BRPI0908149B1

BRPI0908149B1 - Composição farmacêutica e curativo para o tratamento de lesões de pele, processo para a preparação do dito curativo, e uso de sal de cério associado a uma matriz de colágeno

Info

Publication number: BRPI0908149B1
Application number: BRPI0908149-6A
Authority: BR
Inventors: Eduardo Da Cruz Luis
Original assignee: Eduardo Da Cruz Luis
Priority date: 2008-02-08
Filing date: 2009-02-09
Publication date: 2018-05-02
Also published as: WO2009097672A2; BRPI0800085A2; US20090202434A1; CN102105177A; EP2249879B1; CN102105177B; JP5596561B2; WO2009097672A3; ES2467668T3; PT2249879E; BRPI0908149A2; EP2249879A2; HK1150785A1; JP2011511013A

Description

(54) Título: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E CURATIVO PARA O TRATAMENTO DE LESÕES DE PELE, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO DITO CURATIVO, E USO DE SAL DE CÉRIO ASSOCIADO A UMA MATRIZ DE COLÁGENO (51) Int.CI.: A61L 15/32; A61K 9/00; A61L 15/14 (30) Prioridade Unionista: 02/09/2008 US 12/202,599, 08/02/2008 BR PI0800085-9 (73) Titular(es): LUIS EDUARDO DA CRUZ (72) Inventor(es): LUIS EDUARDO DA CRUZ; LUIS EDUARDO DA CRUZ

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E CURATIVO PARA O TRATAMENTO DE LESÕES DE PELE, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO DITO CURATIVO, E USO DE SAL DE CÉRIO ASSOCIADO A UMA MATRIZ DE COLÁ5 GENO.

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para tratar lesões de pele compreendendo um sal de cério sobre uma matriz de colágeno e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Adicionalmente, a presente invenção ainda fornece uma composição intermediária para a preparação de um curativo para o tratamento de lesões de pele e um processo para a preparação de tal curativo através de liofilização da dita composição intermediária.

A presente invenção ainda refere-se a um curativo para o trata15 mento de lesão de pele, compreendendo um sal de cério sobre uma matriz de colágeno, bem como ao uso de um sal de cério em associação com colágeno na preparação de uma composição farmacêutica ou um curativo de acordo com a presente invenção.

Outra concretização de acordo com a presente invenção é um método para tratar lesões de pele através da aplicação de tal composição farmacêutica ou curativo sobre as ditas lesões de pele.

A composição ou curativo de acordo com a presente invenção pode ser utilizada em aplicações tópicas em uma variedade de tipos de lesões, tais como lesões de pele envolvendo a liberação de toxinas relaciona25 das a proteínas microbianas em organismos humano ou animal, ou as chamadas HSPs (proteínas de choque térmico); queimaduras que envolvem a formação de toxina de pele queimada ou LPC (complexo de lipoproteína); lesões cutâneas ulceradas crônicas nas quais haja produção excessiva de proteinases; lesões de pele de difícil resolução, nas quais seja necessário controle da produção excessiva de exsudato e em lesões de pele infectadas ou colonizadas de maneira crítica.

Aspectos Históricos

Petição 870180000090, de 02/01/2018, pág. 11/21

Na prática médica moderna, o tratamento de feridas preconiza a utilização de curativos, controle de doenças de base, debridamento do tecido não viável, hemostasia, restauração da perfusão tecidual adequada, limitação da pressão no local da ferida e controle da infecção¹.

Do ponto de vista histórico, muita coisa mudou na abordagem das feridas até que se atingissem os conceitos atuais. No Egito Antigo, uma ferida era vista como uma abertura no corpo pela qual seres infernais poderíam penetrar. Diante desta interpretação, preconizava-se a utilização de excrementos sobre as lesões, numa tentativa de afastar os mais terríveis demônios¹. Uma das drogas mais populares do Egito Antigo foi o mel. Nos dias de hoje, suas propriedades terapêuticas são atribuídas à inibição ao crescimento de micro-organismos e, pelo fato de ser higroscópico, à atração a leucócitos e anticorpos ao local da lesão.

Em relação aos curativos, os egípcios aplicavam tecnologia semelhante à observada no processo de embalsamar múmias. As bandagens eram utilizadas para cobrir e manter os medicamentos nos locais desejados¹. O linho produzido no Egito variava em textura, desde fibras finas semelhantes às gazes atuais até tecidos mais encorpados, como os utilizados nas múmias. No sentido de debridar as lesões são descritos tratamentos com larvas, capazes de produzir enzimas proteolíticas que degradam o tecido necrótico e liquefazem-no¹.

Hipócrates recomendava que as feridas fossem mantidas limpas e secas e preconizava que a limpeza fosse feita com água morna, vinho e vinagre². O conceito de que uma ferida deveria ser mantida seca para que as condições de cicatrização fossem mais adequadas persistiu até o final da segunda Grande Guerra². A partir daí, houve mudanças radicais nos conceitos básicos do tratamento de feridas. Em 1958, Odland observou que o assoalho de uma bolha cicatrizava-se mais rapidamente caso a superfície da mesma não fosse removida^3,4. Mais tarde, usando como modelo lesões no porco doméstico, Winter demonstrou uma re-epitelização mais rápida após oclusão, revolucionando a abordagem ao cuidado com feridas⁵. Até que, em 1963, foi estabelecido por Hinman e outros o efeito benéfico da oclusão de feridas em seres humanos⁶.

Atualmente, uma ampla gama de curativos visando não só a manutenção do ambiente úmido como outras ações, como propriedades antimicrobianas, está disponível no mercado.

Bases Teóricas

Conceitos básicos da reparação de feridas

Muito além de um processo linear desencadeado por fatores de crescimento sobre células inflamatórias, a reparação representa uma interação entre mediadores solúveis, matriz extracelular e células parenquimatosas⁷. As moléculas de matriz extracelular podem fornecer sinais para expressão genética através de receptores de integrinas e a interação das células teciduais com a matriz pode alterar tanto o fenótipo quanto as funções celulares^7,8.

O trauma tecidual é seguido por uma série de eventos que podem ser didaticamente divididos em fases (homeostase, inflamatória, formação tecidual e remodelação da ferida). Contudo, estas fases não são mutuamente exclusivas, podendo haver superposições temporais.

A agressão tecidual, com consequente rompimento de vasos sanguíneos, desencadeará uma primeira sequência de eventos que culminará com a formação do coágulo. Este coágulo sanguíneo serve para manter a homeostase, além de fornecer uma matriz provisória para a migração celular.

As plaquetas aderem ao tecido conjuntivo intersticial e posteriormente agregam-se. No processo de agregação, liberam uma série de mediadores e expressam fatores de coagulação. O coágulo de fibrina e a trombina formada localmente agem como um ninho para a adesão e agregação plaquetárias adicionais. O fibrinogênio das plaquetas, uma vez convertido em fibrina pela trombina, contribui para o coágulo de fibrina.

Destacam-se neste momento as plaquetas, não apenas pelo seu importante papel na formação do tampão homeostático, como pela liberação de citocinas e fatores de crescimento, exemplificados pelo Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas (PDGF) e os Fatores Transformadores de

Crescimento □ e □ (TGF □ e TGF □).

