CN1917904A - 有机硅化合物用于约束结缔受损组织的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式RxSi(OH) 4－x (I)的有机硅化合物用于约束受损结缔组织胞外基质的蛋白质和糖蛋白纤维的排列的用途，其中R和x具有在所述化合物的描述中的限定的含义，所述化合物通过具有一个或几个醇、酚、酸、胺或氨基酸官能团的有排列合物而稳定化。

Description

有机硅化合物用于约束结缔受损组织的用途
本发明涉及有机硅化合物用于约束受损结缔组织胞外基质的蛋白质和糖蛋白纤维的排列(organization)的用途。
本发明在医用器件领域得到显著地应用。
目前，非常需要开发容许仅通过机械作用干预(即没有直接的药理作用)而改善病理状况的产品。
在寻找治疗模式以尽可能少的侵蚀生物体范围内，已证实这类作用模式特别重要。此外，此类治疗符合关于医用器件的Council Directive 93/42/EEC。根据该Directive，医用器件显著定义为“一种材料，单独使用或并用于人类以改变(modification)生理过程，但是其主要作用不是由药理学或免疫学的方式获得，也不是由新陈代谢获得”。
存在各种技术用于校正结缔组织的损坏或变化。例如对于皮肤，提出许多产品，一般称作“填料”，因为它们通过对损失的皮肤体积的填充效果而作用。这些合成或天然来源的可注射产品时常是基于胶原或透明质的(KleinA.W.，Facial Plast.Surg.Clin.North Am.(2001)，vol.9，pp.205-218，并引入参考)或基于生物学惰性聚合物的(Maas C.S.et col.，Facial Plast.Surg.Olin.North Am.(2001)，vol.9，pp.219-227，并引入参考)。在皮肤程度(cutaneouslevel)上，还有利地提出基于肉毒杆菌毒素(Botulic toxin)的产品。
对于影响眼睛及其角膜的问题，它们经常使用外科技术如激光或角质整形术(keratinoplasty)，或通过佩戴隐形眼镜来校正。
通常，无论结缔组织的类型，现有的填充或愈合技术从未涉及对糖蛋白网络的胞外排列的以一种主要和有利的方式表达其自身的作用，该网络上有结缔组织的一般结构。换句话说，它们从未涉及任何靶向受损结缔组织胞外基质的蛋白质成分的结构的非生理性(再)排列效应。
此外，对于天然来源的可注射物质，除常见的过敏性关注之外，另一个使用它们的缺点，特别是在美容皮肤科学(cosmetic dermatology)上，是它们有限的活性时间，因为其依赖于它们组织的分解代谢。实际上，它们的动力学显示对于沉陷(depression)体积的强烈的“注射后(post-injection)”蟆充效应，但这持续时间短，证明需要迅速地重复该治疗。
现在，形成本发明的基础，已预料不到地发现，以超生理浓度原位引入受损结缔组织中的一些有机硅化合物，容许无需直接的药理作用，获得胞外基质的蛋白质和糖蛋白纤维的结构排列，使得上述缺点得到补救。
该非天然的和受约束的排列有利于胞外基质的保持或恢复。实际上，该排列(organization)表示组织的中间的非生理结构排列，它随后可以恢复受损结缔组织的天然结构。
全部结缔组织实际上特征在于三维空间中排列的胞外基质，并且特征在于由其上固定有细胞化合物的蛋白质和糖蛋白纤维的排列。传入到全部受损结缔组织的损伤或变化的一个主要和重现的特征是它们在胞外部分的蛋白质基质排列程度上的结构的改变和系统损失，一般与所述组织的体积损失有关。因此常注意组织厚度的减少，有或者没有硬化。
因此，且考虑到结缔组织的生理结构和在三维空间中完美排列的胞外基质，如果结构由年龄老化或任何创伤关系而改变，或响应于不同纠正治疗的副作用而改变，目前认识的全部重要性在于维持或恢复这种结构。于是，所述恢复构成用于受损结缔组织的原始生理机能的随后恢复的必要步骤。
因此，根据这种背景开发了本发明。
根据第一方面，本发明涉及至少一种具有下列通式(I)的有机硅化合物在制造制剂(特别是药物制剂)中的用途：
