description 22
- 108010002321 Tight Junction Proteins Proteins 0.000 abstract description 22
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 24
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 24
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 18
- XIWFQDBQMCDYJT-UHFFFAOYSA-M benzyl-dimethyl-tridecylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 XIWFQDBQMCDYJT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 15
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 15
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 13
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 Superoxide anions Chemical class 0.000 description 12
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 9
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 9
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 9
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 7
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 6
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 6
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 108010074596 Myosin-Light-Chain Kinase Proteins 0.000 description 5
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 5
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- QHRTZMDBPOUHPU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3-methoxyphenyl)-2-methoxyaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(N)C(OC)=CC(C=2C=C(OC)C(N)=CC=2)=C1 QHRTZMDBPOUHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 102000002029 Claudin Human genes 0.000 description 2
- 108050009302 Claudin Proteins 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 206010056476 Corneal irritation Diseases 0.000 description 2
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 241001424413 Lucia Species 0.000 description 2
- 102000016349 Myosin Light Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010067385 Myosin Light Chains Proteins 0.000 description 2
- 102000003940 Occludin Human genes 0.000 description 2
- 108090000304 Occludin Proteins 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 208000032957 Seasonal conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000004378 air conditioning Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000004887 epithelial permeability Effects 0.000 description 2
- 210000004783 epithelial tight junction Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000012595 freezing medium Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxo-1-oxoniopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound ON1C(=O)CC(S(O)(=O)=O)C1=O GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057380 Allergic keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101710095602 Catenin alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100033473 Cingulin Human genes 0.000 description 1
- 101710122611 Cingulin Proteins 0.000 description 1
- 206010010755 Conjunctivitis viral Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000010831 Cytoskeletal Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037414 Cytoskeletal Proteins Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010018258 Giant papillary conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 102400000326 Glucagon-like peptide 2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001039966 Homo sapiens Pro-glucagon Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 1
- JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N N,O-dimethyltyramine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C=C1 JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023715 Ocular surface disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000609499 Palicourea Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M Potassium gluconate Chemical compound [K+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037132 Proteinase-activated receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710121435 Proteinase-activated receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 208000005914 Viral Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000010011 Vitamin A Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000012736 Zonula Occludens Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010079485 Zonula Occludens Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 206010069664 atopic keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 1
