PT1791820E

PT1791820E - Preparação enantiosselectiva de derivados de quinolina

Info

Publication number: PT1791820E
Application number: PT05770221T
Authority: PT
Inventors: Olivier Lohse; Caspar Vogel
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2004-06-22
Filing date: 2005-06-21
Publication date: 2010-02-23
Also published as: MXPA06014695A; CN1968927B; DE602005018076D1; WO2005123684A3; BRPI0512298A; ECSP067100A; TW200615265A; HRP20100087T1; CN1968927A; AR082981A2; AU2005254698A1; NO20070400L; RU2007102228A; AU2005254698B2; CA2566388A1; IL179600A; TNSN06408A1; CA2566388C; GB0413960D0; HK1105121A1

Description

ΡΕ1791820 1

DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO ENANTIOSSELECTIVA DE DERIVADOS DE QUINOLINA" A presente invenção proporciona um processo prático e de elevado rendimento para a produção em grande escala de oxi-5-((R)-2-halo-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-onas substituídas na posição 8 com elevada pureza enan-tiomérica, as quais são intermediários úteis a partir dos quais se preparam os sais de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona.

Os sais de 5-[ (R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona são β-agonis-tas de adrenoreceptor selectivos com potente actividade broncodilatadora. Por exemplo, o maleato de 5—[(R)—2—(5,6— dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona é especialmente útil para tratamento da asma e da doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD).

Num primeiro aspecto a invenção proporciona um processo para preparação de oxi-5- ((R)-2-halo-l-hidroxi-etil) -(1H)-quinolin-2-onas substituídas na posição 8 ou seus solvatos aceitáveis incluindo a reacção de uma 5-(a-haloacetil)-oxi-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 com um agente redutor na presença de um agente quiral e uma base para originar uma oxi-5-({R)-2-halo-l-hidroxi- 2 ΡΕ1791820

etil)- (1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8, possuindo o referido agente quiral uma fórmula I ou II

em que M é Ru, Rh, Ir, Fe, Co ou Ni; L é C6-C24-arilo ou um resíduo C6-C24-aril-Ci-Cio-alifático, estando, em qualquer dos casos, opcionalmente ligado um polímero; X é hidrogénio ou halogéneo; R1 é um Ci-Cio-alifático, C3-Cio-cicloalifático, C3-C10-CÍCI0-alifático, Ci-Cio-alifático, C6-C24-arilo, resíduo C6-C24-aril-Ci-Cio-alifático ou um grupo heterocíclico de 4 a 12 membros o qual, em cada caso, está opcionalmente ligado um polímero e R2 e R3 são fenilo, ou R2 e R3 juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel de ciclo-hexano ou ciclopentano.

Este processo proporciona um processo eficiente para a preparação de oxi-5-((R)-2-halo-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-onas substituídas na posição 8, especialmente 8-fenilmetoxi-5-((R)-2-cloro-l-hidroxi-etil)-(1H)- quinolin-2-ona, para a produção em larga escala com elevada pureza enantiomérica e rendimento. 3 ΡΕ1791820

Os termos utilizados na especificação têm os seguintes significados: "Halo" ou "halogéneo" tal como aqui utilizado denota um elemento que pertence ao grupo 17 (formalmente grupo VII) da Tabela Periódica dos Elementos, que pode ser, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo. Preferencialmente halo ou halogéneo é cloro, bromo ou iodo. "Residuo ou grupo Ci-Cio-alifático" tal como aqui utilizado denota um grupo hidrocarboneto aciclico, saturado ou insaturado, não aromático possuindo até 10 átomos de carbono, por exemplo Ci-Cio-alquilo, C2-Cio-alcenilo ou C2-Cio-alcinilo. Preferencialmente o residuo ou grupo Ci-Cie-alifático é um residuo ou grupo Ci-C4-alifático, especialmente etilo, propilo ou butilo.

Residuo ou grupo "C3-Ci0-Cicloalifático" tal como aqui utilizado denota um grupo hidrocarboneto cíclico, saturado ou insaturado, não aromático possuindo de 3 um 10 átomo de carbono, por exemplo C3-Cio-cicloalquilo ou C3-Cio-cicloalcenilo. Preferencialmente o resíduo ou grupo C3-Cio-cicloalifático é um resíduo ou grupo C3-C8-CÍCI0-alifático, especialmente C3-Cio-cicloalquilo ou C3-C10-CÍ-cloalcenilo. "Resíduo ou grupo C3-Cio-cicloalifático-Ci-Cio-alifático" tal como aqui utilizado denota um resíduo ou grupo C1-C10- 4 ΡΕ1791820 alifático tal como aqui definido anteriormente que é substituído por um resíduo ou grupo C3-Cio-cicloalifático tal como aqui definido anteriormente, por exemplo C3-C10-cicloalquil-Ci-Cio-alquilo, C3_Cio-cicloalquil-C2-Cio-alceni-lo, C3-Cio-cicloalquil-C2-Cio-alcinilo, C3-Cio-cicloalcenil-Ci-Cio-alquilo, C3-Cio-cicloalcenil-C2-Cio-alcenilo, C3-C10-CÍ-cloalcenil-C2-Cio-alcinilo, C3-Cio-Cicloalcinil-Ci-Cio-alqui-lo, C3-Cio-cicloalcinil-C2-Cio-alcenilo ou C3-Cio-cicloalci-nil-C2-Cio-alcinilo. Preferencialmente o resíduo ou grupo C3-Cio-CÍcloalifático-Ci-Cio-alifático é um resíduo ou grupo C3-C8-cicloalifático-Ci-C4-alifático, especialmente ci-clopropilmetilo. "Resíduo ou grupo C6-C24-arilo" tal como aqui utilizado denota arilo que tem de 6 a 24 átomos de carbono. 0 resíduo C6-C24-arilo é preferencialmente não substituído, no entanto, pode ser substituído, por exemplo, por um ou mais, e.g., dois ou três, resíduos, e.g., os seleccio-nados de halogéneo, Ci-Cio-alquilo, halo-Ci-Cio-alquilo, C2-Cio-alcenilo, Ci-Cio-alcoxilo, hidroxilo, -CHO, oxi substituído em C1-C10, C2-Cio-alcanoiloxilo, fenilo, fenoxilo, fenoxilo substituído com halogéneo, amino, Ci-Cio-alquil-amino, di (Ci-Cio-alquil) amino, nitro, ciano e CF3. Preferencialmente o resíduo ou grupo C6-C24-arilo é um resíduo ou grupo C6-C2o-arilo, especialmente fenilo, isopropilme-tilbenzeno (cimeno), benzeno, hexametilbenzeno, mesiti-leno, 4-cloro-4-fenoxi-fenilo, 4-fenoxi-fenilo, 5-dime-tilamino-l-naftil,5-dietilamino-l-naftil, 5-nitro-l-naf-tilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-vi- 5 ΡΕ1791820 nilfenilo, 4-bifenililo, 9-antracenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, tolilo, fenantrilo, dimetil-(naftalene-l-il)-amina, mono a tristrifluorome-tilfenilo, crisenilo ou perilenilo.

Resíduo ou grupo "C6-C24-aril-Ci-Cio-alifático" tal como aqui utilizado denota um resíduo ou grupo Ci-Cio-alifático tal como aqui definido anteriormente que é substituído por um resíduo ou grupo C6-C24-arilo tal como aqui definido anteriormente. Preferencialmente o resíduo ou grupo C6-C24-aril-Ci-Cio-alifático resíduo arilalifático é um resíduo ou grupo C6-C2o-aril-Ci-C4-alifático, especialmente fenil-Ci_C4-alquilo, fenil-C2-C4-alcenilo ou fenil-C2-C4-alcinilo. "Ci-Cio-Alquilo" tal como aqui utilizado denota cadeia alquílica linear ou ramificada possuindo 1 a 10 átomos de carbono. Preferencialmente, Ci-Cio-alquilo é C1-C4-alquilo. "C2-Cio-Alcenilo" tal como aqui utilizado denota um alce-nilo de cadeia linear ou ramificada possuindo de 2 a 10 átomos de carbono. Preferencialmente, C2-Cio-alcenilo é C2-C4-alcenilo. "C2-Cio-Alcinilo" tal como aqui utilizado denota um alcinilo de cadeia linear ou ramificada possuindo de 2 a 10 átomos de carbono. Preferencialmente, C2-Cio.alcinilo é C2-C4-alcinilo. 6 ΡΕ1791820 "C3-Cio-Cicloalquilo" tal como aqui utilizado denota ci-cloalquilo possuindo de 3 a 10 átomos de carbono no anel, por exemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclooctilo, podendo qualquer um deles ser substituído por um, dois ou mais grupos Ci-C4-alquilo, particularmente grupos metilo. Preferencialmente, C3-Cio-cicloalquilo é C3-C8-cicloalquilo, especialmente C3-C6-cicloalquilo. "C3-Cio-Cicloalcenilo" tal como aqui utilizado denota cicloalcenilo possuindo de 3 a 10 átomos de carbono no anel, por exemplo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclo-pentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo ou cicloo-ctenilo, podendo qualquer um deles ser substituído por um, dois ou mais grupos Ci-C4-alquilo, particularmente grupos metilo. Preferencialmente, C3-Ci0-cicloalcenilo é C3-C8-cicloalcenilo, especialmente C3-C6-cicloalcenilo, em particular, ciclopent-2-en-ilo, ciclopent-3-en-ilo, ci-clo-hex-2-en-ilo ou ciclo-hex-3-en-ilo. "Benzo-C3-Cio-cicloalquilo" tal como aqui utilizado denota C3-Cio-Cicloalquilo tal como aqui definido anterior-mente, ligado a dois átomos de carbono adjacentes a um anel benzeno. Preferencialmente, benzo-C3-Cio-cicloalquilo é benzo-C3-C8-cicloalquilo, especialmente, benzociclo-he-xilo (tetra-hidronaftilo) . "C3-Cio-Cicloalquil-Ci-Cio-al-quilo" tal como aqui utilizado denota Ci-Cio-alquilo tal como aqui definido anteriormente que é substituído por 7 ΡΕ1791820 C3-Cio-cicloalquilo tal como aqui definido anteriormente. Preferencialmente, C3-Cio-cicloalquil-Ci-Cio-alquilo ciclo-alquilalquilo é C3-C8-cicloalquil-Ci-C4-alquilo. "C7-C34-Aralquilo" tal como aqui utilizado denota C6-C24-aril-Ci-Cio-alquilo de cadeia linear ou ramificada e pode ser, e.g., um dos grupos Ci-Cio-alquilo aqui mencionados anteriormente, particularmente um dos grupos Ci-C4-al-quilo, substituído por fenilo, tolilo, xililo ou naftilo Preferencialmente, C7-C34-aralquilo é C7-Ci4-aralquilo, especialmente fenil-Ci-C4-alquilo, particularmente benzilo ou 2-feniletilo. "Ci-Cio-Alcoxilo" tal como aqui utilizado denota cadeia alcoxilo linear ou ramificada possuindo de 1 a 10 átomos de carbono. Preferencialmente, Ci-Cio-alcoxilo é Ci-C4_ alcoxilo. "Grupo heterocíclico de 4 a 12 membros" tal como aqui utilizado denota um grupo heterocíclico monovalente possuindo de 4 a 12 átomos de carbono e um, dois, três ou quatro heteroátomos seleccionados a partir de azoto, oxigénio e enxofre. O grupo heterocíclico de 4 a 12 membros pode ser, por exemplo, um anel monocíclico com um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, tal como azeti-dinilo, pirrilo, piridilo, piperidilo, piranilo, furilo, tetra-hidrofurilo ou tienilo, um anel monocíclico com dois héteroátomos seleccionados a partir de azoto, oxigénio e enxofre, tal como imidazolilo, pirimidinilo, piperazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, morfo- ΡΕ1791820 linilo ou tiomorfolinilo, ou um anel bicíclico tal como benzazole, índole, benzimidazole, indazole, benzotiofeno, benzotiazole ou benzodioxole. 0 grupo heterocíclico de 4 a 12 membros pode ser não substituído ou substituído. Substituintes preferidos no anel heterocíclico incluem halogéneo, ciano, hidroxilo, carboxilo, aminocarbonilo, nitro, Ci-Cio-alquilo, hidroxi-Ci-C4_alquilo, Ci-Cio-alcoxilo, C3-Cio-cicloalquilo, Ci-C4-alquilcarbonilo e fenil-Ci_C4-alquilo. Preferencialmente, o grupo heterocíclico de 4 a 12 membros é um grupo heterocíclico de 5 a 8 membros, especialmente um anel monocíclico possuindo um ou dois átomos de azoto ou oxigénio tal como piranilo ou 2-, 3-ou 4-piridilo, ou um átomo de azoto e um átomo de oxigénio, no anel e opcionalmente substituído num átomo de azoto do anel por Ci-C4-alquilo, hidroxi-Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alquilcarbonilo ou fenil-Ci-C4-alquilo, ou um anel bicíclico tal como benzo[1,3]-dioxole. "Halo-Ci-Cio-alquilo" tal como aqui utilizado denota alquilo de cadeia linear ou ramificado tal como aqui definido anteriormente que é substituído por um ou mais, e.g., um, dois ou três, átomos de halogéneo tal como aqui definido anteriormente. Preferencialmente, halo-Ci-Cio-alquilo é halo-Ci-C4-alquilo, especialmente onde halogéneo é flúor ou cloro. "Grupo sililo substituído" tal como aqui utilizado é preferencialmente um grupo sililo substituído com pelo menos um grupo Ci-Cio-alquilo tal como aqui definido. 9 ΡΕ1791820

