PT1670773E - Métodos para a preparação de compostos de sulfonamida de benzoxazole e os seus intermediários. - Google Patents

Description

1

DESCRIÇÃO "MÉTODOS PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE SULFONAMIDA DE BENZOXAZOLE E OS SEUS INTERMEDIÁRIOS"

Campo da invenção A presente invenção refere-se a métodos para a preparação de compostos de sulfonamida de benzoxazole assim como novos intermediários para utilização no referido método. De um modo mais particular a invenção refere-se a métodos para a preparação de compostos de sulfonamida de 2-amino-benzoxazole os quais utilizam intermediários de sulfonamida de 2-mercapto-benzoxazole, de um modo mais particular métodos que utilizam o intermediário éster de l-Benzil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-metilsulfanil-benzoxazole-6-sulfonil)-amino]-propil)-carbâmico, e a métodos passíveis de extrapolação industrial. Os referidos compostos de sulfonamida de benzoxazole são úteis de um modo particular como inibidores de protease de VIH.

Antecedentes da invenção O vírus que causa o síndroma de imunodeficiência aquirida (a SIDA) é conhecido por diferentes nomes, incluindo vírus III de linfócito T (HTLV-III) ou vírus associado à linfodenopatia (LAV) ou vírus relacionado com a SIDA (ARV) ou vírus da imunodeficiência humana (VIH). Até agora, foram identificadas duas famílias distintas, i.e. VIH-1 e HTV-2. De seguida, será utilizado VIH para indicar estes vírus de um modo genérico. 2

Uma das vias críticas no ciclo de vida retroviral é o processamento de precursores de poliproteína através de protease retroviral. Por exemplo, durante o ciclo de replicação do vírus vih, são traduzidos produtos de transcrição de genes gag e gag-pol como proteínas, as quais são processadas de um modo subsequente por uma protease codificada de um modo virai para originar enzimas virais e proteínas estruturais do núcleo virai. De um modo muito comum, as proteínas precursoras gag são processadas em proteínas do núcleo e as proteínas precursoras pol são processadas em enzimas virais, e.g., transcriptase reversa e protease retroviral. 0 processamento correcto das proteínas precursoras pela protease retroviral é necessário para a junção de viriões infecciosos, tornando assim a protease retroviral um alvo atractivo para terapia antiviral. Em particular para tratamento de VIH, a protease de VIH é um alvo atractivo.

Estão no mercado ou a ser desenvolvidos vários inibidores de protease. Os inibidores de protease de VIH sulfonamida de benzoxazole, por exemplo, sulfonamidas de 2-amino-benzoxazole, foram descritos como tendo propriedades farmacológicas e farmacocinéticas favoráveis contra vírus VIH selvagem e mutante. A estrutura particular do núcleo, sulfonamida de 2-amino-benzoxazole, pode ser preparada de um modo geral utilizando procedimentos análogos àqueles procedimentos descritos em WO 95/06030, wo 96/22287, wo 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 e WO 97/18205. Em particular, foram descritos métodos para preparar sulfonamidas de 2-amino-benzoxazole em WO 02/092595. Contudo, tais métodos são em geral complexos, experimentando uma halosulfonação enorme, e fornecendo rendimentos insuficientes para objectivos comerciais. Deste 3 modo, existe uma necessidade na técnica para métodos melhorados para preparar inibidores de protease sulfonamida de 2-amino benzoxazole, os quais ultrapassam pelo menos alguns dos problemas mencionados acima. A presente invenção fornece métodos melhorados para preparar um inibidor de protease de retrovirus, em particular para preparar sulfonamidas de 2-amino-benzoxazole. Em particular, a presente invenção fornece novos compostos intermediários de fórmula (6), sulfonamidas de 2-mercapto-benzoxazole, os quais são úteis como precursores na síntese de sulfonamidas de 2-amino-benzoxazole. :R3 0

GP

(6) A utilização de compostos de fórmula (6) como intermediários permite a produção de um largo e variado intervalo de sulfonamidas de 2-amino-benzoxazole, providenciando assim um vasto intervalo de inibidores de protease de VIH começando a partir de uma única família de intermediários. 0 presente método apresenta também, como exemplificado abaixo, uma sulfonação conveniente e é de um modo consequente fácil e rentável. Além disso, outra vantagem do presente método é que podem ser obtidos rendimentos aceitáveis para objectivos comerciais de inibidores de protease sulfonamida de 2-amino-benzoxazole. 0 presente método tem a vantagem adicional de utilizar 4 material de iniciação disponível de um modo comercial, tal como um 2-mercaptobenzoxazole. Os reagentes utilizados adicionalmente no referido método são seguros e disponíveis em volume. Além disso, cada passo do referido método fornece com o composto desejado em bom rendimento. Além disso, cada passo do referido método pode ser realizado de um modo estereoselectivo, o que permite a síntese de formas estereoisoméricas puras dos referidos compostos quando se utiliza, onde apropriado, material e reagentes de iniciação puros de um modo óptico. Deste modo, os métodos de acordo com a presente invenção são passíveis de extrapolação industrial.

Outros objectivos e vantagens da presente invenção irão tornar-se aparentes a partir da descrição detalhada seguinte tomada em conjunto com os exemplos associados.

Descrição detalhada da invenção A presente invenção envolve métodos para a síntese de sulfonamidas de 2-amino-benzoxazole através dos intermediários de fórmula (6)

e sais, formas estereoisoméricas, e suas misturas racémicas, em que: GP representa um grupo protector; R2 é hidrogénio ou alquilo Ci_6; 5 R3 é cicloalquilo C3-7, arilo, Het1, Het2, ou alquilo Ci_6 substituído de um modo opcional por cicloalquilo C 3_7, arilo, Het1, ou Het2; em que cada cicloalquilo C3_7, arilo, Het1, e Het2 podem ser substituídos de um modo opcional por um ou mais grupos seleccionados a partir de oxo, alquilCi-6oxi, alquilo Ci_6, alquilCi_6sulf onilo, aminosulf onilo, amino, alquilCi_6carbonilamino, alquilCi_6hidroxi, ciano, alquilCi-60xicarbonilo, aminocarbonilo, halogéneo ou trifluorometilo, em que cada amino pode ser mono- ou dissubstituído por alquilo Ci_6; R4 é seleccionado a partir do grupo que compreende hidrogénio, alquilCi-4oxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- ou di(alquilCi-4)aminocarbonilo, cicloalquilo C3_7, alquenilo C2~e, alquinilo C2-6, ou alquilo Ci_6 substituído de um modo opcional por um ou mais substituintes seleccionados cada de um modo independente a partir de arilo, Het1, Het2, cicloalquilo C3_7, alquilCi-4oxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- ou di (alquilCi-4) aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilCi-4-S(=0)t, hidroxi, ciano, halogéneo e amino mono- ou dissubstituído de um modo opcional onde os substituintes são seleccionados cada de um modo independente a partir de alquilo Ci_4, arilo, arilalquiloCi_4, cicloalquilo C3_7, cicloalquilC3_7alquiloCi_4, Het1, Het2, Het1alquiloCi-4 e Het2alquiloCi_4; t é zero, um ou dois; e E representa uma região electrofílica.

Podem ser preparados intermediários de fórmula (6) começando a partir de compostos de fórmula (2), 6

em que E é como descrito acima; transformando os referidos intermediários de fórmula (2) em derivados de sulfonilo de fórmula (3), 0

em que GS representa um grupo de saída; colocando a reagir de um modo subsequente os referidos derivados de sulfonilo com compostos de fórmula (5), R3

GP

em que GP, R2, R3, e R4 são como descrito acima; obtendo assim compostos intermediários de fórmula (6). 7

(6)

Numa forma de realização preferida, a presente invenção refere-se a um método para a síntese de sulfonamidas de 2-amino-benzoxazole de fórmula (9), o qual compreende os passos de: a) acoplamento de uma região electrofílica (E) a um 2-mercapto-benzoxazole de fórmula (1)

(D resultando num composto de formula (2), em que E é como descrito acima;

(2) b) reagindo o referido composto de fórmula (2) com um agente de sulfonação e introduzindo um grupo de saída (GS), resultando num intermediário de fórmula (3), em que GS é como descrito acima; ο Μ

c) acoplando ο referido intermediário de fórmula composto de fórmula (5), em que GP, R.2, R3, Θ R4 descrito acima; R3 GP > R2 OH R4 (5) obtendo o intermediário de fórmula (6) r m Μ γ 0 f h ,S-É Y R2 ÓH R4 (6) (3) com um são como d) seguida de uma aminação de composto de fórmula (6) para obter sulfonamidas de 2-amino-benzoxazole de composto de fórmula (7), em que 9 R6

GS

i NHR8 R6 é hidrogénio, hidroxi, alquilo Ci_6, Het^lquiloCi-e, Het2alquiloCi_6, aminoalquiloCi_6 onde o grupo amino pode ser mono- ou dissubsituído de um modo opcional por alquilo C1-4; R8 é hidrogénio, alquilo Ci_6, ou -A-R7; A é alcanodiilo Ci-6, -C(=0)-, -C(=S)-, -S(=0)2, alcanodiilCi-6-C (=0)-, alcanodiilCi-6-C (=S) - ou alcanodiilCi-6-S(=0)2; onde o ponto de ligação ao átomo de azoto é o grupo alcanodiilo Ci_6 naquelas regiões que contêm o referido grupo; R7 é alquilCi-6oxi, Het1, Het^xi, Het2, Het2oxi, arilo, ariloxi, cicloalquilo C3-t, ou amino mono- ou dissubstituido de um modo opcional; e no caso de -A- ser diferente de alcanodiilo Ci_6 então R7 pode ser também alquilo Ci_6, Het1alquiloCi_4, Het1oxialquiloCi_4, Het2alquiloCi_4, Het2oxialquiloCi_4, arilalquiloCi_4, ariloxi-alquiloCi_4 ou amino-alquiloCi_6/ onde cada um dos grupos amino na definição de R7 pode ser substituído de um modo opcional por um ou mais substituintes seleccionados a partir de alquilo Ci_4, alquilCi_4carbonilo, alquilCi_40xicarbonilo, arilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, Het1, Het2, arilalquiloCi-4, Het1-alquiloCi_4 ou Het2-alquiloCi_4; e -A-R7 pode ser também hidroxialquilo Ci_6; e Rô e -A-R7 juntamente com o átomo de azoto ao qual estes estão ligados podem também formar Het1 ou Het2; 10 e) desprotegendo o composto de fórmula (7) para obter sulfonamidas de 2-amino-benzoxazole de composto de fórmula (8), 10

H-m f) acoplando um radical de fórmula Ri-L- para obter o inibidor de protease sulfonamida de 2-amino-benzoxazole correspondente de fórmula (9),

em que

Ri é seleccionado a partir do grupo que compreende hidrogénio, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, arilalquiloCi-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquilC3_7alquiloCi_6, arilo, Het1, Het^lquiloCi-e, Het2, Het2alquiloCi-6; e Ri pode ser também um radical de fórmula (10)

(10) 11 em que R9, Rioa e Ri0b são, cada de um modo independente, hidrogénio, alquilC^oxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- ou di(alquilCi_4)aminocarbonilo, cicloalquilo C3_7, alquenilo C2-6f alquinilo C2-6 ou alquilo C1-4 substituído de um modo opcional por arilo, Het1, Het2, cicloalquilo C3_7, alquilCi_4oxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- ou di(alquilCi_4)aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilCi-4S(0)t, hidroxi, ciano, halogéneo ou amino mono- ou dissubstituído onde os substituintes são seleccionados cada de um modo independente a partir de alquilo Ci_4, arilo, aril alquiloCi_4, cicloalquilo C3_7, cicloalquilo C3_7 alquilo Ci_4, Het1, Het2, Het1alquiloCi_4 e Het2alquiloCi_4; onde R9, Ri0a e os átomos de carbono aos quais estes estão ligados podem formar também um radical cicloalquilo C3_7; quando L é -0-alcanodiilCi_6-C (=0) - ou NRi2-alcanodiilCi_6-C(=0)-, então R9 pode ser também oxo;

Riia é seleccionado a partir do grupo que compreende hidrogénio, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3_7, arilo, aminocarbonilo mono- ou dissubstituído de um modo opcional, aminoalquilCi_4carboniloxi mono- ou dissubstituído de um modo opcional, alquilCi_4oxicarbonilo, ariloxicarbonilo, Het1oxicarbonilo, Het2oxicarbonilo, ariloxicarbonilalquiloCi_4, arilalquilCi_4oxicarbonilo, alquilCi-4carbonilo, cicloalquilC3_7carbonilo, cicloalquilC3-7-alquiloxicarboniloCi_4, cicloalquilC3_7carboniloxi, carboxilalquilCi_4carboniloxi, alquilCi_4carboniloxi, arilalquilCi_4carboniloxi, arilcarboniloxi, ariloxicarboniloxi, Het^arbonilo, Het^arboniloxi,

Het1alquilCi_40xicarbonilo, Het2carboniloxi, Het2alquilCi-4carboniloxi, Het2alquilCi_4oxicarboniloxi ou alquilo Ci_4 12 substituído de um modo opcional por arilo, ariloxi, Het2 ou hidroxi; em que os substituintes nos grupos amino são seleccionados cada de um modo independente a partir de alquilo Ci-4, arilo, arilalquiloCi-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 alquilo Ci_4, Het1, Het2, Het1alquiloCi_4 e Het2alquiloCi_4;

Riib é seleccionado a partir do grupo que compreende hidrogénio, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, Het1, Het2 ou alquilo Ci_4 substituído de um modo opcional por halogéneo, hidroxi, alquilCi-4S (=0) t, arilo, cicloalquilo C3-7, Het1, Het2, amino mono- ou dissubstituído onde os substituintes são seleccionados cada de um modo independente a partir de alquilo Ci_4, arilo, arilalquiloCi-4, cicloalquilo C3_7, cicloalquilC3_7alquiloCi_4, Het1, Het2, Het1alquiloCi-4 e Het2alquiloCi_4,· onde Rub pode estar ligado ao restante da molécula através de um grupo sulfonilo; L é seleccionado a partir do grupo que compreende -C(=0)-, -0-C(=0)-, -NR12-C (=0)-, -O-alcanodiilCi-6-C (=0)-, -NRi2- alcanodiilCi-e-C (=0)-, -S(=0)2-, -0-S(=0)2-, -NRi2-S(=0)2 onde quer o grupo C(=0) ou 0 grupo S(=0)2 está ligado à região NR2; onde a região alcanodiilo Ci_6 é substituída de um modo opcional por um substituinte seleccionado a partir de hidroxi, arilo, Het1, e Het2; e R12 é hidrogénio, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, arilalquiloCi-6, cicloalquilo C3_7, cicloalquilC3_7alquiloCi^6, arilo, Het1, Het^lquiloCi-Ê, Het2, Het2alquiloCi-6. 13

Numa forma de realização mais preferida, a presente invenção refere-se a um método para a síntese de sulfonamidas de 2-aminobenzoxazole de fórmula (9'), o qual compreende os passos de: a) alquilação de um 2-mercapto-benzoxazole de fórmula (1)

(D que resulta num 2-alquiltio-benzoxazole de fórmula (2), em que E é alquilo Ci_6, de um modo preferido metilo;

(2) b) reagindo o referido 2-alquiltio-benzoxazole de fórmula (2) com um agente de sulfonação e introduzindo um grupo de saída (GS) que resulta num intermediário de fórmula (3),

GS

(3) c) acoplando o referido intermediário de fórmula (3) com um composto de fórmula (5'), em que R2 é hidrogénio, R3 é benzilo, e R4 é isobutilo; 14

14 GP

H Ν Υ ΝΠ

» I I OH Y (5') obtendo então o intermediário de fórmula (6'),

d) seguido de uma aminação de composto de fórmula (6') para obter sulfonamidas de 2-amino-benzoxazole de composto de fórmula (Τ'),

GP

_/ ij :i {!')

CL H t—-N mN-R8 em que R6 e Rs são como descrito acima; 15 e) desprotegendo o composto de fórmula (7') para obter sulfonamidas de 2-amino-benzoxazole de composto de fórmula (8'), 15

(8') f) acoplando um radical de fórmula Rj-L para obter o inibidor de protease sulfonamida de 2-amino-benzoxazole correspondente de fórmula (9'), em que Ri, e L são como descrito acima. R1

m H-m

Numa forma de realização mais preferida, o referido Ri é um Het1, ou um Het1alquiloCi_6, L é -0-C(=0)-, e Rí é hidrogénio como indicado na fórmula (9'') abaixo. 16

-R? τ

Composto de formula (1) 0 composto de fórmula (1), 2-mercapto-benzoxazole, pode ser adquirido de um modo directo a partir de fontes disponíveis de um modo comercial, ou pode ser preparado com procedimentos disponíveis na técnica.