- 201000007032 bacterial conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 231100000481 chemical toxicant Toxicity 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001047 desmosome Anatomy 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000000495 immunoinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000003632 microfilament Anatomy 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000004224 potassium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960003189 potassium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000013926 potassium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000018889 transepithelial transport Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 208000018464 vernal keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Prostheses (AREA)
Abstract
本発明は、眼の病理を処置および/または予防するための組成物および方法に関するものである。本発明は、眼の上皮の傍細胞透過性を制御するための組成物および方法にも関するものである。本発明の組成物および方法は、特に眼の上皮のタイトジャンクションの開口をモジュレーションする薬剤または条件の使用にも基づいている。本発明は、哺乳類、特にヒトにおける眼の表面の病理などのさまざまな病理の予防上または治療上の処置に有用である。
Description
本発明は、眼の病理、特に哺乳類、特にヒトまたは動物における眼の表面の病理を処置するための組成物および方法に関するものである。本発明はより具体的には、眼の前部セグメントに相当する眼の表面の上皮の傍細胞透過性の制御を可能にする組成物および方法に関するものである。本発明の組成物および方法は特に、結膜および角膜の上皮細胞の細胞骨格の緊張をモジュレーションする薬剤または条件の使用に基づいている。本発明は、アレルギー(例えばアレルギー性結膜炎)または炎症によって生じる病理、感染性結膜炎、さまざまな角膜炎、およびドライアイ症候群などの眼の病理の予防上または治療上の処置のために使用され得る。
眼の前部セグメントでは、角膜上皮および結膜上皮がケラチン化されておらず、層をなすタイプである。角膜上皮および結膜上皮は、外部侵襲から眼を保護し、眼の表面は、深層の眼のメディウムと外部環境との間の移行性粘膜である。該上皮は、解剖学的および機能的なバリアーであり、その構造および涙膜(lacrimal film)との界面の性質により、眼内媒体と同様、結膜および角膜の構成要素を保護する。該上皮は、液体損失および病原体の貫通との間の競合的なバリアーである。該バリアーが有効であるために、上皮を構成する細胞は、互いに密接に接着しなければならない。細胞は、基盤をなす細胞の構成要素へも接着しなければならない(Apostol S. and Carstocea B., Oftalmologia 1994; 38(2): 101-6)。眼の外部表面における上皮の傷つきやすい位置を考慮すると、いずれかの侵襲に対する上皮の反応は、迅速かつ効率的でなければならない。
本発明者は、上述の眼の上皮バリアーの抵抗性が、該上皮の透過性と関連することを発見した。眼の上皮は、(主として涙から構成される)眼の外部媒体と内部媒体との間の交換の特有な部位である。これらの交換は、上皮の細胞を横切って、または並行なネットワークを通じてのいずれかで起こり得る。したがって、眼の粘膜のレベルで、水および電解質の輸送、さもなくば(一般に約1000Da未満の分子量の)小分子の吸収が、経細胞経路、すなわち上皮細胞を横切って起こる。その一方で、大分子の吸収ならびに抗原および/または毒素の通過が、上皮細胞同士の間に存在する「タイトジャンクション」のレベルで、主として傍細胞経路によって生じる[(Gobbels M. et al., Fortschr. Ophtamol 1990; 87 (6): 646-8), (Noske W. et al., Arch Clin Exp Ophtalmol 1994; 232 (110): 608-13), (Sugrue S.P. and Zieske J.D., Exp Eye Res 1997; 64: 11-20), (Hamalunem M. et al., Ophtalmol Vis Sci 1997; 38(36): 27-34)]。
上皮のタイトジャンクション(TJ)は、粘膜性上皮を裏打ちする細胞を連結する構造である。眼において、該構造は、眼の組織へ向けての涙膜およびさまざまな巨大分子(アレルゲン、刺激物、毒素、微生物、等)の傍細胞経上皮輸送を確実にし、調節する。アクチンフィラメントおよびミオシンフィラメントから構成される細胞骨格構成要素へ結合したこれらの柔軟な構造(Turner J.R. et al., Am J Physiol 1997; 273 (4Pt): C1378-85)は、経膜タンパク質(オクルディン、クローディン)と細胞質タンパク質(閉鎖帯タンパク質(zona occludens protein)ZO−1、ZO−2、シングリン(cingulin))との関連によって形成される[(Sugue S.P. and Zieske, J.D., Exp Eye Res 1997; 64:11-20), (Yi X. et al., Ophtalmol Sci Res 2000; 41(13): 4093-100)]。結果として、眼の表面の上皮は、その解剖学的構造および、作用が微生物、外来体、および落屑した上皮細胞を連続的に排泄および除去することである涙膜との界面の性質によって、基盤をなす細胞構成要素および眼内媒体の保護に必要なバリアー機能を提供する。
しかしながら、いくつかの侵襲剤は、この眼のバリアーの安定性を崩壊させ、傍細胞透過性の改変に関連した経上皮透過性における変化を誘導し得る。透過性の増大は、基礎となる細胞に向けての特定のアレルゲン、病原体、および化学分子のより大きな貫通を促進する。
酸素フリーラジカルを放出することによって、酸化ストレスは、眼の表面に影響を及ぼす病理の発生に重要な役割を担う。フリーラジカルは、上皮細胞膜を変化させる非常に反応性の高い毒性の化学物質種である。分子状酸素から形成されるスーパーオキシドアニオンは、過酸化水素と反応して、ヒドロキシラジカルを形成する。後者は、順に膜の多価不飽和脂肪酸と反応し、それにより非常に侵襲性の高い脂質過酸化物の形成を誘導し、それが、膜の主要な崩壊を生じる[Fridovitch I., Science 1978; 201 (4359): 875-80]。in vitroの研究は、ビタミンAの欠乏が、透過性の変化に至り得るとともに、3H−マンニトールに対する傍細胞透過性を低下させ、結膜上皮のケラチン化を生じ(Huang A.J. et al., Invest Ophtalmol Vis Sci 1991; 31 (3): 429-35)、カリシフォーム(caliciform)の細胞の損失に至り得る。
眼の乾燥の場合、異なる因子が上皮の変化の原因であり得る。これらの眼の疾患は、照射(紫外線AおよびB、X線、光屈折手術)、細菌、ウィルス、菌類、アレルゲン、コンタクトレンズ着用への暴露によって生じ得る(Mc Namara N.A. et al., Br J Ophtamol 1998; 82 (4): 376-81)。それらは、グージェロ−シェーグレン症候群などの原因において遺伝的であり得る。
角膜における傍細胞透過性の変化も示されてきた。それらの変化は、眼の表面の急性または慢性の脱水と連結する[(Lofebalo L. et al., Int J Immunopathol Pharmacol 1999; 12 (3): 133-7), (Kabuyonna I. and Arakawa T.J., Ocul Pharmacol Ther 2003; 19(3): 281-9)]。
西洋ワサビ過酸化酵素(HRP)の使用によって示されるように、眼の表面上皮の透過性は、点眼薬または四級アンモニウム塩などの消毒剤に存在する保存力によって変化し得る。緑内障処置において使用されるなどのすべての複数用量点眼製剤の成分である塩化ベンザルコニウム(BACまたはBAK)は、非常に低用量においてでさえ、眼の表面の細胞膜の溶解(Tonjum A.M., Acta Ophtalmol (Copenh) 1975; 53(3): 335-47)および傍細胞透過性の変化を生じる。
さらに、結膜および角膜の両者の透過性の変化は、眼の表面への外傷後に、治癒相の間に生じ得る。したがって、生検は、上皮の状態と相関して、傍細胞透過性における亢進を誘導することを見出された(Huang A.J. et al., Invest Ophtamol Vis Sci 1990; 32(3): 633-39)。
結果として、特定のアレルゲン、病原体、および/または化学物質の分子が該上皮とクロスして眼の免疫細胞と相互作用し得るため、眼の表面での上皮の密接な接合の変化は、感作をもたらす。該転移が起こり得る条件は、in vitroであまり記されていなおらず、これまで感作の発達におけるin vivoでの該接合部の関与についての証拠はない。それにもかかわらず、微生物、アレルゲン、および/または化学物質分子の存在の増大が、アレルギー性および炎症性現象の原因であり、慢性病理に至る疼痛をしばしば伴うことは公知である。