Ao longo desta especificação e nas reivindicações que se seguem, a menos que o contexto exija o contrário, a palavra "incluir", ou variações tais como "inclui" ou "incluindo", será entendida como implicando a inclusão da totalidade indicada ou passo ou grupo de totalidades ou passos mas não a exclusão de qualquer outra totalidade ou passo ou grupo de totalidades ou passos.

Numa forma de realização preferida do processo para preparação de oxi-5-((R)-2-halo-l-hidroxi-etil) -(1H)-quinolin-2-onas substituídas na posição 8 ou seus solvatos aceitáveis o agente quiral tem fórmula I ou II tal como aqui definido anteriormente, em que M é ruténio; L é isopropilmetilbenzeno, benzeno, hexametilbenzeno ou mesitileno; X é hidrogénio ou halo, preferencialmente cloro; R1 é fenilo, 2- ou 3- ou 4-piridilo, 4'-cloro-4-fenoxi-fenilo, 4-fenoxi-fenilo, 5-dimetilamino-l-naftilo, 5-nitro-1-naftilo, 2-, 3-, 4-nitrofenilo, 4-vinilfenilo, 4-bife- nililo, 9-antracenilo, 2-, 3- ou 4-hidroxifenilo, tolilo, fenantrilo, benzo[1,3]-dioxole, dimetil(naftalene-l-il) -amina, mono a tristrifluorometilfenilo, crisenilo, perile-nilo ou piranilo; e R 2 e R 3 são ambos fenilo.

Numa forma de realização particularmente preferida do processo para a preparação de oxi-5-((R)-2-halo-l-hidroxi-etil) -(1H) -quinolin-2-onas substituídas na posição 8 ou seus solvatos aceitáveis o agente quiral é um agente 10 ΡΕ1791820 quiral à base de ruténio, especialmente RuCl[(IS,2S)-p-TsN-CH(C6 H5)CHC6H5)-NH2] (r|6-p-cimeno) .

Num segundo aspecto a invenção proporciona um processo para a preparação de sais de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino) -1-hidroxi-etil] -8-hidroxi- (líf)-quinolin-2-ona incluindo: (i) a reacção de uma 5-(α-haloacetil)-oxi-(ltf)-qui-nolin-2-ona substituída na posição 8, com um agente redutor na presença de um agente quiral e uma base para originar uma oxi-5-((R)-2-halo-l-hidroxi-etil) - (líf)-quinolin-2-ona substituída na posição 8, possuindo o referido agente quiral uma fórmula I ou II tal como aqui definido anterior-mente;

(ii) tratamento da oxi-5- ((R)-2-halo-l-hidroxi-etil) -(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 com uma base na presença de um solvente para originar uma oxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 de fórmula III

em que R é um grupo protector; 11 ΡΕ1791820

(iii) reacção da oxi- S-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 de fórmula III onde R é tal como aqui definido anteriormente, com 2-amino-(5—6— dietil)-indano para originar uma mistura reaccional que contém os compostos de fórmulas IV, V e VI

em que R é um grupo protector; (iv) tratamento da mistura reaccional preparada no Passo (iii) com um ácido na presença de um solvente para originar um sal correspondente;

(v) isolar e cristalizar um sal com a fórmula VII ΡΕ1791820 12 η

ρ\ ♦ Α' ΟΗ m em que R é um grupo protector e A é um anião;

(vi) remoção do grupo protector a partir do sal de fórmula VII na presença de um solvente para originar um sal de Fórmula VIII

OH em que A é um anião; e

(vii) tratamento do sal de fórmula VIII com um ácido na presença de um solvente para originar o sal 5—[(R)—2— (5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(lH)-quinolin-2-ona de fórmula IX

O

OH em que X é um anião. 13 ΡΕ1791820

Num terceiro aspecto a invenção proporciona um processo para a preparação de sais de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona incluindo: (a) reacção de (i) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona com um agente acilante e um ácido de Lewis para originar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona; ou (ii) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona com um agente acilante para originar 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona, e tratamento, in-situ, de 8-acetoxi-(1H)-qui-nolin-2-ona com um ácido de Lewis para originar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona; ou (iii) 8-acetoxi-(lí?j-quinolin-2-ona com um ácido de Lewis para originar 5-acetil-8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona; (b) reacção de 5-acetil-8-hidroxi-(lHj-quinolin-2-ona preparada no Passo (a) com um composto possuindo a fórmula R-Q na presença de uma base e um solvente para originar 5-acetil-oxi-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8, em que R é um grupo protector e Q é um grupo abandonante; (c) reacção de 5-acetil-oxi- (lífj-quinolin-2-ona substituída na posição 8 com um agente halogenante na presença de um solvente para originar 5-(α-haloacetil)-oxi-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8; 14 ΡΕ1791820 (d) reacção de 5-(α-haloacetil)-oxi-(lHJ-quinolin-2-ona substituída na posição 8 com um agente redutor na presença de um agente quiral e uma base para originar oxi-5- ( (R)-2-halo-l-hidroxi-etil) - (lífj-quinolin-2-ona substituída na posição 8, possuindo o referido agente quiral uma fórmula I ou II tal como aqui definido anteriormente;

(e) tratamento da oxi-5-((R)-2-halo-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 com uma base na presença de um solvente para originar uma oxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 de fórmula III

em que R é um grupo protector;

(f) reacção de oxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 de fórmula III onde R é tal como aqui definido anteriormente, com 2-amino-(5-6-dietil)-indano para originar uma mistura reaccional que contém os compostos de fórmulas IV, V e VI {IV} {IV} 15 ΡΕ1791820

em que R é um grupo protector; (g) tratamento da mistura reaccional preparada no Passo (f) com um ácido na presença de um solvente para originar um sal correspondente;

(h) isolamento e cristalização de um sal de fórmula VII

(V») em que R é um grupo protector e A é um anião; 16 ΡΕ1791820

(i) remoção do grupo protector a partir do sal de fórmula VII na presença de um solvente para originar um sal de Fórmula VIII

{Vfii} em que A é um anião; e

(j) tratamento do sal de fórmula VIII com um ácido na presença de um solvente para uma forma de sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidro-xi-(1H)-quinolin-2-ona de fórmula IX

em que X- é um anião.

Num primeiro aspecto a presente invenção proporciona um processo para a preparação de oxi-5-( (R,)-2-halo-l-hidroxi-etil)-(lHj-quinolin-2-onas substituídas na posição 8 ou seus solvatos aceitáveis incluindo a reacção de 5- (a-haloacetil)-oxi-(líf-quinolin-2-ona substituída na posição 8 17 ΡΕ1791820 com um agente redutor na presença de um agente quiral de fórmula I ou II e uma base para originar um oxi-5-((Rj-2-halo-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8.

A 5- (α-haloacetil) -oxi- (lffj-quinolin-2-ona substituída na posição 8 tem fórmula X

em que R é um grupo protector; e X é um halogéneo. 0 halogéneo é seleccionado a partir de bromo, cloro, flúor e iodo. Preferencialmente, o halogéneo é cloro.

A oxi-5-((R)-2-halo-l-hidroxi-etil)-(1H)-quino-lin-2-ona substituída na posição 8 tem a fórmula XI

{XI) em que R é um grupo protector; e X é um halogéneo. 0 18 ΡΕ1791820 halogéneo é seleccionado a partir de bromo, cloro, flúor e iodo. Preferencialmente, o halogéneo é cloro. 0 agente quiral é um composto de fórmula I ou II tal como aqui definido anteriormente. M é ruténio, ródio, iridio, ferro, cobalto ou níquel, mas é preferencialmente ruténio. L é preferencialmente isopropilmetilbenzeno, ben-zeno, hexametilbenzeno ou mesitileno, mas especialmente isopropilmetilbenzeno. L está opcionalmente ligado a um polímero. Polímeros apropriados incluem poliestireno (PS), PS de ligação cruzada (J), polietilenoglicol (PEG) ou um resíduo de gel de sílica (Si) . Exemplos são NH-R4, em que R4 é C (0) (CH2)n-PS ou C(0)NH(CH2)n-PS; e -O-Si (R5) 2 (CH2)R6, em que n é 1-7, R5 é Ci-C6-alquilo, e.g., etilo, e R6 é um poliestireno, poliestireno de ligação cruzada, polietilenoglicol ou um resíduo de gel de sílica. X é hidrogénio ou halogéneo. É preferencialmente halogéneo, especialmente cloro. R1 é preferencialmente fenilo, 2- ou 3- ou 4-piridilo, 4'-cloro-4-fenoxi-fenilo, 4-fenoxi-fenilo, 5-dimetilamino-l-naftilo, 5-nitro-l-naftilo, 2-, 3-, 4-nitro-fenilo, 4-vinilfenilo, 4-bifenililo, 9-antracenilo, 2-, 3-ou 4-hidroxifenilo, tolilo, fenantrilo, benzo[1,3]-dioxole, dimetil(naftalene-l-il)-amina, mono a tristrifluorometil-fenilo, crisenilo, perilenilo ou pirenilo. 19 ΡΕ1791820 R1 está opcionalmente ligado a um polímero. Polímeros apropriados incluem poliestireno (PS), de ligação cruzada PS (J) , polietilenoglicol (PEG) ou um resíduo de gel de sílica (Si) . Exemplos são NH-R4, em que R4 é C (O) (CH2)n-PS ou C(0)NH(CH2)n-PS; e -O-Si (R5) 2 (CH2) n R6' em que n é 1-7, R5 e Ci-Cô alquilo, e.g., etilo, e R6 é um poliestireno, poliestireno de ligação cruzada, polietilenoglicol ou um resíduo de gel de sílica. R2 e R3 são ambos preferencialmente fenilo.

Agentes quirais de fórmula I e a sua utilização em reacções de transferência de hidrogénio assimétricas entre álcoois ou ácido fórmico e cetonas estão descritos em K. Haack et al Agnew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, Vol 36, no.3, páginas 285-288. 0 agente quiral de fórmula I reage com uma base, tal como hidróxido de potássio ou trietilamina, num solvente tal como CH2C12, metanol, dimetilformamida, ou dimetilacetamida ou uma mistura de metanol e dimetil formamida ou uma mistura de metanol e dimetilacetamida, e

após eliminação de um haleto composto de fórmula XIII de hidrogénio forma um f B1

(Xliií 20 ΡΕ1791820 em que M, L, R', R2 e R3 são tal como aqui definido anteriormente. O composto de fórmula XIII reage com um agente redutor para originar o composto de fórmula I onde X é hidrogénio.

