PT1762219E

PT1762219E - Composições fotoprotectoras e/ou fotoimunoprotectoras para a pele e as suas utilizações

Info

Publication number: PT1762219E
Application number: PT47250717T
Authority: PT
Inventors: Juan Pablo Pivel Ranieri; Jose Luis Alonso Lebrero; Salvador Gonzalez Rodriguez; Madhukar A Pathak; Fernando Garcia Martinez; Antonio Guerrero Gomez-Pamo; Marta Dominguez Valdes-Hevia; Aurora Ma Brieva Delgado
Original assignee: Cantabria Ind Farmaceutica Sa
Priority date: 2004-04-01
Filing date: 2004-04-01
Publication date: 2013-04-18
Also published as: WO2005094773A1; PL1762219T3; US20120039828A1; US9233263B2; EP1762219B2; US20070025933A1; EP1762219A1; EP1762219B1; ES2402996T5; DK1762219T3; ES2402996T3

Description

DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÕES FOTOPROTECTORAS E/OU FOTOIMUNOPROTECTORAS PARA A PELE E AS SUAS UTILIZAÇÕES"

CAMPO DA INVENÇÃO

Em geral, a invenção está relacionada com o campo da dermatologia e da fotobiologia e, em particular, com a área da fotoprotecção da pele e das mucosas, incluindo a protecção do sistema imunitário associado com a pele. Mais especificamente, a invenção está relacionada com uma composição adequada, administrável oralmente, para proteger a pele contra a radiação ultravioleta proveniente do sol ou de fontes artificiais, tais como as utilizadas em unidades de fototerapia e em solários.

HISTÓRIA DA INVENÇÃO

Está a tornar-se cada vez mais evidente que um grande número de doenças da pele é um resultado da interacção da radiação ultravioleta (UV) (290-400 nm) e visível (vis) (400-700 nm) sobre a pele (Gonzalez E, Gonzalez S. Drug photosensitivity, idiopathic photodermatoses and sunscreens. J Am Acad Dermatol 1996; 35: 871-85). De facto, numerosos estudos científicos sugerem que a exposição descontrolada à radiação solar e à radiação ultravioleta proveniente de lâmpadas artificiais seja nociva para a pele humana e produza queimaduras, danos nas células epidérmicas e dérmicas, indução da morte celular, alterações da pigmentação, imunossupressão, 1 envelhecimento prematuro e, consequentemente, cancro da pele (Young AR. Chronic effects of ultraviolet radiation on the skin. Experimental aspects. Em: Dermatology in general medicine: Editado por Fitzpatrick TB, Esen AZ, Wolff K, Freedberg IM, Austen KF. Nova Iorque. McGraw-Hill Inc., 1993, pp. 1658-1660). Embora a radiação UVB (290-320) seja considerada o componente mais perigoso da luz solar em termos do desenvolvimento de alterações de pele agudas e crónicas, incluindo cancro da pele, a radiação UVA (320-400) produz uma ampla gama de efeitos bioquímicos e biológicos incluindo a produção de espécies de oxigénio reactivas (ROS), danos no ADN, peroxidação lipídica, um aumento e condensação das fibras elásticas e reticulação do colagénio, que origina alterações da natureza oxidativa devidas ao foto-envelhecimento. Consequentemente, as respostas da pele à radiação solar (basicamente, à radiação na região UV) são reconhecidas como uma reacção inflamatória mediada por vários mecanismos possíveis que incluem: a) acção directa dos fotões absorvidos pelo ADN das células da pele; b) a produção de ROS e radicais livres (por exemplo, anião superóxido (O2) , oxigénio singleto (^2), radicais hidroxilo (OH) ou peróxido (OOH); e c) a síntese de prostaglandinas (PGD2, PGE2) , histamina, leucotrienos e citocinas (Black AK, Fircham N, Greaves MW, Hensby CN. Time course changes in leveis of arachidonic acid and prostaglandins D2, E2 and F2 alpha in human skin following ultraviolet B radiation. Br J Clin Pharmacol 10:453-457, 1980; Hawk JM, Black AK, Jaenicke KF, Berr RM, Soter NA, Mallet Al, Gilchrist BA, Hensby CN, Parrish JA, Greaves MW. Increased concentration of arachidonic acid and prostaglandins E2, D2 and 6-oxo-Flalpha, and histamine in skin following UVA radiation. J Invest Dermatol 80:496-499, 1983; Pentland AP, Needham P. Modulation of keratinocyte proliferation in vitro by endogenous prostaglandin synthesis. J Clin Invest 77:246-251, 1986; Pentland AP, Jacobs 2 SC. Bradykinin-induced prostaglandin synthesis is enhanced in keratinocytes and fibroblasts by UV injury. Am J Physiol 281:R543-251, 1991; Kupper TS. Role of epidermal cytokines immunophysiology. Editado por Openheim JJ, Shervach GM. Nova Iorgue, Oxford University Press, 1990, pp. 285-305; Soter NA. Acute effects of ultraviolet radiation on the skin. Semin Dermatol 9(1): 11-15, 1990; Tedesco AC, Martinez L, Gonzalez S. Photochemistry and Photobiology of actinic erythema. Defensive and reparative cutaneous mechanisms. Braz J Med Biol Res 30:561-575, 1997).

Presentemente, o método mais amplamente aceite de fotoprotecção contra os efeitos danosos da radiação UV é baseado na aplicação tópica de dois ou mais produtos químicos que actuam como uma barreira solar tópica que contém compostos químicos que absorvem a radiação UVA e UVB e não são foto-lábeis (por exemplo, octilmetoxicinamato, octildimetilamina-benzoato, benzofenonas ou avobenzona (Parsol 1789), etc.), opcionalmente misturados com compostos químicos que dispersam e reflectem a radiação UV (por exemplo, ZnC>2, Ti02, na forma micronizada) incorporados numa base resistente à água (Pathak MA. Sunscreens: Progress and perspectives on photoprotection of human skin against UVB and UVA radiation. J Dermatol 23(11): 783-800; 1996; Gilaberte Y, Coscojuela C, Saenz de Santamaria MC, Gonzalez S. Photoprotectores. Actas Dermosifiliogr 94(5): 271-293, 2003). A simples aplicação tópica de filtros solares eficazes, com um factor de protector solar (SPF) entre 15 e 30 ou mais elevado, pode proporcionar protecção razoável da pele contra os efeitos nocivos agudos da radiação UV. Outras alternativas incluem evitar a exposição à luz solar e a utilização de loções de bronzeamento, sem sol, as quais contêm di-hidroxiacetona em combinação com compostos químicos que absorvem a radiação UVB e 3 compostos químicos com propriedades antioxidantes, tais como vitamina C, vitamina E, β-caroteno, etc. (Rhodes LE. Topical and systemic approaches for protection against solar radiation induced skin damage. Clin Dermatol 16: 75-82, 1998; Thompson SC, Jolley D, Marks R. Reduction of solar keratoses by regular sunscreen use. N Engl J Med 329(16): 1147-51, 1993; Gilaberte Y, Coscojuele C, Saenz de Santamaria MC, Gonzalez S. Photoprotectores. Actas Dermosifiliogr 94(5). 271-293, 2003). A presença de antioxidantes eficazes na pele antes da exposição à radiação UV pode reduzir os efeitos adversos da radiação, provavelmente por redução da produção de ROS induzida pela radiação UV (Tedesco AC, Martinez L, Gonzalez S. Photochemistry and Photobiology of actinic erythema. Defensive and reparative mechanisms. Braz J Med Biol Res 30: 561-575, 1997; Dreher F Malbach H. Protective effects of topical antioxidants in humans. Curr Probl Dermatol 29: 157-164, 2001).

Diferentes estudos demonstraram que a administração sistémica repetida de antioxidantes, tais como vitamina C e E, β-caroteno, antioxidantes polifenólicos, isoflavonas, etc. inibe parcialmente ou minimiza muitas reacções inflamatórias cutâneas mediadas pela radiação UV (por exemplo, queimaduras solares, reacções fototóxicas cutâneas que envolvem a fotossensibilização por fármacos, edema epidérmico e formação de vesículas) (Darr D, Pinnell SR. Reactive oxygen species and antioxidants protection in photodermatology. Sunscreens. Editado por Lowe NJ, Shaat NA, Pathak MA. Nova Iorque. Mareei Dekker Inc., 1997, pp. 155-173; Green A, Williams G, Neale R, Hart V, Leslie D, Parsons P, Marks GC, Gaffney P, Battistutta D, Frost C, Lang C, Russell A. Daily sunscreen application and beta-carotene supplementation in prevention of basal cell and squamous cell carcinomas of the skin: a randomised controlled trial. Lancet 354(9180) : 723-9, 4 1999; Stahl W, Heinrich U, Jungmann H, Sies H, Tronnier H. Carotenoids and carotenoids plus vitamin E protect against ultraviolet light induced erythema in humans. Am J Clin Nutr 71:795-798, 2000). Embora estes estudos em experiências com animais tenham sido recentemente alargados para incluir benefícios cosméticos e nutracêuticos e intervenções

terapêuticas (por exemplo, no foto-envelhecimento da pele, na carcinogénese da pele), apenas alguns compostos antioxidantes naturais (por exemplo, antioxidantes polifenólicos, silimarina, do Cardo Mariano, epigalocatequina-3-galato, do chá verde, luteína e isoflavonas diferentes) parecem ser promissores na prevenção de danos da pele induzidos pela radiação UV (Gonzalez S, Astner S, Wu A, Goukassian D, Pathak MA. Oral administration of Lutein modulates cell proliferation induced by acute UVB radiation in the Skh-1 hairless mouse animal model. J Invest Dermatol 121(2):399-405, 2003; Wang Y, Zhang X, Lebwohi M, DeLeo V, Wei H. Inhibition of ultraviolet B (UVB) induced c-fos and c-jun expression in vivo by a tyrosine kinase inhibitor genistein. Carcinogenesis 19(4):649-654, 1998; Wang ZY, Huang MT, Lou YR, Xle JG, Reuhl KR, Newmark HL, Ho CT, Yang CS, Conney AH. Inhibitory effects of black tea, green tea, decaffeinated black tea and decaf feinated green tea on ultraviolet B light induced skin carcinogenesis in 7,12-dimethylbenz[a]anthracene initiated SKH-1 mice. Câncer Res 54(13):3425-3435, 1994; Wai H.

Photoprotective action of isoflavone genistein: models, mechanism, and relevance to clinicai dermatology. J Am Acad

Dermatol 39(2 Pt 1):271-272, 1998).