本発明は、眼の病理、特に眼の表面に影響する病理における上皮のタイトジャンクションの役割のin vivoでの呈示からの結果として生じる。マスト細胞脱顆粒剤(生成物48/80:N−メチル−p−メトキシフェネチルアミンおよびホルムアルデヒド)または塩化ベンザルコニウムなどの刺激性化学物質の滴下に対するアレルギー反応によって誘導されるタイトジャンクションの開口は、眼の上皮の傍細胞透過性を改変する。本発明はまず、眼の該上皮細胞の細胞骨格の緊張のモジュレーションを可能にする化合物または条件の使用に基づいた、眼の病理、特に眼の表面の病理に対する治療上のアプローチを提唱する。したがって、該化合物または条件によって、眼の上皮細胞の細胞骨格緊張のモジュレーション、または眼の上皮のタイトジャンクションの開口部の直接的な制御、好ましくは低下、より好ましくは遮断を可能にする。特に、該アプローチによって、上皮におけるde novoタンパク質合成および/または重要なタンパク質および/または構造上の崩壊に必ずしも頼る必要なく、眼の上皮のタイトジャンクションの開口または閉鎖を調節できる。本発明によって、特異的で、精密で、および反応性のある眼の表面の上皮透過性の制御、それゆえアレルゲン、病原体、および/または化学分子の免疫細胞への通過に及ぼす作用が可能になる。本発明の組成物および方法は、経時的に調節され得る(可逆的であり得る)迅速な生物学的効果を得るのに特に十分に適している。
角膜上へのマスト細胞崩壊剤である生成物48/80の適用後の水性体液への多核性好中球浸潤は、文献(Allansmith et al., Acta Ophtalmol. 1989; 192: 145-153S)に記載される多核性好中球細胞の浸潤によって特徴付けられる。本発明者は、浸潤が、活性化した好中球によって放出される酵素であるミエロペルオキシダーゼ(MPO)の活性における亢進と関連し、該亢進が、ミオシン軽鎖のリン酸化を触媒するキナーゼの作用を阻害することによって作用する、上皮細胞の細胞骨格収縮の阻害剤であるML−7による前処理によって防止されうることを示している。この効果は、炎症によって誘導される角膜上皮細胞における細胞骨格緊張の低下に対応し、水性体液中の好中球の蓄積と関連した該炎症の抑制を生じる。
実験の第二シリーズにおいて、本発明者はさらに、塩化ベンザルコニウム溶液の10分間の滴下した後にすすぐことによって生じる角膜の刺激作用が、眼の中のMPOの亢進に至ることを示した。後者は、6時間後でさえ非常に高く、腹腔内経路によって投与されるML−7による前処理によっても抑制された。
次に、これらの実験において、ML−7は、侵襲剤(P48/80および塩化ベンザルコニウム)の眼の貫通を遮断することによって、炎症を防止し得ることがあきらかとなった。
本発明の第一の目的は、より具体的には、ヒトまたは動物における眼の表面の病理の予防上または治療上の処置のための薬物を調製するための、眼の上皮細胞、特に眼の表面の上皮細胞の細胞骨格の緊張をモジュレーションする化合物の使用に関する。
本発明の別の目的は、眼の表面の上皮細胞の細胞骨格の緊張をモジュレーションする(特にタイトジャンクションの開口をモジュレーションする)少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物に関するものであり、該組成物は、(例えば、眼に直接適用される点眼薬、ジェル等を介しての)局所投与のために製剤される。
本発明は、眼の病理、特に眼の表面の病理の予防上または治療上の処置のための方法にも関するものであり、哺乳類、特にヒト対象者または動物へ、眼の上皮細胞の細胞骨格の緊張をモジュレーションさせる化合物の効果的な量を投与することを含む。
本発明は、眼の上皮細胞、特に眼の前部セグメントの眼の上皮細胞の細胞骨格の収縮の緊張および状態をモジュレーションする(好ましくは阻害する)化合物の使用に基づいている。上述のように、本アプローチによって、上皮におけるde novoタンパク質合成および/または重要なタンパク質および/または構造上の崩壊に必ずしも頼る必要なく、眼の上皮のタイトジャンクションの開口および閉鎖を調節できる。
タイトジャンクションを構成するタンパク質は、それらが互いに連結する細胞の細胞骨格と関連する。本発明によって、眼の疾病または疾患を有する対象における細胞骨格の緊張のモジュレーションが可能となり、それにより眼の上皮の透過性に及ぼす非崩壊性および一過性の方法で作用することが可能となる。したがって、細胞骨格の収縮は、タイトジャンクションの開口を促進するのに対し、細胞骨格の弛緩(または収縮の阻害)は、該接合部の閉鎖を促進する。
好ましくは、次に、眼の上皮細胞の細胞骨格の収縮をモジュレーションする化合物が、本発明において使用される。処置されるべき条件により、眼の上皮細胞の細胞骨格の収縮を阻害するかまたは対照的にそれを活性化または促進する化合物が使用される。
細胞骨格の緊張に及ぼす化合物の活性は、直接的であるかまたは間接的であり得、すなわち、細胞骨格のまさに構成要素またはその緊張の制御因子に向けられ得る。細胞骨格の緊張に直接作用を及ぼす化合物が好ましい。細胞骨格の緊張に及ぼす選択的な活性を示す化合物、すなわち、典型的には、タイトジャンクションを構成するタンパク質の構造に直接影響しない化合物が、特に好ましい。
本発明によれば、化合物は、それがタイトジャンクションの開口をモジュレーションするとき、細胞骨格の緊張をモジュレーションすると考えられる。アクチンフィラメントおよび/またはミオシンフィラメントの収縮または緊張に及ぼす阻害効果は、完全であるかまたは全体である必要は必ずしもない。それが、タイトジャンクションの開口を低下させるのに十分に、細胞骨格の収縮または緊張を低下させることは十分である。この低下は、眼の上皮の傍細胞透過性の少なくとも25%、好ましくは約30%、さらにより好ましくは約50%の低下に相当する。
化合物の異なるタイプは、本発明の範囲内で使用され得る。したがって、本発明にしたがって、「化合物」という用語は、すなわち、細胞骨格の緊張のモジュレーションを可能にするいずれかの薬剤、物質、組成物、条件、処置または方法を示すように、広範な間隔で理解されなければならない。有利なことに、それは、1つの薬剤(例、分子)あるいは薬剤の組み合わせまたは関連である。
第一の好ましい態様によれば、ミオシン軽鎖および/またはアクチン軽鎖の収縮または緊張を阻害(またはモジュレーション)する化合物、またはアクチンの崩壊を阻害(またはモジュレーション)する化合物が使用される。
このような化合物の例には、特にミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)の阻害剤が含まれる。
選択的MLCK阻害剤の特定の例は、化合物ML−7{1−(5−ヨードナフタレン−1−スルホニル)−1H−ヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピン}である(Makishima M. et al., Feb Lett 1991; 287: 175)。このような阻害剤の他の特定の例は、特に化合物ML−9(Wilson D.P. et al., 2001)、ならびにワートマニン(Warashina A., Life Sci 2000; 13: 2587-93)、H−7(Piao Z.F. et al., Mol Cell Biol Res Commun 2001; 4: 307-12)、およびKT7692(Warashina A., Life Sci 2000; 13: 2597-93)などの他の非選択的化合物である。
細胞骨格の緊張に作用する他の標的は、特に例えばシングリンなどのミオシン結合タンパク質、あるいはカドヘリン−E、カテニン−アルファ、またはデスモソームなどの接合分子である。これらのタンパク質の活性または発現のモジュレーションによって、本発明の範囲において、細胞骨格の緊張を制御できる。
それゆえ、本発明の特定の目的は、細胞骨格分子の活性または発現のモジュレーター(特に阻害剤)の使用である。例えば、化合物は、特に、アンチセンス核酸、合成分子、抗体断片であり得る。
別の態様によれば、細胞骨格のタンパク質とタイトジャンクションのタンパク質との間の結合を確実にするタンパク質または他の分子の合成を阻害する化合物を使用することは可能である。タイトジャンクションのタンパク質のうち、特定の例には、オクルディン、クローディン、ZO−1、およびZO−2が含まれる。本発明は、タイトジャンクションの開口または閉鎖をモジュレーションする手段を開示し、タイトジャンクションの開口または閉鎖はそれゆえ、細胞骨格とタイトジャンクションのタンパク質との間での結合タンパク質の合成を制御することに基づいている。該合成を刺激することによって、タイトジャンクションと細胞骨格との連結は強化され、上皮の透過性を低下させるに至る。
本発明において使用され得る他の化合物は、例えば化合物PDO98,059{2−(アミノ−3−メトキシフェニル)−4H−1−ベンゾピラン−4オン}(Alessai et al., J Biol Chem 1995; 270: 27589)またはLY294002{2−(4−モルフォリニル)−8−フェニル−1(4H)−ベンゾピラン−4−オン}(Vlahos et al., J Biol Chem, 1994; 269: 5241)などの、マイトジェン活性化キナーゼ(MAPKK)、特にMEK1キナーゼまたはPI3−キナーゼの阻害剤である。
細胞骨格の緊張を間接的に制御するのに使用され得る他の分子は、上皮成長因子(EGF)、またはインターロイキン−1、−4、−13などの、免疫細胞により放出され得る特定のサイトカイン、あるいはIGF−1またはインターフェロンガンマなどの因子である。
細胞骨格の緊張を間接的に制御する別のアプローチは、GLP2ペプチド(「グルカゴン様ペプチド2」)またはその誘導体の使用に基づいており、細胞骨格の収縮に及ぼす間接的な効果によって眼の上皮の透過性を改変できる。同様に、上部細胞の頂極に存在する受容体(例、プロテアーゼ受容体PAR−2)に作用するいくつかの分子は、細胞骨格に間接的に作用し得る。
本発明の好ましい態様は、細胞骨格の緊張に直接作用する薬剤、特に細胞骨格の収縮を阻害する分子、特にミオシンおよび/またはアクチン軽鎖の収縮または緊張を阻害するかまたはアクチンの崩壊を阻害する分子の使用を含む。
上述のように、使用される化合物は、有利には、単独でまたは生物学的抽出物の組み合わせであり得る分子などである。該分子は、合成、半合成、または生物学的であり得、特に動物性、ウィルス性、植物性、細菌性由来である。
本発明は、眼の病理または疾患、特に眼の表面の疾患を処置または管理するために使用され得る。