Preferencialmente o processo da presente invenção é efectuado por adição de um agente quiral de fórmula I tal como aqui definido anteriormente onde X é halogéneo para a 5- (a-haloacetil)-oxi-(lH-quinolin-2-ona substituída na posição 8 e o agente redutor na presença de uma base tal como hidróxido de potássio ou trietilamina num solvente tal como uma mistura de metanol e dimetilformamida ou uma mistura de metanol e dimetilacetamida. A base converte o agente quiral de fórmula I onde X é halogéneo a um composto de fórmula XIII o qual, ele próprio reage com o agente redutor para originar o agente quiral de fórmula I onde X é hidrogénio. Como uma alternativa, o composto de fórmula I onde X é halogéneo é formado in situ por adição de um dímero de metal-halogéneo tal como [RuCl2 (p-cimeno) ] 2 e um ligando quiral tal como (IS,2S)-(+)-N-p-tosil-1,2-difeniletileno-diamina separadamente. O processo da presente invenção pode também ser efectuado por adição de um agente quiral de fórmula II a 5-(α-haloacetil) -oxi-(lí/j-quinolin-2-ona substituída na posição 8 e 0 agente redutor na presença de uma base.

Agentes quirais de fórmula II incluem aqueles que 21 ΡΕ1791820

são descritos em Puentener et al Tetrahedron Letters, 1996, Vol 37, no. 45 páginas 8165-8168. 0 agente quiral de fórmula II reage com uma base, tal como hidróxido de potássio ou trietilamina, num solvente tal como CH2CI2, metanol, dimetilformamida ou dimetilacetamida ou uma mistura de metanol e dimetilformamida ou uma mistura de metanol e dimetilacetamida, e após eliminação de haleto de hidrogénio forma um composto de fórmula XV

em que M, L, R2 e R3 são tal como aqui definido anteriormente. 0 composto de fórmula XV reage com um agente redutor para originar o agente quiral de fórmula II tal como aqui definido anteriormente onde X é hidrogénio.

0 processo da presente invenção pode ser efec-tuado por adição de um agente quiral pré-preparado de fórmula II a 5-(α-haloacetil)-oxi-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 e o agente redutor na presença de uma base. Por exemplo, um agente quiral de fórmula II onde X é halogéneo é adicionado a 5-(α-haloacetil)-oxi-(1H)-quino-lin-2-ona substituída na posição 8 e o agente redutor na presença de uma base e uma solução de hidróxido de potássio num solvente. A base converte o agente quiral de fórmula II 22 ΡΕ1791820 onde X é halogéneo a um composto de fórmula XV o qual, ele próprio reage com o agente redutor para originar o agente quiral de fórmula I onde X é hidrogénio. Como uma alternativa, o composto de fórmula II onde X é halogéneo é formado in situ por adição um dimero metal-haleto e um ligando quiral separadamente.

0 agente quiral é preferencialmente um composto de fórmula I pré-preparado, especialmente um composto de fórmula XVI

{XW) onde X é hidrogénio ou halogéneo. Preferencialmente o agente quiral é RuCl [ (15, 2S) -p-TsN-CH (C6H5)CH (C6H5) -NH2] (η6-p-cimeno) .

Alternativamente, o agente quiral é um composto de fórmula I onde X é halogéneo que é formado in situ por adição do dimero metal-haleto e do ligando quiral separadamente. Por exemplo, RuCl [ (IS, 2S) -p-TsN-CH (C6H5)CH (C6 H5)-NH2] (ri6-p-cimeno) pode ser efectuado por reacção do dimero RuC12, [Ru (r|6-p-cimeno) Cl2] 2, juntos com o ligando quiral, S, S-TsDPEN ( (IS, 2Sj-p-TsNH-CH (C6H5)CH (C6H5)-NH2), in situ para 23 ΡΕ1791820

originar Rucl [ (IS, 2S) -p-TsN-CH (C6H5)CH (C6H5)-NH2] (r]6-p-cime-no), o qual tem fórmula XVII

<XV»Í

Utilizando o procedimento descrito em K. Haack et al Agnew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, Vol 36, no.3, páginas 285-288.

Agentes redutores apropriados incluem ácido fór-mico, álcoois primários e álcoois secundários. Agentes redutores preferidos incluem ácido fórmico, 2-propanol e 3-pentanol.

Quando o agente quiral é um agente à base e ruténio, o agente redutor é preferencialmente 2-propanol, 3-pentanol ou ácido fórmico. Mais preferencialmente, o ácido fórmico é utilizado na presença de uma amina, mais preferencialmente uma amina terciária tal como trietilamina, tributilamina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 1,2,2,6,6-pen-tametilpiperidina e N, N-diisopropiletilamina. 0 agente redutor pode também ser utilizado como um solvente, especialmente 2-propanol e mais preferencialmente ácido fórmico. 24 ΡΕ1791820 A quantidade de agente quiral é preferencialmente de cerca 0,1 a cerca de 10% em mole, especialmente entre cerca de 0,8 e 1% em mole, com referência ao composto de fórmula X. A reacção é efectuada na presença de uma base. A temperatura utilizada é preferencialmente a partir de cerca de -10°C a cerca 80°C, mas especialmente a partir de cerca de 0°C a cerca de 50°C.

Quando o agente redutor é ácido fórmico a base é preferencialmente uma amina terciária, por exemplo trietil-amina. A trietilamina é preferencialmente utilizada em excesso molar relativamente ao ácido fórmico uma vez que este acelera significativamente esta reacção. Isto permite que a reacção seja efectuada a uma temperatura mais baixa, por exemplo a partir de cerca de 25°C a cerca de 50°C, mas preferencialmente cerca 30°C. Isto também proporciona uma melhor enantiosselectividade i.e. produz-se mais do isómero R do composto de fórmula X e produz-se menos do isómero S do composto. Preferencialmente a razão molar de trietilamina para ácido fórmico é a partir de 1:1 a 2:5, mas especialmente cerca 1:2. Quando o agente redutor é um álcool a base é preferencialmente hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio. É utilizado preferencialmente um solvente. O solvente é preferencialmente um acetato de alquilo, e.g. um 25 ΡΕ1791820 acetato de Ci-C6-alquilo tal como acetato de etilo, acetato de isopropilo ou acetato de butilo, um álcool alquílico inferior, e.g. um álcool Ci-C6_alquilo tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol ou pentanol; um hi-drocarboneto em Ci-Ci2-alifático tal como isooctano, heptano; dimetilformamido; dimetilacetamido; um hidrocarboneto aromático tal como tolueno ou benzeno; acetonitrilo; um hete-rocíclico tal como tetra-hidrofurano; um éter dialquilico tal como éter diisopropilico, éter 2-metoxietílico ou éter dietilénico; um solvente aquoso tal como água; um liquido iónico; ou um solvente clorado tal como diclorometano. Pode também utilizar-se uma combinação de solventes. Quando o agente quiral é um agente à base de ruténio o solvente é preferencialmente metanol, diclorometano, dimetilformamida ou dimetilacetamida. No entanto, é especialmente preferida uma combinação de metanol e dimetilformamida ou uma combinação de metanol e dimetilacetamida, por exemplo utilizando 90 volumes de metanol com 10 volumes de dimetilformamida/ dimetilacetamida.

Preferencialmente a 5-(α-haloacetil)-oxi-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 reage com ácido fórmico na presença de um agente quiral de ruténio e uma amina terciária para originar a oxi-5-( (f?,)-2-halo-l-hidro-xi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8. A oxi-5-((R)-2-halo-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 de fórmula XI é preferencialmente 8-fenil-metoxi-5-((R)-2-cloro-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona. 26 ΡΕ1791820 0 produto oxi-5-((R)-2-halo-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 é opcionalmente purificada por qualquer das varias formas conhecidas na técnica, por exemplo por cristalização e opcionalmente na presença de carvão.

Tal como mencionado acima, as oxi-5-((R)-2-halo-l-hidroxi-etil) - (1H) -quinolin-2-onas substituídas na posição 8 que são preparada a partir de 5- (α-haloacetil)-oxi-(1H)~quinolin-2-onas substituída na posição 8 de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção, podem ser utilizadas para preparar sais de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona. 0 segundo aspecto da presente invenção envolve a reacção de 5-(α-haloaceril)-oxi-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 com um agente redutor na presença de um agente quiral e uma base para originar uma oxi-5-((R)-2-halo-l-hidroxi-etil) -(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 (passo i), e a sua subsequente conversão ao sal 5—[(R)—2— (5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona (passos ii até vii).

Passo (i) é efectuado tal como descrito acima em conexão com o primeiro aspecto da presente invenção.

No passo (ii) a oxi-5-((R)-2-halo-l-hidroxi-etil) - (líf)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 formada no passo (i) é convertida a uma oxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8. 27 ΡΕ1791820

Numa forma de realização preferida da invenção, a 5-(a-haloacetil)-oxi-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 reage com o agente redutor na presença do agente quiral e uma base para originar a oxi-5- (.RJ-oxiranil- (1H)~ quinolin-2-ona substituída na posição 8 num único passo i.e os passos (i) e (ii) são combinados. A base é preferencialmente t-butóxido de potássio, hidróxido de potássio ou isopropóxido de potássio.

Alternativamente, o agente quiral é preparado in situ, por exemplo por adição de [Ru (r|6-p-cimeno) CI2] 2 juntamente com um ligando quiral, tal como S,S-TsDPEN((1 S,2S)~ p-TsNH-CH (C6H5)CH (C6H5)-NH2) para originar RuCl [ (IS, 2Sj-p-TsN-CH (C6H5)CH (C6H5)-NH2] (r|6-p-cimeno), o qual é convertido após adição de uma base tal como hidróxido de potássio ou trietilamina, para originar RuH[(IS,2S)-p- TsN-CH (C6H5)-CH (C6H5)-NH2] (ri6-p-cimeno) . A base utilizada no passo (ii) é preferencialmente etóxido, hidróxido de sódio, fosfato de potássio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio ou carbonato de césio, mas especialmente carbonato de potássio Pode também ser utilizada uma combinação de bases. 0 solvente utilizado no Passo (ii) é preferencialmente um acetato de alquilo, e.g. um acetato de alquilo em C1-C6, tal como acetato de etilo, acetato de isopropilo ou acetato de butilo; um álcool alquílico inferior, e.g. um 28 ΡΕ1791820 álcool alquílico em Ci-Ce, tal como metanol, etanol, pro-panol, isopropanol, butanol ou pentanol; um hidrocarboneto alifático em C1-C12, tal como isooctano, heptano; dimetil-formamida; um hidrocarboneto aromático tal como tolueno ou benzeno; uma dialquilcetona tal como acetona, etilmetil-cetona (2-butanona) ou metilisobutilcetona; acetonitrilo; um heterociclico tal como tetra-hidrofurano; um éter dial-quílico tal como éter diisopropilico, éter 2-metoxietílico ou éter dietilénico; um solvente aquoso tal como água; um líquido iónico; ou um solvente clorado tal como. Pode também ser utilizada uma combinação de solventes. Um solvente preferido para utilização no Passo (ii) é uma combinação de acetona e água, no entanto, é especialmente preferida uma combinação de 2-butanona e água. A temperatura utilizada no Passo (ii) é preferencialmente a partir de cerca de 10°C a cerca de 160°C. Mais Preferencialmente, a temperatura é a partir de cerca 30°C a cerca 90°C, mas especialmente a partir de cerca 50°C a cerca de 80°C. A oxi-5-{R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 é preferencialmente 8-fenilmetoxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona. 0 produto oxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 é opcionalmente purificada por qualquer das várias técnicas conhecidas na técnica, por exemplo por cristalização. 29 ΡΕ1791820 É especialmente preferida a cristalização a partir de tolueno ou acetona, e é opcionalmente conduzida na presença de carvão.