       RxSi(OH)4-x               (I)
其中：R是(C1-C4)烷基，(C2-C5)链烯基或芳基，
x＝1-3，
所述有机硅化合物通过与带有一个或几个醇、酚、酸、胺或氨基酸官能团的有排列合物形成弱键或强键而稳定化，该制剂用于约束受损结缔组织胞外基质的蛋白质和糖蛋白纤维的排列，所述制剂包括所述化合物的超生理剂量。
根据本发明，“受损结缔组织”意思是活体内恶化或改变的组织，如软组织和硬组织，软组织例如皮肤或眼睛角膜基质的真皮，硬组织如软骨或骨组织，以及全部粘膜的结缔组织，如那些覆盖嘴、唇、胃、肠、阴道、动脉等的粘膜。其它方面，这些活体内恶化和改变可以由自然老化过程和其不同内因或外因(年龄、遗传、光化性、行为、内分泌、分解代谢和机械)以及由病理过程(疾病、受伤)产生，或在“校正”治疗干预(整形外科，激光，医原性药物治疗，液汁疗法，隐形眼镜等)后产生。在最后的情况下，观察到的改变一般不明显，并且是校正治疗副作用的后果。
“超生理性浓度”，必须理解为结缔组织的“治疗”体积大约为cm3/体积的有机硅化合物(通常为0.1-1ml)。
更具体地说，“超生理性浓度”是指有机硅化合物的量为每cm3的治疗结缔组织包括0.1-50mg，和优选1-25mg，且要根据所给药的制剂不同而变化。
在式(I)中，C1-C4的烷基是指具有1-4个碳原子的线性、支化或环状烃链。此类基团尤其是甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基和环丙基甲基。
芳基是指苯基环，1-或2-萘基环或2-或3-噻吩基环。
C2-C5链烯基是指具有2-5个碳原子的包括两个连续的由乙烯键连接的基团，例如-CH2-CH＝CH-CH2、-CH＝CH-CH2-、-CH＝C(CH3)-CH2-、CH2-CH＝CH-或-CH＝CH(CH3)-基团。
稳定化有排列合物是能与有机硅化合物形成弱键(氢键)或强键(共价键)的极性化合物。所述化合物反对微溶于或不溶于水的聚硅氧烷衍生物的形成。
根据本发明的实施方案，稳定化通式(I)有机硅化合物的有排列合物选自羧酸、氨基酸、多肽或蛋白质、醇或多元醇、糖或多糖、糖蛋白、氨基多糖、和/或它们的盐。
作为羧酸的实例，尤其可以列举水杨酸、谷氨酸、乳酸、羧基吡咯烷酮(pyrrolidinone)酸、nifluric酸、和/或它们的盐。
作为氨基酸的实例，尤其可以列举丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、羟基脯氨酸、赖氨酸、组氨酸、半胱氨酸、精氨酸、和/或它们的盐。
作为多肽的实例，尤其可以列举胶原或弹性蛋白或spirulin蛋白质水解物，或蔬菜蛋白质水解物，有利地来自燕麦和小麦的那些。
作为蛋白质的实例，尤其可以列举胶原或弹性蛋白或spirulin蛋白质，或蔬菜蛋白质，有利地来自燕麦和小麦的那些。
作为醇的实例，尤其可以列举酚、酸-酚、酸-醇、和/或它们的盐。
作为多元醇的实例，尤其可以列举乳糖。
作为多糖的实例，尤其可以列举麦芽糖、纤维二糖、半乳聚糖、甘露聚糖。
作为糖蛋白的实例，尤其可以列举层粘连蛋白(laminin)。
作为氨基多糖的实例，尤其可以列举透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角蛋白。
特别优选的有机硅化合物选自单甲基硅烷三醇或二甲基硅烷二醇，特别地是由水杨酸、透明质酸或它们的盐稳定化的单甲基硅烷三醇。
在特别优选的实施方案中，根据本发明使用单甲基硅烷三醇水杨酸酯。
根据本发明的有机硅化合物是单体、低聚物或单体和低聚物的混合物。
本发明有机硅化合物在溶液中的状态可由下列公式(II)表示：
[(T0)r+(T1)s+(T2)t]        (II)
其中：T0，T1和T2分别具有下式：
Figure A20058000428600071
其中，R如上化合物(I)中的定义的，
X表示羟基或如上定义的基团R，和
r、s和t使得1≤r+s+t≤8
根据本发明有机硅化合物的制备方法尤其描述于公开号为FR 2158068、FR 2610522和EP 0289366的专利申请中。
