KR0134069B1 - 벤조티아졸 술폰아미드 유도체, 그의 제조법 및 그의 용도 - Google Patents

벤조티아졸 술폰아미드 유도체, 그의 제조법 및 그의 용도

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KR0134069B1
KR0134069B1 KR1019940703717A KR19940073717A KR0134069B1 KR 0134069 B1 KR0134069 B1 KR 0134069B1 KR 1019940703717 A KR1019940703717 A KR 1019940703717A KR 19940073717 A KR19940073717 A KR 19940073717A KR 0134069 B1 KR0134069 B1 KR 0134069B1
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마사히꼬 쓰찌야
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유미꾸라 레이이찌
아사히가세이고오교 가부시끼가이샤
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Abstract

프로테인키나제 C, 미오신 경쇄 키나제 등의 단백질 인산화 효소 저해 활성을 갖는 벤조티아졸 술폰아미도 유도체 및 그의 산부가염, 그의 제조법, 이들을 함유하는 의약 조성물 및 이들을 유효성분으로 하는 단백질 인산화 효소 저해작용에 의거하는 천식 치료제 또는 예방제를 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식(1)
(식중, A는 저급 알킬렌기, R1은 수소원자 또는 저급 알킬기, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬기이거나, 또는 함께 저급 알킬렌기, R4는 수소원자, 저급알킬기, 아미디노기 또는 치환 페닐기(1∼2개의 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 할로겐원자, 또는 메틸렌디옥시기로 치환된)-저급 알킬기를 나타낸다)로 표시되는 벤조티아졸 술폰아미드 유도체 및 그의 약학상 허용되는 산부가염, 이들의 제조법, 이들을 함유하는 의약 조성물 및 이들을 유효성분으로 하는 단백질 인산화 효소 저해작용에 의거하는 천식 치료제 또는 예방제이다.
본 발명 화합물(1) 및 그의 산부가염 및 이들의 의약 조성물은 프로테인 키나제 C, 미오신 경쇄 키나제 등의 단백질 인산화 효소 저해 활성을 가지며 단백질 인산화 효소 저해작용에 의거하는 천식 치료제 또는 예방제로서 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
벤조티아졸 술폰아미드 유도체, 그의 제조법 및 그의 용도
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 단백질 인산화 효소 저해활성을 갖는 벤조티아졸 술폰아미드 유도체, 그의 제조법 및 그의 의약 용도에 관한 것이다.
[배경기술]
WO 92-14712호 국제 공개 명세서에는 항 히스타민 작용에 의거하는 기관지 평활근 이완작용을 갖는 벤조티아졸 술포닐 아미노에틸 유도체, 더 구체적으로는 1-[2-(6-벤조티아졸 술포닐 아미노)에틸]-4-[3-(페녹시)프로필]피페라진이 개시되어 있지만, 단백질 인산화 효소 저해작용을 갖는 것에 대한 기재는 없다.
[발명의 개시]
생체 내에는 여러가지의 단백질 인산화 효소(프로테인 키나제 C, cAMP 의존성 키나제, cGMP 의존성 키나제, 미오신 경쇄 키나제 등)이 존재하고 있다. 이들에 대한 저해제는 순환기계 의약품, 제암제 등과 같은 폭넓은 용도가 고려되고 있다. 이와 같은 상황하에서, 더욱 우수한 상기의 약리작용을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이 요망되고 있다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구한 결과 신규 화합물인 하기 화학식으로 표시되는 벤조티아졸 술폰아미드 유도체가 뛰어난 프로테인 키나제 C 및 미오신 경쇄 키나제 저해활성을 갖는 것을 알아내고, 본 발명을 완성한 것이다.
즉 본 발명은 화학식(1)
식중, A는 탄소수 1∼4개의 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2∼6개의 알킬렌기를 나타내며; R1은 수소원자 또는 탄소수 1∼4개의 알킬기를 나타내고; R2및 R3은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1∼6개의 알킬기를 나타내거나, 또는 R2및 R3은 함께 탄소수 1∼4개 알킬기로 치환되어도 좋은 탄소수 1∼4개의 알킬렌기를 나타내고; R4는 수소원자, 탄소수 1∼6개의 알킬기, 아미디노기, 또는 화학식(2)
(식중, B는 탄소수 1∼4개의 알킬기로 치환되어도 좋은 탄소수 1∼6개의 알킬렌기를 나타내고; R5및 R6는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼6개의 알킬기, 탄소수 1∼6개의 알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타내거나 또는 R5및 R6는 함께 메틸렌디옥시기를 형성한다)로 표시되는 벤조티아졸 술폰아미드 유도체 및 그의 약학상 허용되는 산부가염을 제공하는 것을 목적으로 하는 것이다.