(D

Composto de formula (2) 0 2-mercaptobenzoxazole, composto de fórmula (1) é sujeito a uma reacção com um reagente apropriado para introduzir uma região electrofílica (E) a qual juntamente o átomo -S forma um grupo de saída baseado em tiol (-S-E)

(2)

(D 17 0 referido reagente é qualquer material capaz de fornecer à reacção uma região electrofilica (E) capaz de reagir com o átomo de enxofre do tiol (ou mercapto ou sulfidrilo) do composto de fórmula (1) para formar uma nova ligação carbono-enxofre criando assim uma ligação tioéter, resultando assim num grupo de saida baseado em tiol (-S-E). 0 termo "grupo de saida" é um átomo ou grupo de átomos que é removido após reacção com um nucleófilo apropriado. Tais grupos de saida são bem conhecidos na técnica. 0 termo "região electrofilica" é assim utilizado para descrever a região central deficiente em electrões de um electrofilo.

Electrófilos preferidos para introduzir regiões electrofilicas são os agentes alquilantes os quais incluem, mas não estão limitados a, halogenetos de alquilo Ci_6 tais como iodeto de metilo, iodeto de etilo, iodeto de n-propilo, iodeto de butilo, brometo de metilo, brometo de etilo, brometo de n-propilo, e brometo de pentilo; halogenetos de cicloalquiloC3-7 tais como brometo de ciclohexilo, e brometo de ciclopentilmetilo; halogenetos de aril-alquiloCi_4 tais como brometo de 2-bromobenzilo, cloreto de 2-bromobenzilo e os semelhantes; dissulfatos de alquilo Ci-6 tais como dissulfato de metilo, dissulfato de etilo, e sulfato de di-n-propilo; alquilCi_6Sulfonatos tais como metanosulfonato de etilo, metanosulfonato de n-propilo; arilsulfonatos; alquilCi-6toluenosulfonatos tais como metil-p-toluenosulfonato; e os semelhantes. Outros exemplos de electrófilos incluem anidrido acético, cloreto de trimetilacetilo, anidrido butanóico, cloreto de succinoil metilo, cloreto de succinoil t-butilo, dietilcarbonato, dimetildicarbonato, 18 cloreto de benzoilo, derivados de acetilacetoxi, derivadosde haloacetamida, e os semelhantes. Outros electrófilos incluem derivados de epóxidos, oxetanos, aziridinas, azetidinas, episulfuretos, maleimidos, 2-oxazolina-5-onas, N-hidroxisuccinimidas, mesilatos, tosilatos, nosilatos, brosilatos, isotiocianatos, anéis aromáticos deficientes em electrões, tais como anéis de pirimidina nitro-substituidos, etc. Os electrófilos mais preferidos são agentes alquilantes Ci_6. Um agente alquilante Ci-6 particular apropriado é iodeto de metilo o qual pode ser dissolvido em solventes habituais. De um modo alternativo, o etiltosilato pode ser utilizado como agente alquilante Ci_6.

Ainda noutras formas de realização, o electrófilo pode ser um grupo em que, após reacção com o nucleófilo S, ocorre uma reacção de adição, levando à formação de uma ligação covalente, por exemplo com alquenos deficientes em electrões, tais como carbonilos α-β-insaturados, vinilsulfonas. A introdução de uma região electrofílica (E) é levada a cabo na presença de bases inorgânicas ou orgânicas não nucleofilicas convencionais. Estas incluem, por exemplo, os hidretos, hidróxidos, amidas, alcoolatos, acetatos, carbonatos, ou carbonatos de hidrogénio de metais alcalino-terrosos ou hidretos de metais alcalinos tais como, por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio ou hidreto de cálcio, e amidas metálicas, tais como amida de sódio, amida de potássio, diisopropilamida de litio ou hexametildisilazida de potássio, e alcanos metálicos tais como metilato de sódio, etilato de sódio, terc-butilato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, 19 hidróxido de amónio, acetato de sódio, acetato de potássio, acetato de cálcio, acetato de amónio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, carbonato de césio, hidrogenocarbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, ou carbonato de amónio, e também compostos de azoto básicos orgânicos tais como, trialquilaminas, como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N-N-dimetilanilina, N,N-dimetilbenzilamina, N, N-diisopropiletilamina, piridina, 1,4-diazabi-ciclo[2.2.2]-octano (DABCO), 1, 5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno (DBN), ou 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (DBU), ou pode ser utilizado um excesso de um composto de piperidina apropriado. De um modo preferido a base é carbonato de potássio, carbonato de sódio, um alcóxido Ci_6 de sódio (e.g. metóxido de sódio, etóxido de sódio, etc.), 1,1,3,3-tetrametilguanidina, hidreto de sódio, trietilamina e os semelhantes.

Solventes apropriados para utilização na introdução de uma região electrofilica (E) incluem qualquer um que não perturbe a reacção, tais como hidrocarbonos alifáticos, aliciclicos ou aromáticos, halogenados de um modo opcional tais como, por exemplo, benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno, diclorobenzeno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, clorofórmio, tetraclorometano; éteres tais como éter dietilico, éter diisopropilico, dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano ou éter dimetilico de etileno glicol ou éter dietilico de etileno glicol; cetonas tais como acetona, butanona, ou metil isobutil cetona; nitrilos tais como acetonitrilo, propionitrilo ou benzonitrilo; amidas tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metil pirrolidona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, ou triamida de 20 hexametilfosfórico; ésteres tais como acetato de metilo ou acetato de etilo; sulfóxidos tais como dissulfóxido de metilo; álcoois tais como metanol, etanol, n- ou i-propanol, n-, i-, s- ou t-butanol, éter monometilico de etileno glicol, éter monoetilico de etileno glicol, éter monometilico de dietileno glicol, éter monoetilico de dietileno glicol; ou misturas destes solventes. De um modo preferido a reacção de alquilação é levada a cabo em solventes apróticos apropriados tais como dimetilformamida, acetonitrilo, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido; éteres tais como tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, éter metílico de t-butilo, éter dietílico, dioxano; ou ésteres tal como acetato de etilo, ou as suas misturas.

Numa forma de realização, a introdução de uma região electrofilica é exemplificada com uma reacção de alquilação Ci_6, a qual é levada a cabo de um modo apropriado a uma temperatura no intervalo a partir de cerca de -30 °C até cerca de 180 °C, de um modo preferido a uma temperatura a partir de cerca de 10 °C até cerca de 70 °C, de um modo mais preferido a uma temperatura a partir de cerca de 10 °C até cerca de 55 °C, ainda de um modo mais preferido a uma temperatura a partir de cerca de 15 °C até cerca de 40 °C, sendo a temperatura ambiente a mais preferida.

As razões de equivalentes entre o 2-mercaptobenzoxazole e o agente alquilante Ci-6 podem variar a partir de 1:1 até 1:5, de um modo respectivo. De um modo preferido, a razão de equivalentes entre o 2-mercaptobenzoxazole e o agente alquilante Ci_6 é a partir de 1:1 até 1:2, de um modo mais preferido a razão é por volta de 1:1,1. As razões de equivalentes entre o 2-mercaptobenzoxazole e a base podem variar a partir de 1:1 até 1:5, de um modo preferido, a 21 razão de equivalentes varia a partir de 1:1,1 até 1:2, de um modo mais preferido a razão é por volta de 1,3.

Numa forma de realização da invenção, a reacção de alquilação é levada a cabo na presença de cerca de 1,1 equivalentes de iodeto de metilo, 1,3 equivalentes de carbonato de potássio e acetato de etilo, à temperatura ambiente, e agitação por volta de 24 horas.

As reacções de alquilação alternativas envolvem a utilização de reagentes de Grignard. As reacções de alquilação são descritas adicionalmente em Organic

Synthesis, Vol. 31, páginas 90-93, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, Nova Iorque.

Compostos de fórmula (3)

Os derivados de sulfonilo de fórmula (3) são preparados como ilustrado no esquema seguinte O lil s

(3) (2) A sulfonação de um intermediário de fórmula (2) pode ser realizada através de qualquer método conhecido de um modo convencional. Como aqui utilizado, o termo "sulfonação" significa métodos de introduzir uma região sulfonilo -SO2-numa molécula. 22

Agentes típicos de sulfonação são cloreto de metanolsulfonilo, cloreto de trifluorometanosulfonilo, anidrido trifluorometanosulfónico, cloreto de sulfonilo, ácido sulfúrico concentrado (é mais preferido ácido sulfúrico de cerca de 70 peso % ou mais), anidrido sulfúrico, ácido sulfúrico fumegante, ácido clorosulfónico, sal de piridina sulfonado, ácido sulfâmico, ácido amidosulfúrico, ácido fluorosulfúrico, ácido clorosulfúrico, trióxido de enxofre, enxofre fumegante, ácido sulfúrico, óleo, e agentes de sulfonação utilizados de um modo comum em substituições aromáticas electrofílicas, os quais podem ser utilizados de um modo isolado ou em combinações de dois ou mais tipos. A sulfonação é seguida de um modo simultâneo e subsequente de inserção de um grupo de saída (GS), para formar a região gs-so2 . De um modo alternativo, o agente de sulfonação tem o grupo de saída já incorporado. Agentes para a inserção de um grupo de saída são reagentes de halogenação tais como, cloreto de fósforo, cloreto fosfórico, cloreto de tionilo, brometo de fósforo, cloreto de acetilo, cloroformato de metilo, cloreto de metanosulfoniloxi ou um óxido.

Grupos de saída apropriados (GS) incluem grupos carbonilo de alcoxi tal como carbonilo de etoxi; halogéneos tais como iodo, bromo ou cloro, flúor; tiolatos substituídos ou não substituídos saturados ou insaturados, tais como tiometilo ou tiofenilo; compostos de selénio substituídos ou não substituídos saturados ou insaturados, tais como selenieto de fenilo ou selenieto de alquilo; ou -ORz onde Rz é um grupo alquilo substituído ou não substituído saturado ou insaturado, e.g., um grupo alquilo Ci_6 ou alquenilo tal como metilo; um grupo acilo substituído ou não substituído 23 alifático ou aromático, e.g., um grupo acilo alifático Ci_6 tal como acetilo e um grupo acilo aromático tal como benzoilo; um grupo carbonilo alcoxi substituído ou não substituído saturado ou insaturado, tal como carbonato de metilo e carbonato de fenilo; imidazolida de sulfonilo substituído ou não substituído; imidazolida de carbonilo substituído ou não substituído; grupo carbonilo amino substituído ou não substituído alifático ou aromático, tal como carbamato de fenilo; grupo imidato de alquilo substituído ou não substituído tal como tricloroacetamidato; fosfinoilo substituído ou não substituído saturado ou insaturado, tal como detilfosfinoilo; grupo sulfonilo substituído ou não substituído alifático ou aromático, tal como tosilato. Grupos de saída preferidos são átomos de halogéneo tais como bromo, fluoro e cloro, de um modo mais preferido, cloro. 0 tratamento de compostos de fórmula (2) com o agente de sulfonação pode ser levado a cabo sob aquecimento (de um modo aproximado entre 25 °C até 250 °C, de um modo preferido entre 70 °C e 100 °C) e agitação. Após o tratamento de sulfonação, o solvente e qualquer reagente de sulfonação restante são removidos a partir da suspensão assim obtida. Esta remoção pode ser acompanhada através da lavagem repetida com água, ultrafiltração, osmose reversa, centrifugação, e/ou filtração ou as semelhantes.

Os procedimentos de sulfonação aplicáveis para a preparação de benzoxazoles sulfonados podem ser também encontrados em "Sulfonation and Related Reactions", por E. E. Gilbert, R. E. Krieger Publishing Co. Huntington, N.I. 1977), "Mechanistic Aspects of Aromatic Sulfonation and 24

Desulfonation", por H. Cerfontain, Interscience Publishers, N.Y. (1968), e em US6455738, "Process for the sulfonation of an aromatic compound", todos aqui incorporados através de referência.

Em particular, os benzoxazoles de halosulfonilo podem ser preparados através da reacção de um reagente apropriado de Grignard ou reagente de lítio de alquilo com cloreto de sulfurilo, ou dióxido de enxofre seguida de oxidação com um halogéneo, de um modo preferido cloro. Além disso, os tióis podem ser oxidados em cloretos de sulfonilo utilizando cloro na presença de água sob condições controladas de um modo cauteloso. De um modo adicional, os ácidos sulfónicos podem ser convertidos em halogenetos de sulfonilo utilizando reagentes tais como PC15, e também em anidridos utilizando reagentes de desidratação apropriados. Os ácidos sulfónicos podem por sua vez ser preparados utilizando procedimentos bem conhecidos na técnica. Tais ácidos sulfónicos estão também disponíveis comercialmente.

De um modo alternativo, o derivado de 2-amino-clorosulfonilbenzoxazole de fórmula (3) pode ser preparado seguindo o procedimento descrito em EP0445926.

Podem ser utilizados métodos semelhantes para a sulfonação de derivados de benzoxazole nas posições 4, 5, 6, e 7. Contudo, é preferida a substituição do grupo sulfonilo na posição C-6 do derivado de benzoxazole de fórmula (2), como apresentada na fórmula (3''') abaixo. 25 4 3

(3 ''')

De um modo conveniente, as razões de equivalentes entre o composto de fórmula (2) e o agente de sulfonação variam a partir de 1:2 até 1:8, de um modo respectivo. De um modo preferido, a razão de equivalentes entre o composto de fórmula (2) e o agente de sulfonação é a partir de 1:3 até 1:5, de um modo mais preferido a razão é por volta de 1:4,3. As razões de equivalentes entre o composto de fórmula (2) e o agente para acoplamento de um grupo de saida apropriado variam a partir de 1:1 até 1:5, de um modo respectivo. De um modo preferido, a razão de equivalentes entre o composto de fórmula (2) e o agente para acoplamento de um grupo de saida apropriado é a partir de 1:1,1 até 1:3, de um modo mais preferido a razão é por volta de 1:1,2.

Numa forma de realização da invenção, a reacção de sulfonação é levada a cabo na presença de cerca de 4,27 equivalentes de ácido clorosulfónico, 1,2 equivalnetes de cloreto de tionilo e acetato de etilo, através de agitação do ácido clorosulfónico sob azoto, adicionando o composto de fórmula (2) a uma temperatura abaixo de 6 0 °, agitando durante a noite por volta de 85 °C, arrefecendo até uma temperatura abaixo de 65 °C e adicionando por volta de 1,2 equivalentes de cloreto de tionilo e agitando durante a noite a uma temperatura por volta de 65 °C. 26

Numa forma de realização o agente de halogenação é cloreto de sulfonilo, resultando no cloreto de sulfonilo de fórmula (3'), em que E é seleccionado a partir do grupo como acima definido.

O tt

Uma forma de realização preferida é a clorosulfonação de intermediário de fórmula (2) através de reacção do intermediário a uma temperatura de 50 a 130 °C num solvente orgânico de diclorometano, 1,2-dicloroetano, 1,1,2,2-tetracloroetano, etc., ou sem solvente orgânico, na presença de 2,5 até 5,0 equivalentes de ácido clorosulfónico. Também, na reacção, apesar de ser variável dependendo da região E, é obtido ácido sulfónico substituído na posição 2 como um produto juntamente com cloreto de sulfonilo substituído na posição 2 (fórmula 3') na forma de mistura. Sem um passo de isolamento, a mistura é tratada de um modo preferido com um reagente de cloração de S0C12, para obter apenas cloreto de sulfonilo substituído na posição 2 (fórmula 3') . De um modo alternativo, a mistura pode ser isolada através de recristalização para originar um ácido sulfónico substituído na posição 2 puro 0 qual é depois tratado com um reagente de cloração de S0C12 para ser convertido num cloreto de sulfonilo substituído na posição 2 (fórmula (3')) 27

Numa forma de realização os derivados de sulfonilo de fórmula (3) são compostos de fórmula {3'''), em que E e GS são seleccionados a partir dos grupos como acima definido. 27

(3"')

Compostos de fórmula (5) 0 composto de fórmula (5) pode ser obtido através de aminação de um composto que contém epóxido de fórmula (4) na presença de um sistema de solvente apropriado. De um modo adicional o composto de fórmula (4) contém uma região de grupo protector (GP) para proteger a região amino.

GP

0 composto de fórmula (4) pode ser preparado de vários modos disponíveis na literatura, por exemplo como descrito em W095/06030, o qual é aqui incorporado através de referência. 0 termo "aminação" como aqui utilizado refere-se a um procedimento no qual um grupo amino ou amina substituída é introduzido numa molécula orgânica. A aminação de epóxidos 28 é por exemplo descrita em March, Advanced Organic Chemistry 368-69 (3a Ed. 1985) e McManus et al., 3 Synth. Comm. 177 (1973), os quais são aqui incorporados através de referência. De um modo apropriado, o composto de fórmula (5) pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito em WO97/18205.

