PT1750770E - Utilização de compostos organo-silício para restringir os tecidos conjuntivos lesados - Google Patents

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DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE COMPOSTOS ORGANO-SILÍCIO PARA RESTRINGIR OS TECIDOS CONJUNTIVOS LESADOS" A presente invenção refere-se à utilização de compostos organo-silicio para restringir a organização das fibras proteicas e glicoproteínas da matriz extracelular da derme lesada. A invenção encontra aplicação nomeadamente no dominio dos dispositivos médicos.

Neste momento, existe uma necessidade importante de desenvolvimento de produtos que permitem melhorar um estado patológico por intervenção apenas de uma acção mecânica, ou seja, sem acção farmacológica directa.

Este tipo de modo de acção revela-se particularmente interessante na medida em que se pesquisam modos de tratamento tão pouco agressivos quanto possível para o organismo. Esses tratamentos permitem, além disso, satisfazer a Directiva comunitária 93/42/CEE referente aos dispositivos médicos. De acordo com esta Directiva, um dispositivo médico é nomeadamente definido por "um material, utilizado isoladamente ou em associação, destinado a ser utilizado no homem para finalidades de modificação de um processo fisiológico, mas cuja acção principal não é obtida por meios farmacológicos ou imunológicos, nem por metabolismo". 1

Existem diversas técnicas de correcção de degradações ou alterações dos tecidos conjuntivos. Para a pele, por exemplo, são propostos numerosos produtos normalmente denominados de "enchimento" dado que estes actuam por um efeito de "preenchimento" do volume cutâneo perdido. Injectáveis, de origem sintética ou natural, estes produtos são frequentemente à base de colagénio, de ácido hialurónico (Klein A.W., Facial Plast. Surg. Clin. North Am. (2001), vol. 9, pp.205-218 e referências citadas) ou de polímeros biologicamente inertes (Maas C.S. et ai., Facial Plast. Surg. Clin. North Am. (2001), vol. 9, pp.219-227 e referências citadas). São vantajosamente propostos ao nível cutâneo produtos à base de toxina butolínica.

No que se refere aos problemas que afectam o olho e a sua córnea, estes são frequentemente corrigidos com o recurso a técnicas cirúrgicas, tais como laser ou queratoplastia ou ainda através da utilização de lentes de contacto.

De um modo geral, qualquer que seja o tipo de tecido conjuntivo, as técnicas existentes de enchimento ou de cicatrização nunca constituem parte de uma acção, expressando-se primariamente e favoravelmente sob a organização extracelular da rede glicoproteica sobre a qual se baseia a arquitectura geral dos tecidos conjuntivos, noutros termos, de um efeito qualquer visando uma (re)organização não fisiológica da arquitectura dos constituintes proteicos da matriz extracelular dos tecidos conjuntivos lesados.

Além disso, para as substâncias injectáveis de origem natural, além dos problemas comuns de alergia, uma outra desvantagem quanto à sua utilização, particularmente em dermatologia cosmética, é o seu tempo de actividade limitado 2 dado que é dependente do seu catabolismo tecidular. De facto, a sua cinética de efeito apresenta um efeito significativo de enchimento "pós-injecção" dos volumes depressionários, no entanto pouco duradouro no tempo e justificando a necessidade de renovar rapidamente o tratamento.

Foi agora verificado de forma inesperada e é o fundamento da invenção, que alguns compostos organo-silicio, introduzidos in situ em concentrações suprafisiológicas na derme lesada, permitem a obtenção, sem acção farmacológica directa, de uma organização estrutural de fibras proteicas e glicoproteicas da matriz extracelular, que permite corrigir os inconvenientes referidos acima.

Esta organização não natural e restringida é favorável à manutenção ou ao restabelecimento da matriz extracelular; esta representa de facto um estado de disposição estrutural tecidular não fisiológica, intermediária, que permite ulteriormente a recuperação da estrutura nativa da derme lesada.