特に、本発明は、眼の病理、特に眼の表面の病理を有する対象において、眼の上皮の傍細胞透過性を調節するための(好ましくは低下させるための)薬物を調製するための、眼の上皮細胞の細胞固骨格の緊張をモジュレーションさせる、上述などの化合物の使用に関するものである。
本発明の上述の使用は、角膜炎、結膜炎、ドライアイ症候群、およびその他の眼の上皮の傍細胞透過性の変化からなる群において選択される眼の病理の処置において特に有効である。このような変化が生じ得る状況は、例えば眼の上皮に対する外傷または手術創を有する対象におけるコンタクトレンズの着用さもなくば治癒相であり得る。
特に、本発明は、アレルゲン感作の予防上または治療上の処置に特に適している。眼の前部セグメントのアレルギーは、北アメリカおよび欧州の人口の20%に影響を及ぼす普遍的な眼の病理である。アレルギーのこのタイプに苦しめられる患者数は、環境因子および/または長寿化によって絶え間なく上昇している。眼の角膜において、該アレルギーは、アレルギー性角膜炎の原因である。結膜において、アレルギーは、赤目として現れる結膜炎を生じる。アレルギー性結膜炎にはいくつものタイプがある。すなわち、季節性結膜炎、環境性結膜炎、上述などのコンタクトレンズの着用により生じる結膜炎(巨大乳頭結膜炎)、アトピー性結膜炎、および化粧品の使用から生じる結膜炎である。
環境因子(特に、公害、空調、化学物質)の効果の下でしばしば放出されるフリーラジカルにより生じる炎症は、角膜および結膜に影響する。このことは、子供および若齢成人における非常に幅広いタイプの春季カタルにおける場合である。アトピー性角結膜炎は、発疹に苦しむより高齢の患者において生じる別のタイプである。非季節性結膜炎のこのタイプは、処置されていないままである場合、角膜および結膜に重度の損傷を生じ得る。
本発明は、細菌性結膜炎(角膜炎は、結膜炎のこのタイプの一般的な合併症である。)およびウィルス性結膜炎などの微生物によって生じる、非常にしばしばバイラテラルであり(および角膜炎とも通常関連する。)、重度の羞明、疼痛、および発赤を有する眼の病理の処置または管理のために使用され得る。
本発明は、強力な免疫炎症性構成要素を有するドライアイの予防上または治療上の処置または管理のためにも使用され得る。米国における(65歳超の集団の15%を表す)1000万人を超える人々が、眼の表面に対するこの侵襲に苦しむ。
この病理において、症候群の2つのタイプが識別され得る。すなわち、
−環境因子(公害、照射、空調、コンタクトレンズ、コンピュータスクリーン、等)によって生じ、加齢、閉経、および特定の処置によって悪化する単純なドライアイ症候群、
−グージェロ−シェーグレン症候群などの遺伝的因子としばしば関連するより重度の形態。これらの形態は、慢性的で非常に無能力にする疾病に至り、最も重度の場合、失明に至り得る。慢性的な炎症は常に、眼に遍在し、グージェロ−シェーグレン症候群において一次的、または乾性角膜炎として二次的であり得る。
−環境因子(公害、照射、空調、コンタクトレンズ、コンピュータスクリーン、等)によって生じ、加齢、閉経、および特定の処置によって悪化する単純なドライアイ症候群、
−グージェロ−シェーグレン症候群などの遺伝的因子としばしば関連するより重度の形態。これらの形態は、慢性的で非常に無能力にする疾病に至り、最も重度の場合、失明に至り得る。慢性的な炎症は常に、眼に遍在し、グージェロ−シェーグレン症候群において一次的、または乾性角膜炎として二次的であり得る。
本発明は、保存料(消毒剤)へ暴露された対象、特にこのような暴露によって誘導される臨床上のまたは臨床下の炎症と関連した不耐性の徴候を示す対象における眼の表面のいずれかの炎症を予防または処置するために使用され得る。市場における最も周知の保存料は、緑内障の処置のために認可されたものなどの複数用量の点眼薬の成分である塩化ベンザルコニウムなどの四級アンモニウム塩である。該保存料は、眼の細胞のフリーラジカル放出およびアポトーシスを誘導することによって角膜上皮に到達し、炎症性細胞の結膜への浸潤を刺激する。
本発明の別の特定の目的は、(好ましくは緑内障の処置において使用される)患者において複数用量の点眼薬の保存料などの炎症性効果を有することが公知の分子の通過を低下させるための薬物を調製するための、上述に定義された化合物の使用である。
本発明は、上述の疾患に対する素因または感受性を表す対象において予防上使用され得るか、急性または慢性のいずれかの病理学的事象のときに治療上使用され得る。本発明の組成物によって、対象の症状、特に彼らの苦しんでいるおよび/または該疾患の原因を緩和することができる。
本発明の別の特定の目的はしたがって、急性または慢性の炎症性の眼の疾病を有する対象における眼の上皮の傍細胞透過性を低下させるための薬物を調製するための、上述に定義されるなどの化合物の使用に関するものである。
本発明は、例えば傍細胞透過性が亢進する高齢の対象者において予防上および/または治療上の方法で有用である(Nzekwe E.U. and Maurice D.M., J Ocul Pharmacol 1994; 10(3): 521-3)。
本発明は、タイトジャンクションと関連した傍細胞透過性における亢進を抑制することが、眼の疾患、特に眼の表面の疾患の進行を予防することを驚くべき方法で示す。
本発明の特定の対象は、眼のアレルギーに苦しむかまたは影響されやすい対象において、アレルゲン、病原体、および/または化学分子に対する傍細胞透過性および感作を低下させるよう特に企図される薬物を調製するための、上述に定義されるなどの化合物の使用に基づいている。
本発明は、眼の病理を有するかまたはこのような病理に影響されやすい対象へ、上述に定義されるなどの化合物または処置を投与することを含む、上述の病理学的条件を予防または処置するための方法にも関するものである。好ましくは、化合物または処置は、眼の表面の上皮の傍細胞透過性を低下させるか、および/または疼痛への感受性を低下させるか、および/または角膜組織または結膜組織へのアレルゲンの経上皮遊走を低下させる野に有効な用量で投与される。
化合物は、異なる経路および異なる形態によって投与され得る。例えば、化合物は、液体または固体の形態であり得、典型的には、点眼薬、ジェル、坐薬、注射のための溶液、または経口溶液、等の形態にあり得る。局所投与のために製剤される化合物(例えば点眼薬またはジェル)、さもなくば経口投与のための化合物(経口溶液、錠剤、アンプル、等)が好ましい。もちろん、注射(静脈内、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、動脈内、等)などの他の製剤が可能である。
本明細書に定義されるなどの化合物は、単独で、組み合わせで、および/または例えば眼の病理、特に眼の表面の病理の処置に使用される他の活性物質などの少なくとも1つの他の活性剤と関連して使用され得る。例は、人工涙、特定の抗酸化物質、シクロスポリンの異なる形態、消毒薬、抗生物質、または抗ウィルス剤、等である。これらの異なる薬剤は、組み合わせ療法において使用され得、個別に、組み合わせで、長期に拡散されるか又は同時に用い得る。
したがって、本発明の特定の目的は、細菌および/またはウィルス性角膜炎などの、微生物の侵入によって生じる眼の病理を有する対象において、眼の上皮の傍細胞透過性を低下させるための薬物を調製するための、消毒薬組成物、抗生物質組成物、または抗ウィルス組成物と組み合わせて、上述に記載されるなどの化合物の使用である。
本発明の別の目的は、眼の上皮細胞、特に眼の表面の上皮細胞の細胞骨格の緊張(特にタイトジャンクションの開口)をモジュレーションする少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物に関するものであり、該組成物は、局所投与のために製剤される(例えば、点眼薬またはジェル)。好ましくは、組成物は、点眼薬および/またはジェルの形態にある。ジェルまたは点眼薬性剤に適した賦形剤は、注射のための水、水酸化ナトリウム、グリセロール、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、ソルビトール、グルコン酸カリウム、蒸留水、塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸、クエン酸、二塩基性リン酸ナトリウム、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート20、メタ重亜硫酸ナトリウム、エデン酸ナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸メチル、塩化ベンザルコニウム、ワセリン油、およびクロロブタノールからなる群において選択され得る。好ましくは、賦形剤は、グリセロール、塩化ベンザルコニウム、水酸化ナトリウム、および注射のための水の間より選択される。
本発明の組成物における眼の上皮細胞の細胞骨格の緊張(特にタイトジャンクションの開口)をモジュレーションする化合物の量は、幅広い範囲で変動し、特に選択される化合物の性質、処置されるべき対象の条件、治療されるべき病理、および/または望ましい効果にしたがって変動する。したがって、当業者は、本発明に従った組成物におけるおよび/または処置のための眼の上皮細胞の細胞骨格の緊張(特にタイトジャンクションの開口)のモジュレーター化合物の効果的な量を決定できる。
本発明の他の局面および利点は、次の実施例において明白になるであろうし、それらの実施例は、説明の目的のために付与され、制限のために付与されるものではない。
実施例1.マスト細胞の崩壊産物の角膜の滴下によって誘導される眼の炎症に及ぼす全身性投与される(IP)MLCK阻害剤(ML−7)の効果
使用した角膜刺激作用モデルは、ラット(Allansmith et al., Acta Ophtalmol, 1989; 192S: 145-153)およびウサギ(Bucolo et al., J. Ocul. Pharmacol, 1993; 9: 321-332)において認証されている。