Agentes de aminação os quais são utilizados na reacção incluem amónia, compostos que originam gás de amónia ou aminas orgânicas. Os compostos que originam amónia são compostos inorgânicos os quais originam gás de amónia na sua decomposição termal. Tais compostos inorgânicos incluem carbonato de amónio, sulfato de amónio, etc. As aminas orgânicas incluem amina primária ou aminas secundárias, tais como metilamina, etilamina, n-propilamina, butilamina, etanolamina, dialquilamina tais como dimetilamina, dietilamina, diisopropilamina, dietanolamina, metiletilamina, ciclohexilamina, aminopiridina, anilina, metilanilina, etilanilina, n-propilanilina, isopropilanilina, dimetilanilina, dietilanilina, dipropilanilina, metiletilanilina, metilpropilanilina, etc. As aminas terciárias podem também ser utilizadas para introduzir grupos de troca iónica fortemente básicos, e são, por exemplo, trialquilaminas tais como trimetilamina ou trietilamina, ou trietanolamina. As diaminas também são úteis tais como diaminas de alquileno, de um modo preferido, 1,3-diaminopropano, 1,4-diaminobutano ou 1,6-diaminohexano. Um agente de aminação preferido é uma poliamina ou oligoamina tal como H-(NH-CH2-CH2)q-NH2, em que q é um número digito a partir de 1 até 10. Outro agente de aminação preferido é isobutilamina.

Sistemas de solvente apropriados incluem solventes orgânicos próticos, não próticos e dipolar apróticos tais 29 como, por exemplo, aqueles em que o solvente é um álcool, tal como metanol , etanol, isopropanol, n-butanol, t- butanol, e os semelhantes, éteres tais como tetrahidrofurano, dioxano e os semelhantes, tolueno, N, N- dimetilformamida, dissulfóxido de metilo, e as suas misturas. Um solvente preferido é isopropanol.

Compostos de formula (4) compreendem de um modo adicional um grupo protector de amino. 0 termo "grupo protector de amino" como aqui utilizado refere-se a um ou mais substituintes no grupo amino removíveis de um modo selectivo utilizados de um modo comum para bloquear ou proteger a funcionalidade amino contra reacções secundárias não desejadas durante os procedimentos de síntese e inclui todos os grupos protectores de amino convencionais. Exemplos de grupos protectores de amino incluem os grupos bloqueadores de uretano, tais como t-butoxi-carbonilo ("Boc"), 2-(4-bifenilil)propil(2)oxicarbonilo ("Bpoc"), 2- fenilpropil(2)oxicarbonilo ("Poc"), 2-(4-xenil)isopro- poxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, 1,1-difeniletil(1)-oxicarbonilo, 1,1-difenilpropil(1)oxicarbonilo, 2-(3,5-dimetoxifenil)propil(2)-oxicarbonilo ("Ddz"), 2-(p-5- toluil)propil(2)oxicarbonilo, 1-metilciclopentaniloxicar-bonilo, ciclohexaniloxicarbonilo, 1-metilciclohexaniloxi-carbonilo, 2-metilciclohexaniloxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2-(4-toluilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(metilsulfonil)- etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfino)-etoxicarbonilo, 9- fluoroenilmetoxicarbonilo ("Fmoc"), 2- (trimetilsilil)etoxicarbonilo, alliloxicarbonilo, 1-(trimetilsililmetil)prop-l-eniloxicarbonilo, 5- benzisoxalilmetoxicarbonilo, 4-acetoxibenziloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, 2-etinil(2)propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, 30 isoborniloxicarbonilo, 1-piperidiloxicarbonilo, benziloxicarbonilo ("Z" ou "Cbz"), 4-fenilbenziloxicarbonilo, 2-metilbenziloxicarbonilo, a-2, 4,5,-tetrametilbenziloxicarbonilo ("Tmz"), 4-metoxibenziloxicarbonilo, 4-fluorobenziloxicarbonilo, 4-clorobenziloxicarbonilo, 3-clorobenziloxicarbonilo, 2-clorobenziloxicarbonilo, diclorobenziloxicarbonilo, 4-bromobenziloxicarbonilo, ortobromobenziloxicarbonilo, 3-bromobenziloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, 4-cianobenziloxicarbonilo, 4-(deciloxi) benziloxicarbonilo, e os semelhantes; o grupo benzoilmetilsulfonilo, grupo ditiasuccinoilo ("Dts"), o grupo 2-(nitro)fenilsulfenilo ("Nps"), o grupo óxido de difenilfosfina, e os semelhantes. A espécie de grupo protector de amino utilizada não é de um modo usual critica desde que o grupo amino derivatizado seja estável às condições das reacções subsequentes e possa ser removido na altura apropriada sem perturbar o restante do composto.

Exemplos adicionais de grupos protectores de amino incluem fenilacetilo, formilo ("For"), tritilo (Trt), acetilo, trifluoroacetilo (TFA), tricloroacetilo, dicloroacetilo, cloroacetilo, bromoacetilo, iodoacetilo, benzoilo, terc-amiloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 4-(fenilazo)benziloxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, ftalilo ou ftalimido, succinilo, alanilo, leucilo, e 8-quinoliloxicarbonilo, benzilo, difenilmetilo, 2-nitrofeniltio, 2,4-dinitrofeniltio, metanosulfonilo, paratoluenosulfonilo, N,N-dimetilaminometileno, benzilideno, 2-hidroxibenzilideno, 2-hidroxi-5-clorobenzilideno, 2-hidroxi-l-naftilmetileno, 3-hidroxi-4-piridilmetileno, ciclohexilideno, 2- 31 etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclo- pentilideno, 2-acetilciclohexilideno, 3,3-dimetil-5- oxiciclohexilideno, difenilfosforilo, dibenzilfosforilo, 5-metil-2-oxo-2H-l,3-dioxol- 4-il-metilo, trimetilsililo, trietilsililo, trifenilsililo, 2-(p-bifenil)-1- metiletoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, ciclo-pentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, trifenilmetilo, trimetilsilano, feniltiocarbonilo, paranitro- benzilcarbonilo.

Outros grupos protectores de amino incluem 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotio-xantil)]-metiloxicarbonilo; 2-trimetilsililetiloxicarbonilo; 2-feniletiloxicarbonilo; 1,l-dimetil-2,2-dibromoetiloxi- carbonilo; 1-metil-l-(4-bifenilil)etiloxicarbonilo; p-nitrobenziloxicarbonilo; 2-(p-toluenosulfonil)etiloxicarbonilo; m-cloro-p-aciloxibenziloxicarbonilo; 5- benziisoxazolilmetiloxicarbonilo; p-(dihidroxiboril)ben-ziloxicarbonilo; m-nitrofeniloxicarbonilo; o- nitrobenziloxicarbonilo; 3,5-dimetoxibenziloxicarbonilo; 3,4-dimetoxi-6-nitrobenziloxicarbonilo; Ν'-p-toluenosul-fonilaminocarbonilo; t-amiloxicarbonilo; p- deciloxibenziloxicarbonilo; 2,2-dimetoxicarbonilo- viniloxicarbonilo; di(2-piridil)metiloxicarbonilo; 2-furanilmetiloxicarbonilo; ditiasuccinimida; 2,5- dimetilpirrole; 5-dibenzilsuberilo; e, metanosulfonamida. Grupos protectores de amino preferidos são Boc, Z / Cbz e Fmoc.

Exemplos adicionais de grupos protectores de amino são bem conhecidos em síntese orgância e na técnica de péptidos e são descritos por, por exemplo T. W. Greene e P. G. M.

Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed., John 32

Wiley and Sons, New York, Capítulo 7, 1991; M. Bodanzsky, Principies of Peptide Synthesis, Ia e 2a ed. revistas, Springer-Verlag, New York, 1984 e 1993; Stewart e Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2a ed., Pierce Chemical Co, Rockford, IL 1984; L. Fieser e M. Fieser, Fieser e Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) . São também dados grupos protectores de amino em e.g. WO 98/07685.

Noutra forma de realização o intermediário que tem a fórmula (5) pode ser preparado através de reacção de composto intermediário de fórmula (4) com uma amina de fórmula H2N-R4, em que R4 é seleccionado a partir do grupo como acima definido. Aminas exemplares que correspondem à fórmula H2N-R4 incluem benzilamina, isobutilamina, n-butilamina, pentilamina, isoamilamina, ciclohexanometilamina, naftilenometilamina e as semelhantes.

No esquema acima, os compostos puros na forma enantiómerica de fórmula (5) podem apenas ser obtidos se o composto de fórmula (4) é puro de um modo enantiomérico. Se os compostos de fórmula (4) são uma mistura de estereoisómeros, então os compostos de fórmula (5) irão também consistir de uma mistura de estereoisómeros. 33

De um modo conveniente a reacção pode ser conduzida sob um largo intervalo de temperaturas, e.g., a partir de cerca de -20 °C até cerca de 200 °C, mas é de um modo preferido, mas não de um modo necessário, conduzida a uma temperatura à qual o solvente começa a refluir.

De um modo apropriado as razões de equivalentes entre o composto de fórmula (4) e o agente de aminação pode variar a partir de 1:1 até 1:99, de um modo respectivo. De um modo preferido, a razão de equivalentes entre o composto de fórmula (4) e o agente de aminação é a partir de 1:10 até 1:20, de um modo mais preferido a razão é por volta de 1:14.

Numa forma de realização da invenção, a reacção de aminação é levada a cabo na presença de cerca de 14 equivalentes de isobutilamina, à temperatura ambiente, e agitação durante a noite a uma temperatura por volta de 65 °C.

Compostos de fórmula (6) O composto de fórmula (6) é obtido através de acoplamento do intermediário de fórmula (3) com o composto de fórmula (5), em que o grupo protector (GP), os substituintes R2, R3, R4, o grupo de saida (GS), e a região electrofilica (E) são como descrito acima. 34

34 τ OH

./X R3 gp A m m Φ

r γ 'uruΊ l í o m oh m

Uma via alternativa para a preparação de fórmula (6) iria consistir numa aminação de composto de fórmula (3) obtendo o composto de fórmula (11) O n

. .Λ m si i o m

(11) seguida de ataque pela função amino de composto de fórmula (11) em átomos de carbono de epóxido de composto de fórmula (4) para originar o composto de fórmula (6). 35

Ο ΗΝ'ΐΚ^ί R4° \

0./ > Λ II r m < \

GP γ m ϋη /Sv Μ 8 I Ο ΟΗ Μ

Ck^s-ε st II -Η

Um grupo particular de compostos é formado pelos compostos de fórmula (6) em que uma ou mais das restrições seguintes se aplicam: R2 é hidrogénio; R3 é arilalquiloCi_4, em particular, arilmetilo, de um modo mais particular fenilmetilo; R4 é alquilo C1-6 não substituído ou alquilo C1-6 substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de arilo, Het1, Het2, cicloalquilo C3-7 e amino mono- ou dissubstituído de um modo opcional onde os substituintes são seleccionados a partir de alquilo C1-4, arilo, Het1 e Het2.

Um grupo preferido de compostos de fórmula (6) é formado pelos compostos onde o grupo sulfonamida está ligado ao grupo benzoxazole na posição 6, como indicado na fórmula {6'') abaixo. 36 GP ^

Um grupo interessante de compostos é formado pelos compostos de fórmula (6) em que R2 é seleccionado a partir dos grupos como acima definido, em que R3 é seleccionado a partir do grupo que compreende alquilo Ci_4, arilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi-4, arilalquiloCi-4, e em que R4 é hidrogénio ou alquilo Ci_4.

Um grupo apropriado de compostos é formado pelos compostos de fórmula (6), em que R2 é hidrogénio; R3 é arilalquiloCi-4; e Rj é alquilo Ci_4; em particular, R2 é hidrogénio; R3 é arilmetilo; e R4 é isobutilo.

Um grupo apropriado de compostos é formado pelos compostos de fórmula (6) como um sal, em que o sal é seleccionado a partir de trifluoroacetato, fumarato, cloroacetato e metanosulfonato.

Um composto interessante de um modo particular de acordo com a invenção é o composto com fórmula (6''').

(6"') 37

Numa forma de realização mais preferida, o derivado de sulfonilo de fórmula (3) é um halogeneto de sulfonilo de fórmula (3''), em que X é fluoro, cloro, bromo, iodo, de um modo preferido cloro; o referido halogeneto de sulfonilo é colocado a reagir com um intermediário de fórmula (5')/ em que R2 é hidrogénio, R3 é benzilo, e R4 é isobutilo, para originar um composto de acordo com a invenção que tem fórmula (6,,r) preferida, em que GP é Boc de um modo preferido, e E é metilo.

Os presentes compostos de acordo com a invenção que têm fórmula geral (6) são preparados através de reacção de um derivado de sulfonilo de fórmula (3) com um intermediário apropriado de fórmula (5) em solventes apropriados sob condições alcalinas. As condições alcalinas apropriadas incluem bases como aquelas mencionadas acima e agentes de clivagem de ácido, tais como trietilamina e piridina. Os solventes apropriados foram também ilustrados acima, sendo preferidos solventes inertes, tais como por exemplo acetato 38 de etilo, cloreto de metileno, diclorometano, e tetrahidrofurano.

As razões de equivalentes entre o composto de fórmula (4) e composto de fórmula (3) podem variar a partir de 1:1 até 1:8, de um modo respectivo. De um modo preferido, a razão de equivalentes entre o composto de fórmula (4) e o composto de fórmula (3) é a partir de 1:1,1 até 1:4, de um modo mais preferido a razão é por volta de 1:1,2.

Numa forma de realização da invenção, a produção de composto de fórmula (6) é levada a cabo através de agitação de uma solução de composto de fórmula (5) a uma temperatura abaixo de 65 °C, adicionando a base, arrefecendo até 50 °C e adicionando o composto de fórmula (3) durante 3 horas mantendo a temperatura de reacção entre 40 ° e 50 °C. Noutra forma de realização, a síntese de composto de fórmula (6) é realizada a baixas temperaturas, por exemplo a partir de -20 °C até 150 °C, de um modo preferido por volta da temperatura ambiente.

Intermediários de fórmula (6) são também inibidores activos de proteases de retrovirus.

Compostos de fórmula (7) O composto de fórmula (7) é obtido através de aminação de composto de fórmula (6) na presença de um agente de aminação, e um solvente. 39 R3 GP S Αν ^ fsí r* "í I m oh o 9 tCKU* \_Τ"Η ΛΗΕ Aminação

GP

HS 0 í1 ,°xA" H OH M \ / :6) (7)

Agentes de aminação apropriados são como acima mencionado, sendo preferida metilamina. Solventes apropriados são como acima mencionado, sendo preferidos isopropanol, e acetonitrilo.

As regiões -R6 e -R8 podem ser introduzidas de um modo directo através de agentes de aminação, ou introduzidas de um modo subsequente através de uma segunda reacção no grupo amino.

As razões de equivalentes entre o composto de fórmula (6) e o agente de aminação podem variar a partir de 1:1,1 até 1:99, de um modo respectivo. De um modo preferido, a razão de equivalentes entre o composto de fórmula (6) e o agente de aminação é por volta de 1:35.

Numa forma de realização, o composto de fórmula (7) é preparado através de suspensão de composto de fórmula (6) num solvente até dissolução completa. 0 agente de aminação é depois adicionado e a solução resultante é agitada e aquecida durante 1 hora a uma temperatura entre 20 0 e 180 °C, de um modo preferido por volta de 65 °C.

Compostos de fórmula (8) A remoção do grupo protector de amino para obter o composto de fórmula (8) pode ser atingida utilizando condições as 40 quais não irão afectar a porção restante da molécula. Estes métodos são bem conhecidos na técnica e incluem hidrólise ácida, hidrogenólise e as semelhantes, utilizando assim ácidos conhecidos de um modo comum em solventes apropriados.

Exemplos de ácidos utilizados na remoção do grupo protector de amino incluem ácidos inorgânicos tais como cloreto de hidrogénio, ácido nítrico, ácido hidroclórico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico e ácido p-toluenosulfónico; ácidos de Lewis tais como trifluoreto de boro; resinas de troca iónica acídicas catiónicas tal como Dowex 50W™. Destes ácidos, são preferidos ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. São mais preferidos ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido trifluoroacético, e o ácido hidroclórico é o mais preferido. De um modo preferido, os ácidos utilizados são quer ácido trif luoroacético a 20% ou ácido hidroclórico, e os semelhantes, em cloreto de metileno ou HC1 a 4M em dioxano. O solvente utilizado não está limitado de um modo particular desde que este não apresente efeito adverso na reacção e dissolva os materiais de iniciação em pelo menos alguma extensão. Os solventes apropriados são hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, heptano e éter de petróleo; hidrocarbonos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e mesitileno; hidrocarbonos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono e dicloroetano; éteres tais como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano; álcoois tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol e butanol; 41 ésteres tais como acetato de metilo, acetato de etilo, propionato de metilo e propionato de etilo; nitritos tal como acetonitrilo; amidas tais como N,N-dimetilformamida e N,N-dimetilacetamida; sulfóxidos tal como sulfóxido de dimetilo e as suas misturas. São preferidos hidrocarbonos aromáticos, álcoois e ésteres. São mais preferidos álcoois e ésteres e são preferidos de um modo particular isopropanol, etanol e acetato de etilo. De um modo alternativo, são também preferidas misturas de etanol e dioxano. A temperatura de reacção utilizada depende de vários factores tais como a natureza dos materiais de iniciação, solventes e ácidos. Contudo esta está de um modo usual entre -20 °C e 150 °C, e está de um modo preferido entre 10 °C e 100 °C. O tempo de reacção utilizado depende da temperatura de reacção e em aspectos semelhantes. De um modo tipido esta é a partir de 5 minutos até 24 horas, e de um modo preferido a partir de 10 minutos até 10 horas.