Qualquer tecido conjuntivo, tal como a derme, é de facto caracterizado por uma matriz extracelular organizada tridimensionalmente pelo arranjo das fibras proteicas e glicoproteicas sobre as quais são fixados os componentes celulares.

Uma caracteristica significativa e recorrente das degradações ou alterações referentes a qualquer tecido conjuntivo lesado é uma modificação e uma perda sistemática da sua arquitectura, observada ao nivel da organização matricial proteica do compartimento extracelular e geralmente associadas a uma perda do volume do referido tecido. É então frequentemente 3 observada uma espessura reduzida, com rigidez ou nao, deste último.

Em consequência e tendo em consideração a estrutura fisiológica de um tecido conjuntivo e da sua matriz extracelular perfeitamente organizada nas três dimensões, é actualmente entendido o interesse em manter essa estrutura ou restabelecê-la se esta for alterada na sequência do efeito do processo cronológico de envelhecimento ou da acção de qualquer traumatismo ou em resposta aos efeitos adversos de diversos tratamentos correctivos. 0 referido restabelecimento constitui então uma etapa indispensável à recuperação ulterior da função fisiológica do tecido conjuntivo lesado. A invenção foi consequentemente desenvolvida neste contexto.

Assim, de acordo com um primeiro aspecto, a invenção tem por objectivo a utilização de, pelo menos, um composto organo-silício de fórmula geral (I) seguinte:

RxSi(OH)4-x (I) em que: R é um alquilo (C1-C4) , um alcenilo (C2-C5) ou um arilo, x = 1 até 3 sendo o(s) referido(s) composto(s) organo-silicio(s) estabilizado(s) por um ácido carboxilico, um glicosaminoglicano ou um sal destes compostos, 4 para a preparação de uma solução injectável destinada ao tratamento por administração in situ da derme lesada pela restrição da organização de fibras proteicas e glicoproteicas da matriz extracelular da derme, contendo a referida solução injectável uma dose suprafisiológica do(s) referido(s) composto(s), compreendida entre 0,1 e 50 mg e, de um modo preferido, entre 1 e 25 mg por cm3 de derme tratada e por solução administrada.

Por "derme lesada" entende-se de acordo com a presente invenção derme degradada ou alterada in vivo. Estas degradações ou alterações in vivo podem resultar tanto do processo natural de envelhecimento e dos seus diferentes factores intrínsecos ou extrínsecos (cronológicos, genéticos, actínicos, comportamentais, endócrinos, catabólicos e mecânicos) como de processos patológicos (doença, ferimento) ou após a intervenção de um tratamento "correctivo" (cirurgia plástica, laser, tratamentos medicamentosos iatrogénicos, opoterapia, lentes de contacto, etc.) . Neste último caso, as alterações observadas são em geral menos significativas e são a consequência dos efeitos adversos dos tratamentos correctivos.

Na fórmula (I), entende-se por grupo alquilo Ci-C4 uma cadeia de hidrocarboneto que tem de 1 a 4 átomos de carbono, linear, ramificada ou então cíclica. Esse grupo é nomeadamente um grupo metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo e ciclopropilmetilo.

Por arilo, entende-se um núcleo fenilo, um núcleo 1- ou 2-naftilo ou um núcleo 2- ou 3-tienilo. 5

Por grupo alcenilo C2-C5, deve-se entender um grupo compreendendo 2 a 5 átomos de carbono dos quais 2 consecutivos estão ligados por uma ligação etilénica, por exemplo, um grupo -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, CH2-CH=CH- ou -CH=CH-CH(CH3)-

Como exemplo de ácido carboxilico, pode-se referir nomeadamente ácido salicilico, ácido glutâmico, ácido láctico, ácido pirrolidinona-carboxilico, ácido niflúrico e/ou seus sais.