No Passo (iii) oxi-5-(R)-oxiranil-(IHJ-quinolin-2-ona substituída na posição 8 com a fórmula III

onde R é um grupo protector, reage com 2-amino-(5—6— dietil)-indano para originar uma mistura reaccional que contém os compostos com as fórmulas IV, V e VI

em que R é um grupo protector; 30 ΡΕ1791820

Grupos protectores preferidos são grupos protec-tores de fenol que são bem conhecidos pelos peritos na técnica. Mais preferencialmente, o grupo protector é seleccionado a partir do grupo constituído por alquilo, arilo, alcoxilo, alcenilo, cicloalquilo, benzocicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heterocíclico, heteroalquilo, haloalquilo, e um grupo sililo substituído. Mais preferencialmente, o grupo protector é benzilo ou t-butil-dimetilsililo.

Preferencialmente, o Passo (iii) é conduzido na presença de um solvente. Solventes preferidos incluem: álcoois, e.g., álcoois Ci-C6-alquílicos, tal como metanol, etanol, propanol, butanol, e pentanol; hidrocarbonetos ali-fáticos em Cõ-m e.g., isooctano, heptano; dimetilformamido; dimetilacetamido; hidrocarbonetos aromáticos, tal como tolueno e benzeno; acetonitrilo; heterocíclicos, tal como tetrahidro-furano; ésteres dialquílicos, e.g., éter diiso-propílico, éter 2-metoxietílico e éter dietilénico; sul-fóxido de dimetilo; tetra-hidrotiofeno, 1,1-dióxido, também conhecido como sulfona de tetrametileno também conhecida como tetrametilenossulfolano; carbonato dialquílico, e.g., carbonato de dimetilo e carbonato de dietilo; solventes aquosos, tal como água; líquido iónicos; e solventes clorado, tal como diclorometano. Pode também ser utilizada uma combinação de solventes. Mais Preferencialmente, o solvente é éter 2-metoxietílico ou butanol. 31 ΡΕ1791820 A temperatura utilizada no Passo (iii) é preferencialmente a partir de cerca de 10°C a cerca de 160°C. Mais preferencialmente, a temperatura é a partir de cerca de 30°C a cerca de 120°C; e mais preferencialmente a partir de cerca de 90°C a cerca de 120°C.

Preferencialmente, o Passo (iii) é conduzido com um excesso molar de 2-amino-(5-6-dimetil)-indano em relação a oxi-5- (R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8. Preferencialmente, utiliza-se 1,05 equivalentes mole para 3 equivalentes mole de 2-amino-(5-6-dietil)-indano em relação a oxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8. Mais preferencialmente, utiliza-se 1,1 equivalentes mole para 1,5 equivalentes mole de 2-amino-(5-6-dietil)-indano em relação a oxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8. A oxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 é preferencialmente 8-fenilmetoxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona. A 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-oxi-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 é preferencialmente 5—[(R)—2—(5,6— dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-fenilmetoxi-(1H)-quinolin-2-ona.

No Passo (iv) trata-se a mistura reaccional preparada no Passo (iii) com um ácido na presença de um solvente para originar um sal correspondente. 32 ΡΕ1791820

Solventes preferidos para utilização no Passo (iv) incluem: álcoois, e.g. álcoois Ci-Cô-alquilo, tais como metanol, etanol, propanol, butanol, e pentanol; hidrocar-bonetos alifáticos em C6-C12-, e.g., isooctano, heptano; dimetilformamido; dimetilacetamida; hidrocarbonetos aromáticos, tal como tolueno e benzeno; acetonitrilo; hetero-cíclicos, tal como tetra-hidrofurano; ésteres dialquilicos, e.g., éter diisopropilico, éter 2-metoxietílico e éter dietilénico; sulfóxido de dimetilo; tetra-hidrotiofeno 1,1-dióxido, também conhecido como sulfona de tetrametileno ou como tetrametilenossulfolano; carbonato de dialquilo, e.g., carbonato de dimetilo e carbonato de dietilo; solventes aquosos, tais como água; liquido iónicos; e solventes clorados, tais como diclorometano. Pode também ser utilizada uma combinação de solventes. Mais preferencialmente, o solvente é etanol. A temperatura utilizada no Passo (iv) é preferencialmente a partir de cerca de -10°C a cerca de 160°C. Mais preferencialmente, a temperatura é a partir de cerca 0°C a cerca 120°C; e mais preferencialmente a partir de cerca 0°C a cerca de 75°C.

No Passo (v) isola-se e cristaliza-se um sal possuindo a Fórmula VII

33 ΡΕ1791820 em que R é um grupo protector; e A" é um anião. 0 anião corresponde ao ácido utilizado no Passo (iv). 0 ácido utilizado no Passo (iv) é preferencialmente um ácido carboxílico, tal como ácido benzóico, ácido maleico, ácido succinico, ácido fumárico, ou ácido tartárico; ou um ácido mineral, tal como ácido clorídrico. Mais preferencialmente, o ácido utilizado no Passo (iv) é o ácido benzóico.

0 sal com a Fórmula VII é preferencialmente um sal de benzoato possuindo a fórmula XIX

em que R é um grupo protector.

Mais preferencialmente o sal benzoato de fórmula XIX é um sal benzoato possuindo a fórmula XX

(XX) 34 ΡΕ1791820

No Passo (vi) remove-se o grupo protector no sal que tem a fórmula VII na presença de um solvente para originar um sal com a fórmula VIII

(vni) em que A é um anião.

0 sal que tem a fórmula VIII é preferencialmente um sal de benzoato que tem a fórmula XXI

A remoção de um grupo protector é conhecida pelos peritos na técnica e depende do tipo de grupo protector. Numa forma de realização onde o grupo protector é benzilo, um método preferido para remoção do grupo benzilo no sal que tem a fórmula VII é o tratamento do sal com hidrogénio na presença de um catalisador. Catalisadores preferidos incluem paládio, hidróxido de paládio, paládio em carvão activado, paládio em alumina, paládio em carvão em pó, platina, platina em carvão activado e niquel de Raney™. 35 ΡΕ1791820

Pode também ser utilizada uma combinação de catalisadores. Mais preferencialmente, o catalisador é paládio em carvão activado.

Num forma de realização onde o grupo protector é t-butildimetilsililo, um método de remoção preferido do grupo t-butildimetilsililo no sal de fórmula VII é o tratamento do sal com fluoreto de t-butilamónia ou fluoreto de potássio. 0 solvente utilizado no Passo (vi) é preferencialmente seleccionado a partir de acetato de alquilo, e.g., acetatos de Ci-C6_alquilo, tais como acetato de etilo, acetato de isopropilo e acetato de butilo; alquilaminas alquilicas mais pequenas, e.g., Ci_C6-alquilaminas; álcoois, e.g., álcoois Ci-C6-alquilicos, tais como metanol, etanol, propanol, butanol e pentanol; hidrocarbonetos alifáticos em C6-C12, e.g., isooctano, heptano, dimetilformamida; dimetil-acetamida; hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno e benzeno; acetonitrilo; heterocíclicos, tais como tetra-hidrofurano; ésteres dialquilicos, e.g., éter diisopro-pílico, éter 2-metoxietílico, e éter dietilénico; um ácido, e.g., ácido acético, ácido trifluoroacético, e ácido pro-piónico; solventes aquosos, tais como água; liquido iónicos; e solventes clorados, tais como diclorometano. Pode também ser utilizada uma combinação de solventes. Mais preferencialmente, o solvente é ácido acético ou 2-propanol. A temperatura utilizada no Passo (vi) é prefe- 36 ΡΕ1791820 rencialmente a partir de cerca de 0°C a cerca de 70°C. Mais preferencialmente, a temperatura é a partir de cerca de 10°C a cerca de 50°C; e mais preferencialmente a partir de cerca de 10°C a cerca de 30°C. 0 sal que tem a fórmula VIII é preferencialmente benzoato de 5-[ (R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidro-xietil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona.

No Passo (vii) o sal que tem a fórmula VIII é tratado com um ácido na presença de um solvente para originar um sal que tem a Fórmula IX

em que X’ é um anião. 0 anião corresponde ao ácido utilizado no Passo (vii). 0 ácido utilizado no Passo (vii) é preferencialmente um ácido carboxilico, tal como ácido benzóico, ácido maleico, ácido succinico, ácido fumárico, ou ácido tartárico. Mais preferencialmente, o ácido utilizado no Passo (vii) é ácido maleico. 0 sal que tem a fórmula IX é preferencialmente maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidro-xietil]-8-hidroxi- (IH)-quinolin-2-ona que tem a fórmula

XXII (XXII} (XXII} 37 ΡΕ1791820

0 solvente utilizado no Passo (vii) é preferencialmente seleccionado a partir de um acetato de alquilo e.g., acetatos de Ci-C6-alquilo, tal como acetato de etilo, acetato de isopropilo e acetato de butilo; álcoois, e.g. álcoois Ci-C6-alquílicos, tal como metanol, etanol, propanol isopropanol, butanol e pentanol; dimetilformamida; dimetil-acetamida; hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno e benzeno; dialquilcetonas, e.g. acetona e metilisobutil-cetona; acetonitrilo; heterociclicos, tal como tetra-hidrofurano; ésteres dialquilicos, e.g., éter diisopro-pílico, éter 2-metoxietilico e éter dietilénico; um ácido tal como ácido acético e ácido propiónico; solventes aquosos, tais como água; liquido iónicos; e solventes clorados, tais como diclorometano. Pode também ser utilizada uma combinação de solventes. Mais preferencialmente, o solvente é etanol. A temperatura utilizada no Passo (vii) é preferencialmente a partir de cerca de 0°C a cerca de 70°C. Mais preferencialmente, a temperatura é a partir de cerca de 10°C a cerca de 60°C; e mais preferencialmente a partir de cerca de 20°C a cerca de 50°C. 38 ΡΕ1791820

Tal como mencionado acima, os sais de 5-[(R)-2-(5, 6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolinona-2-ona podem ser preparados a partir de 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona ou 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona. 0 terceiro aspecto da presente invenção envolve a preparação de 5- (α-haloacetil)-oxi-(1H)-quinolin-2-onas substituídas na posição 8 (passos a até c), a sua reacção com um agente redutor na presença de um agente quiral para originar oxi-5-((R)-2-halo-l-hidroxi-etil)-(1H) -quinolin-2-onas substituídas na posição 8 (passo d) , e a sua subsequente conversão a sais de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolinona-2-ona (passos e até j).

No Passo (a) converte-se a 8-hidroxi-(IH)-qui-nolin-2-ona ou 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona para originar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona. Há três variantes do processo para este passo, nomeadamente, passo (a)(i), passo (a) (ii) e passo (a) (iii).

No Passo (a) a (i) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona reage com um agente acilante e um ácido de Lewis para originar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona.

No Passo (a) (ii) a 8-hidroxi-(lHJ-quinolin-2-ona reage com um agente acilante para originar 8-acetoxi-(1H)~ quinolin-2-ona, a qual é então tratada in situ com um ácido de Lewis para originar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona. 39 ΡΕ1791820

No Passo (a) (iii) a 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona reage com um ácido de Lewis para originar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona. A 8-hidroxi- (liA>-quinolin-2-ona tem a fórmula

XXIII

A 5-aceril-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona tem a

fXXfV)

No Passo (a) o agente acilante, quando utilizado, é preferencialmente anidrido acético ou cloreto de acetilo. 0 agente acilante está preferencialmente presente numa quantidade a partir de cerca de 1 equivalente molar para cerca 1,5 equivalentes molar, mais preferencialmente cerca de 1,05 equivalentes molar, com base nos equivalentes molar de 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona. O ácido de Lewis é preferencialmente seleccionado a partir de trifluoreto de boro (BF3), cloreto de aluminio 40 ΡΕ1791820 (AICI3), e tetracloreto de titânio (TÍCI4)’. Mais preferencialmente, o ácido de Lewis é cloreto de alumínio. Pode também ser utilizada uma combinação de ácidos de Lewis. O ácido de Lewis está presente numa quantidade superior a 2 equivalentes molar, com base nos equivalentes molar de 8-hidroxi- (liL)-quinolin-2-ona ou equivalentes molar de 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona. Preferencialmente, o ácido de Lewis está presente numa quantidade de cerca de 3 equivalentes molar a cerca de 5 equivalentes molar, mais preferencialmente a partir de cerca de 3,2 equivalentes molar a cerca de 4 equivalentes molar.