또, 본 발명은 화학식(3)
(식중, X는 할로겐원자를 나타내고 R1은 상기와 동일한 의미이다)로 표시되는 화합물을 불활성 용매중 화학식(4)
(식중, R2, R3및 R4는 상기와 동일한 의미이다)로 표시되는 아민을 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 화학식(1)로 표시되는 벤조티아졸 술폰아미드 유도체 및 그의 약학상 허용되는 산부가염을 제공하는 것을 목적으로 하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식(1)로 표시되는 벤조티아졸 술폰아미드 유도체 및 약학상 허용되는 산부가염을 유효성분으로써 함유하는 것을 특징으로 하는 단백질 인산화 효소 저해작용에 의거하는 천식 치료제 또는 예방제를 제공하는 것을 목적으로 하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식(1)로 표시되는 벤조티아졸 술폰아미드 유도체 및 그의 약학상 허용되는 산부가염과 약학적으로 투여 가능한 담체 및 희석액의 적어도 1종과를 함유하여 이루어진 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 하는 것이다.
상기 화학식(1)에 있어서, 기 A는 탄소수 1∼4개의 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2∼6개의 알킬렌기로서 정의된다. 탄소수 2∼6개의 알킬렌기로서는, 예를 들면 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌을 들 수 있지만, 에틸렌기가 특히 바람직하다. 알킬렌기는 그 어느 하나의 치환 위치에 직쇄 또는 분쇄의 탄소수 1∼4개의 알킬기, 예를들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 1-메틸 프로필, t-부틸기 등으로 치환되어 있어도 좋다.
기 R1에 있어서 정의되는 탄소수 1∼4개의 알킬기로서는 분쇄를 가지고 있어도 좋고, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 1-메틸 프로필, t-부틸기 등을 들 수 있지만, 메틸, 에틸기가 바람직하다.
기 R2및 R3에 있어서, 정의되는 탄소수 1∼6개의 알킬기로서는 분쇄를 가지고 있어도 좋고, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 1-메틸 프로필, t-부틸, 펜틸, 헥실기 등을 들 수 있지만, 메틸, 에틸, 프로필기 등이 바람직하다. 또, 기 R2및 R3은 함께 탄소수 1∼4개의 알킬렌기로서 정의된다. 이 알킬렌으로서는 예를들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌을 들 수 있지만, 에틸렌, 트리메틸렌 등이 바람직하다. 이 알킬렌기는 그 어느 하나의 치환위치에 직쇄 또는 분쇄의 탄소수 1∼4개의 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 1-메틸 프로필, t-부틸기 등으로 치환되어 있어도 좋고, 메틸 에틸렌이 바람직한 일예이다.
기 R4에 있어서 정의되는 탄소수 1∼6개의 알킬기로서는, 분쇄를 가지고 있어도 좋고, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 1-메틸 프로필, t-부틸, 펜틸, 헥실기 등을 들수 있다.
또, 기 R4에 있어서 정의되는 화학식(2)로 표시되는 기에 있어서, 벤젠 고리는 1∼2개의 어느 하나의 치환위치와 같거나 또는 상이하여 탄소수 1∼6개의 알킬기, 탄소수 1∼6개의 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋고, 또, 메틸렌 디옥시기로 치환되어 있어도 좋다. 상기 탄소수 1∼6개의 알킬기로서는 분쇄를 가지고 있어도 좋고 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 1-메틸 프로필, t-부틸, 펜틸, 헥실기 등을 들수 있다. 탄소수 1∼6개의 알콕시기로서는 분쇄를 가지고 있어도 좋고, 예를들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시기, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 1-메틸 프로폭시, t-부톡시, 펜틸 옥시, 헥실 옥시기 등을 들 수 있다. 할로겐 원자로서는, 예를들면 염소원자, 브롬원자, 불소원자 등을 들 수 있다.