Como exemplo de glicosaminoglicano, pode-se referir nomeadamente ácido hialurônico, sulfato de condroitina, sulfato de queratano.

Os compostos organo-silicio são, de um modo preferido, estabilizados com ácido salicilico, ácido hialurônico ou um seu sal.

Os compostos organo-silicio particularmente preferidos são seleccionados de entre monometilsilanotriol ou dimetilsilanodiol, mais particularmente monometilsilanotriol.

De forma particularmente preferida, utiliza-se de acordo com a invenção salicilato de monometilsilanotriol.

Os compostos organo-silicio de acordo com a invenção apresentam-se sob a forma de monómeros, de oligómeros ou de uma mistura de monómeros e oligómeros. 0 estado em solução dos compostos organo-silicio da invenção pode ser representado pela fórmula (II) seguinte: 6 [(TO)r + (ΤΙ)s + (Τ 2)t] (II) em que: TO, Tl e T2 são respectivamente as fórmulas:

(Tl)

R

HO-1-OH x (TO)

R

I “Γ x (T2) em que: R é tal como definido acima para os compostos (I), X representa um grupo hidroxilo ou um radical R tal como definido acima e r, set são tais que l<r+s+t^8. 0 processo de preparação dos compostos organo-silício de acordo com a invenção é descrito nomeadamente nos pedidos de patente de invenção publicados sob os números FR 2158068, FR2610522 e EP 0289366.

Os compostos da invenção permitem um fornecimento suprafisiológico de silício exógeno, fornecimento importante uma vez que está estabelecido que uma diminuição do teor em silício 7 natural no organismo, particularmente com a idade, origina uma desestruturação dos tecidos conjuntivos (Charnot Y. et ai., Lyon Med. (1971), vol. 226, pp. 85-88).

Os compostos da invenção são, além disso, produtos de síntese, quimicamente estáveis e consequentemente não metabolizáveis. Estes não apresentam risco de alergias nem de efeitos secundários e são dotados de uma excelente hidrossolubilidade, assim como de uma tolerância e inocuidade demonstradas.

Os compostos de acordo com a presente invenção, introduzidos localmente em doses suprafisiológicas na derme lesada, permitem restringir a organização dos complexos proteína/glicosaminoglicano assegurando a integridade estrutural da derme, através de ligações químicas de siloxano com as fibras proteicas e glicoproteicas da matriz extracelular. Resulta uma organização não natural (ou suprafisiológica) da rede fibrilar extracelular muito favorável à regeneração da referida derme, esta reorganização "induzida por silanol" condiciona então a actividade biológica global da derme. É, no entanto, de sublinhar que o efeito pretendido não é obtido de forma dependente da dose e que se distingue, consequentemente claramente de uma acção farmacológica directa, em consequência de um tratamento medicamentoso.

Os compostos organo-silício de acordo com a invenção permitem, consequentemente uma organização supramolecular não fisiológica das fibras constitutivas da rede proteica extracelular da derme alterada, a cinética aferente opõe-se diametralmente à observada com os produtos de enchimento convencionais. De acordo com a invenção, esta é efectivamente a 8 seguinte: sem efeito de enchimento até uma hora após injecção ou tratamento, a acção dos compostos organo-silício sobre a rede fibrilar extracelular manifesta-se então, progressiva e correlativamente para a organização supramolecular induzida. 0 volume quase nativo é consequentemente, deste modo, recuperado alguns dias após a injecção, com uma "recuperação" estável no tempo. A requerente demonstrou de facto que os resultados obtidos com os compostos organo-silício da invenção são estáveis no tempo, pois são mantidos por um período de um ano, independentes de qualquer metabolismo fisiológico "pós-indutivo".