Além dos efeitos carcinogénicos directos reconhecidos da radiação UV ((Mukhtar H, Elmets CA. Photocarcinogenesis: mechanisms, models and human health implications. Photochem Photobiol 1996: 63; 355-447), é aceite que a imunossupressão 5 produzida por esta radiação desempenha um papel crucial na promoção e no desenvolvimento do cancro da pele, assim como uma susceptibilidade mais elevada da pele a diferentes agentes infecciosos (Mukhtar H, Elmets CA. Photocarcinogenesis: mechanisms, models and human health implications. Photochem Photobiol 1996: 83:355-447; Strellen JW, Taylor JR, Vincek V,

Kurimoto I, Richardson J, Tie C, Medarna JP, Golomb C. Relationship between ultraviolet radiation-induced immunosuppression and carcinogenesis. J Invest Dermatol 1994; 105 (S):S107-S111; Perna JJ, Mannix ML, Rooney JF, Nolkins AL,

Straus SE. Reactivation of latent herpes simplex virus infection by ultraviolet light: A human model. J Acad Dermatol 1987; 17:473-8; Jeevan A, Kripke ML. Effect of a single exposure to ultraviolet radiation on Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin infection in mice. J Immunol 1989; 143:2837-43;

Villarubla VG, Gonzalez S, Cuevas J. Alteraciones inmunologicas inducidas por la radiacion ultravioleta. Relaciones patogenicas con el fotoenvejecimiento y el câncer de piei. Piei 1996: 11:462-70). Este processo de fotoimunossupressão é basicamente demonstrado por uma redução do número de células de Langerhans (Duthie MS, Kimber I, Norval M. The effects of ultraviolet radiation on the human immune system. Br J Dermatol 1999; 140:995-1009; Norval M. Effects of solar radiation on the human immune system. J Photochem Photobiol B: Biology 2001; 63:28-40) por diferentes mecanismos e que logicamente conduzem a ligeiras alterações associadas com a menor capacidade para aprisionar antigénios e com alterações no processamento e na apresentação destes aos linfócitos T auxiliadores virgens nos gânglios linfáticos adjacentes à área de pele irradiada. Um dos mediadores que é considerado é o ácido urocânico (UCA, histidina desaminada) , comum no estrato córneo, o qual é o principal cromóforo para os fotões da região UV. O UCA é produzido por 6 acção de histidase sobre o aminoácido histidina; a ausência de urocanase ao nível epidérmico impede o UCA de ser transformado e é produzido o composto imidazolona do ácido propiónico. Diferentes investigadores (Baden HP, Pathak MA. The metabolism and function of urocanic acid in skin. J Invest Dermatol 1987; 45:11-17; Morrison H, Avnir D, Fagan BG. Z/E Photoisomerisation of urocanic acid. Photochem Photobiol 1980; 32:711-714; Morrison H, Panday BG. Urocanic acid Photobiology. Photoaddition of N,N-Dimethy1thymine to urocanic acid. Photochem Photobiol 1983; 38:23-27; Finlay-Jones, Hart PH. Ultraviolet irradiation, systemic immunosuppression and skin câncer: role of urocanic acid. Australas J Dermatol 1997; 38 Supl 1:S7-S12) sugerem o UCA como um agente f otoprotector solar natural, uma vez que o seu espectro de absorção consiste nos comprimentos de onda de 240 nm a 400 nm (absorção máxima a 275 nm) e abrange a principal região eritematogénica 290-310 nm. Os isómeros trans do UCA presentes naturalmente na pele sofrem uma reacção de fotoisomerização após a absorção de fotões alterando-se para um isómero cis, que revelou produzir muitos dos efeitos imunomoduladores da radiação UV (Norval M. Effects of solar radiation on the human immune System. J Photochem Photobiol B; Biology 2001; 63:28-40; Finlay-Jones, Hart PH. Ultraviolet irradiation, systemic immunosuppression and skin câncer: role of urocanic acid. Australas J Dermatol 1997; 38 Supl 1:S7-S12) .

Os seguintes documentos referem-se principalmente a composições tópicas que actuam como filtros solares: O documento FR 2390160A1 divulga a utilização de determinados ésteres hidroxi-cinâmicos como anti-inflamatórios em produtos cosméticos para protecção da luz solar. São exemplificadas combinações de a) 3,4-di-hidroxicinamato de etilo 7 e b) salicilato ou benzilsalicilato ou etil-hexil-pmetoxicinamato de metilo. 0 documento EP 0570230 divulga o tratamento da discromatose da pele e supressão da produção de melanina com um ácido 2-hidroxibenzóico substituído com alquilo ou alcoxilo. O documento WOOO/74636 AI refere-se a uma composição cosmética compreendendo ácido 3-hidroxibenzóico a 0,01-30% em peso da composição total para a melhoria e/ou o tratamento da irregularidades de pele devidas à luz solar.

No documento EP0235064, são divulgados absorventes de radiação UVB e/ou UVA (amidas derivadas do ácido amino benzóico, ácido hidroxibenzóico, ácido cinâmico, ácido urocânico, benzimidazoles).

Ambos os documentos KR 98034293 A e KR 98034293 A descrevem uma composição de branqueamento da pele contendo respectivamente ácido galoilchiquímico e ácido galoilquínico. O documento JP 2003055314 A divulga que são utilizados derivados do ácido hidroxicinâmico como antioxidantes para cosméticos, fármacos, produtos alimentares.

Documento JP1013017 A: é divulgado o ácido 3,4-dimetoxi-4-hidroxicinâmico como componente material cosmético condicionante da pele. O documento JP 62036305 A refere-se a um branqueamento da pele e à prevenção de queimaduras solares devidas ao ácido 4-hidroxicinâmico .

Existe, consequentemente, a necessidade de desenvolver composições fotoprotectoras eficientes para prevenir ou minimizar os efeitos danosos da radiação UV sobre a pele.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção aborda o problema de proporcionar uma composição eficiente para prevenir ou minimizar os efeitos danosos produzidos pela radiação UV sobre a pele. A solução proporcionada pela invenção é baseada no facto dos requerentes terem observado que a combinação de uma série de componentes, em concentrações determinadas, produz uma composição que apresenta um efeito antioxidante e fotoprotector sobre as células cutâneas in vitro e in vivo que auxilia a prevenir ou a minimizar as reacções que ocorrem na pele após uma exposição única ou repetida à radiação UV. Adicionalmente, a composição referida acima pode ser administrada topicamente ou oralmente sem perder a sua actividade fotoprotectora.

Consequentemente, num aspecto, a invenção está associada com uma composição fotoprotectora e/ou fotoimunoprotectora adequada para prevenir ou minimizar os efeitos danosos produzidos pela radiação UV sobre a pele. A composição referida acima pode ser utilizada na preparação de composições farmacêuticas ou cosméticas, assim como de suplementos alimentares utilizados na preparação de alimentos funcionais.

Num outro aspecto, a invenção está associada com uma solução aquosa do fotoprotector e/ou da composição fotoimunoprotectora referidos acima ajustada para um pH entre 9 4,6 e 6,8, de um modo preferido entre 5 e 6,5 e de um modo mais preferido entre 5 e 5,5.

Num outro aspecto, a invenção está associada com uma composição farmacêutica compreendendo o fotoprotector e/ou a composição fotoimunoprotectora referidos acima juntamente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Num outro aspecto, a invenção está associada com a utilização do fotoprotector e/ou da composição fotoimunoprotectora referidos acima na preparação de um fármaco ou composição farmacêutica para prevenir ou minimizar os efeitos danosos produzidos pela radiação UV sobre a pele.

Num outro aspecto, a invenção está associada com uma composição cosmética que compreende o fotoprotector e/ou a composição fotoimunoprotectora referidos acima juntamente com um ou mais veiculos cosmeticamente aceitáveis.

Num outro aspecto, a invenção está associada com um suplemento alimentar ou um alimento funcional que compreende o fotoprotector e/ou a composição fotoimunoprotectora referidos acima juntamente com um ou mais veiculos aceitáveis. Estes suplementos alimentares podem ser, por exemplo, aminoácidos, outros extractos vegetais, moléculas antioxidantes, bactérias lácticas prebióticas, levedura para utilização alimentar, etc. Os alimentos funcionais podem ser, por exemplo, leite, queijo, iogurte, produtos fermentados à base de leite, gelados, produtos baseados em cereais fermentados, biscoitos, sumos de fruta, bebidas frias, infusões vegetais, tais como camomila, menta, etc. 10

Num outro aspecto, a invenção está associada com um método para proteger a pele da radiação UV num individuo, a qual consiste na administração de uma quantidade terapêutica eficiente de um fotoprotector e/ou composição fotoimunoprotectora ou uma solução aquosa da composição referida acima ou de uma composição farmacêutica proporcionada por esta invenção ao indivíduo referido acima.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Num aspecto, a invenção proporciona uma composição administrável oralmente, daqui em diante a composição da invenção, compreendendo de um componente A e um componente B, onde: (A) o componente A referido acima é seleccionado de um grupo formado por: A.1) um componente A.l de fórmula (1)

(i) onde R1 é H ou CH3 11 X representa OH: OR2, onde R2 é alquilo C1-C2 ou o resíduo de um ácido carboxílico hidroxilado de fórmula

IOOH

OH

HO ΌΗ

*

NH 21 m é 0 ou 1; e 12 q é 0 ou 1: ou um seu sal; (A.2) um componente A.2 de fórmula (II)

onde R3 é H ou CH3; Y representa OH; OR2, em que R2 tem os significados anteriormente referidos; ou NH2; n é 0 ou 1; e r é 0 ou 1; ou um seu sal; 13 (A.3) um componente A.3 de fórmula (III) RO-|(H) C(H,OH) | o C(H.OH) |(H,OH) C(H)-

CH^OH (III) onde R representa (I) um resíduo de fórmula (I)

onde R1, X, m e q têm os significados anteriormente referidos; ou (II) um resíduo de fórmula (II) 14

onde R3, Y, n e r têm os significados anteriormente referidos; (A.4) um componente A.4 de fórmula (IV) ch2oh KO-4 _.

I ^Η,ΟΗ) I ά C(H,OH) Ç(H)-

CBjOH onde R tem o significado anteriormente indicado; 15 (A.5) um componente A.5 de fórmula (V) RO--C(H) onde R tem o significado anteriormente indicado; e (A6) as suas misturas; e (B) o componente B referido acima é seleccionado de um grupo constituído por ácido guínico, ácido chiguímico, seus sais de metais alcalinos ou alcalinos terrosos, seus ésteres metílicos e as suas misturas.