根据本发明的有机硅化合物容许外源硅的超生理性供应，这是一种重要的供应，因为确定在生物体内随着年龄显著的硅含量减少导致结缔组织的破坏(Charnot Y.等，Lyon Med.(1971)，vol.226，pp.85-88)。
此外，根据本发明的化合物是合成的化学稳定产品，且因此是不可代谢的。它们没有任何变应性和副效应的风险，它们具有良好水溶性以及已证实的耐受性和无害。
根据本发明的化合物，在受损结缔组织中以超生理性浓度局部地引入，使得约束蛋白质/氨基多糖络合物排列，其通过与胞外基质的蛋白质和糖蛋白纤维化学硅氧烷键确保结缔组织的结构完整性。由此，得到胞外原纤网络的非天然(或超生理性)排列，该排列非常有益于所述组织的再生，且然后该“硅烷醇诱导的”再排列(reorganization)调节整体组织的生物活性。然而，必须强调的是所找寻的效应无法以剂量依赖性方式获得，而且它与由医疗产生的直接药理作用可明显区别。
根据本发明的有机硅化合物因此允许受损结缔组织的胞外蛋白质网络的构成纤维的非生理性的超分子排列。输入动力学(afferent kinetics)是与由标准填充产品观察到的动力学直接相反的。根据本发明，如下是有效地：没有任何填充效应直到注射或治疗一小时后，有机硅化合物在该胞外原纤网络上的作用然后使自身逐渐地并相应地显露于诱导的超分子排列。因此，以随时间的稳定“恢复”，准天然体积在注射几天后恢复。
实际上，申请人已证明由本发明有机硅化合物得到的结果是随时间稳定的，因为它们维持一年以上，并且与任何“后-引导的”生理性新陈代谢无关。
如通过下文的下列试验证实的，研究的效应首先是具有所述各种组织的机械性能改善的物理性质。然而，以证明该主要和直接的药理学诱导效应的不可能性的多相和多轴性质，除了功能组织结构的恢复，还可观察到间接和多重的药理学效应。另外，在任何情况下对于那些主要的这些效应都不是由根据本发明化合物在改变的组织结构上发挥的物理约束引起的。
根据本发明的有机硅化合物以超生理性浓度局部引入受损结缔组织，以便物理地且以非天然的方式改变所述组织的结构。
化学上，人们可以认为局部引入该超生理性浓度的外源有机硅化合物将引起惰性(inert)且因此无效的硅型聚合物的形成。这决不会在本发明中观察到。
在该超生理性浓度下以及由于此原因，人们也可能担心施加于胞外基质蛋白质的排列上的非生理性约束将导致对于治疗的组织区域的有毒的不利的结构排列状态，该状态使得不能获得所找寻的效应(sought after effect)。这些情况决不会发生在用根据本发明的有机硅化合物的情况下。
根据本发明的有机硅化合物主要以药物可接受形式用药，优选凝胶、乳膏剂、软膏、洗眼剂、或可注射溶液。这些药物制剂可以根据医学领域广泛使用的技术制备。
此类药物制剂包括其量用重量表示为0.1％～约5％，尤其是0.1％～约1％，和优选等于约0.5％的稳定化的有机硅化合物。
根据本发明的有机硅化合物还可以体外施加在皮肤外植体上，该皮肤外植体由健康给体区域取样，然后将它再植于改变的皮肤内，随后生长。
对由根据本发明化合物治疗的敏感的胞外基质组织改变优选是皮肤和角膜改变。首先，这些包括由老化过程或校正治疗干预后或创伤原因引起的沉陷，特别是皱纹、疤痕、萎缩纹(stretch mark)和开口伤处。优选地，用于这类改变的局部给药模式通过皮内注射。其次，这些包括由老化过程或校正治疗干预后或创伤原因引起的改变。特别是角膜的曲线、结构或愈合问题。优选地，依赖于角膜上皮状态，这类改变的局部给药模式为在眼睛的前房中的注射、洗眼剂或眼用软膏。
根据本发明的有机硅化合物能单独使用或与生物相容性医用器件(根据Council Directive 93/42/CEE)结合使用，该医用器件选自可植入医用器件，优选假体、骨粘固粉、反曲线隐形眼镜、和用于药物传递的可植入器件；可再吸收的产品和缝线；粘弹性产品；止血产品；生物可接受基质，优选微海绵；动脉内加强材料(armature)，优选移植片固定模；任何和患者接触的消毒医用器件，优选敷布和绷带；用于牙科的器件，优选补牙产品或汞齐、假体和冠。
当医用器件用于开放性创伤(典型的情况是敷布或绷带)，可以预先用包括根据本发明的有机硅化合物处理它。