화학식(2)로 표시되는 기에 있어서의 기 B는, 탄소수 1∼4개의 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼6개의 알킬렌기로서 정의된다. 탄소수 2∼6개의 알킬렌기로서는, 예를들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등을 들 수 있지만, 에틸렌기가 특히 바람직하다. 이 알킬렌기는 그 어느 하나의 치환위치에 직쇄 또는 분쇄의 탄소수 1∼4개의 알킬기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 1-메틸 프로필, t-부틸기 등으로 치환되어 있어도 좋다.
상기에 표시되는 화학식(2)로 표시되는 기중, 무치환, 할로겐 원자, 또는 메틸렌디옥시기로 치환된 벤질, 페닐에틸기가 바람직한 일례이다.
화학식(1)로 표시되는 본 발명의 벤조티아졸 술폰아니드 유도체(1)의 구체예로서, 이하 화합물을 들 수 있다.
(1) 1-(7-벤조티아졸 술포닐) 호모피페라진
(2) 1-(7-벤조티아졸 술포닐) 피페라진
(3) 1-(7-벤조티아졸 술포닐)-3-메틸피페라진
(4) 1-(7-벤조티아졸 술포닐)에틸렌디아민
(5) 1-(7-벤조티아졸 술포닐)-4-메틸에틸렌디아민
(6) 1-(6-벤조티아졸 술포닐)피페라진
(7) N-[2-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)에틸]-7-벤조티아졸 술폰아미드
(8) N-[2-(3-클로로벤질아미노)에틸]-7-벤조티아졸 술폰아미드
(9) N-[2-[1-(3-클로로페닐)에틸]아미노에틸]-7-벤조티아졸 술폰아미드
(10) N-[2-(3-플루오로벤질아미노)에틸]-7-벤조티아졸 술폰아미드
벤조티아졸 술폰아미드 유도체(1)의 산부가염으로서는, 약학상 허용되는 비독성 염이고, 예를들면 염산, 브롬화 수소산, 인산, 황산 등의 무기산과의 산부가염, 초산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 숙신산, 푸말산, 말레산, 메탄술폰산, 글루타민산, 아스파라긴산 등의 유기산과의 산부가염을 들 수 있다. 또 다른 공지의 산과의 부가염도 포함되는 것은 말할 나위도 없다.
본 발명의 벤조티아졸 술폰아미드 유도체(1)의 제조는 여러가지의 방법으로 제조할 수 있다. 예를들면, 상기 화학식(3)으로 표시되는 화합물을 불활성 용매중 상기 화학식(4)로 표시되는 아민을 반응시킴으로서 얻어진다.
상기 화합물(3)은, 화학식(5)
(식중, R1은 상기와 동일한 의미를 갖는다)로 나타내지는 술폰산을 공지의 방법에 의하여 술포닐할로게나이드로 변환하므로서 얻어진다.
예를들면, 염화티오닐로 클로로화하는 방법은 호적한 일례이다.
화합물(3)과 아민(4)와의 반응에서 사용되는 불활성 용매로서는, 예를들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르 등의 에테르류, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 이들은 단독, 혹은 혼합용매로서 사용할 수 있다.
상기의 반응에 있어서는 산 수용체의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다. 사용되는 산 수용체로서는 예를 들면 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메틸레이트와 같은 알칼리 금속 화합물, 피리딘, 트리메틸아민, 트리에틸아민과 같은 유기 제3급 아민을 들 수 있다.
상기 반응에 있어서의 아민(4)의 사용량은 화합물(3)에 대해서 1∼20배 몰, 바람직하게는 1∼10배 몰이다. 산 수용체의 비존재하에서는 2.5∼5배 몰인 것이 특히 바람직하고, 산 수용체의 존재하에서는 1∼3배 몰임이 특히 바람직하다.
반응온도는 일반적으로는 -30∼120℃이고, 바람직하게는 -20∼50℃ 정도이다. 반응시간은 일반적으로는 0.5∼48시간이고, 바람직하게는 0.5∼6시간이지만, 박층 크로마토그래피(TLC), 고속액체 크로마토그래피(HPLC) 등에 의하여 반응 경과를 추적하는 것이 가능하기 때문에, 화합물(3)의 소실을 기다려서 적절하게 반응을 종료시키면 좋다.