Os componentes A e B podem estar presentes na composição da invenção numa proporção componente A:componente B de 1-10:1 em peso, por exemplo 1,6-9,5:1 em peso, de 2-9:1 em peso, 2,4-7,5:1 em peso, 2,8.6:1 em peso, 3,2-5:1 em peso. 16 0 componente (A.l) é um derivado hidroxilado (mono, di ou tri-hidroxilado) do ácido benzóico (X = OH), um éster (X = OR2) e amida (X = NH2) ou um seu sal. Numa realização particular, X é OR2 em que R2 é alquilo C1-C2 ou o resíduo de um ácido carboxílico hidroxilado, tal como um resíduo de ácido 1.3.4.5- tetra-hidroxiciclo-hexano-carboxílico, por exemplo, do ácido quínico [ácido IR-(Ια,3α,4α,5β)-tetra-hidroxiciclo-hexano-carboxílico] em qualquer das suas configurações ou de ácido 3.4.5- tri-hidroxi-l-ciclo-hexano-l-carboxílico, por exemplo, ácido chiquímico [ácido 3R-(3aD,4αΠ,5β)-3,4,5-tri-hidroxi-l-ciclo-hexano-l-carboxílico]. Numa outra realização particular X é NH2 · Os sais do derivado hidroxilado do ácido benzoato (A.l) incluem os sais de metais alcalinos ou alcalinos terrosos, por exemplo, sódio, potássio ou cálcio, de um modo preferido, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os grupos OH e R1 (por seu lado) podem ser ligados a qualquer dos átomos de carbono do anel de benzeno com a excepção do átomo de carbono que está ligado ao grupo -COX. 0 componente (A.2) é um derivado hidroxilado (mono, di ou tri-hidroxilado) do ácido cinâmico (Y = OH), um éster (Y = OR2) e amida (Y=NH2) ou um seu sal. Numa realização particular, Y é OR2 onde R2 é alquilo Ci-C2 ou o resíduo de um ácido carboxílico hidroxilado, tal como um resíduo de ácido 1.3.4.5- tetra-hidroxiciclo-hexano-carboxílico, por exemplo, do ácido quínico, em qualquer das suas configurações ou de ácido 3.4.5- tri-hidroxi-l-ciclo-hexano-l-carboxílico, por exemplo, do ácido chiquímico. Numa outra realização particular Y é NH2. Os sais do derivado hidroxilado do ácido cinâmico (A.2) incluem os sais de metais alcalinos ou alcalinos terrosos, por exemplo, sódio, potássio ou cálcio, de um modo preferido, os seus sais f armaceuticamente aceitáveis. Os grupos OH e R2 (por seu lado) 17 podem estar ligados a qualquer dos átomos de carbono do anel de benzeno com a excepção do átomo de carbono que está ligado à cadeia que contém o grupo carbonilo. Os derivados hidroxilados do ácido cinâmico e os seus derivados (A.2) têm isomeria cis-trans. Pode ser utilizado qualquer dos isómeros, cis, trans ou as suas misturas, de um modo preferido, o isómero trans, como componente (A.2) na composição da invenção. 0 componente (A.3) é um glicósido de uma aldo-hexose, de um modo preferido glucose, em qualquer das suas configurações (D ou L) . 0 resíduo R corresponde ao resíduo de fórmula (I) ou ao resíduo de fórmula (II). 0 componente (A.4) é um glicósido de uma ceto-hexose, de um modo preferido, de frutose, em qualquer das suas configurações (D ou L) . 0 resíduo R corresponde ao resíduo de fórmula (I) ou ao resíduo de fórmula (II). 0 componente (A.5) é um glicósido de uma 6-desoxi-hexose, de um modo preferido, de ramnose, em qualquer das suas configurações (D ou L). 0 resíduo R corresponde ao resíduo de um composto de fórmula (I) ou ao resíduo de um composto de fórmula (II).

Em geral, o componente A pode ser constituído por um ou mais componentes (A.l) ou mesmo um ou mais componentes (A.2) ou um ou mais componentes (A.3) ou um ou mais componentes (A. 4) ou um ou mais componentes (A.5) ou mesmo qualquer mistura de dois ou mais dos componentes referidos acima (A.l) a (A.5), onde cada um dos componentes A.l a A. 5 pode ser composto por, por seu lado, por um ou mais compostos do mesmo grupo. No entanto, numa realização particular, o componente A compreende (i) pelo menos 18 dois componentes diferentes (A.l) e (ii) pelo menos dois componentes diferentes (A.2). Neste caso a proporção molar componente (A.1):componente (A.2) situa-se entre 0,5 e 2. O componente B é seleccionado de um grupo constituído por ácido quínico, ácido chiquímico, os seus sais de metais alcalinos ou alcalinos terrosos, os seus ésteres metílicos e as suas misturas. Em geral o ácido quínico ou chiquímico e os seus derivados (sais e ésteres) têm os mesmos grupos hidroxilo livres. O ácido quínico e os seus derivados têm estereoisomeria óptica. Pode ser utilizado qualquer dos estereoisómeros ópticos isolados, assim como as suas misturas, na composição da invenção. O ácido chiquímico e os seus derivados têm estereoisomeria óptica. Pode ser utilizado qualquer dos estereoisómeros ópticos isolados, assim como as suas misturas, na composição da invenção.

Numa realização particular da invenção, o componente B é seleccionado de entre ácido quínico, em qualquer das suas configurações possíveis (D ou L) no átomo carbono 1 (Cl), um sal de um metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo, sódio, potássio ou cálcio, ácido quínico referido acima, um éster metílico do ácido chiquímico e as suas misturas. Numa outra realização particular, o componente B é seleccionado de entre ácido chiquímico, um sal de um metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo, sódio, potássio ou cálcio, do ácido chiquímico referido acima, um éster metálico do ácido chiquímico e as suas misturas. Numa outra realização particular, o componente B compreende uma mistura do ácido quínico referido acima e/ou dos seus derivados (sais ou ésteres) e do ácido chiquímico referido acima e/ou dos seus derivados (sais ou ésteres). 19

Se pretendido, a composição da invenção, além do componente A e B, pode também conter um ou mais componentes seleccionados de um grupo constituído por componente C, componente D, componente E, componente F e as suas misturas, onde: o referido componente C é seleccionado do grupo constituído por: (C.l) componente C.1 de fórmula (VI) R4 R?

onde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11, iguais ou diferentes, independentes entre si, representam H, OH, OR5, -CH=CH-COY ou -COY em que R5 e Y têm os significados anteriormente referidos ou um seu sal, com a condição de que (i) pelo menos dois de R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 ou R11 são, simultaneamente, OH, (ii) um de R4 , R5, R6, R7, co R9, R10 ou R11 é OR3, (iii) o número máximo de grupos hidroxilo presentes é 3 e (iv) um de R4, R5, R6, R7, R 8, R 9, R 10 ou R11 é -CH=CH-COY ou -COY; 20 (C.2) componente C.2 de fórmula (VII)

H

H (VII) onde R6 representa H ou um grupo OH, OR3 ou -CH=CH-COY em que R3 e Y têm os significados anteriormente referidos, ou um seu sal;

onde R12 e R13, iguais ou diferentes, independentemente entre si, representam H ou CH3; Z representa -CH2-, 0, S ou NH; o é 0 ou 1; e 21 p é 0 ou 1, e (C.4) as suas misturas; o componente D referido acima é seleccionado de entre um ou mais monossacáridos livres; o componente E referido acima é seleccionado do grupo constituído por um ácido do ciclo Krebs, um sal de um metal alcalino ou alcalino-terroso de um ácido do ciclo Krebs, um éster mono-, di- ou trimetálico de um ácido do ciclo Krebs, ácido aldárico, um sal ou sal de um metal alcalino ou alcalino-terroso do ácido aldárico, um derivado lactona do ácido aldárico, ácido aldónico, um sal de um metal alcalino ou alcalino-terroso do ácido aldónico, um derivado lactona do ácido aldónico ou misturas destes compostos; e o componente F referido acima é seleccionado de um grupo constituído por uma vitamina solúvel em água, um derivado solúvel em água de uma vitamina solúvel em lípidos e as suas misturas. 0 componente C, é seleccionado de um grupo constituído por componente (C.l), (C.2), (C.3) e as suas misturas, no caso de estar presente na composição da invenção, este pode estar presente numa quantidade de entre 0,1% e 10% em peso em relação à composição total da invenção, de um modo preferido, entre 0,5% e 5%. 22 0 componente (C.l.) é um derivado do ácido 3-[(di ou tri)hidroxinaftil)-2-eno-propanóico (Y = OH), um éster (Y = OR2) , uma amida (Y = NH2) ou um seu sal ou um derivado do ácido 3-(di ou tri) hidroxinaf tóico (Y = OH), um éster (Y = OR ) , uma amida (Y = NH2) ou um seu sal. Numa realização particular, Y é OR2 onde R2 é um alquilo Ci-C2 ou o resíduo de um ácido carboxílico hidroxilado, tal como o resíduo de ácido 1.3.4.5- tetra-hidroxiciclo-hexano carboxílico, por exemplo do ácido quínico, em qualquer das suas configurações ou de ácido 3.4.5- tri-hidroxi-l-ciclo-hexano-l-carboxílico, por exemplo, do ácido chiquímico. Numa outra realização Y é NH2. Os sais do derivado do ácido 3-[(di ou tri)hidroxinaftil)-2-eno-propanóico ou o derivado do ácido 3-(di ou tri)hidroxinaftóico (C.l) incluem os sais dos metais alcalinos ou alcalinos terrosos, por exemplo sódio, potássio ou cálcio, de um modo preferido, seus sais f armaceuticamente aceitáveis. Os grupos OH e OR2 (por seu lado) podem estar ligados a qualquer dos átomos de carbono do anel de benzeno com a excepção do átomo de carbono que está ligado à cadeia que contém o grupo -CH=CH-COY ou -COY. Os derivados hidroxilados do ácido 3-[(di ou tri)hidroxinaftil)-2-eno-propanóico ou o derivado do ácido 3-(di ou tri)hidroxinaftóico (C.l) têm isómeros cis-trans. Pode ser utilizado qualquer dos isómeros cis, trans ou as suas misturas, de um modo preferido, o isómero trans, como componente (C.l) na composição da invenção. 0 componente (C.2) é um derivado do ácido 3-(hidroxi-imidazolil)-2-eno-propanóico (Y = OH), um éster (Y = OR2), uma amida (Y = NH2) ou um seu sal. Numa realização particular, Y é OR2 onde R^ é um alquilo Ci-C2 ou o resíduo de um ácido carboxílico hidroxilado, tal como o resíduo de ácido 1.3.4.5- tetra-hidroxiciclo-hexano carboxílico, por exemplo do 23 ácido quínico, em qualquer das suas configurações ou ácido 3,4,5-tri-hidroxi-l-ciclo-hexano-l-carboxílico, por exemplo, do ácido chiquímico. Numa outra realização Y é NH2 · Os sais do derivado do ácido 3-(hidroxi-imidazolil)-2-eno-propanóico (C.2) incluem os sais dos metais alcalinos ou alcalinos terrosos, por exemplo sódio, potássio ou cálcio, de um modo preferido, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os derivados hidroxilados do ácido 3-(hidroxi-imidazolil)-2-eno-propanóico (C.2) têm isómeros cis-trans. Pode ser utilizado qualquer dos isómeros cis, trans ou as suas misturas, de um modo preferido, o isómero trans, como componente (C.2) na composição da invenção. 0 componente (C.3), dependendo do significado de Z, pode incluir um grupo -CH2-, 0, S ou NH. Os compostos de fórmula (VIII) [componente (C.1)] contêm duas ligações duplas, consequentemente estes têm dois centros isómero cis-trans. Pode ser utilizado qualquer dos isómeros possíveis (isómeros cis-cis, cis-trans, trans-cis e trans-trans), de um modo preferido, isómeros trans-trans, como componente (C.3) na composição da invenção.