Como mostram os testes abaixo, os efeitos pretendidos são sobretudo de natureza física com uma melhoria das propriedades mecânicas da derme. Poderão ser, no entanto, também observados efeitos farmacológicos indirectos e múltiplos, secundários ao revestimento de uma arquitectura tecidular funcional, justificando a sua natureza heterogénea e multiaxial, além disso, a impossibilidade de um efeito indutor farmacológico primário e directo. Além disso, de qualquer forma, estes efeitos não podem predominar sobre os resultantes da restrição física exercida sob a arquitectura da derme alterada pelos compostos da invenção.

Os compostos organo-silício de acordo com a invenção são introduzidos localmente na derme lesada em doses suprafisiológicas para modificar fisicamente e de forma não natural a arquitectura da referida derme.

Sob um ponto de vista químico, poder-se-ia pensar que uma introdução local dessas doses suprafisiológicas dos compostos 9 organo-silício exógenos provocaria a formação de polímeros do tipo silicone, inertes e em consequência ineficazes. Não é de todo o que é observado na presente invenção. A estas doses suprafisológicas, poder-se-ia igualmente temer que a restrição não fisiológica exercida sobre a organização das proteínas e da matriz extracelular originasse consequentemente um estado de arranjo estrutural tóxico prejudicial para a zona da derme tratada não permitindo o efeito pretendido. Isto não é o que se passa com os compostos organo-silício da invenção.

Os compostos organo-silício de acordo com a invenção são geralmente administrados sob a forma de uma solução injectável. Estas preparações farmacêuticas podem ser preparadas de acordo com as técnicas normalmente utilizadas em galénica.

Essa preparação farmacêutica compreende o composto organo-silício estabilizado numa quantidade expressa em peso desde cerca de 0,1% a cerca de 5%, em particular, de cerca de 0,1% a cerca de 1% e, de um modo preferido, igual a cerca de 0,5%.

Os compostos organo-silício de acordo com a invenção podem igualmente ser aplicados ex vivo sob um explante cutâneo recolhido de uma zona dadora sã e que é de seguida reintroduzido, após crescimento, sobre uma pele alterada.

As alterações da organização da matriz extracelular susceptíveis de serem tratadas pelos compostos da invenção são alterações dérmicas, que compreendem as depressões induzidas pelo envelhecimento ou após a intervenção de um tratamento correctivo ou de origem traumática, mais particularmente rugas, 10 pequenas rugas, cicatrizes, vergões e as escaras. De um modo preferido, o modo de administração local para estes tipos de alterações são as injecções intradérmicas.

Os compostos organo-silicio de acordo com a invenção podem ser utilizados isoladamente ou em associação com um dispositivo médico (no sentido da Directiva comunitária 93/42/CEE) biocompativel seleccionado de entre o grupo dos dispositivos médicos implantáveis, de um modo preferido, próteses, cimentos ósseos, lentes de curvatura inversa e dispositivos implantáveis destinados à distribuição de medicamentos; produtos e sectores reabsorvíveis; produtos viscoelásticos; produtos hemostáticos; matrizes bioaceitáveis, de um modo preferido, microesponjas; reforços intra-arteriais, um modo preferido, stents; qualquer material médico estéril em contacto com o doente, de um modo preferido, compressas e pensos; dispositivos utilizados na técnica dentária, de um modo preferido, produtos de enchimento dentário ou amalgamas, próteses e coroas.

Quando o dispositivo médico é de natureza a ser utilizado numa ferida aberta (caso típico de uma compressa ou de um penso) é possível tratá-lo previamente com uma preparação compreendendo os compostos organo-silicio da invenção.