Numa forma de realização da invenção, efectua-se o Passo (a) na presença de um solvente. Numa outra forma de realização da invenção, efectua-se o Passo (a) na ausência de um solvente e na presença de um composto iónico. O composto iónico é um líquido iónico ou um haleto alcalino. É utilizado preferencialmente um solvente no Passo (a) . O solvente é preferencialmente um solvente compatível com condições Friedel-Craft. Tais solventes são bem conhecidos pelos peritos na técnica e incluem clo-robenzeno, o-diclorobenzeno, dicloreto-1,2-etileno, hidro-carbonetos alifáticos C6-C12, e.g., isooctano, heptano e suas combinações. Pode também ser utilizada uma combinação de solventes. Um solvente preferido para utilização no Passo (a) é o-diclorobenzeno. 41 ΡΕ1791820 0 Passo (a) pode ser efectuado na ausência de um solvente e na presença de um composto iónico seleccionado a partir de um haleto alcalino e um líquido iónico. 0 haleto de alcalino é preferencialmente seleccionado a partir de cloreto de sódio, brometo de sódio, cloreto de lítio e brometo de lítio. Mais preferencialmente, o haleto de alcalino é cloreto de sódio. Pode também ser utilizada uma combinação de haletos alcalinos.

Os líquidos iónicos são caracterizados por um catião positivamente carregado e um anião negativamente carregado. Geralmente, qualquer sal derretido ou mistura de sais derretidos é considerado um líquido iónico. Os líquidos iónicos normalmente, não têm essencialmente pressão de vapor, características de boa transferência de calor, são estáveis durante um amplo intervalo de temperatura e são capazes de dissolver diversos materiais em elevadas concentrações. Tal como aqui utilizado, "essencialmente nenhuma pressão de vapor" significa que o líquido iónico apresenta uma pressão de vapor inferior a cerca de 1 mm/Hg a 25°C, preferencialmente inferior a cerca de 0,1 mm/Hg a 25°C.

Em relação ao tipo de líquido iónico, existe uma ampla variedade de possibilidades. No entanto, os líquidos iónicos preferidos são líquidos a temperaturas relativamente baixas. Preferencialmente, o líquido iónico tem um ponto de fusão inferior a 250°C, mais preferencialmente inferior a 100°C. Mais preferencialmente, o líquido iónico 42 ΡΕ1791820 tem um ponto de fusão inferior a 30°C e é um liquido à temperatura ambiente. Preferencialmente, o liquido iónico tem uma viscosidade inferior a 500 centipoise (cP), mais preferencialmente, inferior a 300 cP, e mais preferencialmente inferior a 100 cP, tal como determinado a 25°C. O catião presente no liquido iónico pode ser uma espécie única ou uma pluralidade de espécies diferentes. Entende-se que ambas as formas de realização sejam englobadas, a menos que especificado o contrário, pela utilização da expressão singular "catião". Os catiões do liquido iónico incluem catiões orgânicos e inorgânicos. Exemplos de catiões incluem catiões quaternários que contêm azoto, catiões fosfónio e catiões sulfónio.

Os catiões quaternários que contêm azoto não são particularmente limitados e englobam catiões quaternários que contém azoto ciclicos, alifáticos e aromáticos. Preferencialmente, o catião quaternário que contém azoto é um n-alquilpiridínio, um dialquilimidazólio ou um alquilamónio de fórmula R'4-xNHx, em que x é 0-3 e cada R' é independentemente um grupo alquilo possuindo 1-18 átomos de carbono. Acredita-se que os catiões assimétricos podem proporcionar temperaturas de fusão mais baixas. Os catiões fosfónio não são particularmente limitados e englobam catiões fosfónio ciclicos, alifáticos e aromáticos. Preferencialmente, os catiões fosfónio incluem aqueles de fórmula R1 14-x PHX, em que x é 0-3, e cada R'' é um grupo alquilo ou arilo, tal como um grupo alquilo que possui 1-18 átomos de carbono ou um grupo fenilo. Os catiões sulfónio não são 43 ΡΕ1791820 particularmente limitados e englobam catiões sulfónio cíclicos, alifáticos e aromáticos. Preferencialmente, os catiões sulfónio incluem aqueles de fórmula R'''3-xSHx, em que x é 0-2 e cada R' ' ' é um grupo alquilo ou arilo, tal como um grupo alquilo que possui 1-18 átomos de carbono ou um grupo fenilo. Catiões preferidos incluem 1-hexil-piridínio, amónio, imidazólio, l-etil-3-metilimidazólio, 1-butil-3-metilimidazólioe, fosfónio e W-butilpiridínio. O anião utilizado no líquido iónico não é particularmente limitado e inclui aniões orgânicos e inorgânicos. Geralmente o anião é derivado a partir de um ácido, especialmente um ácido de Lewis. Os aniões são normalmente haletos metálicos tal como descrito em mais detalhe abaixo, boro ou fluoretos de fósforo, sulfonatos de alquilo incluindo sulfonatos de alquilo fluorados, tal como sulfonato de nonafluorobutano; e aniões do ácido carbo-xílico, tal como trifluoroacetato e heptafluorobutanoato. O anião é preferencialmente Cl", Br, NO2", NO3", AICI4", BF4~, PF6~, CF3COO"' CF3SO3"' (CF3S02)2N", OAc", CuC13" ; GaBr4"' GaCl4~ e SbF6“.

Exemplos de líquidos iónicos incluem, mas não

estão limitados a, sais de imidazólio, sais de pirídio, sais de amónio, sais de fosfónio e sais de sulfónio. Sais de imidazólio preferidos têm a fórmula XXV

(XXV) ΡΕ1791820 44 em que Ra e Rb são, independentemente, seleccionados a partir do grupo constituído por um grupo Ci-Cis-alifático e um grupo C4-Ci8-aromático; e A“ é um anião.

Sais de amónio preferidos têm a fórmula XXVI W «Μ*-** n (XXVI) fr em que Rc, Rd' Re e Rf são, independentemente, seleccionados a partir do grupo constituído por um grupo Ci-Cie-alifático e um grupo C4-Ci8-aromático; e A“ é um anião. Preferencialmente, Rc, Rd, Re e Rf são, independentemente, seleccionados a partir do grupo constituído por etilo, propilo e butilo.

Sais de fosfónio preferidos têm a fórmula XXVII ai ÍXXVtl)

R em que Rg, Rh, R1 e Rj são, independentemente, seleccionados a partir do grupo constituído por um grupo Ci-Cis-alifático e um grupo C4-Ci8-aromático; e A’ é um anião. Preferencialmente, Rg, Rh, R1 e R^ são, independentemente, seleccionados a partir do grupo constituído por etilo e butilo. ΡΕ1791820 45

Sais de piridínio preferidos têm a fórmula XXVIII

PCXVHJ) em que Rk é seleccionado a partir do grupo constituído por um grupo Ci-Cis-alifático e um grupo C4-Ci8-aromático; e A" é um anião. Preferencialmente Rk é etilo ou butilo.

Exemplos específicos de líquidos iónicos incluem, mas não estão limitados a, hexafluorofosfato de l-butil-3-metilimidazólio, hexafluorofosfato de l-hexil-3-metilimida-zólio, hexafluorofosfato de l-octi-3-metilimidazólio, hexafluorofosfato de l-decil-3-metilimidazólio, hexafluorofosfato de l-dodecil-3-metilimidazólio, bis ((trifluorometil)-sulfonil)-imidato de l-etil-3-metilimidazólio, bis ((trifluorometil) sulfonil) amida de l-hexil-3-metilimidazólio, tetrafluoroborato de 1-hexilpiridínio, tetrafluoroborato de 1-octilpiridínio, tetrafluoroborato de l-butil-3-metil-imidazólio, cloreto de l-metil-3-etilimidazólio, cloreto de l-etil-3-butilimidazólio, cloreto de l-metil-3-butilimi-dazólio, brometo de l-meti-3-butilimidazólio, cloreto de 1-metil-3-propilimidazólio, cloreto de l-metil-3-hexilimi-dazólio, cloreto de l-metil-3-octilimidazólio, cloreto de l-metil-3-decilimidazólio, cloreto de l-meti-3-dodecilimi-dazólio, cloreto de l-metil-3-hexadecil imidazólio, cloreto de l-metil-3-octadecil imidazólio, cloreto de l-metil-3-octadecil imidazólio, brometo de etilpiridínio, cloreto de 46 ΡΕ1791820 etil piridínio, dibrometo de etilenepiridinio, dicloreto de etilenepiridínio, cloreto de butilpiridínio e brometo benzilpiridinio. Líquido iónicos preferidos são trifluoroacetato de l-etil-3-metil-imidazólio, trifluoroacetato de 1-butil-3-metilimidazólio, trifluoroacetato de l-etil-3-metil-imi-dazólio, hexafluorofosfato de l-butil-3-metil-imidazólio, hexafluorofosfato de l-octil-3-metil-imidazólio, hexafluorofosfato de l-hexil-3-meti-imidazólio, hexafluorofosfato de l-butil-3-metilimidazólio, tetrafluoroborato de 1-butil-3-metil-imidazólio, tetrafluoroborato de l-etil-3-metil-imidazólio, brometo de l-octil-3-metil-imidazólio, trifluo-rossulfonato de l-etil-3-metil-imidazólio, trifluorossul-fonato de l-butil-3-metil-imidazólio, trifluorometanossul-fonato de l-butil-3-metil-imidazólio, trifluorometanossul-fonato de l-etil-3-metil-imidazólio e bis-(trifluorometa-nossulfonil)-imidato de l-etil-3-metil-imidazólio. Mais preferencialmente, o líquido iónico é seleccionado a partir de trifluorossulfonato de l-etil-3-metil-imidazólio, cloreto de l-butil-3-metilimidazólio, hexafluorofosfato de 1-octil-3-metil-imidazólio e hexafluorofosfato de l-hexil-3-metil-imidazólio. Pode também ser utilizada uma combinação de líquidos iónicos.

Misturas de composto iónicos e ácidos de Lewis podem formar líquidos reactivos a baixa temperatura (ver Wasserscheid et al., Angew. Chem. Int. Ed., Vol. 39, pp. 3772-3789 (2000)). 47 ΡΕ1791820

Preferencialmente, a proporção em peso de ácido de Lewis para composto iónico é a partir de cerca de 10 a cerca de 0,1, respectivamente. Mais preferencialmente, a proporção de ácido de Lewis para composto iónico é a partir de cerca de 3 a cerca de 1, respectivamente. A temperatura utilizada no Passo (a) é preferencialmente a partir de cerca de 0°C a cerca de 160°C. Mais preferencialmente, a temperatura é a partir de cerca de 10°C a cerca 120°C; e mais preferencialmente a partir de cerca 15°C a cerca de 110°C.

O produto 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona preparado no Passo (a) pode também estar presente com 7-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona possuindo a fórmula XXIX

A 7-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona é surpreendentemente muito mais solúvel que 5-acetil-8-hidroxi-(lHJ-quinolin-2-ona. A 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona pode ser recuperada a partir da mistura reaccional e purificada por qualquer das várias técnicas conhecidas na 48 ΡΕ1791820 técnica, tal como por cristalização ou formando uma emulsão num solvente. Um solvente preferido para formar uma emulsão é o ácido acético.

No segundo passo, Passo (b), a 5-acetil-8-hidro-xi-(1H)-quinolin-2-ona que é preparada no Passo (a) reage com um composto possuindo a Fórmula R-Q na presença de uma base e um solvente para originar 5-acetil-oxi-(1H)-quino-lin-2-ona substituída na posição 8, em que R é um grupo protector e Q é um grupo abandonante.