Em geral, o componente C pode ser constituído por um ou mais componentes (C.l) diferentes ou por um ou mais componentes (C.3) diferentes ou por misturas de um ou mais componentes (C.l) e (C.2) ou por misturas de um ou mais componentes (C.2) e (C.3) ou por misturas de um ou mais componentes (C.l), (C.2) e (C.3). No entanto, numa realização particular, o componente C compreende pelo menos um componente (C.3). A presença do componente C na composição da invenção pode reforçar ou aumentar a sua actividade fotoprotectora. 0 componente D, no caso deste estar presente na composição da invenção, pode estar presente numa quantidade compreendendo entre 35% e 90% em peso em relação à composição total da invenção, de um modo preferido, entre 45% e 65%. 0 componente D proporciona um meio redutor fisiológico que favorece a estabilização das moléculas dos componentes A e/ou C (por seu lado) . O componente D compreende um ou mais monossacáridos livres, em qualquer das suas configurações. Numa realização particular, o componente D é seleccionado de glucose, ramnose e frutose, em qualquer das suas configurações possíveis. O componente E, no caso deste estar presente na composição da invenção, pode estar presente numa quantidade compreendendo entre 5% e 30% em peso em relação à composição total da invenção, de um modo preferido, entre 10% e 20%. O componente E proporciona uma redução no pH que favorece a estabilidade da invenção. O componente E pode ser constituído por um ou mais ácidos do ciclo Krebs, por exemplo, ácido cítrico, isocítrico, cx-oxoglutárico, succínico, fumárico, málico ou oxaloacético, de um modo preferido, ácido cítrico, fumárico ou málico e/ou por um ou mais dos seus sais de metais alcalinos ou alcalinos terrosos, por exemplo, sódio, potássio ou cálcio e/ou um ou mais dos seus ésteres mono-, di- ou tri-metálicos. Alternativamente, o referido componente E pode ser constituído por (i) um ácido aldárico, ou seja, um ácido dicarboxílico poli-hidroxilado, opcionalmente insaturado, proveniente de uma aldose por oxidação dos átomos de carbono das extremidades aldose em grupos carboxílico ou um dos seus sais de metais alcalinos ou alcalinos 25 terrosos, por exemplo, sódio, potássio ou cálcio ou as suas formas lactonizadas correspondentes ou as suas misturas e/ou por (ii) um ácido aldónico, ou seja, um ácido dicarboxílico poli-hidroxilado, opcionalmente insaturado, proveniente de uma aldose por oxidação da função aldeído ou um dos seus sais de metais alcalinos ou alcalinos terrosos, por exemplo, sódio, potássio ou cálcio ou as suas formas lactona correspondentes ou as suas misturas. Entre os ácidos aldáricos que podem estar, consequentemente, presentes na composição da invenção estão os ácidos aldárico com 5 e 6 átomos de carbono, por exemplo, ácido xilárico, glucárico, galactárico, etc., opcionalmente na forma de um sal de um metal alcalino ou alcalino-terroso ou numa das suas formas de lactona, por exemplo, 3-oxo-L-gulofuranolactona, etc. Entre os ácidos aldónico que podem estar, consequentemente, presentes na composição da invenção estão os ácidos aldónicos com 5 e 6 átomos de carbono, por exemplo, ácido xilónico, glucónico, etc., opcionalmente na forma de um sal de um metal alcalino ou alcalino-terroso ou numa das suas formas de lactona, por exemplo, D-glucona-1,4-lactona, D-glucona-1,5-lactona, etc. 0 componente E pode ser, consequentemente, constituído por um ou mais ácidos do ciclo Krebs, de um modo preferido, ácido cítrico, fumárico ou málico e/ou um ou mais dos seus e/ou por um ou mais dos seus sais de metais alcalinos ou alcalinos terrosos, por exemplo, sódio, potássio ou cálcio e/ou um ou mais dos seus ésteres mono-, d- ou tri-metálicos e/ou por um ou mais ácidos aldáricos e/ou por um ou mais ácidos aldónico e ou um ou mais sais de metais alcalinos ou alcalinos terrosos destes ácidos aldáricos e/ou aldónicos e/ou por um ou mais ácidos aldáricos e/ou ácidos aldónicos nas suas formas de lactona. 26 0 componente F, no caso deste estar presente na composição da invenção, pode estar presente numa quantidade entre 4% e 20%, de um modo preferido, entre 6% e 12% em peso em relação ao total da composição da invenção. O componente F tem um efeito anti-radical que favorece a estabilidade da mistura e complementa as defesas anti-radical do corpo. O componente F pode ser constituído por uma ou mais vitaminas solúveis em água, tais como ácido ascórbico e ou um ou mais derivados solúveis em água de vitaminas solúveis em lípidos, tais como alfa-caroteno, beta-caroteno, zeaxantina, luteína, licopeno, alfa-tocoferol, etc. Numa realização particular, o componente F compreende vitaminas solúveis em água, tal como ácido ascórbico (vitamina C) ou um derivado solúvel em água de uma vitamina solúvel em lípidos, tal como um derivado solúvel em água de tocoferol (Trolox) ou uma mistura dessas vitaminas solúveis em água e derivados solúveis em água de vitaminas solúveis em lípidos. A vitamina C e/ou os derivados solúveis em água da vitamina E actuam como estabilizantes e agentes antioxidantes da composição da invenção. A combinação dos componentes A e B constitui a base fotoprotectora da composição da invenção. O componente C, por seu lado, parece reforçar ou aumentar a actividade fotoprotectora da combinação dos componentes A e B. A ausência de aditivos estabilizantes e/ou conservantes pode causar uma redução significativa da vida média da composição da invenção. Por essa razão, numa realização particular da invenção, a composição da invenção inclui um aditivo, tais como um agente conservante e/ou estabilizante, o qual contribui para o aumento da vida média da composição da invenção para manter as suas propriedades fotoprotectores durante um tempo mais prolongado. 27

Deste modo, a actividade fotoprotectora da composição da invenção irá ser mais eficiente por ser mais estável e irá permanecer activa durante um tempo mais prolongado. Os exemplos ilustrativos destes aditivos incluem compostos que contribuem para a estabilidade da composição da invenção devido ao seu poder redutor (componente D) ou à sua acidez (componente E) . A adição de vitaminas ou os seus derivados com aplicações conservantes e/ou antioxidantes (componente F) contribui também para estabilização e conservação da composição da invenção. A composição da invenção inclui qualquer combinação possível dos diferentes componentes. A título de ilustração, a composição da invenção, inclui as seguintes combinações de componentes: componente A + componente B, componente A + componente B + componente C, componente A + componente B + componente D, componente A + componente B + componente E, componente A + componente B + componente F, componente A + componente B + componente C + componente D, componente A + componente B + componente C + componente E, componente A + componente B + componente C + componente F, componente A + componente B + componente D + componente E, 28 - componente A + componente B + componente D + componente F, componente A + componente B + componente E + componente F, - componente A + componente B + componente C + componente D + componente E, componente A + componente B + componente C + componente D + componente F, - componente A + componente B + componente D + componente E + componente F, e - componente A + componente B + componente C + componente D + componente E + componente F.

Uma classe de composições da invenção inclui as misturas binárias do componente A e B onde a proporção componente A:componente B é de 1-10:1 composição constituída por componente A a 65-90% em peso e componente B a 35-10% em peso, de um modo preferido, componente A entre 74-88% em peso e componente B entre 28-14% em peso.

Outra classe de combinações da invenção inclui misturas ternárias constituídas pelos componentes A e B e um terceiro componente seleccionado de entre componente C, componente D, componente E e componente F. A quantidade de componente C, D e ou de F presente nestas composições é a referida anteriormente para definir estes componentes e o restante constitui a mistura 29 de componentes A e B na proporção de peso definida anteriormente.

Outra classe de composições da invenção inclui misturas quaternárias constituídas pelos componentes A e B e dois outros componentes seleccionados de entre os componentes C, D, E e F. De entre as composições quaternárias proporcionadas por esta invenção, a composição formada pelos componentes C, D, E e F constitui uma composição preferida da invenção. Numa realização particular, a invenção proporciona uma composição quaternária constituída por componente A + componente B a 5-35% em peso, em que a proporção de componente A:componente B é 1-10:1 em peso; componente D a 35-90% em peso; e componente E a 5-30% em peso.

Uma classe adicional de composições da invenção inclui misturas de cinco componentes formados pelos componentes A e B e três outros componentes seleccionados dos componentes C, D, E e F. De entre as composições de cinco componentes proporcionadas por esta invenção, a composição constituída pelos componentes A, B, D, E e F constitui uma composição preferida da invenção. Numa realização particular, a invenção proporciona uma composição de cinco componentes constituída por componente A + componente B a 5-35% em peso, em que a proporção de 30 componente A:componente B é de 1-10:1 em peso; componente D a 30-85% em peso; componente E a 5-20% em peso; e componente F a 5-15% em peso.