使用した角膜刺激作用モデルは、ラット(Allansmith et al., Acta Ophtalmol, 1989; 192S: 145-153)およびウサギ(Bucolo et al., J. Ocul. Pharmacol, 1993; 9: 321-332)において認証されている。
a)材料および方法
動物:個々のケージで飼育された8匹の雄性ウィスターラット(200〜250g)の3群を使用した。動物に、標準食(UAR, Villemoisson, Epinay sur Orge)および飲料水を自由に付与した。
動物:個々のケージで飼育された8匹の雄性ウィスターラット(200〜250g)の3群を使用した。動物に、標準食(UAR, Villemoisson, Epinay sur Orge)および飲料水を自由に付与した。
炎症誘導:10%P48/80溶液(0.1g/mL)の10μLを眼に滴下することによって、炎症を誘導した。コントロールの眼に1×PBSの10μLを滴下した。
ミエロペルオキシダーゼ活性のアッセイ
眼を摘出し、ポリトロンの補助を伴い、リン酸塩緩衝液中で均質化した。次に、それを3回の凍結/解凍周期(液体窒素/37℃水槽)へ供した。10,000rpm、4℃で15分間遠心分離後、ペレットをHTAB緩衝液中で再懸濁し、10秒間超音波処理した。第二の遠心分離後、塩酸O−ジアニシジンおよび0.0005%過酸化水素を含有する反応緩衝液中の上清からMPO活性をアッセイした。460nmでの吸光度における変化を分光光度計で測定した。
眼を摘出し、ポリトロンの補助を伴い、リン酸塩緩衝液中で均質化した。次に、それを3回の凍結/解凍周期(液体窒素/37℃水槽)へ供した。10,000rpm、4℃で15分間遠心分離後、ペレットをHTAB緩衝液中で再懸濁し、10秒間超音波処理した。第二の遠心分離後、塩酸O−ジアニシジンおよび0.0005%過酸化水素を含有する反応緩衝液中の上清からMPO活性をアッセイした。460nmでの吸光度における変化を分光光度計で測定した。
実験プロトコール
動物は、(午前および夕方に)P48/80の滴下前日に、ML−7(1mg/kgIP)による2回の前処置、および滴下2時間前の1回の前処置を受容した。
それらを滴下6時間後に屠殺し、全眼における総ミエロペルオキシダーゼ(MPO)活性をアッセイする(図1)ため、眼を摘出した。
動物は、(午前および夕方に)P48/80の滴下前日に、ML−7(1mg/kgIP)による2回の前処置、および滴下2時間前の1回の前処置を受容した。
それらを滴下6時間後に屠殺し、全眼における総ミエロペルオキシダーゼ(MPO)活性をアッセイする(図1)ため、眼を摘出した。
b)結果(図2)
ベースライン条件において、眼のMPO活性は低く(8.5±1.2U/gタンパク質)、値は2つの眼で差がなかった。P48/80による左眼の処置は、好中球の蓄積に相当するMPO活性(43.1±11.3U/gタンパク質)における鋭い407%の増大に至った。この増大は、ML−7により阻害された。
ベースライン条件において、眼のMPO活性は低く(8.5±1.2U/gタンパク質)、値は2つの眼で差がなかった。P48/80による左眼の処置は、好中球の蓄積に相当するMPO活性(43.1±11.3U/gタンパク質)における鋭い407%の増大に至った。この増大は、ML−7により阻害された。
実施例2:塩化ベンザルコニウムの角膜滴下によって誘導される眼の炎症(好中球の浸潤)に及ぼすMLCK阻害剤(ML−7)の効果
塩化ベンザルコニウム(BAK)の角膜刺激作用モデルは、in vitro研究およびin vivo研究の両者において広く使用されてきた。プロトコールは、調整時間および濃度に対する予備検査後のラットにおけるin vivo条件へ適用されたin vitro研究(Xu et al., 2000)に基づいている。
塩化ベンザルコニウム(BAK)の角膜刺激作用モデルは、in vitro研究およびin vivo研究の両者において広く使用されてきた。プロトコールは、調整時間および濃度に対する予備検査後のラットにおけるin vivo条件へ適用されたin vitro研究(Xu et al., 2000)に基づいている。
a)材料および方法
動物
個々のケージにおいて飼育された雄性ウィスターラット(200〜250g)を使用した。動物に、標準食(UAR, Villemoisson, Epinay sur Orge)および飲料水を自由に付与した。
動物
個々のケージにおいて飼育された雄性ウィスターラット(200〜250g)を使用した。動物に、標準食(UAR, Villemoisson, Epinay sur Orge)および飲料水を自由に付与した。
炎症誘導
0.1%BAK溶液(1mg/mL)の10μLを眼に滴下することによって炎症を誘導した。滴下10分後、眼を滅菌水1mLですすいだ。コントロール眼に1×PBSの10μLを滴下した。滴下10分後、眼を滅菌水1mLですすいだ。
0.1%BAK溶液(1mg/mL)の10μLを眼に滴下することによって炎症を誘導した。滴下10分後、眼を滅菌水1mLですすいだ。コントロール眼に1×PBSの10μLを滴下した。滴下10分後、眼を滅菌水1mLですすいだ。
ミエロペルオキシダーゼ活性のアッセイ
眼を摘出し、ポリトロンの補助を伴い、リン酸塩緩衝液中で均質化した。次に、それを3回の凍結/解凍周期(液体窒素/37℃水槽)へ供した。10,000rpm、4℃で15分間遠心分離後、ペレットをHTAB緩衝液中で再懸濁し、10秒間超音波処理した。第二の遠心分離後、塩酸O−ジアニシジンおよび0.0005%過酸化水素を含有する反応緩衝液中の上清中でMPO活性をアッセイした。460nmでの吸光度における変化を分光光度計で測定した。
眼を摘出し、ポリトロンの補助を伴い、リン酸塩緩衝液中で均質化した。次に、それを3回の凍結/解凍周期(液体窒素/37℃水槽)へ供した。10,000rpm、4℃で15分間遠心分離後、ペレットをHTAB緩衝液中で再懸濁し、10秒間超音波処理した。第二の遠心分離後、塩酸O−ジアニシジンおよび0.0005%過酸化水素を含有する反応緩衝液中の上清中でMPO活性をアッセイした。460nmでの吸光度における変化を分光光度計で測定した。
実験プロトコール
動物は、(午前および夕方に)0.1%BAKの滴下前日にML−7(1mg/kgIP)による2回の前処置、および滴下2時間前の1回の前処置を受容した。動物をすすぎ6時間後に屠殺し、総ミエロペルオキシダーゼ(MPO)活性(図3)をアッセイするため、眼を摘出した。
動物は、(午前および夕方に)0.1%BAKの滴下前日にML−7(1mg/kgIP)による2回の前処置、および滴下2時間前の1回の前処置を受容した。動物をすすぎ6時間後に屠殺し、総ミエロペルオキシダーゼ(MPO)活性(図3)をアッセイするため、眼を摘出した。
b)結果(図4)
ベースライン条件において、眼のMPO活性は、8.2±1.9U/gタンパク質であった。0.1%塩化ベンザルコニウムの滴下は、6時間後に、眼の総MPO活性(26.4±7.2U/gタンパク質)の非常に鋭い321%の増大に至った。この増大は、IP経路によって投与されるML−7による前処置によって阻害された。
ベースライン条件において、眼のMPO活性は、8.2±1.9U/gタンパク質であった。0.1%塩化ベンザルコニウムの滴下は、6時間後に、眼の総MPO活性(26.4±7.2U/gタンパク質)の非常に鋭い321%の増大に至った。この増大は、IP経路によって投与されるML−7による前処置によって阻害された。
実施例3:ラットの眼における塩化ベンザルコニウム(BAK)により誘導される好酸球の浸潤およびタイトジャンクションの透過性に及ぼすML−7の局所適用の効果
a)材料および方法
動物
体重300〜350gの雄性ウィスターラット(Janvier, Le Genest St Isle, France)の4群を使用した。すなわち、BAK+ナトリウムカーメロース、BAK+ML−7、PBS+ナトリウムカーメロス、PBS+ML−7であり、PBSおよびナトリウムカーメロースは、ベンザルコニウム(BAK)およびML−7それぞれについての溶媒であった。
a)材料および方法
動物
体重300〜350gの雄性ウィスターラット(Janvier, Le Genest St Isle, France)の4群を使用した。すなわち、BAK+ナトリウムカーメロース、BAK+ML−7、PBS+ナトリウムカーメロス、PBS+ML−7であり、PBSおよびナトリウムカーメロースは、ベンザルコニウム(BAK)およびML−7それぞれについての溶媒であった。
ML−7前処置
動物は、眼の炎症の化学誘導の24時間前、12時間前、および30分前に、ML−7(Sigma, France)の局所適用を受容した。したがって、各眼を、点眼薬(ナトリウムカーメロース4mg/0.4mL)10μL中のML−7の100μgまたは点眼薬10μLのみによって処置した。
動物は、眼の炎症の化学誘導の24時間前、12時間前、および30分前に、ML−7(Sigma, France)の局所適用を受容した。したがって、各眼を、点眼薬(ナトリウムカーメロース4mg/0.4mL)10μL中のML−7の100μgまたは点眼薬10μLのみによって処置した。
炎症誘導
ML−7または点眼薬単独の第三の適用30分後、各眼を、PBS中の0.5%塩化ベンザルコニウム(Sigma-Aldrich, Steinheim, Germany)10μLまたはPBS単独を10μLで処置した。10分後、すべてのラットの眼を滅菌水250μLですすいだ。
ML−7または点眼薬単独の第三の適用30分後、各眼を、PBS中の0.5%塩化ベンザルコニウム(Sigma-Aldrich, Steinheim, Germany)10μLまたはPBS単独を10μLで処置した。10分後、すべてのラットの眼を滅菌水250μLですすいだ。
眼の摘出
塩化ベンザルコニウムまたはPBSの適用6時間後、動物をペントバルビタール(80mg/kgIP)(Ceva Sante Animale, Libourne, France)で麻酔し、断頭により屠殺し、眼を即時摘出して、直接または表面ビオチン化(タイトジャンクションの透過性検査)後に凍結した。
塩化ベンザルコニウムまたはPBSの適用6時間後、動物をペントバルビタール(80mg/kgIP)(Ceva Sante Animale, Libourne, France)で麻酔し、断頭により屠殺し、眼を即時摘出して、直接または表面ビオチン化(タイトジャンクションの透過性検査)後に凍結した。