Exemplos de reagentes e métodos para desproteger aminas a partir de grupos protectores de amino podem ser verificados de um modo adicional em Protective Groups in Organic Synthesis por Theodora w. Greene, New York, John Wiley and Sons, Inc., 1981, aqui incorporado através de referência.

Como os especialistas na técnica irão reconhecer, a escolha do grupo protector de amino utilizado num passo antecedente do processo irá estabelecer os reagentes e procedimentos utilizados na remoção do referido grupo protector de amino.

As razões de equivalentes entre o composto de fórmula (7) e o ácido no solvente podem variar a partir de 1:2 até 1:50, 42 de um modo respectivo. De um modo preferido, a razão de equivalentes entre o composto de fórmula (7) e o ácido é a partir de 1:2 até 1:8, de um modo mais preferido a razão é por volta de 1:4.

Numa forma de realização da invenção, a remoção do grupo protector de amino de composto de fórmula (7) para originar o composto de fórmula (8) é levada a cabo através da agitação de uma solução de composto de fórmula (7) num solvente apropriado a uma temperatura por volta de 65 °C, e adicionando o ácido em solvente durante 30 minutos. De um modo preferido, antes da agitação de uma solução de composto de fórmula (7), é aplicada uma destilação azeotrópica para remover o conteúdo de água.

Um método preferido envolve a remoção do grupo protector, e.g., remoção de um grupo carbobenzoxi, através de hidrogenólise utilizando paládio em carbono num sistema de solvente apropriado tal como álcool, ácido acético, e os semelhantes ou as suas misturas. Onde o grupo protector é um grupo t-butoxicarbonilo, este pode ser removido utilizando um ácido inorgânico ou orgânico, e.g., HC1 ou ácido trifluoroacético, num sistema de solvente apropriado, e.g., dioxano ou cloreto de metileno. O produto resultante é o derivado de sal amina. De um modo geral, a reacção é levada a cabo a uma temperatura que varia a partir de cerca de 0 °C até cerca de 60 °C. De um modo geral, a reacção requer a partir de cerca de 1 até 24 horas. A amina desprotegida de fórmula (8) pode ser isolada e purificada através de técnicas bem conhecidas na técnica, tais como extracção, evaporação, cromatografia e recristalização. 43

Um modo alternativo de preparar compostos de fórmula (7), (8), e (9), em que ambos R6 e R8 são hidrogénio, pode ser realizado através da substituição de um dos R6 ou R8 por um grupo protector de amino apropriado. Num tal caso, a desprotecção pode ocorrer de um modo simultâneo com a desprotecção do átomo de azoto no lado esquerdo da molécula.

Compostos de fórmula (9) 0 composto de fórmula (8) pode ser colocado a reagir com um reagente apropriado para acoplar um radical de fórmula Ri-L-, obtendo assim os inibidores de protease sulfonamida de 2-amino-benzoxazole correspondentes.

R1 m i u-m O acoplamento de um radical de fórmula Rj-L pode ser realizado na presença de uma base tal como trietilamina (para álcoois para originar um carbamato) e de um modo opcional na presença de ácido hidroclórico de 1—(3 — dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) e 1- hidroxibenzotriazole (HOBT) (para ácidos carboxilicos para originar uma amida) ou um álcool tal como terc-butanol, e num solvente apropriado tal como diclorometano. Reagentes apropriados para introduzir radical de fórmula Ri-L são reagentes como Rj-L-GS, em que GS é um grupo de saída, como descrito durante a especificação. De um modo particular, 44 reagentes de fórmula Ri-L-C(=0)-OH são apropriados para acoplar radicais de fórmula Ri-L- em compostos de fórmula (8) .

Compostos de fórmula (8) e (9) podem também ser preparados como descrito em W095/06030, e US- 5,968,942, os quais são aqui incorporados através de referência.

Um grupo interessante de compostos são aqueles de fórmula (9) em que

Ri é um radical de fórmula (10)

R9, Rioa e Riob são, de um modo independente cada, hidrogénio, alquilCi-40xicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- ou di(alquilCi_4)aminocarbonilo, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6c alquinilo C2_6 ou alquilo C1-4 substituído de um modo opcional por arilo, Het1, Het2, cicloalquilo C3-7, alquilCi_40xicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- ou di(alquilCi-4)aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilCi_4S(O)t, hidroxi, ciano, halogéneo ou amino mono- ou dissubstituído de um modo opcional onde os substituintes são seleccionados a partir de alquilo C1-4, arilo, arilalquiloCi_4, cicloalquilo C3_7, cicloalquilC3_ 7alquiloCi-4, Het1, Het2, Het1alquiloCi_4 e Het2alquiloCi_4; 45 onde Rg, Rioa θ os átomos de carbono aos quais estes estão ligados podem formar também um radical cicloalquilo C3-7;

Riib é hidrogénio, cicloalquilo C3_7, alquenilo C2-6/ alquinilo C2-6, arilo, Het1, Het2 ou alquilo Ci_4 substituído de um modo opcional por halogéneo, hidroxi, alquilCi-4S (=0) t, arilo, cicloalquilo C3_7, Het1, Het2, amino mono- ou dissubstituído de um modo opcional onde os substituintes são seleccionados a partir de alquilo Ci_4, arilo, arilalquiloCi_4, cicloalquilo C3_7, cicloalquilC3_7alquiloCi_4, Het1, Het2, Het1alquiloCi_4 e Het2alquiloCi_4; onde Rnb pode estar ligado ao restante da molécula através de um grupo sulfonilo; t é zero, um ou dois; L é —C (=0) —, -0-C(=0)-, -NR12-C (=0)-, -O-alcanodiilCi-6- C (=0) -, -NRi2-alcanodiilCi_6-C (=0)-, -S(=0)2-, -0-S(=0)2-, -nrí2-S(=0)2 onde 0 grupo C(=0) ou 0 grupo S(=0)2 está ligado à região NR2; R12 é hidrogénio, alquilo Ci_6, alquenilo C2_6, arilalquiloCi-6, cicloalquilo C3_7, cicloalquilC3-7-alquiloCi_6,· arilo, Het1, Het1alquiloCi_6, Het2, Het2alquiloCi_6; e R4 é hidrogénio, alquilCi_4oxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- ou di(alquilCi_4)aminocarbonilo, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2_6/ alquinilo C2_6/ ou alquilo Ci_6 substituído de um modo opcional por um ou mais substituintes seleccionados a partir de arilo, Het1, Het2, cicloalquilo C3-7, alquilCi-4oxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- ou di(alquilCi_4)aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilCi_4S(=0) t, hidroxi, ciano, halogéneo 46 e amino mono- ou dissubstituído de um modo opcional onde os substituintes são seleccionados a partir de alquilo Ci_4, arilo, arilalquiloCi-4, cicloalquilo C3_7, cicloalquilC3_7-alquiloCi-4, Het1, Het2, Het1alquiloCi_4 e Het2alquiloCi_4.

Um grupo particular de compostos é formado pelos compostos de fórmula (9) em que uma ou mais das seguintes restrições se aplicam:

Ri é hidrogénio, Het1, Het2, arilo, Het1alquiloCi_6, Het2alquiloCi_6/· arilalquiloCi_6/· de um modo mais particular, Ri é um heterociclo monociclico ou biciclico saturado ou insaturado de um modo parcial que tem 5 a 8 membros de anel, o qual contém um ou mais membros de anel de heteroátomo seleccionados a partir de azoto, oxigénio ou enxofre e o qual substituído de um modo opcional, ou fenilo substituído de um modo opcional por um ou mais substituintes; R2 é hidrogénio; L é —C (=0) —, —0—C (=0) —, -0-alcanodiilCi_6-C (=0)-, de um modo mais particular, L é -0-C(=0)- ou -0-alcanodiilCi_6-C(=0)-, onde em cada caso o grupo C(=0) está ligado à região NR2; R3 é arilalquiloCi_4, em particular, arilmetilo, de um modo mais particular fenilmetilo; R4 é alquilo Ci_6 substituído de um modo opcional, em particular alquilo Ci_6 não substituído ou alquilo Ci_6 substituído de um modo opcional por um ou mais substituintes seleccionados a partir de arilo, Het1, Het2, cicloalquilo C3_7 e amino mono- ou dissubstituído de um modo 47 opcional onde os substituintes são seleccionados a partir de alquilo Ci_4, arilo, Het1 e Het2; R6 é hidrogénio ou metilo; e

Rs é hidrogénio ou metilo.

Um grupo especial de compostos é formado pelos compostos de fórmula (9) em que Ri-L é Het1-0-C (=0), Het2-alcanodiilCi_6-0-C(=0), aril-0-alcanodiilCi_6-C(=0) ou aril-C(=0).

Também um grupo especial de compostos é formado pelos compostos de fórmula (9) em que NR6Rg é amino, monometilamino ou dimetilamino.

De interesse particular são aqueles compostos de fórmula (9) em que Ri é hidrogénio, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, arilalquiloCi-6, cicloalquilo C3_7, cicloalquilC3_ 7cicloalquiloCi-6, arilo, Het1, Het^lquiloCi-e, Het2, Het2alquiloCi_6, em particular, Ri é hidrogénio, alquilo Ci_ 6, alquenilo C2-6, arilalquiloCi-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquilC3_7alquiloCi-6, arilo, Het2, Het2alquiloCi_6 ·

Um grupo interessante de compostos é formado pelos compostos de fórmula (9) em que Ri é hidrogénio, alquilo Ci_ 6, alquenilo C2-e, arilalquiloCi_6f cicloalquilo C3_7, cicloalquilC3-7-alquiloCi-6, arilo, Het1, Het1alquiloCi_6, Het2, Het2alquiloCi_6,‘ em que Het1 é um heterociclo monociclico saturado ou insaturado de um modo parcial que tem 5 ou 6 membros de anel, o qual contém um ou mais membros de anel de heteroátomo seleccionados a partir de azoto, oxigénio ou enxofre e o qual é substituído de um modo opcional num ou mais átomos de carbono. 48

Outro grupo interessante de compostos é formado pelos compostos de fórmula (9) em que L é -0-alcanodiilCi_6-C(=0)-

Um grupo preferido de compostos é formado pelos compostos onde o grupo sulfonamida está ligado ao grupo benzoxazole na posição 6, como indicado na fórmula (9''') abaixo. 4 a m

(9

Um grupo apropriado de compostos é formado pelos compostos compostos de fórmula (9) em que Ri é arilo ou arilalquiloCi-6; em particular a região arilo da definição Ri é adicionalmente substituída num ou mais membros de anel, onde cada substituinte é seleccionado de um modo independente a partir de alquilo Ci_4, hidroxi, halogéneo, amino mono- ou dissubstituido de um modo opcional, aminoalquiloCi-4 mono- ou dissubstituido de um modo opcional, nitro e ciano; de um modo preferido o substituinte é seleccionado a partir de metilo, etilo, cloro, iodo, bromo, hidroxi e ciano, em particular a região arilo contém 6 a 12 membros de anel, de um modo mais particular a região arilo na definição de Ri contém 6 membros de anel.

Um grupo apropriado de compostos é formado pelos compostos de fórmula (9) em que Ri é Het2 ou Het2alquiloCi^ em que o Het2 na definição de Ri contém um ou mais heteroátomos 49 seleccionados cada de um modo independente a partir de azoto, oxigénio e enxofre; em particular a região Het2 da definição Ri é substituída adicionalmente num ou mais membros de anel, onde cada substituinte é seleccionado de um modo independente a partir de alquilo C1-4, hidroxi, halogéneo, amino mono- ou dissubstituído de um modo opcional e ciano; de um modo preferido o substituinte é seleccionado a partir de metilo, etilo, cloro, iodo bromo, hidroxi, amino e ciano.

Outro grupo de compostos é formado por compostos de fórmula (9) em que Ri é Het2 ou Het2alquiloCi_6, L é -C(-O)-, -0- C(=0)-, -0-alcanodiilCi-6-C(=0)em particular a região Het2 na definição de Ri é um heterociclo aromático que tem 5 ou 6 membros, o qual contém um ou mais membros de anel de heteroátomo seleccionados cada de um modo independente a partir de azoto, oxigénio ou enxofre, de um modo mais particular a região Het2 é um heterociclo aromático que tem 5 ou 6 membros, os quais contêm dois ou mais membros de anel heteroátomo seleccionados cada de um modo independente a partir de azoto, oxigénio ou enxofre.

Um grupo apropriado de compostos é formado por compostos de fórmula (9) em que Ri é Het1alquiloCi_6, Het1, em que o referido Het1 na definição de Ri é monocíclico que tem 5 ou 6 membros, em que o Het1 contém um ou mais heteroátomos seleccionados cada de um modo independente a partir de azoto, oxigénio e enxofre; em particular a região Het1 da definição R1 é substituída adicionalmente num ou mais átomos de carbono, onde cada substituinte é seleccionado de um modo independente a partir de alquilo Ci_4, hidroxi, halogéneo, amino mono- ou dissubstituído e ciano; de um modo preferido o substituinte é seleccionado a partir de metilo, etilo, cloro, iodo, bromo, hidroxi, amino e ciano. 50

Um grupo apropriado de compostos é formado por compostos de fórmula (9) em que Ri é Het1, em que o referido Het1 é biciclico tendo 8 a 10 membros de anel, em que o Het1 contém um ou mais heteroátomos seleccionados cada de um modo independente a partir de azoto, oxigénio e enxofre; em particular a região Het1 da definição R1 é substituída adicionalmente num ou mais átomos de carbono, onde cada substituinte é seleccionado de um modo independente a partir de alquilo C1-4, hidroxi, halogéneo, amino mono- ou dissubstituído e ciano; de um modo preferido o substituinte é seleccionado a partir de metilo, etilo, cloro, iodo, bromo, hidroxi, amino e ciano, em particular a região Het1 contém 2 ou mais heteroátomos seleccionados a partir de azoto, enxofre e oxigénio.

Um grupo apropriado de compostos é formado pelos compostos de fórmula (9) em que Ri é Het1, em que o referido Het1 é um grupo biciclico saturado que tem 5 a 10 membros de anel, em que 0 Het1 contém um ou mais heteroátomos seleccionados cada de um modo independente a partir de azoto, oxigénio e enxofre; em particular em particular a região Het1 da definição R1 é substituída adicionalmente num ou mais átomos de carbono, onde cada substituinte é seleccionado de um modo independente a partir de alquilo C1-4, hidroxi, halogéneo, amino mono- ou dissubstituído e ciano; de um modo preferido o substituinte é seleccionado a partir de metilo, etilo, cloro, iodo, bromo, hidroxi, amino e ciano; em particular Het1 contém 5 a 8 membros de anel; em particular a região Het1 contém 6 a 8 membros em que Het1 contém 2 ou mais heteroátomos seleccionados a partir de azoto, enxofre e oxigénio. 51

Um grupo interessante de compostos é formado pelos compostos de fórmula (9) em que Ri é Het1, Het2, Het1- alquiloCi-6 ou Het2-alquiloC 1-6, em que Het1 e Het2 são seleccionados a partir de tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, dioxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, imidazolinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, piridazinilo, piridinilo, pirrolilo, piranilo, pirimidinilo, furanilo, triazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo, tetrahidrofurofuranilo, tetrahidropiranofuranilo, benzotiofenilo, carbazoilo, imidazolonilo, oxazolonilo, indolizinilo, triazinilo, quinoxalinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, pirazinilo, tienilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, β-carbolinilo, dioxanilo, ditianilo, oxolanilo, dioxolanilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilo; em que Het1 e Het2 são benzofundidos de um modo opcional; em que Het1 e Het2 são adicionalmente substituídos de um modo opcional num ou mais membros de anel; de um modo preferido Het2 é seleccionado a partir de tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, substituído de um modo opcional num ou mais membros de anel.

Um grupo apropriado de compostos é formado pelos compostos de fórmula (9), em que R2 é hidrogénio; R3 é alquilarilo; e R4 é alquilo C1-4; em particular, R2 é hidrogénio; R3 é metilarilo; e R4 é isobutilo.

Um grupo apropriado de compostos é formado pelos compostos de fórmula (9) como um sal, em que o sal é seleccionado a partir de trifluoroacetato, fumarato, cloroacetato e metanosulfonato. 52

Um modo conveniente de preparar compostos de fórmula (9) em que ambos R6 e R8 são hidrogénio pode ser executado de um modo análogo ao procedimento descrito no esquema A, e onde um de R6 ou R8 é substituído por um grupo protector (GP) apropriado tal como, por exemplo, um grupo acetilo ou um alquiloxicarbonilo, ou qualquer outro como mencionado acima. Num tal caso, a desprotecção pode ocorrer de um modo simultâneo com a desprotecção do átomo de azoto no lado esquerdo da molécula.