Finalmente, uma outra classe adicional de composições da invenção inclui misturas de seis componentes formados pelos componentes A, B, C, D, E e F. Numa realização particular, a invenção proporciona uma composição de cinco componentes constituída por componente A + componente B a 5-30% em peso , em que a proporção componente A:componente B é 1-10:1 em peso; componente C a 1-5% em peso; componente D a 30-84% em peso; componente E a 5-20% em peso; e componente F a 5-15% em peso. A composição da invenção pode estar em fase sólida ou em fase líquida. Numa realização particular, a composição da invenção está em fase líquida, tipicamente, na forma de uma solução aquosa com um pH entre 4,8 e 6,8, através da adição de um agente de ajustamento de pH ácido ou básico, dependendo do processo. 31 A composição da invenção pode ser obtida por um processo convencional que consiste na mistura dos diferentes componentes nas quantidades adequadas. Numa realização particular, a composição da invenção está na forma de uma solução aquosa com um pH entre 4,8 e 6,8, de um modo preferido, entre 5 e 6,5. Esta solução aquosa da composição da invenção pode ser obtida utilizando um processo que consiste na pesagem dos diferentes compostos, na medição de uma quantidade adequada de água, de um modo preferido destilada ou desionizada, aquecida a uma temperatura de entre 37 °C e 55 °C, misturando suavemente para evitar a solubilização de oxigénio, deixando a composição arrefecer à temperatura ambiente e ajustando o pH entre 4,8 e 6,8, de um modo preferido entre 5 e 6,5, por adição de um agente de ajustamento de pH. 0 agente de ajustamento de pH pode ser um ácido orgânico ou inorgânico, por exemplo, ácido acético, ácido clorídrico, etc. ou uma base orgânica ou inorgânica, por exemplo, hidróxido de sódio, etc., capaz de proporcionar o pH pretendido da composição da invenção. A composição obtida é filtrada e armazenada em condições adequadas, por exemplo, a uma temperatura igual ou inferior a -20 °C. A ordem de adição dos componentes pode variar dependendo, entre outros factores, da natureza e da composição dos diferentes componentes utilizados na preparação da composição da invenção. Ocasionalmente pode ser necessário adicionar um tensioactivo e/ou um agente quelante para auxiliar na preparação da composição da invenção. A composição da invenção tem capacidade antioxidante, determinada utilizando o método FR AP (ver o Exemplo 1.2) e é capaz de bloquear significativamente a fotoisomerização do ácido urocânico (UCA) induzida pela radiação UV (ver o Exemplo 1.4) . A composição da invenção referida acima exerce também um efeito fotoprotector in vitro sobre queratinócitos e fibroblastos 32 submetidos à radiação UV severa, tal como foi demonstrado pela realização de estudos in vitro de sobrevivência e proliferação celular com fibroblastos e queratinócitos (ver o Exemplo 1.3) e um efeito fotoprotector in vivo inesperado por inibição do efeito imunossupressor induzido pela radiação ultravioleta num modelo de murganho da hipersensibilidade de contacto à oxazolona (ver o Exemplo 1.5). Consequentemente, a composição da invenção pode ser utilizada em aplicações terapêuticas, em saúde humana ou animal, no campo da dermatologia, fotomedicina e fotobiologia e, em particular na fotoprotecção, fotoimunoprotecção e protecção da pele. Mais especificamente, a composição da invenção pode ser utilizada para proteger a pele contra os efeitos nocivos da radiação ultravioleta proveniente do sol ou de fontes artificiais, tais como as utilizadas em unidades de fototerapia ou solários. A titulo de ilustração, a composição da invenção pode ser utilizada (1) na prevenção da imunossupressão cutânea que ocorre após a exposição ao sol ou a UV proveniente de uma fonte artificial, a qual facilita o aparecimento de infecções secundárias e a promoção do cancro da pele, (2) como um agente adjuvante em fototerapia (fototerapia com UVB, PUVA (psoralenos mais UVA, ou seja, terapia em que um indivíduo é sensibilizado administrando psoralenos e é irradiado com radiação UVA) de doenças crónicas, tais como psoríase e vitiligo, prevenindo alguns efeitos nocivos da radiação sem afectar a sua eficácia terapêutica, (3) em indivíduos susceptíveis a cancro da pele durante exposição inevitável ao sol, tais como indivíduos com fototipo de pele muito óbvio (fototipos de Fitzpatrick I e II), indivíduos com um historial anterior de cancro da pele na forma de queratose actínica, carcinomas das células basais e das células espinais e melanoma, indivíduos em tratamento com agentes fotossupressores sistémicos, indivíduos com anomalias genéticas que favorecem o 33 aparecimento do cancro da pele (xeroderma pigmentoso), (4) em indivíduos com fotodermatose idiopática (erupção luminal polimórfica, urticária solar, dermatite actínica crónica, etc.), (5) em indivíduos com fotossensibilização da pele devida à ingestão de substâncias químicas (tetraciclinas, amiodarona, fenotiazinas, quinolonas, fármacos anti-inflamatórios não esteróides, etc.).

Consequentemente, num outro aspecto, a invenção está associada a uma composição farmacêutica administrável oralmente compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficiente da composição da invenção em conjunto com, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável. Esta composição farmacêutica é útil para a sua administração e/ou aplicação no corpo de um animal, tal como um mamífero, de um modo preferido um ser humano. A utilização da composição da invenção na preparação da composição farmacêutica referida acima constitui um aspecto adicional desta invenção. A composição da invenção pode ser administrada para proteger a pele da radiação ultravioleta por qualquer meio que coloque a composição da invenção em contacto com o seu local de acção no corpo do animal. A quantidade terapeuticamente eficaz da composição da invenção que deve ser administrada, assim como a dosagem para tratar um estado patológico com a composição da invenção, irá depender de muitos factores, incluindo idade, estado do doente, a gravidade das alterações ou distúrbio, a via e frequência da administração, a composição da invenção a utilizar, etc. 34

As composições farmacêuticas que contêm a composição da invenção podem estar em qualquer forma de administração, por exemplo, sólida ou liquida e podem ser administradas oralmente.

Consequentemente, esta irá incluir os excipientes farmaceuticamente aceitáveis necessários para a formulação da forma de administração pretendida. Em "Tratado de Farmacia Galenica", C. Faull I Trillo, 1993, Luzan 5, S. A. Ediciones, Madrid, por exemplo, pode ser encontrada uma revisão das diferentes formas farmacêuticas de administração de fármacos e dos excipientes necessários para as obter.

Num outro aspecto, a invenção está associada com a utilização da composição da invenção na preparação de um fármaco ou composição farmacêutica para proteger a pele dos efeitos nocivos da radiação ultravioleta; em particular (1) na prevenção e/ou no tratamento de imunossupressão cutânea que ocorre após exposição ao sol ou a UV proveniente de uma fonte artificial que facilita o aparecimento de infecções secundárias e o inicio ou promoção do cancro da pele, (2) como um agente adjuvante em fototerapia de doenças crónicas, tais como psoríase e vitiligo, prevenindo alguns efeitos nocivos da radiação sem afectar a sua eficácia terapêutica, (3) como um protector da pele em indivíduos susceptíveis ao cancro da pele durante a exposição inevitável ao sol, (4) em indivíduos com fotodermatose idiopática (erupção luminal polimórfica, urticária solar, dermatite actínica crónica, etc.), (5) em indivíduos com fotossensibilização da pele devida à ingestão de substâncias químicas e fármacos, etc.

Num outro aspecto, a composição da invenção pode ser utilizada na preparação de uma composição cosmética com o 35 objectivo de proteger a pele dos efeitos nocivos da radiação ultravioleta proveniente do sol ou de fontes de radiação UV, tais como as utilizadas em unidades de fototerapia ou em solários. forma de aplicação por uma via tópica que seja adequada, por exemplo, cremes, géis, emulsões, loções, leites, óleos, etc., como pré-sol assim como após-sol.

Num outro aspecto, a invenção está associada com um suplemento alimentar ou alimento funcional que compreende a composição fotoprotectora e/ou fotoimunoprotectora referida acima em conjunto com um ou mais veículos aceitáveis. Estes suplementos alimentares podem ser, por exemplo, aminoácidos, extractos vegetais, moléculas antioxidantes, bactérias lácticas prebióticas, leveduras de utilização alimentar, etc. ou as suas misturas. A título de exemplo, os alimentos funcionais podem ter leite, queijo, iogurte, produtos fermentados à base de leite, gelados, produtos à base de cereais fermentados, biscoitos, sumos de fruta, bebidas frias, infusões vegetais tal como camomila, etc.

Num outro aspecto, a invenção está associada com a utilização para a preparação de um medicamento para proteger a pele de um indivíduo da radiação UV compreendendo a administração a esse indivíduo de uma quantidade terapêutica eficiente de uma composição fotoprotectora e/ou fotoimunoprotectora proporcionada por esta invenção ou a solução aquosa ajustada para um pH entre 4,8 e 6,8 referida acima do fotoprotector e/ou da composição fotoimunoprotectora proporcionada por esta invenção. 0 exemplo seguinte ilustra a invenção e não deve ser considerado limitativo do âmbito da invenção. 36 EXEMPLO 1

Composições foto(imuno)protectoras e as suas propriedades 1.1 Composições foto(imuno)protectoras

As composições I-VI que são mostradas na Tabela 1 são preparadas através da medição e da mistura dos diferentes compostos até à homogeneização, ajustando o pH para os valores indicados através da adição de hidróxido de sódio.

Tabela 1

Composições preparadas Componente I II III IV V VI A ácido 4- hidroxibenzóico 0,128 g 0,128 g 0,128 g 0,128 g A ácido 3,4-di-hidroxibenzóico 0,112 g 0,112 g 0,112 g 0,112 g 0,112 g 0,112 g A ácido 3-metoxi-4-hidroxibenzóico 0,096 g 0,096 g 0,096 g 0,096 g 0,096 g 0,096 g A ácido 4-hidroxicinâmico 0,096 g 0,096 g 0,096 9 0,096 g 0,096 g 0,096 g A ácido 3,4-di-hidroxicinâmico 0,096 g 0,096 g 0,112 g 0,096 g 0,096 g 0,096 g A ácido 3-metoxi-4-hidroxicinâmico 0,016 g 0,016 g 0,033 g 0,106 g 0,106 g A Ácido clorogénico 0,006 g 0,006 g - 0,223 g 0,06 g 0,223 g A Amida do ácido 3,4-di-hidroxicinâmico 0, 1 g B ácido quínicoa 0,150 g 0,150 g 0,200 g 0,130 g 0,150 g 0,130 g C Curcumina - - - 0,032 g 0,201 g pHb 5, 5 6,5 5,5 6,5 5,5 6,5 Administração Oral Tópica Oral Tópica Oral Tópica a ácido 1,3,4,5-tetra-hidrociclo-hexanonacarboxílico b o pH é ajustado com NaOH 37

Adicionalmente, foram preparadas misturas de componentes adicionais, identificadas como 1, 2, 3 na Tabela 2 e estas foram adicionadas às composições I-VI, dando origem às composições denominadas 1-1, 1-2, 1-3, II-l, II-2, II-3, III-l, III-2, III-3, IV-1, IV—2, IV—3, V-l, V-2, V-3, VI-1, VI-2 e VI-3, em que o numeral romano indica a composição e os números indicam os componentes adicionais. Os valores de pH das composições resultantes foram ajustados para 5,5 ou 6,5 com a adição de NaOH dependendo da composição I-VI particular utilizada.