이와 같이 하여 얻어진 목적 화합물(1)을 유리염기의 상태에서 반응액에서 채취하는 데에는 반응 용매가 친수성 용매인 경우에는 이 용매를 유거하고, 잔류물을 비친수성 용매에 용해시킨 후, 약알칼리 수용액, 물 등으로 세정하여 용매를 유거하므로서 실시된다. 반응 용매가 비친수성 용매인 경우에는그대로 약알칼리 수용액, 물 등으로 세정한 후 용매를 유거하므로서 실시된다.
본 발명의 목적 화합물(1)은 공지의 방법에 의하여 산부가염을 형성할 수 있다. 예를들면, 목적 화합물(1)을 메탄올, 에탄올 등의 알콜류에 용해하고, 당량 또는 수배량의 산을 가하므로서 이들의 산부가염을 얻을 수 있다. 사용되는 산으로서는, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 등의 무기산, 초산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 숙신산, 푸말산, 말레산, 메탄술폰산, 글루타민산, 아스파라긴산 등의 유기산을 들 수 있다. 물론, 또 다른 공지의 산도 사용할 수 있음은 물론이다. 또한 상기 산부가염에서 공지의 방법으로 알칼리 처리하므로서 목적 화합물(1)을 얻을 수 있다.
상기에서 얻어진 목적 화합물(1) 또는 그의 산부가염을 다시 정제하는 경우에는, 공지의 방법, 예를들면, 재결정화, 실리카겔 등의 공지의 담체를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 실시할 수 있다.
본 발명의 벤조티아졸 술폰아미드 유도체(1) 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염(이하, 간단히 [본 발명 화합물]이라 하는 적이 있다)은, 강한 단백질 인산화 저해작용을 나타내고, 래트에게 300mg/kg 경구 투여해도, 사망예는 인정되지 않았으므로 의약으로서 사용해도 안전한 화합물이고, 의약품의 활성성분으로서 유용한 물질이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태에 의하면, 본 발명 화합물과 약학적으로 투여가능한 담체 및 희석액의 적어도 1종과를 함유하는 의약조성물이 제공된다.
상기 의약조성물의 제제화를 위한 제형으로서는 정제, 산제, 과립제, 시럽제, 현탁제, 캡슐제, 주사제 등을 들 수 있지만, 그의 제조를 위해서는 이들의 제제에 따라서 각종 담체가 사용된다. 예를 들면 경구제의 담체로서는 유당, 백당, 포도당, 전분 , 결정셀룰로우스 등의 부형제; 히드록시 프로필 셀룰로우스, 카르복시메틸 셀룰로우스, 전분, 아라비아고무, 젤라틴, 포도당, 백당, 트래거캔스고무, 알긴산나트륨 등의 결합제; 카르복시메틸 셀룰로우스, 전분 탄산 칼슘 등의 붕괴제; 스테아르산, 정제 탈크, 자당지방산 에스테르, 수소 첨가 식물유, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 등의 윤활제; 라우릴황산 나트륨, 대두 레시틴, 자당 지방산 에스테르, 폴리솔베이트 80 등의 계면활성제; 레시틴, 대두유, 글리세린 등의 첨가제, 유동성 촉진제, 착색재 등을 들 수 있다. 또, 흡입제의 조제시에는 폴리 클로로모노 플루오로메탄 등의 용매로서 사용할 수 있다.
본 발명 화합물을 주사제 등의 비경구제로 하는 경우에는, 희석제로서 일반적으로 주사용 증류수, 생리식염수, 포도당 수용액, 주사용 식물유, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용할 수 있다. 또한 필요에 따라서 살균제, 방부제, 안정제, 등장화제, 무통화제 등을 가해도 좋다.
본 발명 화합물(1) 또는 그의 약학상 허용되는 산부가염을 사람에게 투여할 때에는 정제, 산제, 과립제, 현탁제, 캡슐제 등의 형태로 경구 투여할 수 있고, 또, 점적을 포함하는 주사제 또한 크림 또는 스프레이의 꼴로 비경구 투여할 수 있다. 그 투여량은, 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 증상의 정도 등에 따라 상이하지만, 일반적으로는 성인 1일당 3∼300mg을 1∼3회에 나누어 투여된다. 투여기간은 수일∼2개월의 연일 투여가 일반적이지만, 환자의 증상에 따라, 1일 투여량, 투여기간을 함께 증감시킬 수 있다.