根据本发明的有机硅化合物还可以与药理学试剂组合使用，但是不容许约束胞外基质的排列，如先前描述的。该试剂选自抗炎药物、抑菌剂和杀菌剂，换句话说选择其容量以保藏受损结缔组织在合适的状态下用于预期的治疗。
以下面描述的试验，将更好的理解本发明，但试验仅用于说明性。在这些试验中，使用下列制剂，其量用重量百分数表示。
制剂1：可注射溶液(等渗的；pH 5.0～6.0)
*单甲基硅烷三醇水杨酸酯：0.5％
*氯化钠：0.45％
*用于可注射制剂qsp的水：5ml
制剂2：乳膏剂
*单甲基硅烷三醇透明质酸酯：0.5％
*石蜡：2％
*咪唑啉基(immidazolidinyl)脲：0.3％
*对羟苯甲酸甲酯钠(sodium methyl-paraben)：0.10％
*对羟苯甲酸丙酯：0.05％
*甘油或等效物：13％
*十六十八醇(cetylstearyl alcohol)和十六十八醚(cetostearyl ether)：10％
*液体石蜡：5％，
*乙二胺四乙酸钠：0.01％
*抗坏血酸(任选的)：1％
*净化水qsp：100％
制剂3：皮肤学的乳膏剂
*单甲基硅烷三醇水杨酸酯：0.5％
(或二甲基硅烷二醇透明质酸酯：0.5％)
(或单甲基硅烷三醇软骨素硫酸酯：0.5％)
*石蜡：2％
*咪唑啉基(immidazolidinyl)脲：0.3％
*对羟苯甲酸甲酯钠：0.10％
*对羟苯甲酸丙酯：0.05％
*甘油或等效物：13％
*十六十八醇和十六十八醚：10％
*液体石蜡：5％
*乙二胺四乙酸钠：0.01％
*抗坏血酸(任选的)：1％
*净化水qsp：100％
制剂4：眼用软膏
*单甲基硅烷三醇水杨酸酯或透明质酸酯：1％
(或二甲基硅烷二醇水杨酸酯：1％)
(或透明质酸钠：1％)
*氯化苯甲烃铵：0.01％
*液体和固体聚乙二醇gsp：100％
*pH调节到5.6
制剂5：齿龈凝胶
*单甲基硅烷三醇水杨酸酯：1％
(或水杨酸钠：1％)
*羟乙基纤维素(Natrosol 250HX)或纤维素：1％
*甘油：20％
*山梨酸钾：0.1％
*对羟苯甲酸甲酯钠：0.1％
*染料蓝1(W092)：0.1％
*净化水qsp：100％
在该试验中，我们根据如下所述规程测量了胶原酶、弹性蛋白酶、和葡糖-6-磷酸脱氢酶活性：
胶原酶活性
0.5mg/ml的PZ-L Pro-L Leu-L Gly-L Pro-D Arg溶液在Tris-HCl(25mM，pH 7.0，CaCl2 2.5mM)缓冲溶液中制得。在37℃下将0.5ml的底物(substrate)溶液与200μl的组织提取物一起培养2小时30分钟。在不同时期，将100μl的反应介质取样并加到250ul 0.5％的柠檬酸中(终止反应)并加到1.25ml的乙酸乙酯中。在320nm处研究与底物蛋白水解有关的光密度(mD.O./分钟)的增加。
弹性蛋白酶活性
在37℃下将N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-Leu对硝基苯胺在Tris-HCl缓冲液(10mM，pH 8)中在0.5g/l下的溶液与0.2ml的组织提取物一起以最终体积1.2ml培养5小时。在320nm处研究与底物蛋白水解有关的光密度(mD.O./分钟)的增加。
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性
将0.8ml的组织提取物与20μl的在磷酸盐缓冲液(0.1N，pH 7.4)中2.4mM NADP和24.4mM葡糖-6-磷酸(G6P)的溶液一起培养。在25℃下在340nm处研究与底物减少有关的光密度(mD.Q./分钟)的增加。
试验1：单甲基硅烷三醇水杨酸酯和单甲基硅烷三醇水透明质酸酯在皮肤基质排列中的效应(与对照相比)。由皮内注射或用标准乳膏剂给药。
区域选择性地评价两种有机硅化合物在无毛鼠上以及它们皮肤上胞外基质(ECM)组织改变的定量和定性作用。取样约0.5cm3的皮肤体积，然后其被由聚乙烯醇微海绵构成的可植入的医用器件用外科手术替代。后者通常用于细胞移植(Mooney D.J.，J.Biomed.Mat.Res.(1995)，vol.29，pp.959)，因为它们是生物相容性的，具有高孔隙度和能够吸收其体积的98％。