多核性好酸球浸潤の測定
多核性好酸球白血球をDirect Redで特異的に染色し、強膜の静脈神経叢において計数した。摘出直後、眼を保護組織凍結媒体(Tissue Tek(登録商標)OCTコンパウンド、Sakura Finetek, Inc., CA, USA)中に包埋し、液体窒素中で凍結し、−80℃で保存した。6枚のμm厚さの切片をクリオスタットで調製し、冷アセトン中で10分間固定した。乾燥後、切片をトルエン中の連続槽(5、3、および2分)、その後100%エタノール(3分および2分)、95%エタノール(3分および2分)、および50%エタノール(2分)によって脱水した。次に、切片を50%エタノール中の0.03%Sirius赤の溶液(Direct Red75染色剤含有量30%、Sigma-Aldrich, Steinheim, Germany)中で20分間染色し、流水で5分間すすいだ後、水性媒体(グリセロール/PBS、50:50V/V)中にマウントした。明るい背景に対して鮮やかなピンク色に染色された好酸球を、Nikon DXM1200Fデジタルカメラの装備されたNikon Eclipse90i顕微鏡下で、強膜の静脈神経叢において計数した。計数されるべき領域の面積を、Nikon Lucia画像分析ソフトウェアリリース4.8で決定し、計数を1mm2あたりの好酸球の数として表した。4つの実験群について得られた結果を一方向の分散分析によって比較した後、Bonferroni複合比較検定を、p<0.05に設定される統計的な有意差を使用して実施した。
多核性好酸球白血球をDirect Redで特異的に染色し、強膜の静脈神経叢において計数した。摘出直後、眼を保護組織凍結媒体(Tissue Tek(登録商標)OCTコンパウンド、Sakura Finetek, Inc., CA, USA)中に包埋し、液体窒素中で凍結し、−80℃で保存した。6枚のμm厚さの切片をクリオスタットで調製し、冷アセトン中で10分間固定した。乾燥後、切片をトルエン中の連続槽(5、3、および2分)、その後100%エタノール(3分および2分)、95%エタノール(3分および2分)、および50%エタノール(2分)によって脱水した。次に、切片を50%エタノール中の0.03%Sirius赤の溶液(Direct Red75染色剤含有量30%、Sigma-Aldrich, Steinheim, Germany)中で20分間染色し、流水で5分間すすいだ後、水性媒体(グリセロール/PBS、50:50V/V)中にマウントした。明るい背景に対して鮮やかなピンク色に染色された好酸球を、Nikon DXM1200Fデジタルカメラの装備されたNikon Eclipse90i顕微鏡下で、強膜の静脈神経叢において計数した。計数されるべき領域の面積を、Nikon Lucia画像分析ソフトウェアリリース4.8で決定し、計数を1mm2あたりの好酸球の数として表した。4つの実験群について得られた結果を一方向の分散分析によって比較した後、Bonferroni複合比較検定を、p<0.05に設定される統計的な有意差を使用して実施した。
タイトジャンクションの透過性の測定−表面のビオチン化
角膜におけるタイトジャンクションの透過性を、表面タンパク質のビオチン化によって評価した。選択されたビオチン化試薬は、水溶性であり、アビジン連結時に立体的な妨害を低下させるアミノカプロイルスペーサー基を含有する。摘出直後、PBS中のビオチンアミドヘキサンカルボン酸ナトリウムおよび3−スルホ−N−ヒドロキシスクシンイミドを1mg/mLで含有する溶液(Sigma-Aldrich, Steinheim, Germany)中でやさしく撹拌しながら、室温で眼をインキュベーションした。次に、眼をPBSで3回すすぎ、保護組織凍結媒体(Tissue Tek(登録商標)OCTコンパウンド、Sakura Finetek, Inc., CA, USA)中に包埋し、液体窒素中で凍結し、−80℃で保存した。6μm厚さの切片をクリオスタットで調製し、冷アセトン中で10分間固定した。乾燥後、1%BSAを含有するPBS−トゥイーン中で250倍希釈したアビジンD−FITC(Vector Laboratories, Inc., Burlingame, CA, USA)を使用して、切片を暗所で30分間標識した後、暗所で、PBS−トゥイーン中で5分間、3回すすいだ。次に、切片を蛍光媒体(Cappel fluorostab包埋媒体、MP Biomedicals, Inc., Aurora, Ohio, USA)中にマウントし、Nikon DXM1200Fデジタルカメラを装備したNikon Eclipse90i蛍光顕微鏡下で検査した。画像をNikon Lucia画像分析ソフトウェアリリース4.8で分析した。角膜の厚さにおける有意差が、異なる実験群間で観察されなった(BAK+ナトリウムカーメロース、BAK+ML−7、PBS+ナトリウムカーメロース、およびPBS+ML−7群についてそれぞれ、102±10μm、110±9μm、115±13μm、および124±8μm)ため、蛍光標識の深さは、ビオチン化試薬に対する外部角膜上皮のタイトジャンクションの透過性を反映する。
角膜におけるタイトジャンクションの透過性を、表面タンパク質のビオチン化によって評価した。選択されたビオチン化試薬は、水溶性であり、アビジン連結時に立体的な妨害を低下させるアミノカプロイルスペーサー基を含有する。摘出直後、PBS中のビオチンアミドヘキサンカルボン酸ナトリウムおよび3−スルホ−N−ヒドロキシスクシンイミドを1mg/mLで含有する溶液(Sigma-Aldrich, Steinheim, Germany)中でやさしく撹拌しながら、室温で眼をインキュベーションした。次に、眼をPBSで3回すすぎ、保護組織凍結媒体(Tissue Tek(登録商標)OCTコンパウンド、Sakura Finetek, Inc., CA, USA)中に包埋し、液体窒素中で凍結し、−80℃で保存した。6μm厚さの切片をクリオスタットで調製し、冷アセトン中で10分間固定した。乾燥後、1%BSAを含有するPBS−トゥイーン中で250倍希釈したアビジンD−FITC(Vector Laboratories, Inc., Burlingame, CA, USA)を使用して、切片を暗所で30分間標識した後、暗所で、PBS−トゥイーン中で5分間、3回すすいだ。次に、切片を蛍光媒体(Cappel fluorostab包埋媒体、MP Biomedicals, Inc., Aurora, Ohio, USA)中にマウントし、Nikon DXM1200Fデジタルカメラを装備したNikon Eclipse90i蛍光顕微鏡下で検査した。画像をNikon Lucia画像分析ソフトウェアリリース4.8で分析した。角膜の厚さにおける有意差が、異なる実験群間で観察されなった(BAK+ナトリウムカーメロース、BAK+ML−7、PBS+ナトリウムカーメロース、およびPBS+ML−7群についてそれぞれ、102±10μm、110±9μm、115±13μm、および124±8μm)ため、蛍光標識の深さは、ビオチン化試薬に対する外部角膜上皮のタイトジャンクションの透過性を反映する。
b)結果(図5および6)
a)多核性好酸球浸潤(図5)
塩化ベンザルコニウム10μLの眼における適用は、6時間後、強膜の静脈神経叢におけるDirect Redで染色された多核性好酸球の数における非常に有意な増大に至り、そのことは重度の眼の炎症の証拠である。
a)多核性好酸球浸潤(図5)
塩化ベンザルコニウム10μLの眼における適用は、6時間後、強膜の静脈神経叢におけるDirect Redで染色された多核性好酸球の数における非常に有意な増大に至り、そのことは重度の眼の炎症の証拠である。
この多核性好酸球浸潤は、ML−7の局所適用後、有意に阻害された。
c)タイトジャンクションの透過性の測定(図6)
塩化ベンザルコニウム10μLの眼における適用は、6時間後、蛍光剤のより深い貫通によって、およびその核酸によって明らかにされるように、角膜の上皮のタイトジャンクションの開口に至った。ML−7による前処置は、拡散におけるこの増大および蛍光領域の厚くなることを抑制した。
塩化ベンザルコニウム10μLの眼における適用は、6時間後、蛍光剤のより深い貫通によって、およびその核酸によって明らかにされるように、角膜の上皮のタイトジャンクションの開口に至った。ML−7による前処置は、拡散におけるこの増大および蛍光領域の厚くなることを抑制した。
Claims (16)
- ヒトまたは動物における眼の病理の予防上または治療上の処置のための薬物を調製するための、眼の上皮細胞の細胞骨格の緊張をモジュレーションする化合物の使用。
- 前記化合物が、眼の前部セグメントにおける眼の上皮細胞の細胞骨格の収縮をモジュレーションする、請求項1に記載の使用。
- 前記化合物が、眼の前部セグメントにおける眼の上皮細胞の細胞骨格の収縮を阻害する、請求項1または2に記載の使用。
- 前記化合物が、細胞骨格の緊張に及ぼす選択的な活性を示す、請求項1〜3のうちのいずれか1つに記載の使用。
- 前記化合物が、ミオシンおよび/またはアクチン軽鎖の収縮または緊張の阻害剤、またはアクチン分解の阻害剤である、請求項1〜4のうちのいずれか1つに記載の使用。
- 前記化合物が、MLCKの阻害剤である、請求項5に記載の使用。
- 前記化合物が、ミオシン結合タンパク質または接合分子の活性または発現の阻害剤である、請求項1〜6のうちのいずれか1つに記載の使用。
- 眼の疾患、特に眼の表面の疾患を有する対象における、眼の上皮の傍細胞透過性をコントロールするための薬物を調製するための、請求項1〜7のうちのいずれか1つに記載の使用。
- 眼の疾患、特に眼の表面の疾患を有する対象における、眼の上皮の傍細胞透過性を低下させるための薬物を調製するための、請求項8に記載の使用。
- 前記眼の疾患が、角膜炎、結膜炎、およびドライアイ症候群より選択される、請求項8または9に記載の使用。
- コンタクトレンズを着用する患者における眼の上皮の傍細胞透過性を低下させるための薬物を調製するための、請求項9に記載の使用。