Além disto, a própria cascata da coagulação, componentes do complemento e células lesadas geram uma série de fatores quimiotáticos, que associados atraem leucócitos para o local da lesão. A ativação endotelial por quimiotáticos também estimula a liberação endotelial de moléculas de elastase e colagenase que, por sua vez, facilitam a penetração celular através das membranas basais de vasos sanguíneos.

Os leucócitos agirão na retirada de corpos estranhos e bactérias. A persistência de corpos estranhos ou bactérias no local pode perpetuar a fase inflamatória e dificultar a reparação normal. Por outro lado, a geração de agentes quimiotáticos da ferida geralmente é reduzida à medida que esta estiver limpa. Os neutrófilos residuais vão sendo progressivamente expelidos com a crosta ou fagocitados por macrófagos ou fibroblastos.

Como resposta a fatores quimiotáticos específicos, como fragmentos de colágeno, elastina e fibronectina e TGF □, monócitos do sangue periférico continuam a ser recrutados pela ferida onde são ativados e exibem o fenótipo de macrófagos. Tais células, assim como as plaquetas, iniciam a formação de tecido de granulação. Os macrófagos são capacitados a debridar o tecido, digerindo organismos patogênicos, debris teciduais e neutrófilos desgastados. Os macrófagos parecem desempenhar um papel fundamental na transição entre inflamação e reparação já que secretam fatores de crescimento para fibroblastos, necessários para iniciação e propagação da neoformação tecidual em feridas.

Algumas horas após a agressão, os queratinócitos das estruturas epiteliais residuais movem-se através da ferida. São observadas transformações fenotípicas importantes nas células epiteliais, como retração dos tonofilamentos intracelulares, dissolução da maioria dos desmossomas intercelulares, formação de filamentos de actina citoplasmáticos periféricos e perda de ligações firmes entre epiderme e derme, o que permite que as células epidérmicas apresentem motilidade lateral.

Um a dois dias após a agressão, as células epiteliais das margens da ferida começam a migrar. Os queratinócitos que migram sobre a ferida não transitam indiscriminadamente sobre uma área de matriz provisória, mas de fato separam o tecido viável do não viável. Esta rota de migração é mediada pelas integrinas que as células epidérmicas expressam em suas membranas, por exemplo, os queratinócitos não expressam receptores para fibrinogênio, fibrina, colágeno desnaturado ou fibronectina. Desta forma, as células epidérmicas migratórias evitam o coágulo rico em fíbrina/fibronectina e migram sobre o colágeno tipo I. Finalmente, a migração dos queratinócitos resulta no descarte da crosta.

Concomitantemente à re-epitelização, proteínas da membrana basal reaparecem da margem da ferida para o centro. As células epidérmicas retornam ao seu fenótipo normal, prendendo-se firmemente à membrana basal através de hemidesmossomas e à neoderme através de fibrilas de colágeno do tipo VII.

Aproximadamente quatro dias após a agressão, o tecido de granulação começa a formar-se. Recebeu esta denominação pela aparência granular observada ao ser incisado, devido à presença de numerosos capilares neoformados.

A angiogênese é, em poucas palavras, um processo mediado por quatro fenômenos correlatos: alteração do fenótipo celular, migração induzida por quimiotáticos, estimulação mitogênica e uma matriz extracelular apropriada.

Além da proliferação vascular, a fibroplasia é um elemento característico do tecido de granulação. As plaquetas e macrófagos liberam uma série de citocinas com atividades proliferativas e migratórias para fibroblastos. Mais tarde, os próprios fibroblastos produzirão citocinas e responderão às mesmas de forma autócrina.

Para que os fibroblastos migrem, é necessário um sistema proteolítico ativo que seja capaz de clivar uma via para a migração. Diversas enzimas derivadas de fibroblastos, em conjunto com a plasmina proveniente do soro, parecem desempenhar este papel, incluindo o ativador de plasminogênio, colagenase intersticial (metaloproteinase de matriz 1, MMP-1), gelatinase (MMP-2) e estromelisina (MMP-3), assim como plasminogênio deri6 vado do soro.

As metaloproteinases de matriz (MMP) são uma família de proteinases extracelulares que regulam eventos fisiológicos, não apenas o remodelamento da matriz extracelular, como também influenciam outras funções celulares, como a proliferação e a apoptose. Sua ação é delicadamente regulada através dos inibidores teciduais de metaloproteinases (TIMP) e fatores de crescimento. Por exemplo, o fator quimiotático PDGF estimula a liberação destas enzimas pelo fibroblasto, enquanto o TGF induz a secreção de inibidores de proteinase, demonstrando um controle minucioso da degradação da matriz extracelular durante a migração de fibroblastos.

Fibroblastos, assim como macrófagos e vasos sanguíneos recém formados, clivam o coágulo de fibrina à medida que migram para o espaço da ferida e depositam uma nova matriz provisória, composta de hialuram e fibronectina. A matriz extracelular, por sua vez, afeta os fibroblastos nas suas funções de síntese e remodelamento da própria matriz, interação conhecida como reciprocidade dinâmica.

A próxima etapa caracteriza-se pela produção de uma matriz de colágeno. Resumidamente, durante a reparação cutânea, a deposição da matriz de tecido conjuntivo ocorre numa sequência ordenada de fibronectina, colágeno do tipo III e, posteriormente, do tipo I. A produção deste último coincide com o aumento da resistência da ferida. O colágeno tipo V também aumenta durante o desenvolvimento do tecido de granulação em paralelo com a vascularização do tecido. Além de fornecer suporte estrutural para a resistência do novo tecido, o colágeno tem efeito sobre as células imersas na matriz e sobre a matriz, por exemplo, alterando o fenótipo celular ou agindo como quimiotático.

Após a deposição da matriz de colágeno, os fibroblastos remodelam-na e provocam a contração da ferida. Estas células assumem o fenótipo de células musculares lisas conhecidas como miofibroblastos, que, através da ligação à matriz extracelular (fibronectina e colágeno) e uns aos outros, levam à compactação do tecido conjuntivo e contração da ferida. A transmissão das forças de tração depende basicamente da conexão de fi7 broblastos à matriz de colágeno através dos receptores de integrinas e ligações cruzadas entre os feixes de colágeno individuais.

A transição entre um tecido de granulação rico em fibroblastos e uma matriz relativamente acelular são acompanhadas do ponto de vista celular pela apoptose de fibroblastos em torno do décimo dia da reparação. A regressão dos capilares acontece um a dois dias após a remoção do estímulo angiogênico, através de outra via de apoptose.

A fase de remodelação da ferida é caracterizada pela remodelação da matriz extracelular e a diferenciação celular ou apoptose. A composição e estrutura do tecido de granulação da matriz extracelular é função do intervalo de tempo e da distância entre as margens da ferida, ou seja, nas feridas maiores, a remodelação da matriz extracelular e a maturação da neoepiderme, fibroplasia e neovascularização começam da margem da ferida, enquanto a formação do tecido de granulação continua a invadir o espaço mais central da lesão. Isto faz com que a matriz extracelular das margens da ferida seja diferente do ponto de vista qualitativo e quantitativo da matriz extracelular situada centralmente.