Os compostos organo-silicio de acordo com a invenção podem ser igualmente utilizados em associação com um agente farmacológico não permitindo uma restrição tal como previamente descrito na organização da matriz extracelular. Esse agente é seleccionado de entre anti-inflamatórios, bacteriostáticos e bactericidas ou sejam agentes capazes de conservar o tecido conjuntivo lesado num estado conveniente para o tratamento visado. 11

De acordo com um outro aspecto, a invenção refere-se a compostos organo-silício tais como definidos nas reivindicações 12 e 13. A invenção será melhor compreendida com o auxilio dos testes descritos abaixo, proporcionados a titulo puramente ilustrativo. Nestes testes, utilizaram-se as seguintes preparações, em que as quantidades são expressas em percentagem em peso:

Preparação 1: Solução injectável, isotónica, pH 5,0 a 6,0 * salicilato de monometilsilanotriol: 0,5% * cloreto de sódio: 0,45%

* água para a preparação injectável qbp: 5 mL

Preparaçao 2: creme * hialuronato de monometilsilanotriol: 0,5% * parafina: 2% * imidazolidinilureia: 0,3% * metil-parabeno de sódio: 0,10% * propilparabeno 0,05% 12 * glicerina ou equivalente: 13% * álcool cetilestearilico e éter cetoestearílico: 10% * parafina liquida: 5%, * edetato de sódio: 0,01% * ácido ascórbico (facultativo): 1% * água purificada qbp: 100%

Nestes testes, foram medidas as actividades colagenase, elastase e desidrogenase de glicose-6-fosfato de acordo com os protocolos descritos abaixo:

Actividade colagenase

Foi preparada uma solução de PZ-L Pro-L Leu-L Gli-L Pro-D Arg a 0,5 mg/mL num tampão Tri-HCl (25 mM, pH 7,0; CaCl2 2,5 mM) . Foram incubados 0,5 mL da solução de substrato a 37 °C com 200 pL de extrato tecidular durante 2 h 30. Foram recolhidos 100 pL do meio de reacção em tempos diferentes e adicionados a 250 pL de ácido citrico a 0,5% (paragem da reacção) depois a 1,25 mL de acetato de etilo. Foi seguido o aumento da densidade óptica (mD.O./min) a 320 nm e correlacionado com a proteólise do substrato. 13

Actividade elastase

Foi incubada N-succinil-Ala-Ala-Pro-Leu p-nitroanilida em solução num tampão Tris-HCl (10 mM pH8) a 0,5 g/L a 37 °C com 0,2 mL de extrato tecidular num volume final de 1,2 mL durante 5 horas. Foi seguido o aumento da densidade óptica (mD.O./min) a 320 nm e correlacionado com a proteólise do substrato.

Actividade desidrogenase da glicose-6-fosfato

Foram incubados 0,8 mL de extrato tecidular com 20 pL de solução a 2,4 mM de NADP e a glicose 6-fosfato (G6P) 24,4 mM em tampão fosfato (0,1 M pH 7,4). Foi seguido o aumento da densidade óptica (mD.O./min) a 320 nm a 25 °C e correlacionado com redução do substrato.

Teste 1: Efeito do salicilato de monometilsilanotriol e do hialuronato de monometilsilanotriol na organização matricial dérmica (comparação com um controlo). Administração por injecções intradérmicas ou utilizando vim creme convencional.

Foi avaliada a acção quantitativa e qualitativa de dois compostos organo-silicio em ratos Hairless e as alterações da sua matriz extracelular (MEC) cutânea e de forma regiosselectiva. Consequentemente, foi recolhido um volume dérmico de aproximadamente 0,5 cm3, em seguida, foi substituído cirurgicamente por um dispositivo médico implantável, que são as microesponjas em álcool polivinílico. Estas últimas são normalmente utilizadas para o transplante de células (Mooney D.J., J. Biomed. Mat. Res. (1995), vol. 29, pp. 959) dado que 14 são biocompatíveis, de elevada porosidade e capazes de absorver 98% do seu volume. É então observada a recolonização do implante (ou dispositivo médico implantável) pelo tecido dérmico sob o efeito dos compostos organo-silício. 0 primeiro, sob a forma de uma solução injectável a 0,5% em peso de salicilato de monometilsilanotriol (SalSi-30H; preparação 1, (0,2 mL)), é injectado intradermicamente, o segundo, sob a forma de um creme convencional a 0,5% em peso de hialuronato de monometilsilanotriol (HyalSi-30H; preparação 2, (100 mg)), é aplicado topicamente. Os compostos organo-silício são administrados numa frequência de uma vez por dia durante 2 meses. A avaliação quantitativa foi realizada através de uma medida das cinéticas dos marcadores da actividade tecidular na zona implantada. Os marcadores seguidos foram marcadores biológicos testemunhando o estado do tecido, nomeadamente, as enzimas "colagenase" e "elastase" que reportam o "turn-over" das proteínas da matriz extracelular e a enzima "G6PDH" cuja actividade é um marcador do nível energético das células (equilíbrio redox celular) . A avaliação qualitativa foi realizada com recolha cirúrgica de uma parte deste implante em diferentes tempos experimentais. Após fixação, foram realizados cortes de 5 pm e uma coloração Η. E ou Tricrómico de Masson, assim como uma análise histológica da organização do colagénio da MEC.