Tabela 2

Misturas de componentes de adição

Componente 1 2 3 Frutose 0,7 g 0, 7g 0, 7 g D Glucose 1,7 g 1,7 g 1, 7 g Manose 0,05 g 0,05 g 0, 05 g Ácido cítrico 0,16 g 0,16 g o, 16 g Citrato 0,51 g 0,5 g 0, 5 g E Ácido málico 0,09 g 0,09 g - Ácido fumárico - - 0, 04 g Ácido glucónico - - 0, 07 g 3-oxo-gulofuranolactona - 0,04 g - 1.2 Determinação da capacidade antioxidante A capacidade antioxidante da composição anteriormente descrita foi determinada utilizando um ensaio in vitro conhecido como o "método FRAP". 38 0 FRAP (capacidade redutora férrica do plasma ou a capacidade do plasma para reduzir o catião férrico) é um método redox colorimétrico com reproducibilidade e sensibilidade elevadas, pela qual é monitorizada uma alteração da absorvência a 593 nm, a qual significa um processo de redox férrico-ferroso (Benzie I. J and Strain J J. Methods in Enzymology, vol 299: Oxidants and antioxidants, Parte A (1999) .

Composição e preparação da solução FRAP (preparada no laboratório):

Tampão acetato: acetato de sódio tri-hidratado 300 mM pH 3,6 (3,1 g de acetato de sódio) + 16 mL de ácido acético glacial e perfazer até 1 L com água destilada. TPTZ: 2,4,6-tripiridil-s-triazina 10 mM em HC1 40 mM (2,27 mL de HC1 a 37% em 100 mL de água Milli-Q (TPTZ 10 mM = 0,312 g/100 mL de HC1 40 mM). - Cloreto férrico: cloreto férrico hexa-hidratado 20 mM (0,541 g/100 mL de tampão de acetato pH 3,6).

Misturar previamente as três soluções numa proporção de 10:1:1 para o reagente FRAP. Manter a mistura a 37 °C durante o teste.

Resumidamente, são misturados 3 mL do reagente FRAP e 150 uL da amostra em teste (1 mg/mL) ou controlo num tubo de ensaio. Estes são misturados e é medida a absorvência a 593 nm juntamente com um controlo positivo e negativo. A reacção é realizada durante 300 segundos a 37 °C. 39

Os resultados são calculados de acordo com a fórmula seguinte: % FRAP (p/p) = 100 X [(A rei 300 s) amostra * [trOlOX] / (A rel 300 s) Trolox X [aiHOStra] ] onde (A rei 300 seg) amostra é a absorvência relativa da amostra aos 300 segundos. (A rei 300 seg) trolox é a absorvência relativa do Trolox aos 300 segundos.

Os resultados obtidos mostraram que uma quantidade de 1 mg/mL das composições 1-1, 1-2, 1-3, \—1 1 1—1 1—1 11-2 , 11-3, III-l, 111-2, III-3, IV-1, CM 1 > 1—1 1—1 < 1 co v-l, V-2, V-3, VI-1, VI-2 e VI-3, incluídas dentro do campo da invenção, tiveram uma elevada capacidade antioxidante, na ordem de 40-80% vs. 100% da capacidade antioxidante do Trolox (molécula de referência), ou seja, da mesma ordem da grandeza que a de uma molécula isolada e pura, como é o Trolox, (a capacidade antioxidante do Trolox nas condições testadas é tomada como uma referência e a análise da actividade antioxidante da amostra é uma percentagem do valor de 100 que é atribuído à actividade antioxidante do Trolox) molécula da referência [Trolox]: derivada da vitamina E solúvel em água: ácido (R)-(+)-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcromano-2-carboxílico. (Sigma Chemicals Ltd)]. 40 1.3 Sobrevivência e proliferação de queratinócitos e fibroblastos humanos irradiados 0 efeito fotoprotector das composições proporcionadas por esta invenção foi determinado em dois ensaios in vitro de sobrevivência e proliferação celular com fibroblastos e queratinócitos, células presentes na pele e consequentemente expostas à radiação UV solar que atinge a superfície da terra. Em ambos os testes, as composições proporcionadas por esta invenção revelaram um efeito fotoprotector, contra um desafio ultravioleta severo, a qual permitiu à estrutura funcional da população celular ser mantida e que esta proliferasse a um ritmo próximo do das células de controlo não-irradiadas, excluindo o seu desaparecimento por apoptose, assim como a sua hiperprofileração celular caracteristica da células tumorais. 1.3.1 Sobrevivência celular de queratinócitos humanos irradiados com luz ultravioleta

Foi determinado o efeito fotoprotector das composições proporcionadas pela invenção em culturas de queratinócitos humanos em testes de sobrevivência na presença de radiação UV.

Resumidamente, foram lavadas camadas únicas de queratinócitos humanos da linha celular HaCat (Boulcamp P, Pertussovska RT, Breitkreuss D, Hornung J, Markham A, Fusenig NE. J Cell Biol. 1988, 106: 761-771), duas vezes com PBS (soro fisiológico tamponado com fosfato) e irradiadas na presença da composição da invenção em diferentes doses determinadas em cada experiência. As doses de exposição à radiação UVA foram proporcionadas em J/cm2 (geralmente 5 J/cm2) , enquanto as doses 41 da radiação UVB foram proporcionadas em mJ/cm2 (geralmente 500 mJ/cm2) . Depois, estas foram cultivadas num meio de cultura completo. DMEM suplementado com penicilina-estreptomicina 10 U/mL, glutamina 10 mM e soro de vitelo fetal a 10% (todos os reagentes de Sigma) e as culturas foram incubadas a 37 °C numa atmosfera de C02 a 5% até as amostras serem analisadas (3 horas após a irradiação). A sobrevivência celular é calculada medindo a conversão dependente das mitocôndrias do sal de tetrazólio MTT (Sigma) num produto formazano corado. As células foram tratadas como foi indicado anteriormente e, depois foi adicionado o composto MTT (0,5 mg/mL) a cada poço e as misturas resultantes foram incubadas a 37 °C durante 2 h. Seguidamente, o meio foi cuidadosamente aspirado e foram adicionados 200 uL de álcool isopropilico acidificado para solubilizar o produto formazano corado. A absorvência foi lida a 550 nm num espectrof otómetro com feixe multi-poços, após misturar vigorosamente as placas durante 5 minutos.

Os resultados obtidos demonstraram que uma quantidade de 1 mg/mL das composições 1-1, 1-2, 1-3, II-l, II-2, II-3, III-l, 111-2, 111-3, IV-1, IV-2, IV-3, V-l, V-2, V-3, VI-1, VI-2 e VI-3, incluídas dentro do campo da invenção, aumentou a sobrevivência celular das células expostas a intensidades de radiação UVA de 5 J/cm2, em 70-80%. Na Tabela 3 é mostrada a capacidade de algumas destas composições da invenção para melhorar a sobrevivência de queratinócitos humanos após a irradiação com UVA (5 J/cm2) ou UVB (0,5 J/cm2), utilizando a linha celular HaCat de queratinócitos humanos. 42

Tabela 3

Sobrevivência de queratinócitos humanos (% em relação às células de linha de base não-irradiadas), após irradiação com UVA ou UVB.

Composição UVA UVB 1-1 86 + 2 75 + 3 II-2 80 + 3 70 ± 4 III-3 82 + 3 71 ± 3 \—1 1 > H 82 + 3 74 ± 3 V-2 85 ± 4 77 ± 2 VI-3 83 ± 2 73 ± 2 Controlo irradiado 40 + 4 30 ± 4 [Controlo: Células irradiadas com luz ultravioleta, sem tratamento (as células foram utilizadas como estavam) 1.3.2 Proliferação de fibroblastos humanos irradiados com luz ultravioleta

Foram utilizados fibroblastos humanos obtidos de dadores humanos que foram cultivados num meio de cultura completo, DMEM suplementado com penicilina-estreptomicina 10 U/mL, glutamina 10 mM e soro de vitelo fetal a 10% (todos os reagentes de Sigma).

Os fibroblastos humanos primários foram cultivados em placas de 24 poços e o meio de cultura (suplementado com DMEM) foi substituído por meio Optimem 1 fresco (Gibco BRL). As células foram irradiadas na presença ou não dos diferentes tratamentos indicados em cada caso (Tabela 4). O meio foi 43 substituído por meio Optimem 1 fresco suplementado com soro de vitela fetal a 0,5% (FCS) e foi adicionada 3H-timidina (1 uCi/mL). As células foram depois incubadas a 37 °C durante 24 h, estas foram lavadas duas vezes com tampão fosfato salino (PBS) frio e fixadas durante 20 minutos a 4 °C com ácido tricloracético (TCA) a 10%. Subsequentemente, o TCA foi removido e as células foram lavadas duas vezes com etanol frio, estas foram secas ao ar e as células foram dissolvidas em NaOH 0,4 M durante 10 minutos a 65 °C. Após a placa ter sido arrefecida, foram adicionados 5 uL de ácido acético a cada poço e os conteúdos foram transferidos para frasquinhos de cintilação onde estes foram misturados com 3 mL de fluido de cintilação. Finalmente, foi medida a radioactividade em cada frasquinhos num contador de radiação β durante 1 minuto. A actividade protectora das composições testadas (I—1, 1-2, 1-3, II-l, 11-2, 11-3, III-l, III-2, III-3, IV-1, IV-2, IV-3, V- 1, V-2, V-3, VI-1, VI-2 e VI-3) permitiu que as células não apenas sobrevivessem mas que também mantivessem o desenvolvimento das suas funções. As células irradiadas com luz UV perderam a sua capacidade proliferativa, enquanto as células irradiadas e depois incubadas com as diferentes composições da invenção sobreviveram (> 75%), sendo capazes de proliferar a níveis próximos dos das células não-irradiadas (ver a Tabela 4, em que são mostrados os resultados das células tratadas com algumas das composições testadas). 44

Tabela 4

Capacidade proliferativa de fibroblastos humanos irradiados com UVA Condições de Teste % de proliferação celular Controlo - UVA 100 Controlo + UVA 5 J/cmz 10 ± 5,2 Células + 1-1 (1 mg/mL) - UVA 90 ± 2,1 Células + I—1 (1 mg/mL) + UVA 5 J / cmz 80 ± 3,3 Células + II-2 (1 mg/mL) - UVA 88 ± 2,1 Células + II-2 (1 mg/mL) + UVA 5 J / cmz 75 ± 4,2 Células + IV-2 (1 mg/mL) - UVA 95 ± 1,3 Células + IV-2 (1 mg/mL) + UVA 5 J/cmz 78 ± 4,0 1.4 Efeito de uma composição da invenção sobre a isomerização do ácido fcrans-urocânico 0 ácido urocânico (UCA) é uma histidina desaminada e é um cromóforo activo para a radiação UVB. Está localizado no estrato córneo, actuando deste modo como um reagente fotoprotector natural.

Os isómeros trans-UCA na pele são foto-isomerizados após a absorção de fotões UVB, que são transformados em cis-UCA, que é um candidato como um mediador putativo de alguns efeitos imunossupressores da radiação UV (van der Molen RG, Garssen J, de Klerk A, Claaus FH, Norval M, van Loveren H, Koerten HK, Mommaas AM. Photochem. Photobiol. Sei 2002, 8: 592-596).