O primeiro tipo celular a sofrer apoptose são as células endoteliais, com diminuição do número de capilares. Posteriormente isto ocorre com os miofibroblastos e macrófagos levando a uma cicatriz mais acelular. A matriz extracelular continua se modificando nos meses e anos seguintes, embora lentamente.

Alguns fatores capazes de influenciar a cicatrização cutânea

Diversos fatores, tanto locais quanto sistêmicos, podem influenciar o processo de reparação tecidual provocando desfechos desfavoráveis, como cicatrizes hipertróficas e queloides ou mesmo úlceras crônicas, como úlceras de perna, úlceras de decúbito e mal perfurante plantar.

Sabe-se, por exemplo, que, pela riqueza de anexos cutâneos, as lesões da face cicatrizam mais rapidamente que lesões localizadas nos pés. Baixas temperaturas ou deficiências no suprimento sanguíneo também podem comprometer o processo de cicatrização.

Adicionalmente, outros fatores locais como anóxia, pH anormal, necrose, infecção hematomas e corpos estranhos podem comprometer a reparação tecidual. A hipóxia favorece a migração tecidual e a angiogênese, enquanto compromete a proliferação celular, a síntese de colágeno e a resistência a bactérias.

Nas feridas que evoluem normalmente com a cicatrização, há um equilíbrio entre a expressão de MMPs e TIMPs, por outro lado, nas lesões ulceradas crônicas, como no caso das úlceras de membros inferiores há evidências crescentes de um aumento local da proteólise. Hart e outros¹³ressaltam que a ação destrutiva de elevados níveis de proteases pode ser um fator chave no comprometimento da cicatrização em úlceras crônicas. A atividade excessiva das proteinases parece privar as feridas de uma matriz inicial, que agiria como condutora para a migração celular e um arcabouço para a deposição de matriz e sequestro de fatores de crescimento, envolvidos de forma central na orquestração do processo de formação de novo tecido. A alta atividade de proteases pode, inclusive, causar danos a proteínas de superfície celular como receptores de fatores de crescimento e integrinas, danos que podem provocar impacto nas atividades de todas as células envolvidas no processo de reparação tecidual.

A infecção é uma causa importante de retardo na reparação. Embora quase todas as feridas cutâneas estejam contaminadas pela flora residente, organismos patogênicos necessitam representar um valor acima de 100.000 bactérias/g de tecido para que a infecção clínica ocorra. A colonização bacteriana considerada crítica pode provocar prolongamento da fase inflamatória e comprometer a reparação, devendo ser tratada com antisépticos tópicos.

Para que ocorra a cicatrização em tempo ótimo, deve-se também drenar hematomas e evitar drogas que facilitem sua formação, como anticoagulantes e agentes antiplaquetários. Corpos estranhos representam um local propício para aderência bacteriana, reduzem a tensão de oxigênio e pH da ferida, devendo ser removidos.

Em relação aos fatores sistêmicos, tanto aspectos nutricionais, quanto do estilo de vida (tabagismo, etilismo), uso de algumas drogas (como corticoesteroides) ou doenças sistêmicas, como diabetes mellitus, podem comprometer o processo de reparação. Pacientes idosos apresentam redução na síntese de proteínas, migração linfocitária tardia e fase inflamatória persistente, além de estarem mais sujeitos ao risco de desnutrição, de doenças concomitantes e do uso de medicamentos.

O fluido presente em úlceras crônicas, como úlceras de pressão, úlceras de estase venosa e pé diabético, inibe a proliferação celular, principalmente de fibroblastos. Este fluido é rico em fator de necrose tumoral alfa (TNF □). Supõe-se que substâncias, que reduzem os níveis desta citocina, como o nitrato de cério, possam modular positivamente a reparação de úlceras crônicas.

Finalmente, diferente do que se pensava no passado, hoje há evidências claras de que uma ferida seca não cicatrizará tão bem quanto o ambiente úmido. Os benefícios de um ambiente úmido incluem a promoção da re-epitelização, do reparo dérmico e das angiogênese. Medicamentos tópicos e curativos oclusivos proveem um ambiente úmido que auxilia a cicatrização.

Colágeno

Colágenos são glicoproteínas de matriz extracelular compostas de três cadeias e que formam triplas hélices ao longo de parte de sua sequência primária. Há 18 tipos de colágenos designados I a XVIII em ordem cronológica de sua descoberta.

A maioria dos estudos sobre o conteúdo colágeno de feridas em reparação e em tecido de granulação artificialmente induzido (esponjas implantadas) tem examinado os colágenos dos tipos I e III, já que estes dois colágenos foram caracterizados há algum tempo e suas estruturas supramoleculares são bem definidas.

Macromoléculas helicoidais rígidas de colágeno agregadas em feixes fibrilares gradualmente conferem ao tecido de reparação aumento da força de tensão e de firmeza. Além de fornecer suporte estrutural para a resistência do novo tecido, o colágeno pode ter um efeito profundo sobre as células imersas na matriz. Por exemplo, peptídeos derivados de colágeno agem como quimiotáticos para fibroblastos in vitro™ e podem exercer efeito semelhante in vivo. Além disto, colágeno intacto pode alterar o fenótipo e a função de muitos tipos diferentes de células¹⁹'²¹. Tais efeitos podem ser parcialmente mediados através da ativação dos receptores de integrinas para colágeno ü1ü1e 0201^22-24.

A remodelação do colágeno durante a transição do tecido de granulação para a cicatriz madura é dependente tanto da síntese de colágeno contínua quanto do catabolismo do colágeno. A degradação do colágeno da ferida é controlada por uma variedade de enzimas colagenases de granulócitos, macrófagos, células epidérmicas e fibroblastos. Estas atividades são controladas por vários inibidores semelhantes conhecidos como inibidores teciduais de metaloproteinases (TIMP), os quais são justamente regulados durante o desenvolvimento e também parecem ser durante a reparação de feridas. Citocinas como TGF □, PDGF e IL-1 e a matriz extracelular por si própria podem desempenhar importante papel na modulação da colagenase e da expressão de TIMP in vivo.

As feridas ganham somente cerca de 20 por cento de sua força final na terceira semana, durante a qual o colágeno fibrilar acumulou-se relativamente rápido e foi remodelado coordenadamente com a contração de ferida guiada por miofibroblastos. De fato, o ganho gradual de força de tensão tem menos relação com nova deposição de colágeno do que com adicional remodelação de colágeno, com formação de feixes colagenosos mais grossos e uma alteração nas ligações moleculares cruzadas. Portanto, o tecido lesado não possui a mesma resistência que a pele não lesada. Em sua resistência máxima, uma cicatriz tem apenas 70 por cento da força da pele intacta²⁵.

Hart e outros¹³ demonstraram que curativos à base de colágeno são capazes de absorver uma ampla gama de fatores presentes em úlceras crônicas e capazes de dificultar o processo de cicatrização, como proteases, radicais livres e íons férricos. Além disto, relataram a capacidade de curativos com colágeno de se ligarem e protegerem fatores de crescimento como PDGF, mantendo a sua atividade biológica e tomando o ambiente favorável à reparação cutânea.

Numa úlcera, o colágeno aplicado funcionará como hemostático, quimiotático e matriz para migração celular. Além disto, pode se ligar e inativar as metaloproteinases de matriz, presentes em excesso nas úlceras crônicas e, nestas condições, deletérias ao processo de reparação tecidual. Por outro lado, fatores de crescimento serão mantidos em contato com o leito da ferida e protegidos da ação de proteases. O fato de ser biocompatível é outro ponto a favor da utilização da matriz de colágeno.