Os resultados são apresentados nas Tabelas 1 e 2. 15

Tabela 1: Avaliação Quantitativa

Semana pós-implante 1 2 3 4 5 8 Actividade Colagenase* Controlo 3,1±0,3 5,6+0,4 10,5±1,3 12,9±0,9 6,7±1,4 4,2±0,6 Controlo + SalSi-30H 3,6±0,5 6,1+0,8 13±1,7 11,2±0,8 8,1±1,3 3,9±0,5 Controlo + HyalSi-30H 3,4±0,3 5,9±0,7 12,0±1,3 14,1±3,1 7,3±1,6 3,5±1,4 Actividade Elastase* Controlo 2,8+0,4 6,4±0,8 8,2±1,0 7,4±1,5 4,3±0,7 2,2+0,4 Controlo + SalSi-30H 3,0±0,6 6,8±1,3 9,5±1,3 8,4±1,6 5,1±0,9 2,0+0,3 Controlo + HyalSi-30H 3,4±0,5 7,8±2,2 10,5±2,9 9,4±2,4 5,6±1, 1 2,4+0,9 Actividade G6DPH* Controlo 6,4±1,2 11,5±1,4 22,7±4,1 39,5±3,8 30,3±5,2 5,9+0,8 Controlo + SalSi-30H 7,6±1,4 9,3±1,1 18,4±2,9 43,7±5,5 36,5±4,8 9,0±0,45 Controlo + HyalSi-30H 8,2±1,9 13,8±1,5 25,1±4,6 46,8±7,6 37,5±6,2 7,3±2,4 *mD.0./min/mg de prot.

Tabela 2: Avaliação qualitativa

Semana pós-implantação Aspecto do implante + análise histológica controlo Aspecto do implante + análise histológica controlo + SalSi-30H Aspecto do implante + análise histológica controlo + HyalSi-30H 1 Inicio da colonização Início da colonização Início da colonização celular celular celular 2 Colonização celular Colonização celular Colonização celular (70 a 90%) + inicio (70 a 90%) + início (70 a 90%) + início da formação de MEC da formação de MEC da formação de MEC 3 Formação de MEC com Formação de MEC com Formação de MEC com acumulação de acumulação de acumulação de colágeno não colágeno não colágeno não organizado organizado organizado 16 (continuação)

Semana pós-implantação Aspecto do implante + análise histológica controlo Aspecto do implante + análise histológica controlo + SalSi-30H Aspecto do implante + análise histológica controlo + HyalSi-30H 4 Formação de MEC com acumulação de colágeno não organizado em 30% dos espaços do implante Formação de MEC com presença de colágeno não organizado em 20% dos espaços do implante + colaqénio organizado Formação de MEC com presença de colágeno não organizado em 30% dos espaços do implante + colaqénio orqanizado em 20% do implante em 10% do implante 5 Formação de MEC com acumulação de colágeno não organizado no conjunto do implante Formação de MEC com presença de colágeno não organizado no conjunto do implante + colaqénio organizado em 50% do Formação de MEC com presença de colágeno não organizado no conjunto do implante + colaqénio orqanizado em 30% do implante implante 8 Formação de MEC no conjunto do implante + colágeno organizado com espaço intrafibrilar em 10-20% do implante Formação de MEC no conjunto do implante + colaqénio orqanizado em 70% do Formação de MEC no conjunto do implante + colaqénio orqanizado em 45% do implante implante