De um modo inesperado, irradiando t-UCA com UVA, este é isomerizado em cis-UCA. Isto pode ser devido a que embora o UCA apresente uma absorvência máxima a 260-270 nm na gama da 45 radiação UVC (200-280 nm), é a sua absorvência na gama solar (295-400 nm; UVB/UVA) que é relevante quando são consideradas as consequências fotobiológicas que este inicia. A amostra de controlo é uma solução de trans-UCA 0,5 mg/mL em HC1 a 0,025%. A análise por HPLC é realizada utilizando um fluxo de 1 mL/min e um detector de matriz de diodos. A fase estacionária é Fenomanex Luna 250 x 4,6 mm (5 um) e a fase móvel é um tampão fosfato de amónio 10 mM + tetrabutil hidróxido de amónio 0,4 mM, pH = 7,2-7,5: acetonitrilo (96:4 v/v) . São injectados 20 uL da solução trans-UCA e é detectado a 278 nm.

A solução trans-UCA 0,5 mg/mL é irradiada com radiação UVA durante 120 minutos (dose de UVA, 12 J / cm2) e é observado o aparecimento do pico correspondente a cis-UCA, para estudar a formação de cis-UCA por HPLC. Para observar a inibição da isomerização, são preparadas amostras de trans-UCA 0,5 mg/mL na presença de várias concentrações (0,5, 1,0, 1,5 e 2,0 mg/mL) das composições testadas (1-1, II-l, III-3 e V-l) e são irradiadas durante 120 minutos.

Os resultados dos testes realizados são mostrados na Tabela 5 e demonstram que as composições testadas bloqueiam a isomerização de trans-UCA induzida por 12 J/cm2 de luz UVA. 46

Tabela 5

Isomerisação do ácido urocânico induzida por luz ultravioleta A (UVA) (%) Sem tratamento 0,50 mg/mL 1,00 mg/mL 1, 5 mg/mL 2,00 mg/mL 1-1 100 73 ± 5,1 43 ± 4,0 34 ± 2,9 32 ± 3,5 II-l 100 72 ± 4,0 40 ± 4,3 34 ± 3,8 33 ± 3,2 II1-3 100 68 ±3,8 38 ± 3,2 32 ± 4,2 29 ± 3,9 V-l 100 65 ± 4,1 35 ± 3,8 30 ± 2,6 26 ± 2,7 1.5 Inibição do efeito imunossuppressor da radiação ultravioleta num modelo de murganho com hipersensibilidade ao contacto com oxazolona.

Como é conhecido, a radiação UV é capaz de induzir um estado de imunossupressão da resposta imunitária. Por exemplo, quando num modelo experimental de murganho, os murganhos são expostos a pequenas moléculas sensibilizadoras, tal como oxazolona e dias depois estes são expostos à mesma molécula, os murganhos sofrem uma forte reacção imunitária induzida por um infiltrado inflamatório. Quando estes animais são irradiados com uma lâmpada ultravioleta na localização da primeira aplicação, não é produzida a resposta imunitária caracteristica.

Os requerentes testaram o efeito imunossupressor da radiação UV num modelo de murganho de hipersensibilidade ao contacto com oxazolona (murganhos CD1, Laboratórios Charles River, Barcelona, Espanha) com diferentes composições proporcionadas por esta invenção (1-1 e V-3), observando que, quando estas composições são administradas oralmente, os 47 murganhos são, surpreendentemente, protegidos do efeito de imunossuppressor da radiação UV.

Os murganhos CD1 (40 murganhos) foram adaptados ao local em condições de temperatura controlada (22 °C) e uma humidade relativa entre 50-70% e com ciclos alternativos luz/escuro cada 12 horas e foram repartidos nos grupos mostrados na Tabela 6. Resumidamente, foi administrada água ao grupo de controlo de murganhos e não foram submetidos à radiação UVB e não lhes foi aplicada oxazolona. Estes murganhos não tiveram qualquer reacção imunitária ou inflamatória. O grupo designado como controlo positivo consistiu num grupo de murganhos que foram tratados com água e tiveram oxazolona aplicada topicamente, sem serem expostos em qualquer momento à radiação UVB. Estes murganhos desenvolveram uma forte reacção inflamatória na área de aplicação da oxazolona. O grupo designado como controlo negativo foi tratado com água e foi aplicada oxazolona principalmente na área exposta à radiação UVB (em duas ocasiões) e subsequentemente foi aplicada novamente no pavilhão auricular. Este grupo de controlo negativo apresentou uma inibição significativa da resposta inflamatória. Finalmente, o grupo dos murganhos tratados oralmente com duas composições de teste da invenção, (1-1 e V-3), foi irradiado com UVB e foi-lhes aplicada oxazolona na área da exposição (em duas ocasiões) e subsequentemente, no pavilhão auricular de um modo semelhante ao grupo de controlo negativo, inesperadamente, os grupos tratados com as composições da invenção tiveram uma resposta imunitária próxima da do grupo de controlo positivo. 48

Tabela 6

Grupo Irradiação com UVB Aplicação de oxazolona Tratamento Oral Murganhos de controlo Sim Não Água Controlo positivo Não Sim Água Controlo negativo (irradiado) Sim Sim Água Murganhos com 1-1 Murganhos com V-3 Sim Sim Sim Sim 8+8 mg/kg* 8+8 mg/kg* * As composições 1-1 e V-3 foram administradas oralmente às 48 horas, 24 horas e meia hora antes da administração da segunda irradiação com UVB aos murganhos e 24 horas antes e imediatamente após a aplicação de oxazolona pela segunda vez.

As condições de irradiação foram as descritas por Winder et al (Einder CV, Wax J, Burr V, Bean M e Rosiere CE. A study of Pharmacological influences on ultraviolet erythema in guinea pigs. Arch. Int. Pharmacodyn. 116:261-292, 1958) com ligeiras alterações descritas por Wendy et al. (Wendy J, McDonald-Gibson SA, Saed SA e Schneider. The local antinoceptive and topical anti-inflammatory effects of propyl gallate in rodents. Br. J. Pharmacol. 58:573-581, 1978).

Os animais foram protegidos da luz ultravioleta cobrindo-os com uma folha de alumínio na qual foi feita uma abertura de 1 x 1 cm sobre o abdómen. Estes foram colocados a 8 cm da lâmpada UVB com um filtro UVC e foram irradiados duas vezes, com um intervalo de 24 horas. Os animais foram tratados oralmente com o produto e, com água no caso dos murganhos de controlo, às 48 horas, 24 horas e meia hora antes da segunda exposição à radiação ultravioleta. 49

Após as irradiações, foi aplicada uma solução de oxazolona a 2% em acetona e foi-lhes novamente administrado o produto. Os animais permaneceram depois nas suas gaiolas durante 7 dias. No sétimo dia da segunda aplicação de oxazolona, foi determinada a espessura das orelhas e foi aplicada uma terceira dose de oxazolona a 2% a ambos os pavilhões auriculares. No dia seguinte foi medida a espessura da orelha direita (Tabela 7) e o animal foi sacrificado. Os dois pavilhões auriculares foram extirpados e pesados (Tabela 8) numa balança de precisão. Foi avaliado o significado estatístico utilizando o teste t de Student.

Os resultados apresentados nas Tabelas 7 e 8 mostram que as composições 1-1 e V-3 exercem um efeito fotoprotector inesperado por inibição do efeito imunossuppressor induzido pela radiação ultravioleta neste murganho com hipersensibilidade por contacto com oxazolona.

Tabela 7

Efeito sobre a reacção de hipersensibilidade por contacto. Resultados expressos como alterações na espessura do pavilhão auricular devidas ao efeito da reacção inflamatória à oxazolona no murganho sensibilizado. *P <,05 em comparação com o controlo negativo. GRUPO %Δ Espessura final-inicial % de recuperação vs. controlo negativo (irradiado) Branco 18,8 ± 6,58 Controlo positivo + 148,9 ± 19,66 Controlo negativo (irradiado) + 70,85 ± 19,66 Tratado com 1-1 + 251,7 ± 47,06 + 231,74 Tratado com V-3 + 181,8 ± 34,21 + 142,23 50

Tabela 8

Efeito sobre a reacção de hipersensibilidade por contacto. Resultados expressos como alterações no peso do pavilhão auricular devidas ao efeito da reacção inflamatória à oxazolona num murganho sensibilizado. *P <,05 em comparação com o controlo negativo. GRUPO %Δ Peso final-inicial % de recuperação vs. controlo negativo (irradiado) Branco 171,08 ± 6,65 Controlo positivo 311,00 ± 12,60 Controlo negativo (irradiado) 184,54 ± 24,91 Tratado com 1-1 263,57 ± 21,03 62, 49 Tratado com V-3 273,02 ± 22,53 69, 90

Lisboa, 12 de Abril de 2013 51

Claims

REIVINDICAÇÕES um 1. Composição administrável oralmente que compreende componente A e um componente B, onde: do (A) 0 componente A referido acima é seleccionado grupo formado por: (A.l) um componente A.l de fórmula (I)

(D onde R1 é H ou CH3 X representa OH; um OR2, onde R2 é alquilo C1-C2 ou o resíduo de ácido carboxílico hidroxilado de fórmula

ο; ΟΟΙΤ

ΝΗ2; m é 0 ou 1; e q é 0 ou 1: ou um seu sal; (A.2) um componente A.2 de fórmula (II)

onde R3 é H ou CH3; Y representa 2 OR2, onde R2 tem os significados anteriormente referidos; ou NH2; n é 0 ou 1; e r é 0 ou 1; ou um seu sal; (A.3) um componente A.3 de fórmula (III) 1 RO- ÍH> |CBíOH) - CBjOH (lll) onde R representa (I) um resíduo de fórmula (I)
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, na qual os componentes A e B referidos acima devem estar presentes numa proporção componente A:componente B de 1-10:1 em peso, de um modo preferido entre 1,6-9:1 em peso e de um modo mais preferido entre 2-9:1 em peso.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, onde no componente A.l referido acima, X é OR2 onde R2 é um alquilo Ci-C2.