然后，在有机硅化合物的效应下观察由皮组织植入(或可植入医用器件)的再建群(re-colonization)。第一种，以0.5重量％的单甲基硅烷三醇水杨酸酯的可注射溶液(SalSi-3OH；制剂1(0.5ml))形式皮内注射。第二种，以0.5重量％单甲基硅烷三醇透明质酸酯的标准乳膏剂(HyalSi-30H；制剂2(100mg))形式局部施用。
定量评价通过在植入区段中的组织活性标记物的动力学测量而获得。所研究的标记物是给出组织状态证据的生物标志物。有“胶原酶”和“弹性蛋白酶”酶，其用它们的活性表达胞外基质的蛋白质更新，以及“G6PDH”酶，其活性为细胞活力程度(细胞氧化还原平衡)的标记物。定性评价由实验过程中不同时期的外科取样部分植入体而获得。固定后，获得一些5μm的切片和H.E.着色或三色-Masson，以及ECM胶原排列的组织学分析。
结果见表1和2。
表1：定量评价
                                    植入后  周数
  1   2   3   4   5   8
  胶原酶活性*   对照   3,1±0,3   5,6±0,4   10,5±1,3   12,9±0,9   6,7±1,4   4,2±0,6
  对照+SalSi-3OH 3,6±0,5 6,1±0,8 1,3±1,7 11,2±0,8 8,1±1,3 3,9±0,5
  对照+HyalSi-3OH 3,4±0,3 5,9±0,7 12,0±1,3 14,1±3,1 7,3±1,6 3,5±1,4
弹性蛋白酶活性*   对照   2,8±0,4   6,4±0,8   8,2±1,0   7,4±1,5   4,3±0,7   2,2±0,4
  对照+SalSi-3OH 3,0±0,6 6,8±1,3 9,5±1,3 8,4±1,6 5,1±0,9 2,0±0,3
  对照+HyalSi-3OH 3,4±0,5 7,8±2,2 10,5±2,9 9,4±2,4 5,5±1,1 2,4±0,9
  G6DPH活性*   对照   6,4±1,2   11,5±1,4   22,7±4,1   39,5±3,8   30,3±5,2   5,9±0,8
  对照+SalSi-3OH 7,6±1,4 9,3±1,1 18,4±2,9 43,7±5,5 36,5±4,8 9,0±0,45
  对照+HyalSi-3OH 8,2±1,9 13,8±1,5 25,1±4,6 46,8±7,6 37,5±6,2 7,3±2,4
*：蛋白质(prot.)的mD.O./分钟/mg
表2：定量评价
植入后周数 植入体+组织学分析对照 植入体+组织学分析对照+SalSi-3OH 植入体+组织学分析对照+HyalSi-3OH
  1   细胞建群开始   细胞建群开始   细胞建群开始
2   细胞建群(70-90％)+开始形成ECM   细胞建群(70-90％)+开始形成ECM   细胞建群(70-90％)+开始形成ECM
3   以非排列胶原的积存形成ECM   以非排列胶原的存在形成ECM   以非排列胶原的积存形成ECM
4 在30％的植入空间中以非排列胶原的积存形成ECM   在20％的植入空间中以非排列胶原的存在形成ECM+ 在20 ％植入中的排列胶 原   在30％的植入空间中以非排列胶原的存在形成ECM+ 在 10％植入中的排列 胶原
5   在整个植入中以非排列胶原的积存形成ECM   在整个植入中以非排列胶原的存在形成ECM+ 在50％植入 中的排列胶原   在整个植入中以非排列胶原的存在形成ECM+ 在30％植 入中的排列胶原
8   在整个植入中ECM形成+在10-20％植入中具有纤维状内部空间的排列胶原   在整个植入中ECM形成+ 在70％植入中 的排列胶原   在整个植入中ECM形成+ 在45％ 植入中的排列胶原
在存在根据本发明的化合物情况下，再建群的生物标志物正常表达，因此表征没有任意的主要或直接的药理学效应。