A 5-acetil-oxi-(1HJ-quinolin-2-ona substituída na posição 8 tem a fórmula XXX

em que R é um grupo protector.

Onde aqui é feita referência a grupos funcionais protegidos ou a grupos protectores, os grupos protectores podem ser escolhidos de acordo com a natureza do grupo funcional, por exemplo, tal como descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Terceira Edição, 1999, cujas referências também descrevem procedimentos apropriados para substituição dos grupos protectores por hidrogénio. 49 ΡΕ1791820

Grupos protectores preferidos são grupos protec-tores de fenol que são bem conhecidos pelos peritos na técnica. Mais Preferencialmente, o grupo protector é selec-cionado a partir de alquilo, alcenilo, arilo, (ciclo-alquil)alquilo, arilalquilo; cicloalquilo e um grupo sililo substituído. 0 grupo alquilo ou arilo tem a partir de 1-24 átomos de carbono, mais preferencialmente 6-12 átomos de carbono. 0 grupo sililo substituído é preferencialmente substituído com pelo menos um grupo alquilo. Mais preferencialmente, o grupo protector é benzilo ou t-butil-dimetilsililo.

Preferencialmente, o composto possuindo a fórmula R-Q é um haleto de alquilo ou haleto de alquilo substituído, tal como brometo de α-metilbenzilo, cloreto de metilo, cloreto de benzilo e brometo de benzilo. Bases preferidas incluem etóxido de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, fosfato de potássio, carbonato de potássio, hi-drogenocarbonato de potássio, carbonato de césio, piridina e trialquilaminas tal como trietilamina, tributilaminea e N, N-diisopropiletilamina. Pode também ser utilizada uma combinação de bases. Bases preferidas são hidróxido de potássio, carbonato de potássio e hidrogenocarbonato de potássio. Mais Preferencialmente, a base é N,N-diiso-propiletilamina. 0 solvente no Passo (b) é preferencialmente seleccionado a partir de um acetato de alquilo, e.g., 50 ΡΕ1791820 acetatos de Ci-C6~alquilo, tal como acetato de etilo, acetato de isopropilo e acetato de butilo; álcoois alquílicos inferiores, e.g., álcoois Ci-Cg-alquilicos, tal como metanol, etanol, propanol, butanol e pentanol; dimetilformamida; dimetilacetamida; dialquilcetonas, e.g., acetona e metil-isobutilcetona; acetonitrilo; heterociclicos, tal como tetra-hidrofurano; ésteres dialquilicos, e.g., éter diiso-propílico, éter 2-metoxietílico e éter dietilénico; solventes aquosos, tais como água; líquidos iónicos; e solventes clorados, tais como diclorometano. Pode também ser utilizada uma combinação de solventes.

Um solvente preferido para utilização no Passo (b) é uma mistura de acetona/água. Uma proporção de volume preferida de acetona para água é a partir de 10:90 a 90:10, respectivamente. Mais preferencialmente, a proporção de volume de acetona para água é a partir de 20:80 a 80:20, respectivamente. Mais Preferencialmente, a proporção de volume de acetona para água é cerca de 75:25. A temperatura utilizada no Passo (b) é preferencialmente a partir de cerca 20°C a cerca de 90°C. Mais preferencialmente, a temperatura é a partir de cerca de 30°C a cerca de 80°C; e mais preferencialmente a partir de cerca 50°C a cerca 70°C. A 5-acetil-oxi-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 é preferencialmente 5-acetil-8-benziloxi-(1H)-quinolin-2-ona. 51 ΡΕ1791820

Opcionalmente, o produto 5-acetil-oxi-(1H)-quino-lin-2-ona substituído na posição 8 pode ser purificado por qualquer das várias formas conhecidas na técnica, tal como por cristalização.

No terceiro passo, Passo (c), a 5-acetil-oxi-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 que é preparada no Passo (b) reage com um agente halogenante na presença de um solvente para originar 5-(α-haloacetil)-oxi-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8. A 5-(α-haloacetil)-oxi-(1h;-quinolin-2-ona substituída na posição 8 tem a fórmula X tal como aqui definido anteriormente em que R é um grupo protector; e X é um halogéneo. 0 agente halogenante pode ser qualquer composto ou combinação de compostos que proporcione um átomo de halogéneo in situ. Agentes halogenantes preferidos incluem bromato de sódio e ácido bromidríco, bromo, W-bromos-succinimida, N-clorossuccinimida, iodo, cloro, cloreto de sulfurilo, dicloroiodato de benziltrimetilamónia, cloreto de cobre, tribrometo de piridínio, tribrometo de tetral-quilamónio, cloreto de iodo, ácido clorídrico e um agente oxidante, tal como oxone, peróxido de hidrogénio e ácido monoperoxiftálico. Pode também ser utilizada uma combinação de agentes halogenantes. Mais Preferencialmente, o agente halogenante é dicloroiodato de benziltrimetilamónio. Está 52 ΡΕ1791820 no âmbito da invenção utilizar cloreto de sulfurilo com metanol. 0 solvente utilizado no Passo (c) é preferencialmente seleccionado a partir de um ácido, e.g., ácidos carboxilicos, tal como ácido acético, ácido trifluoro-acético e ácido propiónico; um acetato de alquilo, e.g., acetatos de Ci-C6-alquilo, tal como acetato de etilo, acetato de isopropilo e acetato de butilo; dimetilformamida; dimetilacetamida; hidrocarbonetos aromáticos, tal como tolueno e benzeno; acetonitrilo; heterociclicos, tal como tetra-hidrofurano; ésteres dialquilicos, e.g., éter diiso-propílico, éter 2-metoxietílico e éter dietilénico; líquidos iónicos; e solventes clorados, tais como diclorometano. Pode também ser utilizada uma combinação de solventes. Um solvente preferido para utilização no Passo (c) é o ácido acético. A temperatura utilizada no Passo (c) é preferencialmente a partir de cerca de 10°C a cerca de 160°C. Mais preferencialmente, a temperatura é a partir de cerca de 20°C a cerca de 120°C; e mais preferencialmente a partir de cerca 60°C a cerca de 75°C. 0 produto 5-(α-haloacetil)-oxi-(1H)-quinolin-2-ona substituído na posição 8 é preferencialmente 5- (a-cloroacetil)-8-benziloxi-(1H)-quinolin-2-ona.

Opcionalmente, o produto 5-(α-haloacetil)-oxi- 53 ΡΕ1791820 (1Η)-quinolin-2-ona substituído na posição 8 pode ser purificado por qualquer das várias formas conhecidas na técnica, tal como por cristalização.

No segundo aspecto a presente invenção, que proporciona um processo para a preparação de sais de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolinona-2-ona, a oxi-5-((R)-2-halo-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 é convertida à oxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 utilizando os passos (d) e (e) . Estes passos correspondem aos passos (i) e (ii) do processo para as oxi-5-(R)~ oxiranil-(1H)-quinolin-2-onas substituídas na posição 8 ou seus solvatos aceitáveis que foram descritos em detalhe acima. 0 Passo (d) é efectuado de acordo com a descrição do primeiro aspecto do processo da presente invenção. Também corresponde ao passo (i) do segundo aspecto do processo da presente invenção.

Os Passos (e) até (j) são efectuados de acordo com a descrição dos passos (ii) até (vii) do segundo aspecto da presente invenção.

Os seguintes exemplos não limitantes ilustram aspectos adicionais da invenção. ΡΕ1791820 54

EXEMPLOS

Exemplo 1

Preparação de 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2- ona

Suspende-se cloreto de alumínio (93,3g, 700 mmol, 3,5 eq.) em 1,2-diclorobenzeno (320 mL). Mantém-se a suspensão a 20-25°C e adiciona-se 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona (32,24 g, 200 mmol, 1,0 eq.) em 5 porções (40 minutos, IT max. 25°C). Adiciona-se anidrido acético (21,4 g, 210 mmol, 1,05 eq.) lentamente (30 minutos, IT max. 20°C) e enche-se o funil de adição com um pequena quantidade de 1,2-diclorobenzeno. Agita-se a suspensão durante 30 minutos a 20-25°C. O controlo por HPLC revela conversão completa para 8-acetoxi-(lH)-quinolin-2-ona. Aquece-se a mistura a IT = 80°C purgando o espaço de cabeça com uma corrente de azoto. Nota-se a evolução de HC1 após atingir IT = 40°C. Agita-se a mistura reaccional durante 1 hora a IT = 80°C. O controlo por HPLC revela conversão quase completa para 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona (3,1% de intermediário O-acetil, 10,8% de orto-isómero). Verte-se a mistura reaccional quente (80°C) sobre água (800 mL) . Adiciona-se água (100 ml) ao vaso reaccional e leva-se à temperatura de refluxo. Após 15 minutos à temperatura de refluxo, adiciona-se a suspensão à suspensão previamente processada. Mantém-se a mistura durante 15 minutos a IT=80°C e filtra-se então a quente. Lava-se o produto amarelo com água (2 x 55 ΡΕ1791820 200 mL, 50°C), lava-se com acetona (50 mL) e então seca-se durante a noite sobre vácuo a 70°C. Rendimento: 33,32 g (82,0%). Pureza: 95-97%.

Exemplo 2

Preparação e purificação de 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona

Suspende-se 8-hidroxi-{1H)-quinolin-2-ona (32,24 g, 200 mmol, 1,0 eq) em 1,2-diclorobenzeno (300 mL). Mantém-se a suspensão a 20-25°C e adiciona-se cloreto de alumínio (93,3 g, 700 mmol, 3,5 eq.) em porções (30 minutos, IT max. 25°C). Adiciona-se lentamente anidrido acético (21,4 g, 210 mmol, 1,05 eq.) (30 minutos, IT max. 20°C) e enche-se o funil de adição com uma pequena quantidade de 1,2-diclorobenzeno. Agita-se a suspensão durante 30 minutos a 20-25°C. O controlo por HPLC revela completa conversão a 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona. Aquece-se a mistura a IT = 80°C purgando o espaço de cabeça com uma corrente de azoto. Verifica-se a evolução de HC1 após atingir IT = 40°C. Agita-se a mistura reaccional durante 1 hora a IT = 80°C. O controlo por HPLC revela conversão quase completa a 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona (1,8% de intermediário O-acetilo, 7,2% de orto-isómero). Aquece-se a mistura reaccional a IT = 90°C verte-se a quente (90°C) sobre água (645 mL) . Adiciona-se água (100 mL) ao vaso reaccional e leva-se à temperatura de refluxo. Após 15 minutos à temperatura de refluxo, adiciona-se a suspensão à suspensão 56 ΡΕ1791820 previamente processada. Mantém-se a mistura durante 15 minutos a IT = 80°C e filtra-se a quente. Lava-se o produto amarelo com água (2 x 200 mL, 50°C) . Suspende-se o produto em crude (70,1 g) em ácido acético (495 mL) e aquece-se a suspensão à temperatura de refluxo durante 30 minutos. Arrefece-se a suspensão a IT = 20°C e então filtra-se. Lava-se o produto com ácido acético/água 1/1 (60 mL) e lava-se com água (5 x 100 mL) antes de se secar a 70°C sob vácuo para originar o composto em epígrafe em 75% de rendimento (31,48g) e com 99,9% pureza.

Exemplo 3

Preparação de 5-acetil-8-hidroxi-(lHj-quinolin-2- ona

Prepara-se a 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona de acordo com o procedimento estabelecido no Exemplo 1 utilizando 3 eq. de cloreto de alumínio em vez de 3,5 eq. de cloreto de alumínio. O rendimento do composto em epígrafe é aproximadamente 84%.