3 onde R1, X, m e q têm os significados anteriormente referidos; ou (II) um resíduo de fórmula (II) YOOCH=CH onde R3, Y, n e r têm os significados anteriormente referidos; (A.4) um componente A.4 de fórmula (IV)

onde R tem o significado anteriormente indicado; 4 (A.5) um componente A.5 de fórmula (V) I I RO-|(H) CCH.OH) I " ctaoBo COT- I CB, onde R tem o significado anteriormente indicado; e (A.6) as suas misturas; e (B) o componente B referido acima é seleccionado de um grupo constituído por ácido quínico, ácido chiquímico, seus sais de metais alcalinos ou alcalinos terrosos, os seus ésteres metílicos e as suas misturas.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1, onde no componente A.l referido acima, X é NH2. 5
5. Composição de acordo com a reivindicação 1, onde no componente A. 1 referido acima está na forma de um sal de um metal alcalino ou alcalino-terroso.
6. Composição de acordo com a reivindicação 1, onde no componente A.2 referido acima r Y é OR2 onde R2 é um alquilo Ci-C2.
7. Composição de acordo com a reivindicação 1, onde no componente A.2referido acima, Y é NH2.
8 . Composição de acordo com a reivindicação 1, onde no componente A. 2 referido acima está na forma de um sal de um metal alcalino ou alcalino-terroso.
9 . Composição de acordo com a reivindicação 1, onde no componente referido acima 2 é 0 isómero trans.
10 . Composição de acordo com a reivindicação 1, onde no componente A.3 referido acima é um glicósido de glucose.
11. Composição de acordo com a reivindicação 1, onde no componente A. 4 referido acima é um glicósido de frutose.
12 . Composição de acordo com a reivindicação 1, onde no componente A. 5 referido acima é um glicósido de ramnose.
13. Composição de acordo com a reivindicação 1, onde 0 componente A referido acima é constituído por um ou mais componentes : (A . 1) ou por um ou mais componentes (A.2) ou por um ou mais componentes (A.3) ou por um ou mais 6 componentes (A. 4) ou por um ou mais componentes (A. 5) ou por qualquer mistura de 2 ou mais dos componentes referidos acima (A.l) a (A. 5), onde cada um dos componentes (A.l) a (A. 5) pode ser constituído, por seu lado, por um ou mais componentes do mesmo qrupo.
14. Composição de acordo com a reivindicação 13, na qual o componente A referido acima compreende (i) pelo menos dois componentes (A.l) diferentes e pelo menos, dois componentes (A.2) diferentes.
15. Composição de acordo com a reivindicação 14, na qual o proporção molar componente(A.1):componente(A.2) está entre 0,5 e 2 .
16. Composição de acordo com a reivindicação 1, onde o componente B referido acima é seleccionado de entre ácido quínico, um sal de um metal alcalino ou alcalino-terroso do ácido quínico um éster metílico do ácido quínico, ácido chiquímico, um sal de um metal alcalino ou alcalino-terroso do ácido chiquímico, um éster metílico do ácido chiquímico e as suas misturas.
17. Composição de acordo com a reivindicação 1, compreendendo, além disso, um ou mais componentes seleccionados do qrupo formado por componente C, componente D, componente E, componente F e as suas misturas, em que: o componente C referido acima é seleccionado do grupo constituído por: (C.l) um componente C.l de fórmula (VI) 7

(VI) onde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11, iguais ou diferentes, independentes entre si, representam H, OH, OR3, -CH=CH-COY ou -COY em que R3 é H ou um grupo CH3 ou CH=CH-COY, onde Y representa OH, OR2 onde R2 é alquilo C1-C2 ou o resíduo de um ácido carboxílico hidroxilado de fórmula;

HO ;ο NH2; ou um seu sal; com a condição de que (i) pelo menos dois de R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 ou R11 sao, simultaneamente, OH, (ii) um de R4, r\ R6, R7 , R8, R9, R10 ou R11 é OR3, (iii ) o número máximo de grupos hidroxilo presentes é 3 e (iv) um de R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 ou R11 é CH=CH-COY ou -COY; (C.2) um componente C.2 de fórmula (VII) H

(VII) onde R6 representa H ou um grupo OH, OR3 ou -CH=CH-COY onde R3 e Y têm os significados anteriormente referidos ou um seu sal; 9 (C.3) um componente C.3 de fórmula (VIII)

OH (VIII) onde R12 e R13, iguais ou diferentes, independentemente entre si, representam H ou

Z representa -CH2-, 0, S ou NH; o é 0 ou 1; e p é 0 ou 1, e (C.4) as suas misturas; o referido componente D é seleccionado de entre um ou mais monossacáridos livres; o componente E referido acima é seleccionado do grupo constituído por um ácido do ciclo Krebs, um sal de um metal alcalino ou alcalino-terroso de um ácido do ciclo Krebs, um éster mono-, di- ou trimetálico de um ácido do ciclo Krebs, ácido aldárico, um sal de um metal alcalino ou alcalino-terroso do ácido aldárico, um derivado 10 lactonizado do ácido aldárico, ácido aldónico, um sal de um metal alcalino ou alcalino-terroso do ácido aldónico, um derivado lactonizado do ácido aldónico ou misturas destes compostos; e o componente F referido acima é seleccionado de um grupo constituído por uma vitamina solúvel em água, um derivado solúvel em água de uma vitamina solúvel em lípidos e as suas misturas.
18. Composição de acordo com a reivindicação 17, a qual compreende o componente C referido acima numa concentração de entre 0, Ί 2- r ± O e 10% em peso em relação à composição total, de um modo preferido entre 0, 5% e 5%.
19. Composição de acordo com a reivindicação 18, a qual o componente C.l referido acima é o isómero trans.
20 . Composição de acordo com a reivindicação 18, a qual o componente C.2 referido acima é o isómero trans.
21. Composição de acordo com a reivindicação 18, a qual o componente C.3 referido acima é o isómero trans-trans.
22 . Composição de acordo com a reivindicação 18, a qual o componente C referido acima é composto por um ou mais componentes : (C . 1) ; ou um ou mais componentes (C.2) ; ou um ou mais componentes (C.3); ou misturas de um ou mais componentes (C.l) e (C.2); ou misturas de um ou mais componentes (C.l) e (C.3); ou misturas de um ou mais componentes (C.2) e (C.3); ou misturas de um ou mais componentes (C.l), (C.2) e (C.3). 11
23. Composição de acordo com a reivindicação 18, na qual o componente referido acima C compreende de pelo menos, um componente (C.3).
24. Composição de acordo com a reivindicação 17, a qual compreende o componente D referido acima numa concentração compreendida entre 35% e 90% em peso em relação ao peso total da composição, de um modo preferido entre 45% e 65%.
25. Composição de acordo com a reivindicação 24, na qual o componente D referido acima é seleccionado de glucose, ramnose e frutose, em qualquer das suas configurações possíveis.
26. Composição de acordo com a reivindicação 17, na qual o componente E referido acima está numa concentração compreendida entre 5% e 30% em peso em relação ao total da composição, de um modo preferido entre 10% e 20%.
27. Composição de acordo com a reivindicação 26, na qual o componente E referido acima compreende um ou mais ácidos do ciclo Krebs, de um modo preferido, ácido cítrico, fumárico ou málico e/ou um ou mais dos seus sais de metais alcalinos ou alcalinos terrosos e/ou um ou mais dos seus ésteres mono-, di- ou tri-metálicos e/ou um ou mais ácidos aldáricos e/ou um ou mais ácidos aldónicos e/ou um ou mais dos sais de metais alcalinos ou alcalinos terrosos dos aldáricos e/ou ácidos aldónicos referidos acima e/ou um ou mais ácidos aldáricos e/ou aldónicos na forma de lactona. 12
28. Composição de acordo com a reivindicação 17, na qual o componente F referido acima está numa concentração compreendida entre 4% e 20% em peso em relação ao total da composição, de um modo preferido entre 8% e 12%.
29. Composição de acordo com a reivindicação 28, na qual o componente F referido acima compreende ácido ascórbico ou um derivado solúvel em água do tocoferol ou as suas misturas.
30. Composição de acordo com a reivindicação 1, consistindo de componente A a 65-90% em peso e componente B a 35-10% em peso, de um modo preferido, componente A entre 74-86% em peso e componente B entre 26-14% em peso, em que a proporção componente A:componente B é de 1-10:1 em peso.
31. Composição de acordo com a reivindicação 1, consistindo numa mistura ternária constituída pelos componentes A e B e um terceiro componente seleccionado de componente C, componente D, componente E e componente F.
32. Composição de acordo com a reivindicação 1, consistindo numa mistura quaternária constituída pelos componentes A e B e dois outros componentes seleccionados dos componentes C, D, E e F.
33. Composição de acordo com a reivindicação 32, consistindo nos componentes A, B, D e E.
34. Composição de acordo com a reivindicação 33, consistindo de: 13 componente A + componente B a 5-35% em peso, em que a proporção componente A:componente B é de 1-10:1 em peso; componente D a 35-90% em peso, e componente E a 5-30% em peso.
35. Composição de acordo com a reivindicação 1, consistindo numa mistura de 5 componentes constituída pelos componentes A e B e três componentes seleccionados dos componentes C, D, E e F.
36. Composição de acordo com a reivindicação 35, consistindo nos componentes A, B, D, E e F.
37. Composição de acordo com a reivindicação 36, consistindo de ; componente A + componente B a 5-35% em peso, em que a proporção componente A:componente B é de 1-10:1 em peso; componente D a 30-85% em peso, componente E a 5-20% em peso; e componente F a 5-15% em peso.
38. Composição de acordo com a reivindicação 1, consistindo nos componentes A, B, C, D, E e F.
39. Composição de acordo com a reivindicação 38, consistindo de ; 14 componente A + componente B a 5-30% em peso, em que a proporção componente A:componente B é de 1-10:1 em peso; componente C a 1-5% em peso; componente D a 30-84% em peso, componente E a 5-20% em peso; e componente F a 5-15% em peso.
40. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 39, em fase sólida.
41. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 39, em fase líquida.
42. Composição de acordo com a reivindicação 41, na forma de uma solução aquosa com um pH de entre 4,8 e 6,8, de um modo preferido, entre 5 e 6,5.
43. Composição farmacêutica a qual consiste numa quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 42, em conjunto com, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
44. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 43, numa forma farmacêutica adequada para a sua administração oral. 15
45. Utilização de uma composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 42, na preparação de um fármaco ou composição farmacêutica administrável oralmente para proteqer a pele da radiação ultravioleta.
46. Utilização de uma composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 42, na preparação de um fármaco ou composição farmacêutica administrável oralmente para prevenir ou minimizar os efeitos nocivos produzidos pela radiação UV sobre a pele.
47. Suplemento alimentar que compreende uma composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 42, em conjunto com um ou mais veiculos aceitáveis.
48. Suplemento alimentar de acordo com a reivindicação 47, na qual o suplemento referido acima compreende aminoácidos, extractos vegetais, moléculas antioxidantes, bactérias lácticas prebióticas, leveduras de utilização alimentar ou as suas misturas.
49. Alimento funcional que consiste numa composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 42, em conjunto com um ou mais veiculos aceitáveis.
50. Alimento funcional de acordo com a reivindicação 49, em que a base alimentar do alimento referido acima compreende leite, queijo, iogurte, produtos fermentados à base de leite, gelados, produtos à base de cereais fermentados, biscoitos, sumos de fruta, bebidas frias ou infusões vegetais. Lisboa, 12 de Abril de 2013 16