Na presença dos compostos da invenção, os marcadores biológicos da recolonização foram expressos normalmente, caracterizando consequentemente a ausência de qualquer efeito farmacológico primário e directo. 17

Teste 2: Efeito do salicilato de monometilsilanotriol sobre o enchimento das rugas e das depressões cutâneas (comparação com um controlo). Administração por injecções intradérmicas repetidas in situ.

Foi administrado salicilato de monometilsilanotriol (SalSi-30H; preparação 1) por injecções intradérmicas ao nível das rugas "pés-de-galinha" e/ou intersupraciliares de 103 mulheres (avaliações paraclínicas normais), com a frequência de 3 sessões de injecção espaçadas cada uma de uma semana (DO, SI e S2) .

Foram de seguida realizadas visitas de controlo na S6, S12, S24, S36 e S52, com os efectivos seguintes após qualquer perda de vista ou exclusão: de J0 a S12, 98 mulheres de idade média 49,5 + /- 6 anos justificando uma correcção ao nível dos pés-de-galinha (n = 97) e/ou na região intersupraciliar (n = 89); de S24 a S52, 96 indivíduos dos quais 95 receberam as injecções ao nivel dos pés-de-galinha e 88 ao nível intersupraciliar.

Foi avaliada a eficácia do salicilato de monometilsilanotriol ao longo de um ano (52 semanas) e num volume de aproximadamente 0,5 cm3 a partir das seguintes técnicas não invasivas: iconografia macrofotografia, tratamento informático das imagens sobre impressões cutâneas das zonas tratadas, escala de avaliação visual analógica de 100 mm por voluntários durante cada visita. 18 A reabsorção do produto está completa numa hora após a injecção, sem efeito de enchimento imediatamente após a injecção. Os volumes injectados de SalSi-30H em JO, SI e S2 foram:

Pés-de-galinha (n=97) Rugas intersupraciliares (n=89) JO 0,38 ± 0,16 mL 0,40 ± 0,15 mL SI 0,32 ± 0,12 mL 0,34 ± 0,11 mL S2 0,26 ± 0,09 mL 0,34 ± 0,13 mL 0 volume depressionário a preencher pelo dispositivo injectável diminui de JO a S2, caracterist ica de uma manifestação macroscópica de uma recuperação do volume por recuperação de uma organização favorável da rede glicoproteica.

Nas figuras 1 e 2 é representada a análise do micro-relevo sobre as rugas localizadas em pele espessa. A observação de uma melhoria estatística significativa necessitou entre 6 e 12 semanas.

Os dados obtidos a partir de uma escala visual analógica foram objecto de uma análise da variância em medições repetidas ao longo do tempo, seguida por uma análise dos contrastes. Os resultados são apresentados na Tabela 3 (a unidade utilizada é μπι) . 19 TABELA 3

Rosto Pés-de-galinha SI 18,67 ± 20,98 19,20 ± 19,14 S2 32,25 ± 23,23 31,23 ± 21,66 S6 35,33 ± 26,99 38,92 ± 25,97 S12 38,65 ± 25,85 41,63 ± 26,70 S24 39,55 ± 25,33 39,58 ± 24,89 S36 36,57 ± 24,55 39,52 ± 25,22 S52 34,58 ± 25,54 38,61 ± 26,10

Estatisticamente, a melhoria do relevo cutâneo atinge em média 40% após 3 meses em todos os locais injectados, mantém-se durante 6 meses e regride ligeiramente aos 12 meses.