Exemplo 4

Preparação de 5-acetil-8-hidroxi-(lHj-quinolin-2-ona a partir de 8-acetoxi-(1HJ-quinolin-2-ona

Suspende-se 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona (6,1 g, 30 mmol, 1,0 eq.) em 1,2-diclorobenzeno (80 mL). Aquece-se 57 ΡΕ1791820 a suspensão a 80°C e adiciona-se cloreto de alumínio (12,0 g, 90 mmol, 3,0 eq.) em porções. Agita-se a reacção durante 1 hora a IT = 80°C. O controlo por HPLC revela conversão quase completa a 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona. Verte-se a mistura reaccional quente (80°C) sobre água (100 mL) . Adiciona-se água (30 mL) ao vaso reaccional e então leva-se à temperatura de refluxo. Após 15 minutos à temperatura de refluxo, adiciona-se a suspensão à suspensão previamente processada. Mantém-se a mistura durante 15 minutos a IT = 80°C e então filtra-se a quente. Lava-se o produto amarelo com água (2 x 50 mL, 50°C) e então seca-se durante a noite sob vácuo a 80°C. Rendimento: 4,32 g (79,0%). Pureza: 95%.

Exemplo 5

Preparação de 5-acetil-8-benziloxi-(1H)-quinolin- 2-ona

Adiciona-se 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona em crude (8,13 g, 40 mmol, 1,0 eq.) a N-N-diisopropiletilamina (6,46 g, 50 mmol, 1,25 eq.) e acetona (64 mL) . Aquece-se a suspensão à temperatura de refluxo e adiciona-se água (8,2 mL) . Adiciona-se benzilbrometo (7,52 g, 44 mmol, 1,10 eq.) gota a gota e mantém-se a reacção durante 6-7 horas à temperatura de refluxo até todo o material de partida ter reagido. Adiciona-se água (20 mL) a IT = 58°C e arrefece-se a mistura a 20-25°C. Filtra-se o produto, lava-se com acetona/água (1/1, 2 x 8,5 mL) e então 58 ΡΕ1791820 com água (4 x 8mL). Seca-se o produto em crude durante a noite sob vácuo (60°C). Rendimento: 10,77 g (91,7%). Pureza do produto em crude: 99,5%. Recristaliza-se o produto a partir de acetona/água.

Exemplo 6

Preparação de 5-(a-cloroacetil)-8-(fenilmetoxil)-(1H)-quinolin-2-ona

Carrega-se um balão de 3L, de 4 tubuladuras equipado com um agitador mecânico, termómetro, funil de adição e condensador de refluxo com 40 g de 8- (fenilmetoxi)-5-acetil- (1H)-quinolin-2-ona e 400 mL ácido acético sob uma atmosfera de azoto. A esta solução amarela adiciona-se 94, 93 g de dicloroiodato de benziltrimetilamónia e 200 mL ácido acético. A suspensão resultante aquece-se sob agitação a uma temperatura interna de 65-70°C. Agita-se a mistura a esta temperatura até que um processo de controlo interno apresente conversão completa a 5-cloroacetil-8-fenilmetoxi-(1H)-quinolin-2-ona. Arrefece-se então a mistura a uma temperatura de 40-45°C. Durante 30-60 minutos, adiciona-se 400 mL água. Agita-se a suspensão resultante a 20-25°C durante 30-60 minutos e adiciona-se então 300 g de uma solução de NaHS03 5% (p/p) em água durante 30 a 60 minutos a uma temperatura de 15 a 20°C. No final da adição, um teste para a presença de I2 é negativo. Isola-se 5-(a-cloroacecil)-8-(fenilmetoxi)-(1H)-quinolin-2-ona em crude por filtração e purifica-se por cristalização a partir de 59 ΡΕ1791820 ácido acético. A secagem num forno de vácuo a 50°C origina 39,3 g de 5-(a-cloroacetil)-8-(fenilmetoxi)- (1H)-quinolin-2-ona pura.

Exemplo 7

Preparação de 8-(fenilmetoxi)-5-((R)-2-cloro-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin 2-ona

Num balão de três tubuladuras dissolve-se 11 mg de (IS,2S)-(+)-N-p-tosil-1,2-difeniletilenodiamina e 9 mg de (RuCl2 (p-cimeno) ] 2 em lOmL de metanol/dimetilformamida (95/5 v/v). Adiciona-se à solução cor de laranja resultante 9 μΐ de trietilamina e aquece-se a mistura a refluxo durante 1 hora e 30 minutos. Após arrefecimento a 30°C, adiciona-se 1 g de 8-Benziloxi-5-(2-cloroacetil)-lH-qui-nolin-2-ona seguida de 10 ml de metanol/dimetilformamida (95/5 v/v) . Adiciona-se uma mistura de 0,69 mL de ácido fórmico e 5,1 mL de trietilamina e agita-se a suspensão resultante até que um controlo do processo apresente completa conversão a 8-(fenil-metoxi)-5-((.R)-2-cloro-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona. Concentra-se a mistura reaccional num evaporador rotativo, dissolve-se o resíduo em 2,5 mL de tetra-hidrofurano:metanol 9:1 e isola-se o produto por adição de 7,2 ml de HC1 a 0,5 N. A secagem durante a noite num secador a vácuo origina 993 mg de 8-(fenilmetoxi)-5-((R)-2-cloro-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona. 60 ΡΕ1791820

Alternativamente, num balão de três tubuladuras coloca-se 5 g de 8-(fenilmetoxi)-5-cloroacetil-(1H)-quino-lin-2-ona, 97 mg de RuCl [ (IS, 2S)-p-TsN-CH (C6H5)CH (C6H5)-NH2] (r|6“p-cimeno) e 100 mL de uma mistura de metanol: dime-tilformamida 95:5 sob uma atmosfera de azoto. Adiciona-se uma mistura formada previamente de 4,21 g de ácido fórmico e 18,52 g de trietilamina a 30-34°C sob agitação. Agita-se a mistura reaccional a uma temperatura interna de 30°C até que um processo de controlo apresente conversão completa a 8-(fenilmetoxi)-S-{{R)-2-cloro-l-hidroxi-etil)-{1H)-quino-lin-2-ona. Concentra-se então a mistura reaccional num eva-porador rotativo, dissolve-se o resíduo em 25 mL de tetra-hidrofurano:metanol 9:1 e isola-se o produto por adição de 72 mL de HCl a 0,5 N. A secagem durante a noite num secador a vácuo origina 4,76 g de 8-(fenil-metoxi)-5-((RJ-2-cloro-l-hidroxi-etil) -(1H)-quinolin-2-ona.

Como uma alternativa adicional, coloca-se num balão de três tubuladuras 40 g de 8-(fenilmetoxi)-5-cloroacetil- (1H)-quinolin-2-ona, 776 mg de RuCl[(IS,2S)-p- TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2] (q6"p-cimeno) e 800 ml de uma mistura de metanol:dimetilformamida 9:1 sob uma atmosfera de azoto. Adiciona-se uma mistura formada previamente com 9,2 mL de ácido fórmico e 68 mL de trietilamina a 10-30°C sob agitação. Agita-se a mistura reaccional até uma temperatura interna de 30°C até que um processo de controlo apresente conversão completa a 8-(fenilmetoxi)-5-((R)-2-cloro-l-hidroxi-etil) -(1H)-quinolin-2-ona. No sentido de consumir quaisquer ácido fórmico remanescente, adiciona-se 180 mL de 61 ΡΕ1791820 acetona até que a temp. interna atinja 40°C. Agita-se a mistura a 40°C até que um processo de controlo apresente ácido fórmico < 0,01%(p/p). Adiciona-se então 31,4 mL de ácido acético e concentra-se a mistura reaccional num evaporador rotativo a um volume de 300 mL, dissolve-se o resíduo em 250 mL de tetra-hidrofurano e isola-se o produto por adição de 720 mL de água. A secagem durante a noite num secador a vácuo origina 37 g de 8-(fenil-metoxi)-5-((R)-2-cloro-l-hidroxi-etil)-(1 H)-quinolin-2-ona.

Ainda como uma alternativa adicional, coloca-se num balão de três tubuladuras 10 g de 8-(fenilmetoxi)-5-cloroacetil-(1H)-quinolin-2-ona, 194,2 mg de RuCl[(lS,2Sj-p-TsN-CH (C6H5)CH (C6H5)-NH2] (q6-p-cimeno) e 200 ml de uma mistura de metanol:dimetilacetamida 9:1 sob uma atmosfera de azoto. Adiciona-se uma mistura formada previamente com 2,3 ml ácido fórmico e 17 mL de trietilamina a 10-30°C sob agitação. Agita-se a mistura reaccional a uma temperatura interna de 30°C até que um processo de controlo apresente conversão completa a 8-(fenilmetoxi)-5-((R/)-2-cloro-l-hidroxi-etil)-(líO-quinolin-2-ona. Adiciona-se então 45 ml de acetona até à temperatura interna de 40°C. Agita-se a mistura a 40°C até um processo de controlo apresentar <0,01%(p/p) de ácido fórmico. Adiciona-se então 7,9 mL de ácido acético e concentra-se a mistura reaccional num evaporador rotativo a um volume de 75 mL, dissolve-se o resíduo em 62,5 ml de tetra-hidrofurano e isola-se o produto por adição de 150 mL de água e filtração. A secagem durante noite num secador a vácuo origina 9,34 g de 8- 62 ΡΕ1791820 (fenil-metoxi)-5-((R)-2-cloro-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona.

Exemplo 8

Preparação de 8-(fenilmetoii)-5-W-oxiranil- (1H)-quinolin-2-ona

Carrega-se um balão de 4 tubuladuras equipado com um agitador mecânico, termómetro, funil de adição e condensador de refluxo com 15g de 8-(fenilmetoxi)-5-((Aj-2-cloro-l-hidroxietil)-(1H)-quinolin-2-ona, 15,72g carbonato de potássio, 375mL de 2-butanona e 3,75 mL de água. Aquece-se a mistura sob agitação a refluxo. Mantém-se o refluxo até que um processo de controlo apresente completa conversão de 8-fenilmetoxi-5-({R)-2-cloro-l-hidroxietil)-(1H)-quinolin-2-ona para 8-fenilmetoxi-5-(R)-oxiranil-(1 H)-quinolin-2-ona. Quando a reacção está completa, filtra-se a mistura reaccional a quente para remover os sais inorgânicos. Lava-se o residuo com diversas porções de 2-butanona, e concentram-se as lavagens das águas mãe combinadas e 2-butanona a um volume de cerca de 180 mL. Adiciona-se à suspensão resultante 210 mL de tolueno. Aquece-se novamente esta suspensão a IT = 70 a 80°C. Isola-se o 8-(fenilmetoxi)-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona por arrefecimento a 0°C, filtração e cristalização do produto em crude a partir de tolueno. A secagem durante a noite a 50°C origina 11 g de 8-(fenilmetoxi)-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona. 63 ΡΕ1791820

Alternativamente, carrega-se um balão de 4 tubuladuras equipado com um agitador mecânico, termómetro, funil de adição e condensador de refluxo com 50 g de 8-(fenilmetoxi)-5-((R)-2-cloro-l-hidroxi-etil)-(líL>-quino-lin-2-ona, 52,42 g de carbonato de potássio, 2,5 L de acetona e 25 mL água. Aquece-se a mistura sob agitação a refluxo. Mantém-se o refluxo até que um processo de controlo apresente conversão completa de 8-fenilmetoxi-5-((R)-2-cloro-l-hidroxietil)-(1H)-quinolin-2-ona a 8-fenil-metoxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona. Quando a reacção está completa, filtra-se a mistura reaccional a quente para remover os sais inorgânicos. Lava-se o resíduo com várias porções de acetona, e concentra-se as lavagens das águas mãe combinadas e acetona a um volume de cerca de 450 ml. À suspensão resultante adiciona-se 235 mL de heptanos. Agita-se esta suspensão durante 2-3 horas a 0-5°C e isola-se o produto em crude por filtração e cristaliza-se a partir de tolueno. A secagem durante a noite a 50°C origina 37g de 8-(fenilmetoxi)-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona.