- 細菌および/またはウィルス性角膜炎のような、微生物の侵入による眼の病理を有する対象における眼の上皮の傍細胞透過性を低下させるための薬物を調製するための、少なくとも1つの消毒剤、抗生物質剤、または抗ウィルス剤と組み合わせた、請求項9に記載の使用であって、該薬剤が、別個に、組み合わせて、長期にわたって拡散されるか、または同時に投与される、使用。
- 保存剤に暴露された対象における眼の上皮の傍細胞透過性を低下させるための薬物を調製するための、請求項9に記載の使用。
- 眼の上皮に対する外傷または手術創を有する対象における、治癒相の間に眼の上皮の傍細胞透過性を低下させるための薬物を調製するための、請求項9に記載の使用。
- 前記化合物が、経口、局所、静脈内、または腹腔内経路によって投与される、請求項1〜14のうちのいずれか1つに記載の使用。
- 眼の表面の上皮細胞の細胞骨格の緊張をモジュレーションする少なくとも1つの化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含み、局所経路によって投与するために製剤される、薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0413136A FR2879100B1 (fr) | 2004-12-09 | 2004-12-09 | Compositions pour le traitement des pathologies oculaires de surface et de la retine |
PCT/FR2005/003095 WO2006061525A2 (fr) | 2004-12-09 | 2005-12-09 | Compositions pour le traitement des pathologies oculaires de surface |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008523038A true JP2008523038A (ja) | 2008-07-03 |
Family
ID=34954092
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007544950A Pending JP2008523038A (ja) | 2004-12-09 | 2005-12-09 | 眼の表面の病理を処置するための組成物 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8273708B2 (ja) |
EP (1) | EP1827403B1 (ja) |
JP (1) | JP2008523038A (ja) |
AT (1) | ATE541566T1 (ja) |
DK (1) | DK1827403T3 (ja) |
ES (1) | ES2383758T3 (ja) |
FR (1) | FR2879100B1 (ja) |
PL (1) | PL1827403T3 (ja) |
PT (1) | PT1827403E (ja) |
WO (1) | WO2006061525A2 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120003296A1 (en) * | 2010-07-01 | 2012-01-05 | Shantha Totada R | New methods of treating dry eye syndrome |
FR3008698B1 (fr) * | 2013-07-18 | 2016-10-28 | Neuroptis Biotech | Procede pour la production d'un actif pharmaceutique |
FR3022461B1 (fr) * | 2014-06-23 | 2017-11-03 | Neuroptis Biotech | Methodes therapeutiques et compositions |
EP3034081A1 (en) * | 2014-12-18 | 2016-06-22 | Neuroptis Biotech | Treatment of an inflammation of the tarsal gland of the eyelid |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5030631A (en) | 1989-11-27 | 1991-07-09 | Schering Corporation | Tricylclic arylsulfonamides |
US5189056A (en) * | 1989-12-19 | 1993-02-23 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Protection of moist stratified squamous epithelia against damage from noxious luminal agents |
FR2674434B1 (fr) | 1991-03-27 | 1993-06-18 | Nativelle Sa Ets | Nouvelle composition pharmaceutique a base de taurine pour l'administration par inhalation. |
US5336503A (en) | 1992-03-31 | 1994-08-09 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti-peptic ulcer agent |
DE4217964A1 (de) | 1992-05-30 | 1993-12-02 | Goedecke Ag | Indolocarbazol-Imide und deren Verwendung |
KR0134069B1 (ko) | 1993-02-19 | 1998-04-22 | 유미꾸라 레이이찌 | 벤조티아졸 술폰아미드 유도체, 그의 제조법 및 그의 용도 |
US5798380A (en) * | 1996-02-21 | 1998-08-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Cytoskeletal active agents for glaucoma therapy |
JP3854657B2 (ja) | 1996-03-05 | 2006-12-06 | 雪印乳業株式会社 | 腸管保護剤 |
AU703540B2 (en) | 1996-03-26 | 1999-03-25 | Meddiss, Incorporated | Methods for inducing analgesia or anesthesia and treating or preventing ischemic injury of tissues in general |
ATE359822T1 (de) | 1996-08-12 | 2007-05-15 | Mitsubishi Pharma Corp | Medikamente enthaltend rho-kinase inhibitoren |
GB9620390D0 (en) | 1996-09-30 | 1996-11-13 | Eisai London Res Lab Ltd | Substances and their uses |
RU2148997C1 (ru) | 1996-10-01 | 2000-05-20 | Фишер Ольга Алексеевна | Способ лечения болевого синдрома |
US5912323A (en) | 1997-02-20 | 1999-06-15 | University Of Maryland, Baltimore | Zonula occludens toxin receptors |
US6227658B1 (en) | 1997-06-23 | 2001-05-08 | Kabushiki Kaisha Toshiba | Apparatus and method for forming thin film using ink-jet mechanism |
US20020045564A1 (en) | 1997-06-23 | 2002-04-18 | Van Eyk Jennifer E. | Methods of modulating muscle contraction |
JP2001516572A (ja) | 1997-09-19 | 2001-10-02 | マガイニン ファーマシューティカルズ インク. | 喘息および関連疾患を含むアトピー性アレルギーを治療するための標的としての喘息関連因子 |
US6423751B1 (en) | 1998-07-14 | 2002-07-23 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Upregulation of type III endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization |
WO2000003746A2 (en) | 1998-07-14 | 2000-01-27 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Upregulation of type iii endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization |
US6458925B1 (en) | 1998-08-03 | 2002-10-01 | University Of Maryland, Baltimore | Peptide antagonists of zonulin and methods for use of the same |