[발명의 효과]
본 발명의 벤조티아졸 술폰아미드 유도체(1) 및 그의 약학상 허용되는 산부가염은, 프로테인 키나제 C, 미오신 경쇄 키나제 등의 단백질 인산화 효소 저해활성을 가지며, 모르모트 적출기관 표본에 있어서의 KC1 수축에 대한 기관 평활근 이완작용을 갖기 때문에 단백질 인산화 효소 저해작용에 의거하는 천식 치료제 또는 예방제로서 유용하다.
[실시예]
다음에, 실시예를 들어서 본 발명 화합물의 제조예에 대해서 더욱 상세히 설명한다. 또한, 각 실시예에서 얻어진 목적물의 핵자기공명 스펙트럼(NMR) 및 질량분석 스펙트럼(MS)는 하기의 제3표에 기재한다.
[실시예 1]
1-(7-벤조티아졸 술포닐)호모피페라진 염산염(화합물1)
7-벤조티아졸 술폰산 12g에 염화티오닐 120ml와 디메틸 포름아미드 1.2ml를 가하고 3시간 가열환류 후, 감압하, 염화 티오닐을 유거했다. 잔류물을 빙수 100ml로 용해하고, 포화탄산나트륨 수용액으로 pH 6으로 조정하고, 디클로로메탄 100ml로 추출했다. 이 디클로로메탄층을 빙냉하에 호모피페라진 16.8g을 함유하는 디클로로메탄 100ml의 용액에 30분에 걸쳐 적가하고, 0∼5℃에서 1시간 교반했다.
반응 종료후, 반응액을 물 200ml로 세정하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 유거했다. 잔류물을 실리카겔(와꼬겔 C∼200, 와꼬순약사제, 일본국 600g) 컬럼에 충진시키고, 용출 용매로서 메탄올-클로로포름 혼합용매(5∼10% 메탄올)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하고, 1-(7-벤조티아졸 술포닐)호모피페라진 10.8g(수율 65%)을 얻었다.
얻어진 1-(7-벤조티아졸 술포닐)호모피페라진 2.8g을 메탄올 20ml에 용해하고, 당량의 염산수를 가하고, 10분간 교반했다. 감압하에 용매를 유거하고, 잔류물을 에탄올-물로 재결정하여 표제의 화합물을 얻었다. 수량 2.7(수율 86%).
[실시예 2]
1-(7-벤조티아졸 술포닐)피페라진 염산염(화합물2)
실시예1에 있어서, 호모피페라진 16.8g 대신에 피페라진 14.4g을 사용하여 동일하게 실시하고, 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 3]
1-(7-벤조티아졸 술포닐)-2-메틸피페라진 염산염(화합물3)
실시예1에 있어서, 호모피페라진 16.8g 대신에 2-메틸피페라진 16.8g을 사용하여 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 4]
1-(7-벤조티아졸 술포닐)에틸렌 디아민염산염(화합물4)
7-벤조티아졸 술폰산 12g에 염화 티오닐 120ml와 디메틸 포름아미드 1.2ml를 가하고 3시간 가열환류 후, 감압하에 염화 티오닐을 유거했다. 잔류물을 빙수 100ml로 용해하고 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH 6으로 조정하고, 디클로로메탄 100ml로 추출했다. 이 디클로로메탄층을 빙냉하에 에틸렌 디아민 10.1g을 함유하는 디클로로메탄 100ml의 용액으로 30분에 적가하고, 0∼5℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료후 반응액에 물 200ml를 가하고 pH 4∼6으로 조정한 후 분액했다. 수층을 감압건조하고 잔류물을 물에서 재결정하여 표제의 화합물을 얻었다. 수량 8.8g(수율 54%)
[실시예 5]
1-(7-벤조티아졸 술포닐)-4-메틸에틸렌 디아민염산염(화합물5)
실시예4에 있어서, 에틸렌디아민 10.1g 대신에 1-메틸에틸렌디아민 12.4g을 사용하여 동일하게 실시하고 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 6]
1-(6-벤조티아졸 술포닐)피페라진 염산염(화합물6)
실시예1에 있어서 7-벤조티아졸 술폰산 12g 대신에 6-벤조티아졸 술폰산, 호모피페라진 16.8g 대신에 피페라진 14.4g을 사용하여 동일하게 실시하고, 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 7∼10]
N-[2-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)에틸]-7-벤조티아졸 술폰아미드 염산염(화합물7)
N-[2-(3-클로로벤질아미노)에틸]-7-벤조티아졸 술폰아미드 염산염(화합물8)
N-[2-[1-(3-클로로페닐)에틸]아미노에틸]-7-벤조티아졸 술폰아미드 염산염(화합물9) 및 N-(2-(3-플루오로벤질아미노)에틸)-7-벤조티아졸 술폰아미드 염산염(화합물10)
실시예1에 있어서, 호모피페라진 16.8g 대신에 각각 1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-에틸렌디아민 32.6g, 1-(3-클로로벤질)-에틸렌디아민 31.0g, 1-(1-(3-클로로페닐)에틸)-에틸렌디아민 33.3g 및 1-(3-플루오로벤질)-에틸렌디아민 28.2g을 사용하여 동일하게 실시하고 각각 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 11]
미오신 경쇄 키나제(MLCK)의 저해작용
피험약인 각 저해제는 본 발명품에 대해서는 실시예에 기재의 화합물 번호로 표시했다. 대조품으로서 1-[2-(6-벤조티아졸 술포닐아미노)에틸]-4-(3-(페녹시)프로필)피페라진 이 염삼을 사용했다.