Embora significativa em todos os locais um ano após a primeira injecção, esta melhoria é o reflexo de uma reorganização e de uma recuperação parcial do volume inicial da derme de acordo com o modo de actividade descrito.

Lisboa, 14 de Fevereiro de 2012 20

Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de, pelo menos, um composto organo-silício de fórmula geral (I): RxSi(OH)4-x (I) em que: R é um alquilo (C1-C4) , um alcenilo (C2-C5) ou um arilo, x = 1 até 3, sendo o(s) referido(s) composto(s) organo-silício(s) estabilizado(s) por um ácido carboxílico, um gi icosaminoglicano ou um sal destes compostos, para a preparação de uma solução injectável destinada ao tratamento in situ da derme lesada por restrição da organização das fibras proteicas e glicoproteicas da matriz extracelular da derme, contendo a referida solução injectável uma dose suprafisiológica do(s) referido(s) composto(s), compreendida entre 0,1 e 50 mg e, de um modo preferido, entre 1 e 25 mg, por cm1 2 de derme tratada e por solução administrada. 1 1 Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o ácido carboxílico é seleccionado de entre ácido salicílico, ácido 2 glutâmico, ácido láctico, ácido pirrolidinona-carboxílico e ácido niflúmico. 3. em que o Utilização de acordo com a reivindicação 1, glicosaminoglicano é seleccionado de entre ácido hialurónico, sulfato de condroitina e sulfato de queratano. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de organo-silício é estabilizado pelo ácido salicílico, ácido hialurónico ou um seu sal.
2. 5. Utilização de acordo com a uma das reivindicações 1 a 4, em que o composto organo-silicio é monometilsilanotriol ou dimetilsilanodiol.
3. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto da fórmula (I) estabilizado é salicilato de monometilsilanotriol.
4. 7. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, em que o composto organo-silicio estabilizado está presente na solução injectável numa quantidade expressa em peso desde cerca de 0,1% a cerca de 5%, em particular de cerca de 0,1% a cerca de 1%.
5. 8. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que o composto organo-silicio estabilizado está presente na solução injectável numa quantidade expressa em peso de cerca de 0,5%.
6. 9. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, em que a solução injectável permite a manutenção ou o restabelecimento da estrutura de fibras proteicas e glicoproteicas da matriz extracelular da derme lesada. 2
7. 10. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, em que o(s) composto(s) de organo-silicio (s) é(são) utilizado(s) em associação com um dispositivo médico seleccionado de entre os dispositivos médicos implantáveis, os produtos e suturas reabsorvíveis, os produtos viscoelásticos, os produtos hemostáticos, as matrizes bioaceitáveis, os reforços intra-arteriais, os materiais estéreis e os dispositivos utilizados em odontologia.
8. 11. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, em que o(s) composto(s) de organo-silicio (s) é(são) utilizado(s) em associação com um agente farmacológico seleccionado de entre os fármacos anti-inflamatórios, bacteriostáticos e bactericidas.
9. 12. Composto organo-silicio de fórmula geral (I) seguinte: RxSi(OH)4-x (I) em que: R é um alquilo (Ci-C4) , um alcenilo (C2-C5) ou um arilo, x = 1 até 3, sendo o referido composto organo-silicio estabilizado por um ácido carboxilico, um glicosaminoglicano ou um sal destes compostos, para utilização no tratamento da derme lesada por administração in situ de uma solução injectável contendo uma dose suprafisiológica do referido composto, compreendida entre 0,1 e 50 mg e, de um modo preferido, 3 entre 1 e 25 mg, por cm3 de derme tratada administrada.
10. 13. Composto de organo-silicio estabilizado para acordo com a reivindicação 12, que é o monometilsilanotriol. Lisboa, 14 de Fevereiro de 2012 e por solução utilização de salicilato de 4