NL1011680C2 (nl) | 1999-03-26 | 2000-09-27 | Nutricia Nv | Voedingssamenstellen die licht negatief geladen, niet-verteerbare polysacchariden bevatten en gebruik ervan voor het verminderen van transport door tight junctions. |
ES2284678T3 (es) | 2000-08-15 | 2007-11-16 | Immunex Corporation | Polipeptidos de claudinas. |
US20020091082A1 (en) * | 2000-09-13 | 2002-07-11 | Aiello Lloyd P. | Methods of modulating symptoms of hypertension |
WO2002058687A2 (en) | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Inhibition of erk to reduce or prevent tolerance to and dependence on opioid analgesics |
US20040242545A1 (en) * | 2001-07-26 | 2004-12-02 | Santen Phamaceutical Co., Ltd. | Remedy for glaucoma comprising as the active ingredient compound having p13 kinase inhibitory effect |
FR2833840B1 (fr) | 2001-12-21 | 2010-06-18 | Rytek | Methodes et compositions pour le traitement de pathologies respiratoires |
US7452877B2 (en) | 2002-03-15 | 2008-11-18 | Rytek | Methods for treating digestive functional pathologies |
US20080267905A1 (en) | 2004-05-05 | 2008-10-30 | Celgene Corporation | Methods and Compositions Using Selective Cytokine Inhibitory Drugs for Treatment and Management of Cancers and Other Diseases |
-
2004
- 2004-12-09 FR FR0413136A patent/FR2879100B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-12-09 WO PCT/FR2005/003095 patent/WO2006061525A2/fr active Application Filing
- 2005-12-09 US US11/792,290 patent/US8273708B2/en active Active
- 2005-12-09 EP EP05825944A patent/EP1827403B1/fr not_active Not-in-force
- 2005-12-09 PL PL05825944T patent/PL1827403T3/pl unknown
- 2005-12-09 AT AT05825944T patent/ATE541566T1/de active
- 2005-12-09 DK DK05825944.1T patent/DK1827403T3/da active
- 2005-12-09 JP JP2007544950A patent/JP2008523038A/ja active Pending
- 2005-12-09 PT PT05825944T patent/PT1827403E/pt unknown
- 2005-12-09 ES ES05825944T patent/ES2383758T3/es active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT1827403E (pt) | 2012-04-23 |
FR2879100B1 (fr) | 2007-07-06 |
EP1827403A2 (fr) | 2007-09-05 |
WO2006061525A3 (fr) | 2007-02-22 |
WO2006061525A2 (fr) | 2006-06-15 |
PL1827403T3 (pl) | 2012-09-28 |
FR2879100A1 (fr) | 2006-06-16 |
US8273708B2 (en) | 2012-09-25 |
US20080139451A1 (en) | 2008-06-12 |
DK1827403T3 (da) | 2012-05-07 |
ATE541566T1 (de) | 2012-02-15 |
EP1827403B1 (fr) | 2012-01-18 |
ES2383758T3 (es) | 2012-06-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5474985A (en) | Preventing and treating elevated intraocular pressure associated with administered or endogenous steroids using non-steroidal cyclooxygenase inhibitors | |
JP5480242B2 (ja) | ドライアイ治療用βターンペプチド模倣環式化合物 | |
TW201442710A (zh) | 用以避免或治療乾眼症之含瑞巴派特或其前藥之口服藥物組成 | |
US10357453B2 (en) | Methods of eye treatment using therapeutic compositions containing dipyridamole | |
Altan et al. | Dimethyl sulfoxide but not indomethacin is efficient for healing in hydrofluoric acid eye burns | |
SK284464B6 (sk) | Použitie zlúčeniny, vybranej zo skupiny, pozostávajúcej z vitamínu E a jeho esterov, na prípravu lieku na miestne liečenie patologických stavov sliznice | |
US8273708B2 (en) | Methods of treatment of ocular surface pathologies | |
Beyer et al. | Oral acyclovir reduces the incidence of recurrent herpes simplex keratitis in rabbits after penetrating keratoplasty | |
KR20210010638A (ko) | 다이피리다몰을 이용하여 눈 장애를 치료하는데 사용하기 위한 조성물 | |
CN1172673C (zh) | 星形孢菌素衍生物在制备治疗眼睛新血管生成性疾病的药物中的应用 | |
Weil et al. | Time-of-day determines neuronal damage and mortality after cardiac arrest | |
IT9020968A1 (it) | Composto farmaceutico a base di un antocianidina per il trattamento di malattie oftalmiche | |
WO1995018604A1 (en) | Topical treatment of ocular photophobia | |
US11426346B2 (en) | Lutein-containing ophthalmic composition | |
KR20240130701A (ko) | 알라닐-글루타민 및 알라닐-글루타민을 포함하는 안과용 조성물의 새로운 용도 | |
CA2177578C (en) | Preventing and treating elevated intraocular pressure associated with administered or endogenous steroids using non-steroidal cyclooxygenase inhibitors | |
KR20190125890A (ko) | 염증성 안구표면질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
Islam | Management of glaucoma with neuroprotective drug | |
Dierstelhurst et al. | 1411 The effect of ganoprost (PHXA4) on the intraocular pressure and aqueous humor protein concentration a randomized double masked comparison with timolol as control | |
Doshi et al. | Medical Treatment: Neuroprotection | |
MXPA01005152A (en) | Use of staurosporine derivatives for treating ocular neovascular diseases | |
MXPA01000368A (en) | Vitamin e and esters thereof for use in the topical treatment of mucosal pathologies |