Sal de Cério

O metal cério tem ação antimicrobiana potente e baixa toxicidade às células de mamíferos²⁶. Burkes & McCIeskey²⁷ demonstraram que sais de cério são tóxicos para bactérias e fungos in vitro. Em 39 espécies bacterianas estudadas, o nitrato de cério inibiu o crescimento em concentrações da ordem de 0,0004M²⁷. Embora o nível bioquímico através do qual o cério exerça seus efeitos bacteriostáticos seja desconhecido, existem diversas possibilidades. Foi descrita uma alteração na carga negativa na parede celular bacteriana, levando à migração e aglutinação de micro-organismos²⁸. Os lantanídeos também reagem com ácidos nucleicos e formam complexos insolúveis²⁸.

Foi demonstrado que queimaduras humanas expostas por semanas aos sais de cério foram pouco frequentemente colonizadas por bactérias Gram negativas²⁶. Fox e outros (1977)²⁹ relataram que a associação de nitrato de cério com sulfadiazina de prata resultou em aumento da eficácia clínica em pacientes com queimaduras graves. Observações confirmaram que o cério tópico reverteu a falência de linfócitos T comum em queimaduras. Este efeito benéfico é relacionado à ligação do cério a um complexo lipoproteico (LPC) presente na lesão da queimadura³⁰.

O Fator de necrose tumoral (TNF-ü) é a mais potente citocina infiamatória. Sabe-se que a liberação excessiva de citocinas tem ação deletéria para a função imunológica. Deveci e outros³¹ demonstraram que o tratamento de lesões com nitrato de cério (NC) resultou em aumento de interleucina-6 e redução de TNF-ü, limitando a extensão da reação inflamatória. Há então evidências de que este metal seja útil no tratamento de lesões crônicas, pela presença desorganizada de mediadores da resposta inflamatória, como interleucinas e TNF^14,31.

Dentro do contexto das úlceras crônicas e queimaduras, as vantagens da adição do nitrato de cério a um curativo são: ação antimicrobiana, ação imunomoduladora, ação anti-inflamatória pela redução dos níveis de TNF-ü.

Sumário da Invenção

A presente invenção refere-se à obtenção de uma matriz de proliferação celular, particularmente na forma de uma composição nãoliofilizada ou liofilizada (curativo), bem como suas aplicações clínicas, que geralmente correspondem ao tratamento dado a lesões caracterizadas pela perda da integridade cutânea, incluindo úlceras de pele mucosa de diferentes etiologias, atuando como hemostático, cicatrizante tópico, agente antimicrobiano e/ou agente imunomodulador.

O principal da composição ou do curativo de acordo com a presente invenção é a associação do cério, um metal da família dos lantanídeos, a uma matriz de colágeno.

Descrição da Invenção

A invenção refere-se à produção de uma matriz de proliferação celular, particularmente na forma de uma composição não-liofilizada ou liofilizada (curativo), compreendendo colágeno bovino em associação com um sal de cério e, opcionalmente, um alginato, com propriedades hemostáticas, cicatrizante de ferimentos, antimicrobiana e imunomoduladora, capaz de absorver excesso de exsudato, mantendo o ambiente úmido e, ao mesmo tempo, prevenindo maceração da lesão. Sua ação terapêutica esta relacionada ao tratamento de infecção e colonização de ferimentos resultante de seu amplo espectro de ação antimicrobiana.

As propriedades de cicatrização de ferimentos da composição ou do curativo de acordo com a presente invenção são provenientes da ação do colágeno como suporte estrutural e facilitador da migração celular, além de desempenhar papel protetor do colágeno recém produzido num ambiente rico em colagenases, comum nas úlceras crônicas. Adicionalmente, a presença de toxinas na pele queimada, como o LPC, e a presença de citocinas inflamatórias produzidas em grande quantidade no ambiente das úlceras crônicas, como o Fator de Necrose Tumoral alfa, podem perpetuar a reação inflamatória, o que pode ser modulado pela presença do metal cério. A conjugação das ações cicatrizantes, antimicrobianas e imunomoduladoras tornam o curativo da presente invenção um agente terapêutico eficaz para casos de queimaduras e feridas de diferentes etiologias como: úlceras de estase venosa, úlceras de decúbito, mal perfurante plantar, feridas cirúrgicas complicadas e queimaduras.

A composição de acordo com a presente invenção, em sua forma não-liofilizada, possui a aparência de um gel opaco e pode ser liofilizado como um curativo de vários tamanhos. O processo utilizado para a preparação de tal curativo de acordo com a presente invenção compreende dissolver o sal de cério, particularmente nitrato de cério, em um veículo dermatologicamente aceitável, preferencialmente água, adicionar a solução de sal de cério ao colágeno e homogeneizá-la. Em uma concretização preferencial da invenção, a mistura obtida pode ser homogeneizada em uma dispersão de alginato em um emoliente, preferencialmente, propileno glicol, até que se torne uma massa uniforme. Então, a massa resultante é moldada em padrões específicos de acordo com os formatos desejados e subsequentemente liofilizados. Após a liofilização realizada por métodos convencionais conhecidos do estado da técnica, o produto apresenta um aspecto esponjoso, similar a uma malha de fibra. O produto final pode então ser esterilizado através de radiação gama, óxido de etileno ou sistemas de esterilização por bombardeamento de elétrons.

Descrição detalhada da invenção

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para tratamento de lesões de pele compreendendo um sal de cério sobre uma matriz de colágeno e um veículo dermatologicamente aceitável.

Preferencialmente, o sal de cério utilizado é nitrato de cério, em particular o nitrato de cério hexa-hidratado, e o colágeno utilizado é colágeno bovino tipo I.

O sal de cério pode estar presente na composição em uma quantidade de 0,1% a 5% em peso e o colágeno em uma quantidade de 1% a 95% em peso, com base no peso total da composição. Preferencialmente, o sal de cério está presente em uma quantidade de 0,4% a 2,2% em peso e o colágeno está presente em uma quantidade de 73% a 75% em peso, com base no peso total da composição.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, o sal de cério está presente em uma quantidade de 0,4% em peso e o gel de colágeno está presente em uma quantidade de 75% em peso, com base no peso total da composição.

Em outra modalidade preferida da presente invenção, o sal de cério está presente em uma quantidade de 2,2% em peso e o gel de colágeno está presente em uma quantidade de 73% em peso, com base no peso total da composição.

A composição farmacêutica da presente invenção pode conter ainda um agente suspensor. Preferencialmente, esse agente suspensor é um alginato, que pode ser selecionado dentre alginato de sódio e alginato de cálcio. O agente suspensor pode estar presente em uma quantidade de 0,1% a 20% em peso, com base no peso total da composição, preferencialmente em uma quantidade de 0,1% a 15% em peso, particuiarmente 10% em peso.

O veículo dermatologicamente aceitável utilizado na composição da presente invenção é, preferencialmente, água.