(1) 저해활성 측정법
각 저해제의 저해활성 측정에는 인산화된 미오신 경쇄(MLC)를 특이적으로 인식하는 항체 (MLCP항체)를 사용한 MLCK 활성측정계를 사용했다. MLC는 닭의 사낭에서 페리 등의 방법[Journal of Biochemistry, 211권, 267∼272면(1983년)]에 따라서 분자량 20KDa의 MLC를 정제했다. MLCK는 월쉬 등의 방법[Methods in Enzymolgy, 99권, 279∼288면(1983년)]의 방법에 따라서 정제했다. 칼모둘린은 돼지뇌에서 야자와의 방법[(Journal of Biochemistry, 87권, 1313∼1320면, (1980년)]에 따라서 정제한 것을 사용했다. MLCP 항체는 MLC의 인산화 부위의 셀린을 함유하는 전후 12잔기의 배열을 가진 합성펩티드를 항원으로 하여 사용하여 작성했다. 우선, MLC의 N말단을 기준으로서 11번째의 리진에서 22번째의 페닐 알라닌까지의 배열에 시스테인을 C말단에 가한 펩티드를 합성했다(KKRPQRATSNVFC). 이 합성 펩티드에 대해서 ATP 존재하에서 MLCK에 의한 인산화를 실시하고, 고속 액체 크로마토그래피로 정제했다. 이 펩티드를 삼미선 조개 헤모시아닌(KLH)와 콘쥬게이트했다. 이때의 콘쥬게이트 효율은 110∼148n mol 펩티드/mgKLH였다. 이 콘쥬게이트체를 토끼 한마리당 1회에 대해서 0.2mg을 애주번트와 혼합하여 토끼에 면역시켰다. 5회의 면역후, MLCP 항체의 항체가 충분히 상승한 것을 확인하고, 1gG분획으로서 정제하고 보존했다.
MLCK 활성측은 이하와 같이 했다.
MLC를 인산버퍼(PBS)로 희석하여 5㎍/ml로 조제하고, 69구멍 임뮤노플레이트에 1구멍당 100μl 분주하고, 흡착시켰다. 4℃에서 하룻밤 방치후, 미흡착의 MLC를 PBS로 세정했다. 각 구멍에 25mM 트리스 완충액(pH 7.5), 3mM 염화마그네슘, 1mM 염화칼슘, 1% 2-메르캅토에탄올, 1mg/ml 소혈청알부민, 20㎍/ml 칼모둘린, 0.1㎍/ml MLCK 및 20, 30., 50, 100μM의 ATP를 함유하는 반응 혼액을 가하고 반응을 개시했다. 3분후에 100μl의 20% 인산을 가하고 반응을 정지하고 0.2 트라이톤 X-100을 함유하는 PBS(TrPBS)로 플레이트를 3회 세정했다. 세정한 각 구멍에 0.05% 트윈 20을 함유하는 PBS(TwPBS)로 500배 희석한 MLCP 항체를 1차 항체로서 각 구멍에 100ml 가하고 1시간 실온에서 방치했다. TrPBS로 3회 세정후, 2차항체로서 퍼옥시다제 표식한 염소의 항 토끼 IgG항체(카펠사)를 TwPBS로 1000배 희석한 용액을 각 구멍 100μl 가하고, 실온에서 1시간 방치했다. TrPBS로 3회 세정후 2mg/ml 오르토페닐렌디아민, 0.04% 과산화수소를 함유하는 발색액을 각 구멍 100μl 가하고 충분히 발색후 4.5M 황산을 30μl 가하여 발색을 정지하고 바이오라드사제의 마이크로플레이트 리더로 흡광도를 측정한다. 이 흡광도는 인산화를 받은 MLC량에 비례하므로 MLCK 활성으로 할 수 있다.