Exemplo 9

Preparação de benzoato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hardroxi-etil]-8-p-henilmetoxi-(1H)-quinolin-2-ona

Carrega-se um balão de 1 L de 4 tubuladuras equipado com um agitador mecânico, termómetro, funil de adição 64 ΡΕ1791820 e condensador de refluxo com 30,89 gramas de 2-amino-5,6-dietilindano e éter dietilenoglicoldimetílico (93 mL). A esta solução adiciona-se 36,4 gramas de 8-fenil-metoxi-5-(R)-oxiranil-lfí-quinolin-2-ona. Aquece-se a suspensão resultante a uma temperatura de 110°C e agita-se a esta temperatura durante 15 horas. Arrefece-se a solução castanha resultante a 70°C. A 70°C adiciona-se 210 mL de etanol seguido de uma solução de 30,3 gramas de ácido benzóico em 140 mL de etanol. Arrefece-se a solução a 45-50°C e ocorre precipitação. Arrefece-se a suspensão a 0-5°C. Isola-se o crude de benzoato de 8-fenilmetoxi-5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-lfí-quinolin-2-ona por filtração e lava-se com 150 mL de etanol em três porções. Purifica-se a massa filtrada molhada por recristalizaçâo a partir de 1400 mL de etanol, o que origina 50,08g de benzoato de 8-fenilmetoxi-5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxi-etil]-lfí-quinolin-2-ona puro como um sólido cristalino em pó.

Exemplo 10

Preparação de maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lHquinolin-2-ona

Carrega-se um vaso de hidrogenação de 1 L com 40 gramas de benzoato de 8-fenilmetoxi-5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-lfí-quinolin-2-ona e 400 mL de ácido acético. Adiciona-se paládio em carvão a 5% (5,44 g) e a massa reaccional é hidrogenada durante 2-8 horas até 65 ΡΕ1791820 conversão completa a 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)- 1- hidroxietil]-8-hidroxi-lií-quinolin-2-ona. Filtra-se a mistura sobre um filtro ou adjuvante e filtração. Concentra-se o filtrado a 50-60°C sob vácuo (100 mbar) a um volume de 70-90 mL. Dissolve-se este residuo em 400 mL de etanol e aquece-se a 50-60°C. Adiciona-se uma solução de 11,6 g de ácido maleico em 24 mL de etanol e precipita-se a solução clara resultante a uma temperatura interna de 50°C com uma suspensão de 350 mg de maleato de 5— [ (R) —2— (5,6— dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quino-lin-2-ona micronisado em 20 mL isopropanol. Cristaliza-se o produto por arrefecimento lento a 0-5°C. A filtração e lavagem com 50 mL de etanol seguida de 25 mL de isopropanol proporciona 65 g de maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan- 2- ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-l/í-quinolin-2-ona em crude o qual é ainda purificado por cristalização a partir de 1,36 L de etanol. Isto originou 24,3 g de maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil] -8-hidroxi-lií-quinolin-2-ona puro como um pó branco cristalino.

Exemplo 11

Pureza e Rendimento de Diferentes Sais de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-oxi-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8

Carrega-se um balão de 1 L de 4 tubuladuras equipado com um agitador mecânico, termómetro, funil de adição e condensador de refluxo com 30,89 gramas de 2-amino-5,6- 66 ΡΕ1791820 dietilindano e éter dietilenoglicoldimetílico. Adiciona-se a esta solução 36,4 gramas de 8-fenil-metoxi-5-(R)-oxira-nil-lH-quinolin-2-ona. Aquece-se a suspensão resultante a uma temperatura de 110°C e agita-se a esta temperatura durante 15 horas. Arrefece-se a solução castanha resultante a 70°C.

Efectua-se a reacção como se segue:

onde R é Bn.

Tal como determinado por HPLC, a mistura reac-cional contém 68,7% de um composto com a fórmula IV, 7,8% de um composto com a fórmula V e 12,4% de um composto com a fórmula VI. Divide-se a mistura reaccional em porções iguais e cada porção é individualmente tratada com um ácido seleccionado a partir de ácido benzóico, ácido maleico, ácido succiníco, ácido fumárico, ácido tartárico e ácido clorídrico. Os resultados estão resumidos Na Tabela 1 tal como se segue: ΡΕ1791820 67 TABELA 1

Sal Pureza [%(Área)] Rendimento [%] Benzoato 96 60 Maleato 98 28 Fumarato 97 48 Succinato 98 30 Tartarato 98 25 Coloridrato 87 25

Tal como estabelecido na Tabela 1, a percentagem de rendimento é baseada na quantidade de oxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8, e a pureza é baseada no sal com a fórmula IV e é determinada por HPLC.

Lisboa, 17 de Fevereiro de 2010 1 ΡΕ1791820

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito.

Literatura que não é de patentes citada na Descrição K, Haas;* et sí, Ctmm. Μ Ed 1S97.. vai 285-288

Puentenerei si Te&ahe&m LeSss, tS§e,val. 3? (45). S5SS-SÍ88

Wassetschekf et ai Angew. Ctoem. M £&, 2SBS, vsíi 3§, 3772-3F8S

TM Sreene τ P-GJ8. W«to. Rotetóve Sraaps á* Oíganso Spfceã*. .fcfcfi Witey & Sons mc, 1S3S

Claims

ΡΕ1791820 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para a preparação de oxi-5-((í?)-2-halo-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-onas substituídas na posição 8 ou seus solvatos aceitáveis incluindo a reacção de uma 5-(α-haloacetil)-oxi-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 com um agente redutor na presença de um agente quiral e uma base para originar uma oxi-5-((R)-2-halo-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8, possuindo o referido agente quiral um fórmula I ou II

em que M é Ru, Rh, Ir, Fe, Co ou Ni; L é C6-C24-arilo ou um resíduo C6-C24-aril-Ci-Cio-alifático estando, em qualquer dos casos opcionalmente ligado um polímero; X é hidrogénio ou halo; R1 é um Ci-Cio-alifático, C3-Cio-cicloalifático, C3-Cio-cicloalifático CiCio-alifático, C6-C24-arilo, resíduo C6-C24-aril-Ci-Cio-alifático ou um grupo heterocíclico de 4- 2 ΡΕ1791820 12-membros, o qual, em cada caso, está opcionalmente ligado um polímero; e R2 e R3 são fenilo, ou R2 e R3 juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel de ciclo-hexano ou ciclo-pentano.
2. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que o agente quiral tem fórmula I ou II, em que M é ruténio; L é isopropilmetilbenzeno, benzeno, hexametilben-zeno ou mesitileno; X é hidrogénio ou halo; R1 é fenilo, 2- ou 3- ou 4-piridilo, 4'-cloro-4-fenoxi-fenilo, 4-fenoxi-fenilo, 5-dimetilamino-l-naftilo, 5-nitro-l-naftilo, 2-, 3-, 4-nitrofenilo, 4-vinilfenilo, 4-bifenililo, 9-antracenilo, 2-, 3- ou 4-hidroxifenilo, tolilo, fenantrilo, benzo[1,3]-dioxolo, dimetil(naftalene-l-il)-amina, mono a tristrifluorometilfenilo, crisenilo, perilenilo ou piranilo; e R2 e R3 são ambos fenilo.
3. Um processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o agente quiral é um agente à base de ruténio e o agente redutor é seleccionado a partir do grupo constituído por 2-propanol, 3-pentanol e ácido fórmico.
4. Um processo de acordo com qualquer reivin- 3 ΡΕ1791820 dicaçâo precedente, em que o agente quiral é RuCl[(1S,2S)~ p-TsN-CH (C6H5) CH (C6H5) -NH2] (r|6-p-cimeno) .
5. Um processo de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que a temperatura utilizada é a partir de -10°C a 80°C, preferencialmente a partir de 0°C a 50°C.
6. Um processo de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que a oxi-5-((R)-2-halo-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 é 8 — fenilmetoxi-5-((R)-2-cloro-l-hidroxietil)-(1H)-quinolin-2- ona.
7. Um processo para a preparação de sais de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolinona-2-ona incluindo: (i) a reacção de uma 5- (α-haloacetil)-oxi-(1H)-quino-lin-2-ona substituída na posição 8 com um agente redutor na presença de um agente quiral e uma base para originar uma oxi-5-({R)-2-halo-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8, possuindo o referido agente quiral uma fórmula I ou II tal como definido na reivindicação 1 (ii) tratamento da oxi-5- ( (R)-2-halo-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 com uma base na presença de um solvente para originar uma oxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 de fórmula III ΡΕ1791820 4

W em que R é um grupo protector; (iii) reacção de oxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 de fórmula III onde R é tal como aqui definido anteriormente, com 2-amino-(5—6— dietil)-indano para originar uma mistura reaccional que contém compostos com as fórmulas IV, V e VI

em que R é um grupo protector; (iv) tratamento da mistura reaccional preparada no Passo (iii) com um ácido na presença de um solvente para originar um correspondente sal; 5 ΡΕ1791820 (v) isolamento e cristalização de um sal possuindo fórmula VII

OH em que R é um grupo protector e A’ é um anião; (vi) remoção do grupo protector a partir do sal com a fórmula VII na presença de um solvente para originar um sal com a Fórmula VIII

OH em que A“ é um anião; e (vii) tratamento do sal com a fórmula VIII com um ácido na presença de um solvente para originar uma 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona sal com a fórmula IX O

OH em que X é um anião. 6 ΡΕ1791820
8. Um processo de acordo com a reivindicação 7, em que o agente redutor é o ácido fórmico.
9. Um processo de acordo com a reivindicação 7 ou 8, em que a base utilizada no Passo (ii) é etóxido, hidróxido de sódio, fosfato de potássio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, carbonato de césio ou uma sua mistura.
10. Um processo para a preparação de sais de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona incluindo: (a) a reacção (i) de 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona com um agente acilante e um ácido de Lewis para originar 5-aceril-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona; ou (ii) de 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona com um agente acilante para originar 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona, e tratamento, in-situ, de 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona com um ácido de Lewis para originar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona; ou (iii) de 8-aceroxi-(1H)-quinolin-2-ona com um ácido de Lewis para originar-5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona; (b) reacção de 5-aceril-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona preparada no Passo (a) com um composto possuindo a fórmula R-Q na presença de uma base e um solvente para originar 5-acetil-oxi-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8, em que R é um grupo protector e Q é um grupo abandonante; (c) reacção de 5-acetil-oxi-(1H)-quinolin-2-ona substi- 7 ΡΕ1791820 tuída na posição 8 com um agente halogenante na presença de um solvente para originar um 5-(α-haloacetil)-oxi-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8; (d) reacção de 5-(α-haloacetil)-oxi-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 com um agente redutor na presença de um agente quiral e uma base para originar oxi-5- ( (-R) -2-halo-l-hidroxi-etil) - (lfí)-quinolin-2-ona substituída na posição 8, possuindo o referido agente quiral uma fórmula I ou II tal como definido na reivindicação 1 (e) tratamento de oxi-5-((R)-2-halo-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 com uma base na presença de um solvente para originar uma oxi-5-(J?)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 de fórmula III

em que R é um grupo protector; f) reacção de oxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona substituída na posição 8 de fórmula III onde R é tal como aqui definido anteriormente, com 2-amino-(5-6-dietil)-inda-no para originar uma mistura reaccional que contém compostos possuindo fórmulas IV, V e VI

ΡΕ1791820 R

em que R é um grupo protector; (g) tratamento da mistura reaccional preparada no Passo (f) com um ácido na presença de um solvente para originar um sal correspondente; (h) isolamento e cristalização de um sal possuindo a fórmula VII

em que R é um grupo protector e A" é um anião; (i) remoção do grupo protector a partir do sal com a fórmula VII na presença de um solvente para originar um sal com a Fórmula VIII o

OH em que A é um anião; e 9 ΡΕ1791820 (j) tratamento do sal com a fórmula VIII com um ácido na presença de um solvente para originar um sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona com a fórmula IX

em que X é um anião. Lisboa, 17 de Fevereiro de 2010