试验2：单甲基硅烷三醇水杨酸酯在皱纹和皮肤沉陷上的填充效应(与对照相比)。由重复的原位皮内注射给药。
单甲基硅烷三醇水杨酸酯(SalSi-3OH；制剂1)由皮内注射对103个妇女的“鸡爪印(crow’s feet)”或眉毛区域(正常对临床体格检查)在3段期间内给药，该三段期间间隔一个星期(0天，1周，2周)。
然后，由于一些失去联系或排除在W6、W12、W24、W36和W52对以下数量的参与者进行对照视察：
-自D0到W12，平均49.5岁+/-6岁的98个妇女证明需要鸡爪印校正(n＝97)和/或眉毛间区域校正(n＝89)。
-自W24到W52，96个目标中，95个接收鸡爪印区段注射和88个接受眉毛区域注射。
在一年周期(52星期)内评价以约0.5cm3的体积使用下列非侵入技术评价单甲基硅烷三醇水杨酸酯的功效：宏观照相图示，在治疗区域的皮肤印样上计算机处理图像，在每次观察时通过志愿者的类似的100mm尺度的视觉评价。
注射1小时后，完成产品的再吸收，没有注射后立即的填充效应。在D0、W1和W2的SalSi-3OH的注射体积：
  鸡爪印(n＝97)   眉毛间沟槽(n＝89)
  D0   0.38±0.16ml   0.40±0.15ml
  W1   0.32±0.12ml   0.34±0.11ml
  W2   0.26±0.09ml   0.34±0.13ml
由糖蛋白网络的有利排列恢复的体积恢复宏观体现的特征是自D0到W2由可注射器件填充的沉陷体积减少。
厚皮肤皱纹的微缓解分析表示在图1和2上。6到12星期对于观察到显著的统计改善是必须的。
由视觉类似尺度获得的数据通过在不同时间重复测量方差分析，随后进行对照分析。结果见表3(使用的单位是mm)。
表3
  前额   鸡爪印
  W1   18.67±20.98   19.20±19.14
  W2   32.25±23.23   31.23±21.66
  W6   35.33±26.99   38.92±25.97
  W12   38.65±25.85   41.63±26.70
  W24   39.55±25.33   39.58±24.89
  W36   36.57±24.55   39.52±25.22
  W52   34.58±25.54   38.61±26.10
统计上，3个月后在所有注射位置，皮肤缓解改善达到平均40％，在6个月时维持，在12个月时轻微降低。
在第一次注射后一年在全部位点仍显著的改善反映最初真皮体积的排列和部分恢复，与所描述的活性类型一致。
试验3：单甲基硅烷三醇水杨酸酯、单甲基硅烷三醇软骨素硫酸酯和二甲基硅烷二醇透明质酸酯在焦化皮肤的胞外基质排列上的功效(与对照相比)。使用皮肤学的乳膏剂给药。
根据所述规程(Myers等，The Am.J.Surg.(1995)，vol.170，pp.75-83)在无毛鼠上制造通过燃烧的皮肤改变的药理学模型。包括0.5％的单甲基硅烷三醇水杨酸酯(SalSi-3OH；制剂3)、单甲基硅烷三醇软骨素硫酸酯(SChoSi-3OH；制剂3)和二甲基硅烷二醇透明质酸酯(HyalSi-2OH；制剂3)的100mg皮肤学乳膏剂施用在焦化皮肤上(每0.5cm3的结缔组织100mg的皮肤学乳膏剂)，一天一次，涂14天。在这14天的实验中，对皮肤外植体通过手术取样并进行组织学分析。
结果表示在表4中。
表4
天   植入体+组织学分析对照   植入体+组织学分析对照+SalSi-3OH  植入体+组织学分析对照+SchoSi-3OH   植入体+组织学分析对照+HyalSi-3OH
1   强烈的皮肤炎性浸润   强烈的皮肤炎性浸润  强烈的皮肤炎性浸润   强烈的皮肤炎性浸润
3   强烈的皮肤炎性浸润+ECM结构改变   弱的皮肤炎性浸润+ECM结构改变  强烈的皮肤炎性浸润+ECM结构改变   强烈的皮肤炎性浸润+ECM结构改变
5 仍存在炎性浸润+ECM结构改变+强烈的皮肤体积损失   没有炎性浸润+ 部分ECM浸润发炎+存在排列的成熟和不成熟胶原+微弱的皮肤体积损失  仍存在炎性浸润+ 部分ECM浸润发炎+存在排列的成熟和不成熟胶原+ 微 弱的皮肤体积损失   仍存在炎性浸润+ 部分ECM浸润发炎+存在排列的成熟和不成熟胶原+ 微 弱的皮肤体积损失