저해제의 저해활성 측정시에는 반응 혼액중에 적당한 농도의 저해제를 가하고, 그때의 반응활성을 측정하고 2중 역수 플롯트에 의하여 저해활성을 구했다.
(2) 측정결과
하기의 표1과 같다.
[실시예 12]
프로테인 키나제 C(PKC)의 저해작용
피험약인 각 저해제는 본 발명품에 대해서는 실시예에 기재한 화합물 번호로 표시했다. 대조품으로서 1-[2-(6-벤조티아졸 술포닐아미노)에틸]-4-(3-(페녹시)프로필)피페라진 2염산을 사용했다.
(1) 저해활성 측정법
각 저해제의 저해능력 측정에는 의학 생물연구소의 프로테인 키나제 C 활성측정킷트를 사용했다. PKC는 래트 뇌에서 이나가끼 등의 방법[Journal of Biochemistry , 260권, 2922∼2925면 (1985년)]에 따라서 정제한 것을 사용했다. 측정킷트의 96 구멍 플레이트에 반응 혼액(25mM 트리스완충액(pH 7.5), 3mM 염화마그네슘, 1mM 염화칼슘, 0.1% 2-메르캅토에탄올, 1mg/ml 소혈청 알부민, 50㎍/ml 포스파티딜세린, 10㎍/ml PKC 및 1, 3, 5, 10μM ATP)를 1구멍당 100μl 가했다. 또한, 사전에 각 구멍에는 PKC의 기질이 되는 펩티드가 흡착되어 있다. 3분 후에 100μl 20% 인산으로 반응을 정지했다. 각 구멍을 TrPBS로 3회 세정후 컷트에 함유되는 1차 항체를 TwPBS로 10배 희석시킨 것을 각 구멍 100μl 가하고, 실온에서 1시간 방치했다. TrPBS로 3회 세정후, 퍼옥시다제로 표식한 향 마우스 IgG(바이오라드 사제)를 TwPBS로 1000배 희석한 것을 각 구멍 100μl 가하고 실온에서 1시간 방치했다. TrPBS로 3회 세정후 2mg/ml 오르토페닐렌디아민, 0.04% 과산화수소를 함유하는 발색액을 100μl 가하고, 충분히 발색시킨 후에 4.5M 황산을 30μl 가하여 발색을 정지하고 바이오라드 사제 마이크로플레이트 리더로 발색을 정량했다.
저해능력 측정에는 반응 혼액중에 적당한 농도의 저해제를 가하고 그때의 PKC 활성을 측정하여 2중 역수 플로트법을 사용하여 저해능을 구했다.
(2) 측정결과
제1표와 같다.
상기의 결과에서 명백한 바와 같이, 본 발명 화합물은 미오신 경쇄 키나제(MLCK), 프로테인 키나제 C(PKC)등의 단백질 인산화 효소에 대해서 강한 저해활성을 갖는 데에 비해서 WO 92-14712호 국제 공개명세서에 기재의 대조품은 저해활성을 갖지 않는 것이 인정되었다.
[실시예 13]
모르모트에서 적출한 기관표본에 있어서의 KC1 수축에 대한 기관 평활근 이완작용
(1) KC1 수축에 대한 저해 시험방법
모르모트의 적출기관 표본을 사용하는 방법(다까기, 오자와: 약물학 실험, 100∼102면, 1960년, 남산당, 후지와라, 시바따, 약물학 기초 실험법, 131∼134면, 1982년 행림출판)에 따라서 본 발명 화합물의 기관 평활근 이완작용을 측정했다.
350∼500g의 웅성 모르모트(하트레이계, 구로타 순계 동물)의 적출기관 표본을 크레브스 헨스라이트 영양액(인도메타신 3μM 함유)를 만족시킨 마그누스 장치(용량 20ml)에 등척성(초기 부하 1.5g)에 매달로 95% 산소, 5% 탄산가스 통기하에 액온을 37℃로 유지하면서 KC1 수용액(종농도 20mM)을 마구누스관내에 적용하여 기관 표본을 수축시켰다.