A composição farmacêutica da presente invenção pode compreender ainda um emoliente, preferencialmente propilenoglicol, que pode estar presente em uma quantidade de 1% a 20% em peso, com base no peso total da composição, preferencialmente em uma quantidade de 5% a 15% em peso, particuiarmente uma quantidade de 10% em peso.

A composição farmacêutica da presente invenção pode ser utilizada para aplicação tópica em diversos tipos de lesões, tais como, lesões de pele que envolvam a liberação no organismo humano ou animal de toxinas relacionadas a proteínas microbianas ou aquelas denominadas HSP; queimaduras que envolvam a formação da toxina da pele queimada ou LPC; lesões cutâneas ulceradas crônicas nas quais haja produção excessiva de proteinases; lesões de pele de difícil resolução nas quais seja necessário controle da produção excessiva de exsudato; e lesões de pele infectadas ou colonizadas de maneira crítica.

A presente invenção também se refere a uma composição intermediária para a preparação de um curativo para o tratamento de lesões de pele, tal composição compreendendo um sal de cério sobre uma matriz de colágeno e um veículo dermatologicamente aceitável.

Preferencialmente, o sal de cério utilizado é o nitrato de cério, particularmente o nitrato de cério hexa-hidratado, e o colágeno utilizado é o colágeno bovino do tipo I.

O sal de cério pode estar presente em uma composição intermediária em uma quantidade na faixa de 0,001% a 5% em peso e o colágeno pode estar na forma de gel variando de 1% a 95% em peso, com base no peso total da composição.

Em uma concretização preferencial da invenção, o sal de cério está presente em uma quantidade de 0,014% em peso e o gel de colágeno está presente em uma quantidade de 75% em peso, com base no peso total da composição.

Em outra concretização preferencial da invenção, o sal de cério está presente em uma quantidade de 0,075% em peso e o gel de colágeno está presente em uma quantidade de 73% em peso, com base no peso total da composição.

A composição intermediária da presente invenção pode também incluir um agente suspensor. Preferencialmente, este agente suspensor é um alginato, que pode ser escolhido a partir de alginato de sódio e alginato de cálcio. O agente suspensor pode estar presente em uma quantidade na faixa de 0,1% a 20% em peso, com base no peso total da composição, preferencialmente de 0,1% a 15% em peso, particularmente 0,35% em peso.

O veículo farmaceuticamente aceitável utilizado na composição intermediária de acordo com a presente invenção é preferencialmente água.

A composição intermediária de acordo com a invenção pode também compreender um emoliente, preferencialmente propileno glicol, que pode estar presente em uma quantidade de 1% a 20% em peso, com base no peso total da composição, preferencialmente de 5% a 15% em peso, particularmente 10% em peso.

A presente invenção também se refere a um curativo para o tratamento de lesões de pele compreendendo um sal de cério sobre uma matriz de colágeno. Preferencialmente, o sal de cério utilizado é o nitrato de cério, em particular, nitrato de cério hexa-hidratado, e o colágeno utilizado é colágeno bovino do tipo I.

O sal de cério pode estar presente no curativo em uma quantidade de 0,1% a 5% em peso, preferencialmente de 0,4% a 2,2% em peso, com base no peso total do curativo. Preferencialmente, o sal de cério está presente em uma quantidade de 0,4% em peso ou em uma quantidade de 2,2% em peso.

Preferencialmente, o curativo é preparado através de liofilização da composição intermediária de acordo com a presente invenção. Particularmente, o curativo pode ser esterilizado por raios gama, óxido de etileno ou bombardeamento de elétrons.

Outra concretização da presente invenção está relacionada a um processo para a preparação de um curativo para o tratamento de pele, compreendendo as etapas de:

a) Fornecer uma composição intermediária tal como descrita acima; e

b) Liofilizar a composição intermediária da etapa (a), formando assim o curativo para o tratamento de lesões de pele.

O processo ainda compreende a etapa de esterilizar o curativo formado na etapa (b) através de radiação gama, óxido de etileno ou sistemas de esterilização por bombardeamento de elétrons.

A presente invenção também se refere ao uso de sal de cério associado a um colágeno na preparação de uma composição farmacêutica, uma composição intermediária ou um curativo de acordo com a presente invenção.

Adicionalmente, a presente invenção também se refere a um método para o tratamento de lesões de pele através da aplicação de uma composição farmacêutica ou de um curativo tal como aqui descrito sobre a dita lesão de pele.

A presente invenção é caracterizada pela associação de uma substância promotora de cicatrização (colágeno) com uma substância antimicrobiana e imunomoduladora (sal de cério, particularmente nitrato de cério), na forma de uma composição farmacêutica não-liofilizada ou liofilizada (curativo). Outra característica de acordo com a presente invenção é o desenvolvimento de uma formulação de curativo que funciona como uma matriz de proliferação celular, com propriedades hemostática, antimicrobiana e imunomoduladora, compreendendo colágeno em associação com um sal de cério, particularmente nitrato de cério e opcionalmente alginato (de sódio ou cálcio).

Vantagens do produto em relação ao estado da técnica

A composição farmacêutica e o curativo apresentados promovem a reparação tecidual pelos efeitos biológicos do colágeno, que atuam como suporte estrutural e facilitador da migração celular, além de desempenhar um papel protetor do colágeno recém produzido num ambiente rico em colagenases, comum nas úlceras crônicas, aliado aos efeitos antimicrobianos e imunomoduladores do sal de cério, descritos em pacientes vítimas de queimaduras graves e com úlceras crônicas.

Preferencialmente, utiliza-se um agente suspensor na composição da presente invenção. De preferência, esse agente suspensor é um alginato. Particularmente, o alginato utilizado é alginato de sódio ou alginato de cálcio. A presença do alginato (de sódio ou de cálcio) funciona como mecanismo controlador da umidade da lesão, absorvendo o excesso de exsudato, o que evita a maceração das bordas e mantém a ferida com grau ideal de umidade.

A composição farmacêutica e o curativo da presente invenção não aderem ao leito, evitando traumatismos no tecido recém formado durante as trocas e pode ser cortado e adequado ao tamanho da ferida. Tem em seu leque de indicações feridas de difícil resolução, mesmo com níveis de colonização bacterianos críticos ou processo de infecção sobrejacente, pela ação antimicrobiana do metal cério. Suas aplicações clínicas são, portanto: queimaduras, úlceras de perna (úlceras de estase venosa), úlceras arteriais e mistas, pé diabético, úlceras de decúbito, feridas cirúrgicas, feridas traumáticas.

Em relação aos curativos hidrocoloides, o produto proposto tem as vantagens de agir sobre as toxinas proteicas, microbianas ou sobre as proteínas HSP e apresentar propriedades antimicrobiana, hemostática, além de modular lesões com excesso de proteases.

Existem no mercado outros curativos compostos por colágeno, como o caso do Fibracol®, Fibracol Plus®, Promogran® (todas comercializadas por Johnson & Johnson) dentre outros. Tais curativos apresentam a limitação de não apresentarem ação antimicrobiana, o que pode ser crítico em algumas situações clínicas, como é o caso das úlceras crônicas. Estas úlceras apresentam-se geralmente colonizadas por bactérias e sabe-se que níveis críticos de colonização, mesmo na ausência de infecção propriamente dita, são deletérios para o processo de cicatrização. Portanto, os produtos que contêm apenas colágeno teriam seu leque de aplicações muito limitado, para fases específicas da cicatrização em que não houvesse nenhum sinal de infecção ou de colonização bacteriana crítica, devendo ser substituído nestas situações.