7   仍可视的炎性浸润+ECM结构改变+主要存在非排列的不成熟胶原+强烈的皮肤体积损失   没有炎性浸润+ 微弱ECM结构改变+主要存在 排列的不成熟胶原+ 微 弱的皮肤体积损失  仍可视的炎性浸润+ 非常微弱的ECM结构改变+主要存在 排 列的不成熟胶原+ 微弱的皮肤体积损失   仍可视的炎性浸润+ 微弱的ECM结构改变+大量存在 排列的不成熟胶原+微弱的皮肤体积损失
14   没有炎性浸润+ECM结构改变+主要存在未非常排列的不成熟胶原+强烈的皮肤体积损失   没有炎性浸润+ 非常微弱的ECM结构改变+主要存在排列的成熟和不成熟胶原+ 没 有皮肤体积损失   没有炎性浸润+非常微弱的ECM结构改变+主要存在 排列 的成熟和不成熟胶原+ 没有皮肤体积损失  没有炎性浸润+非常微弱的ECM结构改变+主要存在 排列 的成熟和不成熟胶原+ 没有皮肤体积损失
试验4：单甲基硅烷三醇水杨酸酯、二甲基硅烷二醇水杨酸酯、透明质酸和单甲基硅烷三醇透明质酸酯在实验的角膜溃疡上的功效(与对照相比)。以眼用软膏给药。
在全身麻醉并在该角膜上施用3N的乙酸几分钟后，在兔子上制造具有约0.02cm3角膜基质改变的实验角膜溃疡。荧光试验证实形成在施用区域局部化的溃疡(在该角膜中段)。在施用后，在溃疡区域上研究没有活性成分(对照)或包括1％眼科纯度的透明质酸钠(Hyal-ONa；制剂4；(50mg))，或1％的单甲基硅烷三醇水杨酸酯(SalSi-3OH；制剂4；(50mg))或二甲基硅烷二醇(SalSi-2OH；制剂4；(50mg))或1％的单甲基硅烷三醇透明质酸酯(HyalSi-3OH；制剂4；(50mg))的眼用软膏的连续作用。
7天后，进行荧光试验评价溃疡的愈合速度。该试验为阴性的(没有愈合因子供应)。
2天后，用生物显微镜(狭缝灯)观察溃疡区域的角膜新血管形成、基质的愈合后体积和对光的透明或不透明，以便提供溃疡的全部价值(overallimportance)的视图、愈合质量和ECM糖蛋白和胶原纤维的排列质量。结果见表5。
表5
对照   对照+SalSi-3OH   对照+SalSi-2OH   对照+Hyal-ONa   对照+HyalSi-3OH
  角膜新血管形成   强烈，集中于溃疡   非常微弱， 非集中   微弱，非集中   存在，集中到溃疡   非常微弱，非集中
  溃疡区域的角膜基质体积，然后愈合 体积损失约20％ 没有可视的体积损失 没有可视的体积损失 约20％的重要的体积损失 没有可视的体积损失
光不透明   白色不透明区域覆盖全部溃疡区域 正常体的透明角膜   白色不透明区域覆盖溃疡区域的 中 心   白色不透明区域覆盖全部溃疡区域 具有正常体的 透明角膜
试验5：单甲基硅烷三醇水杨酸酯在齿龈结缔组织改变中的功效。(与两个对照相比)。使用凝胶给药。
糖尿病被选择作为引起特殊结缔组织“加速老化”的方式。随着诱导胰岛素依赖的糖尿病的链脲菌素的注入(Ottlecz A.and al.，Invest.Ophtal.Vis.Sciences(1996)，vol.37(11)，pp.2157-2164)，使OFA和无毛老鼠得糖尿病。然后观察由组织新陈代谢不可逆变化标记的深部和逐渐的组织内部改变。
然后，所述老鼠的牙龈4个月中天天接收局部施用含有维生素复合物(维生素E+B5)的商品牙膏，或含有1％水杨酸钠(Sal-ONa；制剂5)或1％单甲基硅烷三醇水杨酸酯(SalSi-3OH；制剂5)的齿龈凝胶(对于0.1cm3的结缔组织为50mg)。
齿龈组织破坏的标记物是连续地全部溶胶原、弹性蛋白酶和葡糖苷酸酶活性。这些活性给出以ECM结缔组织瓦解的强烈组织重建的证明。
结果见表6中。
表6
  非糖尿病对照   糖尿病对照   糖尿病对照+维生素(牙膏)   糖尿病对照+Sal-ONa(齿龈凝胶)   糖尿病对照+SalSi-3OH(齿龈凝胶)
  胶原酶*活性 1,6±0,9 8,3±1,7 7,4±1,2 5,9±1,6 2,8±0,7