수축이 안정된 후, 증류수 또는 생리식염수에 용해시킨 본 발명 화합물을 마그누스관내에 누적적으로 가하고 그 이완작용을 관찰하고, 용량반응곡선을 얻었다. 측정종료후, 파파베린 100μM 첨가에 의하여 최대 이완을 구하고, 그때의 이완율을 100%로 했다. 표본수는 모두 3으로 했다.
대조품으로서 1-[2-(6-벤조티아졸 술포닐아미노)에틸]-4-(3-(페녹시)프로필]피페라진 2염산을 사용했다.
(2) 측정결과
제2표와 같다.
상기 결과에서 명백한 바와 같이 본 발명 화합물은 모르모트 적출기관 표본에 있어서의 KC1 수축에 대한 기관 평활근 이완작용을 갖는 데에 대해서, WO 92-14712호 국제 공개 명세서에 기재된 대조품은 거의 기관 평활근 이완작용을 갖지 않는 것이 인정되었다.

Claims (3)

  1. 일반식(1)
    식중, A는 탄소수 1∼4개의 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2∼6개의 알킬렌기를 나타내며, R1은 수소원자 또는 탄소수 1∼4개의 알킬기를 나타내고, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1∼6개의 알킬기를 나타내거나, 또는 R2및 R3은 함께 탄소수 1∼4개의 알킬기로 치환되어도 좋은 탄소수 1∼4개의 알킬렌기를 나타내고, R4는 수소원자, 탄소수 1∼6개의 알킬기, 아미디노기 또는 (2)
    (식중, B는 탄소수 1∼4개의 알킬기로 치환되어도 좋은 탄소수 1∼6개의 알킬렌기를 나타내고, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼6개의 알킬기, 탄소수 1∼6개의 알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타내거나 또는 R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시기를 형성한다)로 표시되는 벤조티아졸 술폰아미드 유도체 및 그의 약학상 허용되는 산부가염.
  2. 일반식(3)
    (식중, X는 할로겐원자를 나타내고 R1은 수소원자 또는 탄소수 1∼4개의 알킬기를 나타낸다)로 표시되는 화합물을 불활성 용매중 일반식(4)
    식중, A는 탄소수 1∼4개의 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2∼6개의 알킬렌기를 나타내고, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1∼6개의 알킬기를 나타내거나 또는 R2및 R3은 함께 탄소수 1∼4개의 알킬기로 치환되어도 좋은 탄소수 1∼4개의 알킬렌기를 나타내고, R4는 수소원자, 탄소수 1∼6개의 알킬기, 아미디노기 또는 식 (2)
    (식중, B는 탄소수 1∼4개의 알킬기로 치환되어도 좋은 탄소수 1∼6개의 알킬렌기를 나타내고 R5및 R6는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼6개의 알킬기, 탄소수 1∼6개의 알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타내거나 또는 R5및 R6는 함께 메틸렌디옥시기를 형성한다)로 표시되는 아민을 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(1)
    (식중, A, R1, R2, R3및 R4는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 표시되는 벤조티아졸 술폰아미드 유도체 및 그의 약학상 허용되는 산부가염의 제조법.
  3. 일반식(1)
    식중, A는 탄소수 1∼4개의 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2∼6개의 알킬렌기를 나타내며, R1은 수소원자 또는 탄소수 1∼4개의 알킬기를 나타내고, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1∼6개의 알킬기를 나타내거나, 또는 R2및 R3은 함께 탄소수 1∼4개의 알킬기로 치환되어도 좋은 탄소수 1∼4개의 알킬렌기를 나타내고, R4는 수소원자, 탄소수 1∼6개의 알킬기, 아미디노기 또는 일반식(2)
    [(식중, B는 탄소수 1∼4개의 알킬기로 치환되어도 좋은 탄소수 1∼6개의 알킬렌기를 나타내고, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼6개의 알킬기, 탄소수 1∼6개의 알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타내거나 또는 R5및 R6는 함께 메틸렌디옥시기를 형성한다)로 표시되는 기를 나타낸다]로 표시되는 벤조티아졸 술폰아미드 유도체 및 그의 약학상 허용되는 산부가염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 단백질 인산화 저해작용에 의거하는 천식 치료제 또는 예방제.
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