A composição farmacêutica e o curativo da presente invenção oferecem sal de cério, particularmente nitrato de cério, e sua atividade antimicrobiana, em associação ao colágeno. A mesma substância está presente em outro creme antimicrobiano e cicatrizante de feridas disponível no mercado, o Dermacerium®, comercializado pela Silvestre Labs (Brasil). O sal de cério, particularmente nitrato de cério, traz ainda a propriedade adicional de imunomodulação, conforme mencionado anteriormente.

A escolha do sal de cério, particularmente nitrato de cério, como antimicrobiano no curativo da presente invenção deveu-se não somente às suas propriedades imunomoduladoras, como também ao fato de após anos de utilização não haver até o momento relatos de desenvolvimento de resistência microbiana considerados relevantes. A apresentação na forma de cu5 rativos é mais interessante que o creme no sentido de não necessitar de trocas tão frequentes, reduzindo custos com materiais e pessoal especializado.

O mercado para curativos nas diferentes lesões está descrito na

Tabela 1 abaixo: Tabela 1:

Tipo de lesão	Incidência no mundo (milhões)	Tempo de cura (dias)	Taxa de crescimento anual do composto (CAGR)
Lesões cirúrgicas	97	14	3,1%
Lesões traumáticas	1,6	28	1,4%
Lacerações	19,4	14	1,0%
Queimaduras	9,7	21	1,0%
Lesões crônicas	26,3	-	7,4%
Carcinomas	0,6	14	3,0%
Melanomas	0,2	14	3,0%
Câncer de pele complicado	0,2	28	3,0%

Fonte: MedMarket Diligence, LLC

Melhor maneira de execução da invenção

Concretizações ilustrativas detalhadas de acordo com a invenção aqui revelada exemplificam a invenção e são atualmente consideradas como sendo as melhores concretizações para tais propósitos. Elas são a15 presentadas por meio de ilustrações e não limitam a invenção. Várias modificações nas mesmas podem ocorrer para os técnicos no assunto, e tais modificações estão dentro do escopo das reivindicações tais como aqui definidas.

A melhor maneira de execução da presente invenção é:

a) Uma composição farmacêutica para o tratamento de lesão de pele compreendendo 0,4% em peso de um nitrato de cério sobre uma matriz compreendendo 75% em peso de gel de colágeno bovino do tipo I e água, a dita composição compreendendo 10% em peso de um propileno glicol como emoliente e, opcionalmente, 10% em peso de alginato de cálcio ou de sódio como agente suspensor;

b) Uma composição farmacêutica para o tratamento de lesão de pele compreendendo 2,2% em peso de um nitrato de cério sobre uma matriz compreendendo 73% em peso de gel de colágeno bovino do tipo I e água, a dita composição compreendendo 10% em peso de um propileno glicol como emoliente e, opcionalmente, 10% em peso de alginato de cálcio ou de sódio como agente suspensor;

c) Uma composição intermediária para a preparação de um curativo para o tratamento de lesão de pele compreendendo 0,014% em peso de um nitrato de cério sobre uma matriz compreendendo 75% em peso de gel de colágeno bovino do tipo I e água, a dita composição compreendendo 10% em peso de um propileno glicol como emoliente e, opcionalmente, 0,35% em peso de alginato de cálcio ou de sódio como agente suspensor;

d) Uma composição intermediária para a preparação de um curativo para o tratamento de lesão de pele compreendendo 0,075% em peso de um nitrato de cério sobre uma matriz compreendendo 73% em peso de gel de colágeno bovino do tipo I e água, a dita composição compreendendo 10% em peso de um propileno glicol como emoliente e, opcionalmente, 0,35% em peso de alginato de cálcio ou de sódio como agente suspensor;

e) Curativo para tratar lesões de pele compreendendo 0,4% ou 2,2% em peso de nitrato de cério, obtido a partir de liofilização das composições intermediárias dos itens (c) e (d) acima;

f) Um processo para a preparação de um curativo para o tratamento de lesões de pele, compreendendo as etapas de fornecer uma composição intermediária do item (c) ou (d); liofilizar a dita composição para formar o curativo; e esterilizar a dita composição através de radiação gama, óxido de etileno ou sistemas de esterilização por bombardeamento de elétrons.

g) Um método para o tratamento de lesões de pele através da aplicação da composição farmacêutica dos itens (a) e (b) acima ou o curati21 vo do item (e) acima sobre a lesão de pele.

Exemplos

As formulações 1 a 12 abaixo foram preparadas de acordo com a presente invenção. O processo utilizado para a preparação de tais formu5 lações compreende dissolver o sal de cério, particularmente nitrato de cério, em um veículo dermatologicamente aceitável, preferencialmente água, adicionar a solução de sal de cério a um gel de colágeno e homogeneizar a mistura resultante. Para preparar as Formulações 3a6 e9a 12, a mistura obtida foi homogeneizada em uma dispersão de alginato em propileno glicol, até se tornar uma mistura uniforme.

As Formulações 1 a 6 são exemplos das composições farmacêuticas para o tratamento de lesões de pele de acordo com a presente invenção, compreendendo um sal de cério sobre uma matriz de colágeno e um veículo dermatologicamente aceitável. Elas foram preparadas para se15 rem utilizadas como produto final contendo nitrato de cério em uma concentração de 0,4% em peso (Formulações 1, 3 e 4) e 2,2% em peso (Formulações 2, 5 e 6), colágeno bovino do tipo I na forma de gel e água como veículo dermatologicamente aceitável. O propileno glicol foi utilizado como emoliente. O alginato de sódio (Formulações 3 e 5) e o alginato de cálcio (Formu20 lações 4 e 6) foram utilizados como agente suspensor e absorventes de exsudato.

Formulação 1:

Matéria-prima	Concentração preferencial (% P/P)	Concentração especial (% p/p)	Propriedades
Colágeno bovino tipo I (gel)	1 a 95%	75%	Hemostático, quimiotático e matriz para migração celular
Nitrato de cério	0,1% a 5%	0,4%	Antimicrobiano, imunomodulador, antiinflamatório (redução dos níveis de TNF-ü).
Propilenoglicol	1%a20%	10%	Emoliente
Água purificada	q.s.p. 100%	Veículo

Formulação 2:

Matéria-prima	Concentração preferencial (% p/p)	Concentração especial (% P/P)	Propriedades
Colágeno bovino tipo 1 (gel)	1 a 95%	73%	Hemostático, quimiotático e matriz para migração celular
Nitrato de cério	0,1% a 5%	2,2%	Antimicrobiano, imunomodulador, antiinflamatório (redução dos níveis de TNF-ü).
Propilenoglicol	1%a20%	10%	Emoliente
Água purificada	q.s.p. 100%	Veículo

Formulação 3:

Matéria-prima	Concentração preferencial (% p/p)	Concentração especial (% P/P)	Propriedades
Colágeno bovino tipo I (gel)	1 a 95%	75%	Hemostático, quimiotático e matriz para migração celular
Nitrato de cério	0,1% a 5%	0,4%	Antimicrobiano, imunomodulador, antiinflamatório (redução dos níveis de TNF-ü).
Alginato de sódio	1% a 20%	10%	Agente suspensor, absorvente de exsudato
Propilenoglicol	1% a 20%	10%	Emoliente
Água purificada	q.s.p. 100%	Veículo