Numa forma de realização particular, o método para preparar um inibidor de protease de retrovírus da presente invenção e em particular um inibidor de protease sulfonamida de 2-amino-benzoxazole compreende os passos de • reacção de um composto de fórmula geral (6) em que GP, R2, R3, R4 e E são seleccionados de um modo independente a partir do grupo como acima definido, com amónio para originar um intermediário de fórmula (7), • desprotegendo o intermediário obtido de fórmula (7) e • colocando a reagir o intermediário desprotegido de fórmula (8) num solvente apropriado com um radical apropriado de fórmula Ri-L- para originar um inibidor de protease de retrovírus. 0 exemplo 2, fornecido abaixo, ilustra a preparação de inibidor de protease sulfonamida de 2-amino-benzoxazole de acordo com este método.

Noutra forma de realização particular, o método para preparar um inibidor de protease de retrovírus, e em 53 particular um inibidor de protease sulfonamida de 2-amino-benzoxazole compreende os passos de • reacção de um composto de fórmula geral (6) em que GP, R2, R3, R4 e E são seleccionados de um modo independente a partir do grupo como acima definido, com metil amina para originar um intermediário de fórmula (7), • desprotegendo o intermediário obtido de fórmula (7) e • colocando o intermediário desprotegido de fórmula (8) a reagir num solvente apropriado com um radical apropriado de fórmula Ri-L- para originar um inibidor de protease de retrovirus. 0 exemplo 3, fornecido abaixo, ilustra a preparação de um inibidor de protease sulfonamida de 2-amino-benzoxazole de acordo com este método.

Os compostos de fórmula (6), (7), (8) e (9) também podem ser convertidos nas formas N-óxido correspondentes seguindo procedimentos conhecidos na técnica para converter um azoto trivalente na sua forma N-óxido. A referida reacção de N-oxidação pode ser levada a cabo de um modo geral através de reacção do material de iniciação de fórmulas (6), (7), (8) e (9) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Os peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogénio, peróxidos de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, e.g. peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropriados podem compreender ácidos de peróxido tais como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico substituído por halo, e.g. ácido 3- clorobenzenocarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, e.g. 54 ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, e.g. hidroperóxido de terc-butilo. Solventes apropriados são, por exemplo, água, alcanóis inferiores, e.g. etanol e os semelhantes, hidrocarbonos, e.g. tolueno, cetonas, e.g. 2-butanona, hidrocarbonos halogenados, e.g. diclorometano, e misturas de tais solventes.

Nas preparações apresentadas acima, os produtos de reacção podem ser isolados a partir do meio de reacção e, se necessário, adicionalmente purificadas de acordo com metodologias conhecidas na técnica de um modo geral tais como, por exemplo, extracção, cristalização, destilação, trituração e cromatografia.

Sempre que é utilizado o termo "substituído" na presente invenção, deve indicar que um ou mais hidrogénios no átomo indicado na expressão que utiliza "substituído" é substituído por uma selecção a partir do grupo indicado, sendo que a valência normal do átomo indicada não é excedida, e a substituição resulta num composto quimicamente estável, i.e. um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau de pureza útil a partir de uma mistura de reacção, e formulação num agente terapêutico.

Como aqui utilizado, o termo "halo" ou "halogéneo" como um grupo ou parte de um grupo é genérico para fluoro, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "alquilo", sozinho ou em combinação, significa radicais de hidrocarbono saturado de cadeia linear e ramificada que contêm a partir de 1 até 10 átomos de carbono, de um modo preferido a partir de 1 até 8 átomos de 55 carbono, de um modo mais preferido 1 até 6 átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, 2-metilbutilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, 3-metilpentilo, octilo e os semelhantes. 0 termo "alquilo Ci_4" como um grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarbono saturado de cadeia linear e ramificada que têm a partir de 1 até 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo e 2-metilpropilo. 0 termo "alquilo Ci_6" como um grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarbono saturado de cadeia linear e ramificada que têm a partir de 1 até 6 átomos de carbono tais como os grupos definidos para alquilo C1-4 e pentilo, hexilo, 2-metilbutilo, 3-metilpentilo e os semelhantes. 0 termo "alquenilo C2-6" como um grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarbono saturado de cadeia linear e ramificada que têm a partir de 2 até 6 átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação dupla tal como, por exemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo e os semelhantes. 0 termo "alquinilo C2-6" como um grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarbono saturado de cadeia linear e ramificada que têm a partir de 2 até 6 átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação tripla tal como, por exemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo e os semelhantes. 56 0 termo "alcanodiilo Ci-e" como um grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarbono saturado de cadeia linear e ramificada que têm a partir de 1 até 6 átomos de carbono tal como, por exemplo, metileno, etano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo, propano-1,2-diilo, butano-1,4-diilo, pentano-1,5-diilo, hexano-1,6-diilo, 2-metilbutano-l,4-diilo, 3-metil-pentano-l,5-diilo e os semelhantes. 0 termo "cicloalquilo" sozinho ou em combinação, significa um radical alquilo saturado ou saturado de um modo parcial monociclico, biciclico ou policiclico em que cada região cíclica contém a partir de cerca de 3 até cerca de 8 átomos de carbono, de um modo mais preferido a partir de cerca de 3 até cerca de 7 átomos de carbono. Exemplos de radicais de cicloalquilo monociclico incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo e os semelhantes. Exemplos de radicais de cicloalquilo policiclico incluem decahidronaftilo, biciclo[5.4.0]undecilo, adamantilo, e os semelhantes. 0 termo "ciloalquilo C3-7" como um grupo ou parte de um grupo é genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo. 0 termo "arilo" como um grupo ou parte de um grupo deve incluir fenilo e naftilo os quais podem ser ambos substituídos de um modo opcional por um ou mais substituintes seleccionados de um modo independente a partir de alquilo C1-6, aminoalquiloCi^6 mono- ou dissubstituído de um modo opcional, alquilCi_6oxi, halogéneo, hidroxi, hidroxialquiloCi-6, amino mono- ou dissubstituído de um modo opcional, nitro, ciano, haloalquiloCi-6, carboxilo, alcoxiCi_6carbonilo, cicloalquilo 57 C3-7, Het1, aminocarbonilo mono- ou dissubstituído de um modo opcional, metiltio, metilsulfonilo, e fenilo substituído de um modo opcional por um ou mais substituintes, seleccionados cada de um modo independente a partir de alquilo Ci_6, aminoalquiloCi_6 mono- ou dissubstituído de um modo opcional, alquilCi_6oxi, halogéneo, hidroxi, amino mono- ou dissubstituído de um modo opcional, nitro, ciano, haloalquiloCi-6, carboxilo, alcoxiCi_6carbonilo, cicloalquilo C3-7, Het1, aminocarbonilo mono- ou dissubstituído de um modo opcional, metiltio e metilsulfonilo; onde os substituintes opcionais em qualquer função amino são seleccionados de um modo independente a partir de alquilo Ci_6, alquilCi_6oxi-D-, Het^D-, Het1alquiloCi_6, Het1alquilCi_6-D-, Het1oxi-D-, Het^xi-alquilCi-4-D-, fenil-D-, feniloxi-D-, f eniloxialquilCi_4-D-, f enilalquilCi-6-D-, alquilCi_60xicarbonilamino-D-, amino-D-, aminoalquilCi-6 e aminoalquilCi_6-D- onde cada um dos grupos amino pode ser mono- ou onde possível dissubstituído de um modo opcional por alquilo C1-4 e segundo qual D é definido como alcanodiiloCi-6, -C(=0)-, —C (=S) —, -S(=0)2~, alcanodiilCi-6-C (=0)-, alcanodiilCi-6-C (=S) - ou alcanodiilCi-6—S (=0) 2— onde o ponto de ligação de D ao restante da molécular é o grupo alcanodiilo Ci_6 naquelas regiões que contêm o referido grupo. 0 termo "haloalquiloCi_6" como um grupo ou parte de um grupo é definido como alquilo C1-6 substituído por um ou mais átomos de halogéneo, de um modo preferido, átomos de cloro ou fluoro, de um modo mais preferido átomos de fluoro. Grupos haloalquiloCi-6 preferidos incluem, por exemplo trifluorometilo e difluorometilo. 58 0 termo "hidroxialquiloCi_6" como um grupo ou parte de um grupo é definito como alquilo Ci_6 substituído por um ou mais grupos hidroxi. 0 termo "Het1" como um grupo ou parte de um grupo é definido como um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou insaturado de um modo parcial que tem 3 a 14 membros de anel, de um modo preferido 5 a 10 membros de anel e de um modo mais preferido 5 a 8 membros de anel, o qual contém um ou mais membros de anel de heteroátomo, seleccionados cada de um modo independente a partir de azoto, oxigénio ou enxofre, e o qual é substituído de um modo opcional num ou mais átomos de anel de azoto por alquilo Ci_6, e substituído de um modo opcional num ou mais átomos de carbono por alquilo Ci_6, aminoalquiloCi_6 mono- ou dissubstituído de um modo opcional hidroxialquiloCi_6f alquilCi_6oxi, halogéneo, hidroxi, oxo, amino mono- ou dissubstituído de um modo opcional, nitro, ciano, haloalquiloCi-6, carboxilo, alcoxiCi-6carbonilo, cicloalquilo C3-7, aminocarbonilo mono- ou dissubstituído de um modo opcional, metiltio, metilsulfonilo, fenilo substituído de um modo opcional; onde os substituintes opcionais em qualquer função amino são seleccionados de um modo independente a partir de alquilo Ci_6, alquilCi_60xi-D-, Het2-D-, Het2alquiloCi_6, Het2alquilCi_6-D-, Het2oxi-D-, Het2oxialquilCi_4-D-, aril-D-, ariloxi-D-, ariloxialquilCi_4-D-, arilalquilCi-6-D-, alquilCi-6oxicarbonilamino-D-, amino-D-, aminoalquiloCi-6 e aminoalquilCi-6-D- onde cada um dos grupos amino pode ser mono- ou onde possível dissubstituído de um modo opcional por alquilo Ci_4 e onde D é como definido acima. 59 0 termo "Het2" como um grupo ou parte de um grupo é definido como um heterociclo aromático monociclico, biciclico ou triciclico que tem 5 a 14 membros de anel, de um modo preferido 5 a 10 membros de anel e de um modo mais preferido 5 a 6 membros de anel, o qual contém um ou mais membros de anel de heteroátomo seleccionados cada de um modo independente a partir de azoto, oxigénio ou enxofre, e o qual é substituído de um modo opcional num ou mais átomos de anel de azoto por alquilo Ci_6, e substituído de um modo opcional num ou mais átomos de carbono por alquilo C aminoalquiloCi-6 mono- ou dissubstituído de um modo opcional, hidroxialquiloCi-6, alquilCi-60xi, halogéneo, hidroxi, amino mono- ou dissubstituído de um modo opcional, nitro, ciano, haloalquiloCi_6^ carboxilo, alcoxiCi-6carbonilo, cicloalquilo C3_7, aminocarbonilo mono- ou dissubstituído de um modo opcional, metiltio, metilsulfonilo, fenilo; onde os substituintes opcionais em qualquer função amino são seleccionados de um modo independente a partir de alquilo Ci-6, alquilCi-60xi-D-, Het^D-, He^alquiloCi-e, Het^lquilCi-e-D-, Het1oxi-D-, Het1oxialquilCi_4-D-, aril-D-, ariloxi-D-, ariloxialquilCi-4-D-, arilalquilCi-6-D-, alquilCi_6oxicarbonilamino-D-, amino-D-, aminoalquiloCi-6 e aminoalquilCi_6-D- onde cada um dos grupos amino pode ser mono- ou onde possível dissubstituído de um modo opcional por alquilo Ci_4 e onde D é como definido acima. O termo "alcoxi" ou "alquiloxi", sozinho ou em combinação, significa um radical de éter alquilo em que o termo alquilo é como definido acima. Exemplos de radicais de éter alquilo apropriados incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, hexanoxi e os semelhantes. 60 O termo "alquiltio" significa um radical de tioéter alquilo, em que o termo "alquilo" é definido como acima. Exemplos de radicais alquiltio incluem metiltio (SCH3), etiltio (SCH2CH3), n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, n-hexiltio, e os semelhantes.

Como aqui utilizado o termo (=0) forma uma região carbonilo com o átomo de carbono ao qual este está ligado. 0 termo (=0) forma um sulfóxido com o átomo de enxofre ao qual este está ligado. 0 termo (=0)2 forma um sulfonilo com o átomo de enxofre ao qual este está ligado.

Como aqui utilizado o termo (=S) forma uma região tiocarbonilo com o átomo de carbono ao qual este está ligado.

Como aqui utilizado antes, o termo "um ou mais" cobre a possibilidade de todos os átomos disponíveis, onde apropriado, serem substituídos, de um modo preferido, um, dois ou três.

Quando qualquer variável (e.g. halogéneo ou alquilo Ci_4) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte, cada definição é independente.

Sempre que utilizado na presente invenção o termo "composto da invenção" ou "compostos de sulfonamida de benzoxazole" ou um termo semelhante deve incluir os compostos de fórmulas gerais (3), (6), (7), (8), e (9) e qualquer seu subgrupo. Este termo refere-se também aos seus N-óxidos, sais, formas esteroisoméricas, misturas racémicas, pró-farmácos, ésteres e metabolitos, assim como os seus 61 análogos de azoto quaternizado. As formas N-óxido dos referidos compostos devem compreender compostos em que um ou vários átomos de azoto são oxidados no assim designado N-óxido.

Para utilização terapêutica, os sais dos compostos de acordo com a invenção, são aqueles em que o contra-ião é farmaceuticamente ou fisiologicamente aceitável. Contudo, os sais que têm um contra-ião farmaceuticamente inaceitável podem também encontrar utilização, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável da presente invenção. Todos os sais, quer farmaceuticamente aceitáveis ou não são incluídos dentro do âmbito da presente invenção.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção, i.e. na forma de produtos solúveis em água, óleo, ou dispersíveis, incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amónio quaternário os quais são formados, e.g., a partir de ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de tais sais de adição ácidos incluem acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenosulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxieta-nosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, perssulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, e undecanoato. Sais básicos incluem sais de amónio, sais de metais alcalinos tais como sais de sódio e 62 potássio, sais de metais alcalino-terrosos tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas tais como sais de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina, e assim por diante. Além disso, os grupos básicos que contêm azoto podem ser quaternizados com tais agentes como halogenetos de alquilo inferior, tais como metilo, etilo, propilo, e cloreto de butilo, brometos e iodetos; dissulfatos de alquilo como dimetilo, dietilo, dibutilo; e dissulfatos de amilo, halogenetos de cadeia longa tais como cloretos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo, brometos e iodetos, halogenetos de aralquilo como brometos de benzilo e fenetilo e outros. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem o sal de sulfato sais de etanolato e sulfato.

Os compostos de acordo com a invenção podem existir também nas suas formas tautoméricas. Tais formas, embora não indicadas de um modo explícito nos compostos aqui descritos, têm como intenção ser incluídas no objectivo da presente invenção. 0 termo formas isoméricas de um modo estereoquímico de compostos da presente invenção, como utilizado acima, define todos os compostos possíveis feitos dos mesmos átomos ligados através da mesma sequência de ligações mas que têm estruturas tridimensionais diferentes as quais não são intermutáveis, as quais podem ter os compostos da presente invenção. A menos que mencionado ou indicado em contrário, a designação química de um composto compreende a mistura de todas as formas isoméricas estereoquímicamente possíveis que o referido composto possa ter. A referida mistura pode 63 conter todos os diastereoómeros e/ou enantiómeros da estrutura molecular básica do referido composto. Todas as formas estereoquímicamente isoméricas dos compostos da presente invenção tanto na forma pura ou num aditivo com cada um têm como intenção ser aceites dentro do objectivo da presente invenção.

As formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediários como aqui mencionadas são definidas como isómeros livres de um modo substancial de outras formas enantioméricas ou diastereoméricas da mesma estrutura molecular básica dos referidos compostos ou intermediários. Em particular, o termo "puro estereoisomericamente" diz respeito a compostos ou intermediários que têm um excesso estereosisomérico de pelo menos 80% (i.e. mínimo de 90% de um isómero e máximo de 10% do outro isómero possível) até um excesso estereoisomérico de 100% (i.e. 100% de um isómero e nenhum do outro), de um modo particular, compostos ou intermediários que têm um excesso estereoisomérico de 90% até 100%, de um modo mais particular que têm um excesso estereoisomérico de 94% até 100% e ainda de um modo ainda mais particular que têm um excesso esteroisomérico de 97% até 100%. Os termos "puro enantiomericamente" e "puro diastereomericamente" devem ser compreendidos num modo semelhante, mas tendo depois em conta o excesso enantiomérico, de um modo respectivo o excesso diastereomérico da mistura em questão. sais

As formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediários desta invenção podem ser obtidas através da aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, os enantiómeros podem ser separados um do outro através da cristalização selectiva dos seus 64 diastereoméricos com ácidos ou bases activos de um modo óptico. Os seus exemplos são ácido tartárico, ácido dibenzoilotartárico, ácido ditoluoilotartárico e ácido canfosulfónico. De um modo alternativo, os enantiómeros podem ser separados através de técnicas cromatográficas utilizando fases estacionárias quirais. As referidas formas isoméricas puras estereoquimicamente podem ser também derivadas a partir das formas isoméricas puras estereoquimicamente dos materiais de iniciação apropriados, sendo que a reacção ocorre de um modo esteroespecifico. De um modo preferido, se for desejado um estereoisómero especifico, o referido composto irá ser sintetizado através de métodos de preparação estereoespecificos. Estes métodos irão utilizar de um modo vantajoso materiais de iniciação puros enantiomericamente.