  弹性蛋白酶*活性 5,1±1,4 26,7±5,9 30,2±6,4 20,4±4,9 15,3±2,7
  葡糖苷酸酶**活性 12,5±1,8 17,4±1,8 19,2±3,0 16,6±2,5 9,9±3,4
*：蛋白质的mD.O./分钟/mg
**：蛋白质的UFM/mg(UFM＝修饰的Fishman单位)
1％浓度的Sal-ONa和SalSi-3OH不是用作标记物的酶的直接抑制剂(体外试验)。活体内观察的效应保持为继发(secondary)并相关于齿龈组织结构的排列保持。

Claims (22)

1.至少一种具有下式(I)的有机硅化合物在制备用于约束受损结缔组织胞外基质的蛋白质和糖蛋白纤维的排列的制剂特别是药物制剂中的用途：
                  RxSi(OH)4-x              (I)
其中：R是(C1-C4)烷基，(C2-C5)链烯基或芳基，
x＝1-3，
所述有机硅化合物通过与带有一个或几个醇、酚、酸、胺或氨基酸官能团的有排列合物形成弱键或强键而稳定化，所述制剂包括超生理剂量的所述化合物。
2.根据权利要求1的用途，其中所述化合物的超生理剂量为每cm3治疗的结缔组织包括0.1-50mg，优选1-25mg，且该量通过给药的制剂而不同。
3.根据权利要求1或2的用途，其中稳定化有排列合物选自羧酸、氨基酸、多肽或蛋白质、醇或多元醇、糖或多糖、糖蛋白、氨基多糖、和/或它们的盐。
4.根据权利要求3的用途，其中羧酸选自水杨酸、谷氨酸、乳酸、羧基吡咯烷酮酸、nifluric酸、和/或它们的盐。
5.根据权利要求3的用途，其中氨基酸选自丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、羟基脯氨酸、赖氨酸、组氨酸、半胱氨酸、精氨酸、和它们的盐。
6.根据权利要求3的用途，其中多肽选自胶原或弹性蛋白或spirulin蛋白质水解物、或蔬菜蛋白质水解物，有利地来自燕麦和小麦。
7.根据权利要求3的用途，其中蛋白质选自胶原或弹性蛋白或spirulin蛋白质、或蔬菜蛋白质，有利地来自燕麦和小麦。
8.根据权利要求3的用途，其中氨基多糖选自透明质酸、硫酸软骨素和硫酸角质素。
9.根据权利要求3的用途，其中醇选自酚、酸-酚、酸-醇、和/或它们的盐。
10.根据权利要求3的用途，其中多糖选自麦芽糖、纤维二糖、半乳聚糖和甘露聚糖。
11.根据权利要求1-4和8中任一项的用途，其中稳定化有排列合物是水杨酸、透明质酸、或它们的盐。
12.根据权利要求1-11中任一项的用途，其中有机硅化合物是单甲基硅烷三醇或二甲基硅烷二醇。
13.根据权利要求1的用途，其中具有式(I)的化合物是单甲基硅烷三醇水杨酸酯。
14.根据权利要求1-13中任一项的用途，其中稳定化的有机硅化合物以用重量表示为0.1-约5％，尤其是0.1％-约1％的量存在于制剂中，特别是药物制剂中。
15.根据权利要求14的用途，其中稳定化的有机硅化合物以用重量表示等于约0.5％的量存在于制剂中，特别是药物制剂中。
16.根据权利要求1-15中任一项的用途，其中该制剂，特别是药物制剂，让受损结缔组织胞外基质的蛋白质和糖蛋白纤维结构保持或恢复。
17.根据权利要求1-16中任一项的用途，其中该受损结缔组织是真皮。
18.根据权利要求1-16中任一项的用途，其中该受损结缔组织是角膜。
19.根据权利要求1-18中任一项的用途，其中该药物制剂是凝胶、乳膏剂、软膏、洗眼剂、或注射溶液。
20.根据权利要求1-19中任一项的用途，其中该药物制剂是单甲基硅烷三醇水杨酸酯的注射溶液。
21.根据权利要求1-19中任一项的用途，其中该有机硅化合物与生物相容性医用器件结合使用，该医用器件选自可植入医用器件、可再吸收产品和缝线、粘弹性产品、止血产品、生物可接受基质、动脉内加强材料、消毒医用器件和用于牙科的器件。
22.根据权利要求1-20中任一项的用途，其中该有机硅化合物与药理学试剂结合使用，该药理学试剂选自抗炎药物、抑菌剂和杀菌剂。
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