Formulação 4:

Matéria-prima	Concentração preferencial (% P/P)	Concentração especial (% p/p)	Propriedades
Colágeno bovino tipo I (gel)	1 a 95%	75%	Hemostático, quimiotático e matriz para migração celular

Matéria-prima	Concentração preferencial (% P/P)	Concentração especial (% P/P)	Propriedades
Nitrato de cério	0,1% a 5%	0,4%	Antimicrobiano, imunomodulador, antiinflamatório (redução dos níveis de TNF-ü).
Alginato de cálcio	1% a 20%	10%	Agente suspensor, absorvente de exsudato
Propilenoglicol	1% a 20%	10%	Emoliente
Água purificada	q.s.p. 100%	Veículo

Formulação 5:

Matéria-prima	Concentração preferencial (% P/P)	Concentração especial (% P/P)	Propriedades
Colágeno bovino tipo I (gel)	1 a 95%	73%	Hemostático, quimiotático e matriz para migração celular
Nitrato de cério	0,1% a 5%	2,2%	Antimicrobiano, imunomodulador, antiinflamatório (redução dos níveis de TNF-ü).
Alginato de sódio	0,1% a 20%	10%	Agente suspensor, absorvente de exsudato
Propilenoglicol	1% a 20%	10%	Emoliente
Água purificada	q.s.p. 100%	Veículo

Formulação 6:

Matéria-prima	Concentração preferencial (% P/P)	Concentração especial (% P/P)	Propriedades
Colágeno bovino tipo I (gel)	1 a 95%	73%	Hemostático, quimiotático e matriz para migração celular
Nitrato de cério	0,1% a 5%	2,2%	Antimicrobiano, imunomodulador, antiinflamatório (redução dos níveis de TNF-ü).

Matéria-prima	Concentração preferencial (% P/P)	Concentração especial (% P/P)	Propriedades
Alginato de cálcio	0,11% a 20%	10%	Agente suspensor, absorvente de exsudato
Propilenoglicol	1% a 20%	10%	Emoliente
Água purificada	q.s.p. 100%	Veículo

As Formulações 7 a 12 abaixo são exemplos das composições farmacêuticas para o tratamento de lesões de pele de acordo com apresente invenção compreendendo sal de cério sobre uma matriz de colágeno e um veículo dermatologicamente aceitável. Elas foram preparadas para serem utilizadas como uma composição intermediária que é subsequentemente submetida à liofilização por técnicas convencionais conhecidas do estado da técnica de modo a formar um curativo contendo nitrato de cério em uma concentração de 0,4% em peso (Formulações 7, 9 e 10) e 2,2% em peso (Formulações 8, 11 e 12) e colágeno bovino do tipo I.

As formulações intermediárias 7 a 12 são exemplos das composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, compreendendo um sal de cério sobre uma matriz de colágeno e um veículo dermatologicamente aceitável. Eles contém nitrato de cério em uma concentração de 0,014% em peso (Formulações 7, 9 e 10) e 0,075% em peso (Formulações

8, 11 e 12), colágeno bovino do tipo I na forma de gel e água como o veículo dermatologicamente aceitável. O propileno glicol foi utilizado como emoliente. O alginato de sódio (Formulações 9 e 11) e alginato de cálcio (Formulações 10 e 12) foram utilizados como agente suspensor e absorventes de exsudato.

Formulação 7:

Matéria-prima	Concentração preferencial (% P/P)	Concentração especial (% p/p)	Propriedades
Nitrato de cério	0,001% a 5%	0,014%	Antimicrobiano, imunomodulador, antiinflamatório (redução dos níveis de TNF-ü).
Propilenoglicol	1%a20%	10%	Emoliente
Água purificada	q.s.p. 100%	Veículo

Formulação 8:

Matéria-prima	Concentração preferencial (% p/p)	Concentração especial (% P/P)	Propriedades
Colágeno bovino tipo I (gel)	1 a 95%	73%	Hemostático, quimiotático e matriz para migração celular
Nitrato de cério	0,001% a 5%	0,075%	Antimicrobiano, imunomodulador, antiinflamatório (redução dos níveis de TNF-ü).
Propilenoglicol	1%a20%	10%	Emoliente
Água purificada	q.s.p. 100%	Veículo

Formulação 9:

Matéria-prima	Concentração preferencial (% P/P)	Concentração especial (% P/P)	Propriedades
Colágeno bovino tipo I (gel)	1 a 95%	75%	Hemostático, quimiotático e matriz para migração celular
Nitrato de cério	0,001% a 5%	0,014%	Antimicrobiano, imunomodulador, antiinflamatório (redução dos níveis de TNF-ü).
Alginato de sódio	0,1% a 20%	0,35%	Agente suspensor, absorvente de exsudato
Propilenoglicol	1% a 20%	10%	Emoliente
Água purificada	q.s.p. 100%	Veículo

Formulação 10:

Matéria-prima	Concentração preferencial (% P/P)	Concentração especial (% P/P)	Propriedades
Colágeno bovino tipo I (gel)	1 a 95%	75%	Hemostático, quimiotático e matriz para migração celular
Nitrato de cério	0,001% a 5%	0,014%	Antimicrobiano, imunomodulador, antiinflamatório (redução dos níveis de TNF-ü).
Alginato de cálcio	0,1% a 20%	0,35%	Agente suspensor, absorvente de exsudato
Propilenoglicol	1%a20%	10%	Emoliente
Água purificada	q.s.p. 100%	Veículo

Formulação 11:

Matéria-prima	Concentração preferencial (% P/P)	Concentração especial (% p/p)	Propriedades
Colágeno bovino tipo I (gel)	1 a 95%	73%	Hemostático, quimiotático e matriz para migração celular
Nitrato de cério	0,001% a 5%	0,075%	Antimicrobiano, imunomodulador, antiinflamatório (redução dos níveis de TNF-ü).
Alginato de sódio	0,1% a 20%	0,35%	Agente suspensor, absorvente de exsudato
Propilenoglicol	1%a20%	10%	Emoliente
Água purificada	q.s.p. 100%	Veículo

Formulação 12:

Matéria-prima	Concentração preferencial (% P/P)	Concentração especial (% p/p)	Propriedades
Colágeno bovino tipo I (gel)	1 a 95%	73%	Hemostático, quimiotático e matriz para migração celular
Nitrato de cério	0,001% a 5%	0,075%	Antimicrobiano, imunomodulador, antiinflamatório (redução dos níveis de TNF-ü).
Alginato de cálcio	0,1% a 20%	0,35%	Agente suspensor, absorvente de exsudato
Propilenoglicol	1%a20%	10%	Emoliente
Água purificada	q.s.p. 100%	Veículo

Assim, como mencionado acima, as Formulações 7, 9 e 10 são liofilizadas para formar um curativo contendo nitrato de cério em uma concentração de 0,4% em peso e colágeno bovino do tipo I, e as Formulações

8, 11 e 12 são liofilizadas para formar um curativo contendo nitrato de cério em uma concentração de 2,2% em peso de colágeno bovino do tipo I.