As misturas racémicas diastereoméricas dos compostos e intermediários desta invenção podem ser obtidas de um modo separado através de métodos convencionais. Os métodos de separação física apropriados os quais podem ser utilizados de um modo vantajoso são, por exemplo, cristalização selectiva e cromatografia, e.g. cromatografia em coluna. É claro para um indivíduo especialista na técnica que os compostos e intermediários desta invenção contêm pelo menos dois centros assimétricos e podem assim existir como formas estereoisoméricas distintas. Estes centros assimétricos estão indicados por um asterisco (*) nas figuras abaixo.

(6) 65 65

m iN—R? i è , i o ; R2 OH m \ // (9) A configuração absoluta de cada centro assimétrico que pode estar presente nos compostos e intermediários desta invenção pode ser indicada através dos descritores estereoquimicos R e S, correspondendo esta notação R e S às regras descritas em Pure Appl. Chem. 1976, 45,11-30. A presente invenção também tem como intenção incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Os isótopos incluem aqueles átomos que têm o mesmo número atómico mas números de massa diferentes. Com objectivo de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogénio incluem tritio e deutério. Isótopos de carbono incluem C-13 e C-14.

Os reagentes e solventes utilizados durante a especificação podem ser substituídos por alternativos funcionais ou os seus derivados funcionais como estes são conhecidos pelo indivíduo especialista na técnica. Além disso as condições de reacção tais como tempos de agitação, purificação e temperatura podem ser ajustadas para optimizar condições de reacção. De um modo semelhante, os produtos de reacção podem ser isolados a partir do meio e, se necessário, adicionalmente purificados de acordo com metodologias conhecidas de um modo geral na técnica tais como, por exemplo, extracção, cristalização, trituração e cromatografia. Um número de intermediários e materiais de 66 iniciação utilizados nas preparações seguintes são compostos conhecidos, enquanto outros podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos na técnica de preparação dos compostos referidos ou semelhantes.

As reacções químicas descritas são descritas de um modo geral em termos da sua aplicação mais ampla para a preparação dos compostos desta invenção. De um modo ocasional, as reacções podem não ser aplicadas como descrito para cada composto incluído no objectivo descrito. Os compostos para os quais isto ocorre irão ser reconhecidos de um modo imediato por aqueles especialistas na técnica. Em todos esses casos, quer as reacções podem ser realizadas de um modo bem sucedido através de modificações convencionais conhecidas por aqueles especialistas na técnica, e.g., através de protecção apropriada de grupos de interferência, através de alteração para reagentes alternativos convencionais, através de modificação de rotina de condições de reacção, e as semelhantes, ou outras reacções aqui descritas ou de outro modo convencionais, irão ser aplicáveis à preparação dos compostos correspondentes desta invenção. Em todos os métodos de preparação, todos os materiais de iniciação são conhecidos ou preparados de um modo imediato a partir de materiais de iniciação conhecidos. De um modo semelhante, a ordem dos passos mencionados acima nos referidos processos pode ser diferente da ordem citada acima.

Os compostos de fórmula (6) verificam a sua utilização particular na preparação de um medicamento. De acordo com uma forma de realização preferida, os presentes compostos de fórmula (6) são utilizados como precursor na preparação 67 de fármacos anti-virais, em particular fármacos anti-VIH, de um modo mais particular inibidores de protease de VIH.

Os compostos de fórmula (6) e todos os intermediários que levam à formação de compostos puros estereoisomericamente são de interesse particular na preparação de compostos de sulfonamida de 2-amino-benzoxazole, como inibidores de protease de VIH, como descrito em WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 WO 97/18205, e WO 02/092595 todos aqui incorporados através de referência, e em particular, os seguintes inibidores de protease de VIH de fórmula (9): Éster de tetrahidro-furan-3-ilo de ácido (3-[(2-Amino-benzoxazole-6-sulfonil)-piridina-2-ilmetilamino]-1-benzil-2-hidroxipropil)carbâmico; Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido (3-[(2-Acetilamino-benzoxazole-6-sulfonil)-isobutilamino]-l-benzil-2-hidroxipropil)carbâmico; Éster etilico de ácido (6-[[2-Hidroxi-4-fenil-3-(tiazol-5-ilmetoxicarbonilamino)butil]-isobutilsulfamoil]-benzoxazol-2-il)carbâmico; Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido [l-Benzil-2-hidroxi-3-((2 —[(6-hidroxipiridinaa-3-carbonil)amino]benzoxazole-6-sulfonil)isobutilamino)propil]carbâmico; Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido [l-Benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-(2-[(piridinaa-3-carbonil)amino]benzoxazole-6-sulfonil)amino)propil]carbâmico; 68 Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido (l-Benzil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-pirrolidin-l-il-benzoxazole-6-sulfonil)-amino]propil)carbâmico; Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido l-Benzil-2-hidroxi-3- (isobutil-(2-[metil-(2-pirrolidin-l-il-etil)amino]-benzoxazole-6-sulfonil)amino)propil]carbâmico; Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido [l-Benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)acetilamino]-benzooxazole-6-sulfonil}amino)propil]carbâmico; Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido l-Benzil-2-hidroxi-3- (isobutil-(2-[metil-(5-oxo-pirrolidine-2-carbonil)amino]-benzoxazole-β-sulfonil)amino)propil]carbâmico; Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido l-Benzil-2-hidroxi-3- (isobutil-(2-[metil-(piridina-4-carbonil)amino]-benzoxazole-β-sulfonil)amino)propil]carbâmico; Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido l-Benzil-2-hidroxi-3- (isobutil-(2-[metil-(piridina-3-carbonil)amino]-benzoxazole-β-sulfonil)amino)propil]carbâmico; Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido l-Benzil-3-((2-[(furan-3-carbonil)metilamino]benzoxazole-6-sulfonil)-isobutilamino)-2-hidroxipropil]carbâmico; Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido [l-Benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-(2-[(l-metilpirrolidine-2-carbonil)amino]-benzooxazole-6-sulfonil)amino)propil]carbâmico; 69 Éster de tetrahidrofuran-3-ilo de ácido (3-[ (2-Amino-benzoxazole-6-sulfonil)isobutilamino]-l-benzil-2-hidroxi-propil)carbâmico; Éster de hexahidro-furo[2,3—b]furan-3-ilo de ácido (3 — [ (2 — Aminobenzoxazole-6-sulfonil)isobutilamino]-l-benzil-2-hidroxipropil)carbâmico; Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido (3-[(2-Amino- benzoxazole-6-sulfonil)isobutilamino]-l-benzil-2-hidroxi-propil)carbâmico; Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido (IS,2R)-3-[(2-Amino-benzoxazole-6-sulfonil)isobutilamino]-l-benzil-2-hidroxipropil)carbâmico; Éster de piridina-3-ilmetilo de ácido (3-[(2-Amino- benzoxazole-6-sulfonil)isobutilamino]-l-benzil-2-hidroxi-propil)carbâmico; N-(3-[(2-Aminobenzoxazole-6-sulfonil)isobutilamino]-1-benzil-2-hidroxipropil)-2-{2,6-dimetilfenoxi)acetamida; 3-Amino-N-(3-[(2-aminobenzoxazole-6-sulfonil)isobutilamino] -l-benzil-2-hidroxipropil)-2-metilbenzamida; Éster de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo de ácido (3 — [ (2 — Acetilaminobenzoxazole-6-sulfonil)isobutilamino]-1-benzil-2-hidroxipropil)carbâmico; Éster de hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ilo de ácido (3—[(2— Aminobenzoxazole-6-sulfonil)-isobutilamino]-1-benzi1-2-hidroxipropil)carbâmico; 70 Éster de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo de ácido (1-Benzil-3-([2-(2-dimetilamino-etilamino)benzoxazole-6-sulfonil]isobutilamino)-2-hidroxipropil)carbâmico; Éster etílico de ácido (6-([3-(Hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxicarbonilamino)-2-hidroxi-4-fenilbutil]-isobutil-sulfamoil)benzoxazol-2-il)carbâmico; Éster de hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ilo de ácido (1-

Benzil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-metilaminobenzoxazole-6-sulfonil)amino]propil)carbâmico; Éster de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo de ácido (IS,2R)-1-Benzi1-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-metilamino-benzoxazole-β-sulfonil)amino]propil}carbâmico; Éster de hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ilo de ácido (1-

Benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-[2-(2-pirrolidin-l-il- etilamino)benzoxazole-6-sulfonil]amino)propil)carbâmico; Éster de tetrahidrofuran-3-ilo de ácido (l-Benzil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-metilaminobenzoxazole-6-sulfonil)-amino]propil)carbâmico; Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido (l-Benzil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-metilaminobenzoxazole-6-sulfonil)amino]-propil)carbâmico; N-(l-Benzil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-metilaminobenzoxazo-le-6-sulfonil)amino]propil)-3-hidroxi-2-metilbenzamida; 3-Amino-N-(l-benzil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-metilamino-benzoxazole-6-sulfonil)amino]propil)-2-metilbenzamida; 71 Ν-(l-Benzil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-metilaminobenzoxazo-le-6-sulfonil)amino]propil)-2-(2,6-dimetilfenoxi)-acetamida; Éster etílico de ácido [6-((3-[2-(2,6-Dimetilfenoxi)-acetilamino]-2-hidroxi-4-fenilbutil)isobutilsulfamoil)-benzoxazol-2-il]carbâmico; N-(l-Benzil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-metilaminobenzoxazo-le-6-sulfonil)amino]propil)-2-(3,5-dicloropiridina-4-iloxi)acetamida; Éster de hexahidro-1,7-dioxa-4-azainden-3-ilo de ácido (1 -Benzil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-metilaminobenzoxazole-6-sulfonil)amino]propil)carbâmico; Ácido 5-Metilisoxazole-4-carboxilico (l-benzil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-metilaminobenzoxazole-6-sulfonil)amino]-propil)amida; Éster de hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ilo de ácido (1-Benzil-2-hidroxi-3-[[2-(2-hidroxietilamino)benzooxazole-6-sulfonil]isobutilamino]propil)carbâmico; N-(l-Benzil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-metilaminobenzoxazo-le-6-sulfonil)amino]propil)-2-(2,6-dimetil-4-nitrofenoxi)-acetamida; 2-(4-Amino-2,6-dimetilfenoxi)-N-(l-benzil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-metilaminobenzoxazole-6-sulfonil)amino]-propil)acetamida; 72 Éster de hexahidro-1,7-dioxa-4-azainden-3-ilo de ácido (3-[(2-Aminobenzoxazole-6-sulfonil)-isobutilamino]-l-benzil-2-hidroxipropil)-carbâmico; N-(3-[(2-Amino-benzoxazole-6-sulfonil)isobutilamino]-1-benzil-2-hidroxipropil)-4-bromo-2-metilbenzamida; N-(3-[(2-Aminobenzoxazole-6-sulfonil)isobutilamino]-1-benzil-2-hidroxipropil)-2-(4-ciano-2, 6-dimetilfenoxi)-acetamida; N-(3-[(2-Aminobenzoxazole-6-sulfonil)isobutilamino]-1-benzil-2-hidroxipropil)-2-(2-amino-4,6-dimetilpirimidin-5-iloxi)acetamida; Éster de hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ilo de ácido (3 —[(2 — Aminobenzoxazole-6-sulfonil)piridina-2-ilmetilamino]-1-benzil-2-hidroxipropil)carbâmico; N-(3-[(2-Aminobenzoxazole-6-sulfonil)isobutilainino]-1-benzil-2-hidroxipropil)-2-(4,6-dimetilpirimidin-5-iloxi) -acetamida; N-(3-[(2-Aminobenzoxazole-6-sulfonil)isobutilamino]-1-benzil-2-hidroxipropil)-2-(2-aminotiazol-4-il)acetamida; Éster de piridina-3-ilmetilo de ácido (3-[(2-Amino- benzoxazole-6-sulfonil)-piridina-2-ilmetilamino]-1-benzil-2-hidroxipropil)carbâmico; Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido (3-[(2-Amino- benzoxazole-6-sulfonil)piridina-2-ilmetilamino]-1-benzi1-2-hidroxipropil)carbâmico; 73 Ν-(3-[(2-Aminobenzoxazole-6-sulfonil)piridina-2-ilmetil-amino]-l-benzil-2-hidroxipropil)-2-(2, 6-dimetilfenoxi) -acetamida; N-(3-[(2-Aminobenzoxazole-6-sulfonil)piridina-2-ilmetil-amino]-l-benzil-2-hidroxipropil)-3-hidroxi-2-metil-benzamida; Éster de 2,3-dihidro-[1, 4]dioxino[2,3-b]piridina-3-ilmetilo de ácido (3-[(2-Aminobenzoxazole-6-sulfonil)isobutil-amino]-l-benzil-2-hidroxipropil)carbâmico; Éster de 2,3-dihidro-[1, 4]dioxino[2,3-b]piridina-2-ilmetilo de ácido (3-[(2-Aminobenzoxazole-6-sulfonil)isobutil-amino]-l-benzil-2-hidroxipropil)carbâmico; N-(3-[(2-Aminobenzoxazole-6-sulfonil)-isobutilamino]-1-benzil-2-hidroxipropil)-2-(3,4-diamino-2,β-dimetilfenoxi-acetamida; N-(3-[(2-Amino-benzoxazole-6-sulfonil)-isobutilamino]-1-benzil-2-hidroxipropil)-2-(4,6-dimetil-lH-benzoimidazol-5-iloxi)acetamida; N-(3-[(2-Amino-benzoxazole-6-sulfonil)isobutilamino]-1-benzil-2-hidroxipropil)-2-(2,β-dimetilfenoxi)-4-hidroxi-butiramida; Ácido 6-Metilimidazo[2,1-b]tiazole-5-carboxilico (3 — [ (2 — aminobenzoxazole-6-sulfonil)-isobutilamino]-l-benzil-2-hidroxipropil)amida; 74 Ν- (l-Benzil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-metilamino-benzoxazole-6-sulfonil)amino]propil)-4-bromo-2-metilbenzamida; Éster de 3H-imidazol-4-ilmetil de ácido (3-[ (2-Amino-benzoxazole-6-sulfonil)isobutilamino]-l-benzil-2-hidroxi-propil)carbâmico; Éster de 2-hidroximetiltiazol-4-ilmetilo de ácido (3 — [ (2 — Aminobenzoxazole-6-sulfonil)isobutilamino]-l-benzil-2-hidroxipropil)carbâmico; N-(3-[(2-Aminobenzoxazole-6-sulfonil)isobutilamino]-1-benzil-2-hidroxipropil)-2-(4-aminometil-2,6-dimetil-fenoxi)acetamida; Éster de hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ilo de ácido [1-

Benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-(2-[metil-(3-pirrolidin-l-il-propil)amino]benzoxazole-6-sulfonil)amino)propil]-carbâmico; Éster de 2-(3,5-dimetilpiridina-4-iloxi)etilo de ácido {3-[(2-Aminobenzooxazole-6-sulfonil)isobutilamino]-l-benzil-2-hidroxipropil}carbâmico; Éster de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo de ácido [1-

Benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-(2-[metil-(2-pirrolidin-l-il-etil)amino]benzoxazole-6-sulfonil)amino)propil]carbâmico; Éster de hexahidro-1,7-dioxa-4-azainden-3-ilo de ácido (1-Benzil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-metilaminobenzoxazole-6-sulfonil)amino]propil)carbâmico; 75 Éster de hexahidro-1,7-dioxa-4-azainden-3-ilo de ácido (1-Benzil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-metilaminobenzoxazole-6-sulfonil)amino]propil)carbâmico; N-(3-[(2-Amino-benzoxazole-6-sulfonil)isobutilamino]-1-benzil-2-hidroxipropil)-2-(3, 5-dimetilpiridina-4-iloxi)-acetamida; Éster de 3-oxo-tetrahidropirrolo[1,2-c]oxazol-7-ilo de ácido (3-[(2-Aminobenzoxazole-6-sulfonil)isobutilamino]-1-benzil-2-hidroxipropil)carbâmico; Éster de (tiazol-5-ilmetilo de ácido l-Benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-[2-(4-metilpiperazin-l-il)benzoxazole-6-sulfonil]amino)propil)carbâmico; Éster de hexabidro-furo[2,3-b]furan-3-ilo de ácido (1-Benzil-3-[(2-dimetilaminobenzoxazole-6-sulfonil)isobutilamino] -2-hidroxipropil)carbâmico; Éster metilico de ácido (6-([2-Hidroxi-4-fenil-3-(tiazol-5-ilinetoxicarbonilamino)butil]isobutilsulfamoil)benzoxazol-2-il)carbâmico; Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido [l-Benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-(2-[(5-oxopirrolidine-2-carbonil)amino] -benzoxazole-β-sulfonil)amino)propil]carbâmico; Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido [l-Benzil-3-((2-[(furan-3-carbonil)amino]benzoxazole-6-sulfonil)isobutilamino) -2-hidroxipropil]carbâmico; 76 Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido [l-Benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-(2-[(l-metilpiperidina-4-carbonil)amino]-benzoxazole-6-sulfonil)amino)propil]carbâmico; Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido [l-Benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-(2-[(piridinaa-2-carbonil)amino]benzoxazole-6-sulfonil)amino)propil]carbâmico; Éster de 2-cloro-tiazol-5-ilmetilo de ácido (3-[(2-Amino-benzoxazole-6-sulfonil)isobutilamino]-l-benzil-2-hidroxi-propil)carbâmico; Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido (l-Benzil-3-([2-(2-dimetilamino-acetilamino)benzoxazole-6-sulfonil]-isobutilamino)-2-hidroxipropil)carbâmico; Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido (l-Benzil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-piperazin-l-il-benzoxazole-6-sulfonil)amino]-propil)carbâmico; Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido (l-Benzil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-piperidin-l-il-benzoxazole-6-sulfonil)amino]-propil)carbâmico; Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido (l-Benzil-2-hidroxi-3-[isobutil-(2-(2-[metil-(2-pirrolidin-l-il-etil)amino]-acetilamino)benzoxazole-6-sulfonil)amino]propil)carbâmico; Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido (l-Benzil-3-[(2-dimetilaminobenzoxazole-6-sulfonil)isobutilamino]-2-hidroxipropil)carbâmico; 77 Éster de oxazol-5-ilmetilo de ácido (3-[(2-Amino-benzoxazole-6-sulfonil)isobutilamino]-l-benzil-2-hidroxi-propil)carbâmico; Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido [l-Benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-(2-[(piridina-4-carbonil)amino]benzoxazole-6-sulfonil)amino)propil]carbâmico; Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido [l-Benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-(2-[metil-(piridina-2-carbonil)-amino]-benzoxazole-6-sulfonil)amino)propil]carbâmico; Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido [l-Benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[metil-(l-metilpiperidina-3-carbonil)amino]-benzooxazole-6-sulfonil}amino)propil]carbâmico; Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido [l-Benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[metil-(l-metil-piperidina-4-carbonil)amino]-benzooxazole-6-sulfonil}amino)propil]carbâmico; Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido [1—Benzil—3—((2—[(2— cloropiridinaa-4-carbonil)metilamino]benzoxazole-6-sulfonil)isobutilamino)-2-hidroxipropil]carbâmico; Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido [l-Benzil-2-hidroxi-3-(isobutil-{2-[metil-(l-metilpirrolidine-2-carbonil)-amino]-benxooxazole-6-sulfonil}amino)propil]carbâmico; N-(3-[(2-Aminobenzoxazole-6-sulfonil)isobutilamino] -1-benzil-2-hidroxipropil)-3-hidroxi-2-metil-4-nitrobenzamida; 78 4-Amino-N-(3-[(2-aminobenzoxazole-6-sulfonil)-isobutil-amino]-l-benzil-2-hidroxipropil)-3-hidroxi-2-metilbenzamida; Ácido 7-Metil-benzoxazole-6-carboxílico de (3-[(2-amino-benzoxazole-6-sulfonil)isobutilamino]-l-benzil-2-hidroxipropil)amida; Ácido 4-Metilbenzo[1,3]dioxole-5-carboxilico de (3 —[ (2 — aminobenzoxazole-6-sulfonil)isobutilamino]-l-benzil-2-hidroxipropil)amida; Éster de tiazol-5-ilmetilo de ácido (3-[(2-Amino-benzoxazole-6-sulfonil)isobutilamino]-l-benzil-2-hidroxi-propil)carbâmico; ou quaisquer formas estereoisoméricas e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis.

Assim, a presente invenção refere-se também a inibidores de protease de VIH de fórmula (9) ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou o seu pró-fármaco, obtidos através da utilização de um composto de fórmula (6) como intermediário, em que ambos o composto de fórmula (6) e os inibidores de protease de VIH de fórmula (9) são preparados como descrito na presente invenção.

Os seguintes exemplos têm como intenção ilustrar a presente invenção. Estes exemplos são apresentados para exemplificar a invenção e não são para ser considerados como limitantes do objectivo da invenção. 79

Exemplos 0 exemplo I ilustra a preparação de um composto de sulfonamida de benzoxazole de acordo com a invenção que corresponde à fórmula (6) através da reacção de um cloreto de sulfonilo com um intermediário que corresponde à fórmula (5). Os exemplos 2 e 3 ilustram a preparação de inibidores de protease sulfonamida de 2-aminobenzoxazole utilizando um composto de sulfonamida de benzoxazole de acordo com a invenção.

Exemplo 1: preparação de um composto sulfonamida de benzoxazole

Uma sulfonamida de benzoxazole representada pelo composto c-6 no Esquema C fornecido abaixo, pode ser preparada como se segue. 0 intermediário c-2 foi preparado através da adição de 2-mercaptobenzoxazole (c-1 o qual é igual ao composto de fórmula (1) abaixo) (1200 g; 7,94 mol) a 8500 ml de acetato de etilo num frasco de 20 L. Foram então adicionados 1420 g (10,29 mol) de carbonato de potássio à ta. foi adicionado iodometano (1243 g; 8,76 mol) em forma de gotas a esta mistura de reacção mantendo a temperatura interna abaixo de 40 °C. A mistura foi agitada durante 24 horas enquanto a temperatura interna diminuiu até 20 °C. A mistura de reacção foi então tratada com 4000 ml de água e 138 g de NH4OH à ta durante cerca de 20 minutos. A camada orgânica foi separada e filtrada. A fase aquosa foi extraída com 1200 ml de acetato de etilo. As camadas orgânicas foram recolhidas e lavadas com 1500 ml de água. A fase orgânica foi evaporada sob pressão reduzida até um volume final de 80 cerca de 2000 ml. Foi adicionado sulfato de magnésio e a mistura foi filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida originando 1288 g do intermediário c-2 (rendimento a 98% / pureza por hplc de 99,6%).

Para preparar o intermediário c-3, foi agitado ácido clorosulfónico (3890 g; 33,3 mol) sob azoto. Então foi adicionado intermediário c-2 (1288 g; 7,80 mol) em forma de porções mantendo a temperatura interna abaixo de 60 °C através de arrefecimento externo. Após adição completa de intermediário b-2 a mistura de reacção foi agitada durante a noite a 85 °C. O aquecimento foi removido a mistura de reacção foi arrefecida até 65 °C. Foi adicionado SOCI2 em forma de gotas enquanto se mantinha uma libertação controlada de gases através de agitação boa. Esta mistura foi agitada durante a noite a 65 °C. Esta mistura de reacção foi adicionada a uma mistura bem agitada de EtOAc (6,9 kg) e gelo (9,2 kg) enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 0 °C. A camada orgânica foi isolada. A fase aquosa foi extraida com EtOAc (3,1 kg). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHC03 a 7,5 % (210 g/2,8 L água). Uma vez que o pH desta camada de água era ainda 1, foram então adicionados 125 g de NaHC03. Esta mistura foi agitada durante 1 hora, então foram separadas as fases. A camada orgânica foi seca com Na2C03 (2,5 kg). Após filtração, foram obtidos 1935 g de intermediário c-3 (rendimento a 94%, pureza por hplc de 94%) e utilizados na preparação de composto c-6. O intermediário c-5 foi preparado através de reacção num frasco de 20 L de 1595 g de intermediário c-4 sob condições inertes com 2400 g de isopropanol. Então foram adicionados 6198 g de isobutilamina à temperatura ambiente. A mistura 81 de reacção foi aquecida e agitada durante a noite a uma temperatura interna de 65 °C. 0 excesso de isobutilamina foi removido tanto quanto possivel através de destilação a 85 °C. Então foram adicionados 3 L de hexano e os solventes foram removidos através de uma destilação azeotrópica a 90 °C. A destilação azeotrópica com hexano foi repetida 3 vezes. O produto restante no frasco de 20 L foi cristalizado durante o arrefecimento durante a noite a ta. O produto bruto branco sólido foi dissolvido através da adição de 3 L de EtOAc e aquecido até 65 °C. Após dissolução completa do produto bruto branco, foram destilados 1,5 L de EtOAc. A solução restante compreendendo o intermediário c-5 foi agitada a uma temperatura interna de 65 °C e foi utilizada in situ para a síntese de composto c-6 .

Para preparar composto c-6 foi agitada a solução de intermediário c-5 a >65 °C e foi adicionada trietilamina (1400 g). Então a mistura de reacção foi arrefecida até 50 °C e foi adicionada a solução de EtOAc de intermediário c-3 em 3 horas enquanto se mantinha a temperatura de reacção a 40 °C - 50 °C através de arrefecimento com água. A CCF não apresentou material de iniciação após 30 min. mas a reacção foi agitada durante a noite enquanto a temperatura interna diminuiu até 20 °. A mistura foi aquecida até 45 °C e lavada com 5 L de água, com 4,2 L de água mais 800 g de HCL a 30% e com 4,5 L de água mais 250 g de NaHC03. A camada orgânica foi separada e cristalizada através de agitação durante a noite enquanto a temperatura diminuiu até 20 °C. Após arrefecimento adicional até 0 °C - 5 °C, o sólido foi filtrado e seco num forno à vácuo a 40 °C, originando 2585 g de composto c-1 (rendimento a 76 %, pureza por HPLC de 98,2%) . 82

Esquema C 82

OH

Exemplo 2: Preparação de uma sulfonamida de 2-amino-benzoxazole (composto d-5)

Este exemplo ilustra a preparação de inibidor de protease sulfonamida de 2-amino benzoxazole, representado como d-5 no Esquema D fornecido abaixo.

Para preparar este inibidor de protease foi colocado um intermediário d-1 num reactor selado de 10 L e aquecido até 105 °C. A pressão subiu até 2,2 bar. Então foi adicionado gás NH3 (319 gramas; 18,7 mol de gás NH3) até ser atingida uma pressão de 7,5 - 8 bar. Esta mistura de reacção foi 83 agitada durante 15 horas a uma temperatura interna de 105 °C - 110 °C. Então a mistura de reacção foi arrefecida até uma temperatura interna de 35 °C e a pressão foi libertada de um modo cuidadoso. A mistura de reacção foi recolhida num tambor de 10 L. Este procedimento foi repetido 3 vezes para terminar com 3 lotes diferentes (lote 1, 2 e 3). A pureza em HPLC foi cerca de 75% para os 3 lotes diferentes. Os 3 lotes diferentes foram recolhidos, associados e evaporados num aparelho de Biichi para terminar com um volume final de cerca de 6 L de iso-propanol. Este resíduo foi agitado e aquecido a 75 °C. Foi adicionada água (4,5 L) e a suspensão foi agitada durante 30 min a 75 °C. Então foi removido o aquecimento e a mistura foi agitada durante a noite à ta. A mistura de reacção foi filtrada e lavada com 400 ml de isopropanol. O produto foi seco durante dois dias em forno de vácuo a 50 °C para originar 1514 gramas (rendimento a 80%; pureza por HPLC de 97, 04%) de intermediário d-2.

De um modo subsequente, foram agitados 1514 gramas de intermediário d-2, em 32 L de acetato de etilo e aquecidos até 60 °C. Foram adicionados de um modo lento 2100 ml de HCl/isopropanol a 5 N e foi formado um precipitado branco e foi libertado gás CO2. Após adicionar todo o HCl/isopropanol a 5 N a mistura de reacção foi agitada durante 3-4 horas a uma temperatura interna de 55 °C - 60 °C. Então o precipitado foi filtrado e lavado com 400 ml de acetato de etilo. O precipitado molhado foi evaporado num aparelho de Buchi e secos então durante a noite num forno de vácuo a 50 °C para originar 1265 gramas 1 (rendimento a 83%; pureza por HPLC de 98,58%) de intermediário d-3. 84

Então, o intermediário d-3 foi colocado a reagir adicionalmente com intermediário d-4, na presença de trietilamina e diclorometano para obter d-5, o qual foi purificado adicionalmente através de extracção com etanol para originar d-5 (rendimento a > 85%/pureza por HPLC de 97%) .

Esquema D

J

O

[ > -S -Mí.

L

BacWi^Y^YT; OH ’ #-1

NHs-tpOH

BocHH"

..S i^ll 0 OH 91 i . · '0 (H2

IpOH.HC1 · ElOAc

O A.

Q

ÒH *x: HÇi (k O ^

(/V'o'JvM \.-s 4-4 ew-Qii&i

I J

ç? ‘O-S OH

'fc. V O

çJS 1 4 86

Exemplo 3: Preparação de uma sulfonamida de 2-amino-benzoxazole (composto e-5)

Este exemplo ilustra a preparação de um inibidor de protease sulfonamida de 2-amino benzoxazole, representado como e-5 no Esquema E fornecido abaixo.

Foi aquecida uma suspensão de intermediário e-1 (1000 g; 1,77 mol) em 6000 ml de isopropanol até dissolução completa (Ti 75 °C) . Durante um periodo de 5 min. foi adicionada metilamina (4800 g, peso a 40% em H20; 62 mol) (Ti após adição 65 °C). A solução resultante foi agitada e aquecida (Ti 65 °C) durante 1 hora. O frasco reactor de 20 L foi aberto e aquecido enquanto se agitava de um modo rápido até a maioria do excesso de metilamina ser removido (Ti >70 °C) . A 70 °C, foram adicionados 7500 ml de água quente enquanto se mantinha uma temperatura interna > 70 °C. Então o aquecimento foi removido e a mistura de reacção foi arrefecida até 30 °C durante a noite. A Ti 66 °C foi formado um precipitado volumoso de intermediário e-2. A 30 °C o precipitado foi filtrado. O precipitado foi lavado com 2000 ml de isopropanol/água (1/1) e seco, originando cerca de 1000 g de intermediário e-2 (rendimento a 90-100 %; pureza por HPLC; 96,9%).

De um modo subsequente, foi colocada uma suspensão de 16,6kg de intermediário molhado e-2 num reactor de 150 L. Então foram adicionados 150 kg de EtOAc e a suspensão foi agitada enquanto se aquecia até 78 °C. A água na mistura de reacção foi removida através de uma destilação azeotrópica. A destilação for terminada quando o KF da mistura de reacção apresentou menos que água a 0,15p/%p. O reactor continha cerca de 4800 g de intermediário e-2 TIC 1662 após a destilação azeotrópica (rendimento a ± 95%) . A restante 87 solução límpida (± 4800 g de intermediário e-2 em 80L de EtOAc) foi agitada a 65 °C e foram adicionados 6,7 L de HCl/iso-propanol (solução em isopropanol a 5 a 6 N) durante 0,5 horas. A mistura resultante foi adicionalmente agitada a uma temperatura interna de 65 °C. Foi adicionado mais 1 L de HCl/isopropanol (solução em isopropanol a 5 a 6 N) a 65 °C. Esta mistura de reacção foi adicionalmente agitada durante a noite enquanto o aquecimento era removido. A mistura de reacção foi arrefecida até 15 °C posteriormente filtrada e lavada com 5,2 kg de EtOAc, originando 8,5 kg de intermediário e-3 molhado, o qual foi seco à ta sob um fluxo de azoto fornecendo 3,376 kg de intermediário e-3 (rendimento a 74%; pureza por HPLC; 98,1%).

Então, o intermediário e-3 foi colocado a reagir adicionalmente com intermediário e-4, na presença de trietilamina e EtOAc para obter e-5 (rendimento a 75%, pureza a 98,8%).

88 Esquema E

CHjrNHj

OH i 8úG^N^XNXt

V“NH"Ma 0

6-2

EtOAç

6-5

Lisboa, 20 de Abril de 2007

Claims (20)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Método para preparar um composto de fórmula (6),

(6)

e sais, formas estereoisoméricas, e as suas misturas racémicas, caracterizadas no sentido em que o referido método inicia-se a partir de um composto de fórmula (2),

em que E é uma região electrofílica; transformando o composto de fórmula (2) num composto de fórmula (3),

em que 2 GS é um grupo de saída; e colocando a reagir o composto de fórmula (3) com um composto de fórmula (5)

m í m oh m (5) em que GP é um grupo protector; R2 é hidrogénio ou alquilo Ci-e} R3 é cicloalquilo C3_7, arilo, Het1, Het2, ou alquilo Ci_6 substituído de um modo opcional por cicloalquilo C3-7, arilo, Het1, ou Het2; em que cada cicloalquilo C3-7, arilo, Het1, e Het2 podem ser substituído de um modo opcional por um ou mais grupos seleccionados a partir de oxo, alquilCi-6oxi, alquilo Ci-6, alquilCi_6Sulfonilo, aminosulfonilo, amino, alquilCi-êCarbonilamino, hidroxialquiloCi_6, ciano, alquilCi_6oxicarbonilo, aminocarbonilo, halogéneo ou trifluorometilo, em que cada amino pode ser mono- ou dissubstituído por alquilo Ci-6; R4 é seleccionado a partir do grupo que compreende hidrogénio, alquilCi_6oxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- ou di(alquilCi_6)aminocarbonilo, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, ou alquilo C1-6 substituído de um modo opcional por um ou mais substituintes seleccionados cada de um modo independente a partir de arilo, Het1, Het2, cicloalquilo C3_7, alquilCi_ 6oxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- ou di (alquilCi-4) aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilCi-4- 3 S(=0)t/- hidroxi, ciano, halogéneo e amino mono- ou dissubstituído de um modo opcional onde os substituintes são seleccionados cada de um modo independente a partir de alquilo Ci-4, arilo, arilalquiloCi-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquilC3_7-alquiloCi^4, Het1, Het2, Het1alquiloCi_4 e Het2alquiloCi_4; e t é zero, um ou dois.