Após a liofilização, o curativo apresenta um aspecto esponjoso, similar a uma malha de fibra. Então, o curativo resultante é esterilizado através da radiação gama, óxido de etileno ou sistemas de esterilização por bombardeamento de elétrons.

Todas as etapas do processo para a preparação da presente invenção estão em conformidade com aos procedimentos Boas Práticas de Controle e Fabricação, tal como exigido pelas agências regulatórias internacional e nacional.

Os exemplos apresentados acima são variações preferidas e ilustrativas da presente invenção e não devem ser interpretados como limitações da presente invenção. Neste sentido, é aqui esclarecido que o escopo da presente invenção compreende a possibilidade de outras variações à composição, estas sendo limitadas apenas pelo contexto das reivindicações aqui incorporadas, incluindo possíveis equivalências incluídas nas mesmas.

Teste de avaliação bacteriostática

Foi realizada a avaliação bacteriostática do produto da presente invenção de acordo com o Manual de Saneantes do Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde - Item 8 - B: Métodos para Avaliação da Atividade Inibitória de Preparações Líquida, Cremosa e Sólida - Método da Placa de Ágar - Janeiro, 1992, para os seguintes micro-organismos: Staphylococcus aureus ATCC 6538 e Salmonella choleraesuis ATCC 10708. O resultado comprovou a ação bacteriostática do produto através do aparecimento de uma zona clara de inibição ao redor da amostra.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica para tratamento de lesões de pele, caracterizada pelo fato de que compreende um sal de cério sobre uma matriz de colágeno e um veículo dermatologicamente aceitável.

5
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o sal de cério é nitrato de cério, preferencialmente nitrato de cério hexa-hidratado.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o colágeno é colágeno bovino tipo I.

10
4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o sal de cério está presente em uma quantidade de 0,1% a 5% em peso, preferencialmente de 0,4% a 2,2% em peso, e o colágeno está presente na forma de gel em uma quantidade de 1% a 95% em peso, preferencialmente de 73% a 75% em

15 peso, com base no peso total da composição.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o sal de cério está presente em uma quantidade de 0,4% em peso e o colágeno está presente em uma quantidade de 75% em peso.

20
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o sal de cério está presente em uma quantidade de 2,2% em peso e o colágeno está presente em uma quantidade de 73% em peso.
7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das

25 reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente suspensor.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o agente suspensor é um alginato, preferencialmente selecionado a partir de alginato de sódio e alginato de cálcio.

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9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7 ou

8, caracterizada pelo fato de que o agente suspensor está presente em uma quantidade de 0,1% a 20% em peso, preferencialmente de 0,1% a 15% em

Petição 870180000090, de 02/01/2018, pág. 12/21 peso, mais preferencialmente de 10% em peso, com base na peso total da composição.
10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o veículo dermatologi5 camente aceitável é água.
11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um emoliente.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, 10 caracterizada pelo fato de que o emoliente é propilenoglicol.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizada pelo fato de que o emoliente está presente em uma quantidade de 1% a 20% em peso, preferencialmente de 5% a 15% em peso, mais preferencialmente de 10% em peso, com base no peso total da

15 composição.
14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caraterizada pelo fato de ser para aplicação tópica em lesões cutâneas que envolvem a liberação no organismo humano ou animal de toxinas relacionadas a proteínas microbianas ou proteínas de choque

20 térmico (HSP); em queimaduras que envolvem a formação de toxina da pele queimada ou complexo de lipoproteínas (LPC); em lesões cutâneas ulceradas crônicas nas quais haja produção excessiva de proteinases; e em lesões de pele infectadas ou colonizadas de maneira crítica.
15. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das

25 reivindicações 7 a 9, caracterizada pelo fato de ser para aplicação tópica em lesões de pele de difícil resolução, nas quais seja necessário o controle da produção excessiva de exsudado.
16. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de ser para aplicação tópica

30 em lesões selecionadas dentre úlceras de estase venosa, úlceras de decúbito, mal perfurante plantar e feridas cirúrgicas complicadas e queimaduras.
17. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das

Petição 870180000090, de 02/01/2018, pág. 13/21 reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de ser para a preparação de um curativo para o tratamento de uma lesão de pele.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o sal de cério está presente em uma quanti5 dade de 0,001% a 5% em peso, e o colágeno está presente na forma de gel em uma quantidade de 5% a 95% em peso, com base no peso total da composição.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o sal de cério está presente em uma quanti10 dade de 0,014% em peso e o colágeno está presente em uma quantidade de 75% em peso.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o sal de cério está presente em uma quantidade de 0,075% em peso e o colágeno está presente em uma quantidade de

15 73% em peso.
21. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 20, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente suspensor.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, 20 caracterizada pelo fato de que o agente suspensor é um alginato, preferencialmente selecionado a partir de alginato de sódio e alginato de cálcio.
23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizada pelo fato de que o agente suspensor está presente em uma quantidade de 0,1% a 20% em peso, preferencialmente de 0,1% a 15%

25 em peso, mais preferencialmente de 0,35% em peso, com base na peso total da composição.
24. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 23, caracterizada pelo fato de que o veículo dermatologicamente aceitável é água.

30 25. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 24, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um emoliente.

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26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o emoliente é propilenoglicol.

27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25 ou 26, caracterizada pelo fato de que o emoliente está presente em uma

5 quantidade de 1% a 20% em peso, preferencialmente 5% a 15% em peso, mais preferencialmente de 10% em peso, com base no peso total da composição.

28. Curativo para tratamento de lesões de pele, caracterizado pelo fato de que é preparado por liofilização da composição como definida

10 em qualquer uma das reivindicações 17 a 27.

29. Curativo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o sal de cério é nitrato de cério, preferencialmente nitrato de cério hexahidratado.

30. Curativo de acordo com a reivindicação 28 ou 29, caracteri15 zado pelo fato de que o colágeno utilizado é colágeno bovino tipo I.

31. Curativo de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 30, caracterizado pelo fato de que o sal de cério está presente em uma quantidade de 0,1% a 5% em peso, preferencialmente de 0,4% a 2,2% em peso, com base no peso total do curativo.

20 32. Curativo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o sal de cério está presente em uma quantidade de 0,4% em peso.

33. Curativo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o sal de cério está presente em uma quantidade de 2,2% em
25 peso.

34. Curativo de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 33, caracterizado pelo fato de que é esterilizado através de radiação gama, óxido de etileno ou sistemas de esterilização por feixe de elétrons.

35. Processo para a preparação de um curativo para o tratamen30 to de lesões de pele, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:

(a) fornecer uma composição como definida em qualquer uma

Petição 870180000090, de 02/01/2018, pág. 15/21 das reivindicações 17 a 27; e (b) liofilizar a composição da etapa (a), formando assim um curativo como definido em qualquer uma das reivindicações 28 a 34.

36. Processo de acordo com a reivindicação 35, caracterizado

5 pelo fato de que compreende ainda uma etapa de esterilização do curativo formado na etapa (b) através de radiação gama, óxido de etileno ou sistemas de esterilização por feixe de elétrons.

37. Uso de sal de cério em associação com colágeno, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica

10 como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 17 a 27 ou um curativo como definido em qualquer uma das reivindicações 28 a 34.

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