2. Método de acordo com a reivindicação 1 para preparar um composto de fórmula (6), caracterizado no sentido em que o referido método compreende os passos de: alquilação de um composto de fórmula (1)

(D resultando num composto de fórmula (2)

(2) em que E é um alquilo Ci_6; colocando a reagir o composto de fórmula (2) com um agente de sulfonação, que resulta num composto de fórmula (3); 4 Ο ηΜ.

(3) em que GS é um grupo de saída; e acoplando o composto de fórmula (3) com um composto de fórmula (5). GP

ih oh m (5) em que GP é um grupo protector; e em que R2, R3, e R4 são como reivindicado na reivindicação 1.

3. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado no sentido em que o composto de fórmula (3) é um composto de fórmula (3'''). P G

GS (3' ' ') 5

4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado no sentido em que o composto de fórmula (5) é obtido a partir de aminação de um composto contendo epóxido de fórmula (4), e o reagente de aminação é H2N-R4, em que R4 é como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 3. 5

(5) (4)

5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o composto de fórmula (5) é o composto de fórmula (5') ·

(5')

6. Composto que tem a fórmula (6) GP

(6) 6 e sais, formas estereoisoméricas, e as suas misturas racémicas, caracterizado no sentido em que GP, R2, R3, R4, e E são definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado no sentido em que R2 é hidrogénio R3 é arilalquiloCi_4, arilmetilo, ou fenilmetilo; R4 é alquilo Ci_6 não substituído ou alquilo Ci_6 substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de arilo, Het1, Het2, cicloalquilo C3_7 e amino mono- ou dissubstituído de um modo opcional onde os substituintes são seleccionados a partir de alquilo C1-4, arilo, Het1 e Het2.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 7, caracterizado no sentido em que R2 é hidrogénio; R3 é fenilmetilo; e R4 é isobutilo.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado no sentido em que o composto tem fórmula (6") . 4 $

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizado no sentido em que o composto tem fórmula (6 ''') . 7

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 10, caracterlzado no sentido em que o referido composto está na forma de um sal seleccionado a partir de trifluoroacetato, fumarato, cloroacetato e metanosulfonato.

12. Método para preparar um composto de fórmula (9), em que o referido método compreende os métodos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado no sentido em que o referido método compreende adicionalmente a aminação de composto de fórmula (6) para obter composto de fórmula (7), em que m o 11 GP. w rht~ m OH m \ ./ (7) o. ji-m íf ~-N R6 é hidrogénio, hidroxi, alquilo Ci_6, Het1alquiloCi_6, Het2alquiloCi_6, aminoalquiloCi-6 onde o grupo amino pode ser mono- ou dissubstituido de um modo opcional por alquilo Ci_ 4 r Rs é hidrogénio, alquilo Ci_6, ou -A-R7; 8 A é alacanodiilo Ci-6, —C (—0) —, —C (=S) —, -S(=0)2~, alcanodiilCi_6-C (=0)alcanodiilCi_6-C (=S) - ou alcanodiilCi-6-S (=0)2-; onde o ponto de ligação ao átomo de azoto é o grupo alcanodiilo Ci_6 naquelas regiões que contêm o referido grupo; R7 é alquilCi_6oxi, Het1, He^oxi, Het2, Het2oxi, arilo, ariloxi, cicloalquilo C3-7, ou amino mono- ou dissubstituido de um modo opcional; e no caso de -A- ser diferente de alcanodiilo Ci_6 então R7 pode ser também alquilo Ci_6 Het1alquiloCi_4, Het1oxialquiloCi_4, Het2alquiloCi_4, Het2oxialquiloCi_4, arilalquiloCi^4, ariloxialquiloCi-4 ou amino-alquiloCi_6; onde cada um dos grupos amino na definição de R7 pode ser substituído de um modo opcional por um ou mais substituintes seleccionados a partir de alquilo Ci_4, alquilCi_4carbonilo, alquilCi_4oxicarbonilo, arilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, Het1, Het2, arilalquiloCi-4, Het1-alquiloCi-4 ou Het2alquiloCi-4; e -A-R7 pode ser também hidroxialquiloCi-6; e R6 e -A-R7 juntamente com o átomo de azoto ao qual estes estão ligados podem formar também Het1 ou Het2; desprotegendo o composto de fórmula (7) para obter o composto de fórmula (8), m

1 (8) 9 acoplando um radical de fórmula Ri-L- para obter o composto de fórmula (9), 9R3! !R2 DH 0e ,Οχ/'11& >-N^ &

(9) 'N ψ N-Ra e N-óxidos, sais, formas estereoisoméricas, misturas racémicas, pró-fármacos, ésteres e os seus metabolitos, em que: Ri é seleccionado a partir do grupo que compreende hidrogénio, alquilo Ci_6, alquenilo C2-s, arilalquiloCi_6, cicloalquilo C3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi-6, arilo, Het1, Het1alquiloCi_6, Het2, Het2alquiloCi_6,; e Ri pode ser também um radical de fórmula (10)

R9/ Rioa e Riob são, cada um de um modo independente, hidrogénio, alquilCi_4oxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono ou di(alquilCi_4)aminocarbonilo, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 ou alquilo C4_4 substituído de um modo opcional por arilo, Het1, Het2, cicloalquilo C3-7, alquilCi_4oxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- ou di(alquilC4-4)-aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilCi_4S(O)t, hidroxi, ciano, halogéneo 10 ou amino mono ou dissubstituído de um modo opcional onde os substituintes são seleccionados cada de um modo independente a partir de alquilo Ci_4, arilo, arilalquiloCi-4, cicloalquilo C3-7, cicloaquilC3-7alquiloCi_4, Het1, Het2, Het1alquiloCi_4 e Het2alquiloCi_4; onde Rg, Rioa e os átomos de carbono aos quais estes estão ligados podem formar também um radical cicloalquilo C3_7; quando L é -O-alcanodiilCi-6-C (=0) - ou -NRi2-alcanodiiloCi_6-C(=0)-, então R9 pode ser também oxo; Rua é seleccionado a partir do grupo que compreende hidrogénio, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-7, arilo, aminocarbonilo mono- ou dissubstituido de um modo opcional, aminoalquilCi_4carboniloxi mono- ou dissubstituido de um modo opcional, alquilCi_4oxicarbonilo, ariloxicarbonilo, Het1oxicarbonilo, Het2oxicarbonilo, ariloxicarbonilalquiloCi_4, arilalquilCi_4oxicarbonilo, alquilCi_4carbonilo, cicloalquilC3_7carbonilo, cicloalquilC3^ 7-alquilCi-4oxicarbonilo, cicloalquilC3-7carboniloxi, carboxilalquilCi-4carboniloxi, alquilCi-4carboniloxi, arilalquilCi_4carboniloxi, arilcarboniloxi, ariloxicarboniloxi, Het1carbonilo, Het1carboniloxi, Het1alquilCi_4oxicarbonilo, Het2carboniloxi, Het2alquilCi_ 4carboniloxi, Het2alquilCi_4oxicarboniloxi ou alquilo Ci_4 substituído de um modo opcional por arilo, ariloxi, Het2 ou hidroxi; em que os substituintes nos grupos amino são seleccionados cada de um modo independente a partir de alquilo C1-4, arilo, arilalquiloCi_4, cicloalquilo C3-1, cicloalquilo C3_7, alquiloCi_4, Het1, Het2, Het1alquiloCi_4 e Het2alquiloCi_4; Riib é seleccionado a partir do grupo que compreende hidrogénio, cicloalquilo C3_7, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6> 11 arilo, Het1, Het2 ou alquilo C4_4 substituído de um modo opcional por halogéneo, hidroxi, alquilCi_4S(=0)t, arilo, cicloalquilo C3-7, Het1, Het2, amino mono ou dissubstituído de um modo opcional onde os substituintes são seleccionados cada de um modo independente a partir de alquilo C4_4, arilo, arilalquiloCi_4, cicloalquilo C3_7, cicloalquilC3_ 7alquiloCi_4, Het1, Het2, Het1alquiloC4_4 e Het2alquiloCi_4; onde Rub pode estar ligado ao restante da molécula através de um grupo sulfonilo; e L é seleccionado a partir do grupo que compreende —C (=0)—, -0-C(=0)-, -NR12-C (=0)-, -0-alcanodiilCi_6-C (=0)-, -NR42- alcanodiiloCi-6-C (=0) -, -S(=0)2-, -0-S(=0)2-, -NRi2-S(=0)2 onde quer o grupo C(=0) ou o grupo S(=0)2 está ligado à região NR2; onde a região alcanodiilo Ci_6 é substituída de um modo opcional por um substituinte seleccionado a partir de hidroxi, arilo, Het1, e Het2; R12 é hidrogénio, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6/ arilalquiloCi-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi-6, arilo, Het1, Het1alquiloCi_6, Het2, Het2alquiloCi_6; R2 é hidrogénio ou alquilo Ci-6; R3 é cicloalquilo C3_7, arilo, Het1, Het2, ou alquilo Ci_6 substituído de um modo opcional por cicloalquilo C3_7, arilo, Het1, ou Het2; em que cada cicloalquilo C3_7, arilo, Het1, e Het2 pode ser substituído de um modo opcional por um ou mais grupos seleccionados a partir de oxo, alquilCi-60xi, alquilo C1-6, alquilCi-6Sulf onilo, aminosulf onilo, amino, alquilCi_6carbonilamino, hidroxialquiloCi-6, ciano, alquilCi_6oxicarbonilo, aminocarbonilo, halogéneo ou 12 trifluorometilo, em que cada amino pode ser mono- ou dissubstituído por alquilo Ci_6; R4 é seleccionado a partir do grupo que compreende hidrogénio, alquilCi_4oxicarbonilo carboxilo, aminocarbonilo, mono- ou di (alquilCi-4) aminocarbonilo, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-e, alquinilo C2~6, ou alquilo C1-6 substituído de um modo opcional por um ou mais substituintes seleccionados cada de um modo independente a partir de arilo, Het1, Het2, cicloalquilo C3_7, alquilCi-40xicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- ou di (alquilCi-4) aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilCi-4- S(=0)t, hidroxi, ciano, halogéneo e amino mono- ou dissubstituído de um modo opcional onde os substituintes são seleccionados cada de um modo independente a partir de alquilo C1-4, arilo, arilalquiloCi_4, cicloalquilo C3-7, cicloalquilC3_7alquiloCi_4, Het1, Het2, Het1alquiloCi_4 e Het2alquiloCi_4,· e t é zero, um ou dois.

13. Método de acordo com a reivindicação 12, em que Ri é um radical de fórmula (10)

(10) 13 Rg, Rioa e Riob são, cada de um modo independente, hidrogénio, alquilC^oxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono ou di(alquilCi_4)aminocarbonilo, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 ou alquilo Ci-4 substituído de um modo opcional por arilo, Het1, Het2, cicloalquilo C3_7, alquilC^oxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- ou di(alquilCi_4)-aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilCi-4S (0) t, hidroxi, ciano, halogéneo ou amino mono ou dissubstituido de um modo opcional onde os substituintes são seleccionados cada de um modo independente a partir de alquilo Ci_4, arilo, arilalquiloCi-4, cicloalquilo C3-7, cicloaquilC3-7alquiloCi-4, Het1, Het2, Het1alquiloCi_4 e Het2alquiloCi_4; onde Rg, Ri0a e os átomos de carbono aos quais estes estão ligados podem formar também um radical cicloalquilo C3-7; Riib é hidrogénio, cicloalquilo C3_7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, Het1, Het2 ou alquilo C1-4 substituído de um modo opcional por halogéneo, hidroxi, alquilCi-4S(=0)t, arilo, cicloalquilo C3-7, Het1, Het2, amino mono- ou dissubstituido de um modo opcional onde os substituintes são seleccionados cada de um modo independente a partir de alquilo C1-4, arilo, arilalquiloCi-4, cicloalquilo C 3_7, cicloalquilC3-7alquiloCi_4, Het1, Het2, Het1alquiloCi_4 e Het2alquiloCi-4; onde Rub pode estar ligado ao restante da molécula através de um grupo sulfonilo; t é zero, um ou dois; 14 L é -C (=0)-, -0-0(=0)-, -NRi2-C(=0)-, -O-alcanodiilCi-g- 0(=0)-, -NRi2-alcanodiiloCi_6-C(=0)-, -S(=0)2-, -0-S(=0)2-, -NRi2-S(=0)2 onde quer o grupo C(=0) ou o grupo S(=0)2 está ligado à região NR2; onde a região alcanodiilo Ci_6 é substituída de um modo opcional por um substituinte seleccionado a partir de hidroxi, arilo, Het1, e Het2; Rí2 é hidrogénio, alquilo Ci_6, alquenilo C2_6(· arilalquiloCi-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi-6, arilo, Het1, Het1alquiloCi_6, Het2, Het2alquiloCi_6; e R4 é hidrogénio, alquilCi-40xicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- ou di(alquilCi-4)aminocarbonilo, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6/ alquinilo C2_6, ou alquilo C1-6 substituído de um modo opcional por um ou mais substituintes seleccionados a partir de arilo, Het1, Het2, cicloalquilo C3_7, alquilCi_40xicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- ou di(alquilCi-4)aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilCi-4-S(=0)t, hidroxi, ciano, halogéneo e amino mono- ou dissubstituído de um modo opcional onde os substituintes são seleccionados a partir de alquilo C1-4, arilo, arilalquiloCi-4, cicloalquilo C3_7, cicloalquilC3_ 7alquiloCi-4, Het1, Het2, Het1alquiloCi_4 e Het2alquiloCi_4.

14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 13, em que uma ou mais das seguintes restrições se aplicam: Ri é hidrogénio, Het1, Het2, arilo, Het1alquiloCi_6, Het2alquiloCi-6r arilalquiloCi_6, de um modo mais particular, Ri é um heterociclo monocíclico ou bicíclico saturado ou insaturado de um modo parcial que tem 5 a 8 membros de anel, o qual contém um ou mais membros de anel de 15 heteroátomo seleccionados a partir de azoto, oxigénio ou enxofre e o qual é substituído de um modo opcional, ou fenilo substituído de um modo opcional por um ou mais substituintes; R2 é hidrogénio; L é —C (=0) —, —0—C (=0) —, -0-alcanodiilCi-6-C (=0)-, de um modo mais particular, L é -0-C(=0)- ou -0-alcanodiilCi-6-C (=0)-, onde em cada caso o grupo C(=0) está ligado à região NR2; R3 é arilalquiloCi_4, em particular, arilmetilo, de um modo mais particular fenilmetilo; R4 é alquilo Ci_6 substituído de um modo opcional, em particular alquilo Ci_6 não substituído ou alquilo Ci^6 substituído de um modo opcional por um ou mais substituintes seleccionados a partir de arilo, Het1, Het2, cicloalquilo C3_7 e amino mono- ou dissubstituído de um modo opcional onde os substituintes são seleccionados a partir de alquilo C1-4, arilo, Het1 e Het2; R6 é hidrogénio ou metilo; e R8 é hidrogénio ou metilo.

15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, em que Ri~L é Het^O-C (=0), Het2-alcanodiilCi_6-0-C (=0), aril-0-alcanodiilCi-6-C (=0) ou aril-C(=0).

16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, em que 16 NR6Re é amino, monometilamino ou dimetilamino.

17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 16, em que Ri é um Het1, ou um He^alquiloCi-e, e L é -0-C(=0) R2 é hidroqénio; R3 é fenilmetilo; R4 é isobutilo; R6 é hidrogénio; e Rs é hidrogénio ou metilo.

18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 17, em que o composto (9) tem fórmula O''')· 4 a RS

R2 OH R4 f f f (9

19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 18, caracterizado no sentido em que 0 composto de fórmula (9) está na forma de um sal seleccionado a partir de trifluoroacetato, fumarato, cloroacetato e metanosulfonato. 17

20. Utilização de um composto como reivindicado em qualquer das reivindicações 7 a 11 como um intermediário para preparar um inibidor de protease de retrovirus de fórmula (9) . Lisboa, 20 de Abril de 2007