PT1627879E

PT1627879E - Processo para preparar complexos do metal do hydrohalogen do tamanho de partícula específico

Info

Publication number: PT1627879E
Application number: PT04019858T
Authority: PT
Inventors: Guenter Hopf
Original assignee: Verla Pharm
Priority date: 2004-08-20
Filing date: 2004-08-20
Publication date: 2006-12-29
Also published as: HK1083849A1; CA2516147C; NZ541845A; EP1627879B1; DE502004001816D1; EP1627879A1; AU2005203592A1; AU2005203592B2; CA2516147A1; ATE342905T1

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DETERMINADOS COMPOSTOS DE HIDRO-HALOGENETO - COMPOSTO COMPLEXO, COM ESTRUTURA MÉDIA DE GRÃO ESPECÍFICA" A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um sal de hidro-halogeneto granular de um determinado composto complexo, constituído por um catião metálico bivalente como ião central e um ião de ácido aminodicarboxilico e, conforme o caso, água, como ligandos, em que se obtém o sal de hidro-halogeneto com uma distribuição especifica de tamanho de partícula.

Os complexos de um catião metálico bivalente como ião central e um ligando de ácido aminodicarboxilico, bem como os respectivos hidro-halogenetos e vários processos para a sua preparação, são conhecidos. Os complexos de um catião metálico bivalente como ião central e um ligando de ácido aminodicarboxilico, por exemplo L-aspartato de magnésio são substancialmente isentos de problemas no seu manuseamento. Pelo contrário, os respectivos hidro-halogenetos, principalmente o cloridrato de L-aspartato de magnésio, são na maioria dos casos muito higroscópicos, de modo que a sua preparação só é possivel em condições de humidade do ar extremamente baixa. Logo a uma humidade do ar superior a 50% o cloridrato de L-aspartato de magnésio liquidifica, o que dificulta muito ou impossibilita mesmo o seu tratamento posterior. Uma posterior transformação em comprimidos ou granulados é por isso apenas possivel em 1 ambientes climatizados com uma humidade do ar controlada baixa. Devido à extrema higroscopicidade só se conseguiu até agora granular sobretudo o cloridrato de L-aspartato de magnésio com solventes orgânicos, o que não é desejável por razões ambientais.

Para resolver o problema da higroscopicidade dos hidro-halogenetos acima descritos, fizeram-se tentativas de preparar um produto granular com uma área superficial total reduzida. Todas as tentativas até agora efectuadas para a preparação de um produto granular por secagem por pulverização originaram contudo um material insatisfatório, geralmente muito pulverulento que, devido à grande área superficial ou ao elevado teor em material muito pulverulento, toma rapidamente uma consistência pastosa, o que impossibilita um tratamento posterior. Por exemplo, obtém-se um material muito pulverulento nas condições de secagem por pulverização indicadas no documento DE 3238118 AI (comparar os Exemplos 1 a 5 do documento DE 3238118 Al) (temperatura de entrada do ar: cerca de 180 °C; temperatura de saida dor ar: cerca de 120 °C).

Deste modo, a presente invenção tem como objectivo técnico disponibilizar hidro-halogenetos de compostos complexos, constituídos por um catião metálico bivalente como ião central e um ião de ácido aminodicarboxilico e, conforme o caso, água, como ligandos, que apresentem boas propriedades de fluidez e de solubilidade e uma higroscopicidade reduzida.

Este objectivo atinge-se pela preparação das formas de concretização caracterizadas nas reivindicações. 2

Em especial, disponibiliza-se um processo para a preparação de um hidro-halogeneto granular de um composto complexo, constituído por um catião metálico bivalente como ião central e um ião de ácido aminodicarboxílico e, conforme o caso, água, como ligandos, que compreende os passos: (a) colocação do hidro-halogeneto do composto complexo em solução aquosa, (b) secagem por pulverização da solução aquosa obtida no passo (a), a uma temperatura de entrada de ar de 300 a 350 °C e a uma temperatura de saída de ar de 100 a 140 °C e a uma pressão de pulverização de 3 a 5 bar.

Os hidro-halogenetos dos compostos complexos preparados de acordo com a invenção podem preparar-se por várias vias. Por exemplo, podem preparar-se por mistura de quantidades equimolares de um sal metálico de um ácido aminodicarboxílico (com um metal bivalente, como por exemplo magnésio) e um halogeneto metálico adequado, em solução aquosa. É contudo preferido preparar os hidro-halogenetos dos compostos complexos por reacção de um ácido aminodicarboxílico com um hidróxido, óxido e/ou carbonato do metal (M) em solução aquosa, e posterior reacção da solução ou suspensão aquosa resultante com um halogeneto do metal (M) e/ou com hidrácido halogenado. Através do último processo de preparação mencionado pode partir-se de reagentes iniciais mais convenientes e facilmente disponíveis, tornando o processo global mais económico. É especialmente preferido misturar uma solução ou suspensão aquosa de 2 mole do ácido aminodicarboxí lico em causa com uma solução ou suspensão aquosa de 1 mole do respectivo óxido, hidróxido e/ou carbonato metálico, bem como com uma solução ou suspensão aquosa de 1 mole do respectivo halogeneto metálico, e 3 agitar até se obter uma solução límpida. Em vez do halogeneto metálico pode também empregar-se uma quantidade equimolar de um hidrácido halogenado e de um óxido, hidróxido e/ou carbonato metálico. A mistura efectua-se de um modo preferido numa gama de temperatura de cerca de 20 a cerca de 90 °C ou, no caso de uma reacção exotérmica, a uma temperatura ligeiramente mais elevada, até se obter uma solução límpida, que se pode purificar por filtração. Em alguns casos pode ser vantajoso misturar primeiro a solução ou suspensão do ácido aminodicarboxílico com o óxido, hidróxido ou carbonato metálico na forma sólida, de solução ou de suspensão, e só depois, quando se obtiver uma solução límpida, adicionar a solução do halogeneto metálico. O hidro-halogeneto do composto complexo é, de um modo preferido, um composto caracterizado pela Fórmula (I) seguinte:

Hal ér''* o ϋ ,0 x

(®U wu— M ^ ÓH.o.cAH I! MHg

O Fórmula (I) em que M2+ significa um catião metálico bivalente, Hal” um ião halogeneto, como fluoreto, cloreto, brometo ou iodeto, η 1 ou 2 e m 0 a 10, de um modo preferido 0, 1, 2 ou 3.

Os ácidos aminodicarboxílicos utilizáveis não têm quaisquer limitações especiais, desde que tenham capacidade de formar um quelato com um catião metálico bivalente, como por exemplo magnésio, cálcio ou ferro. Um especialista é capaz de encontrar um grande número de ácidos aminodicarboxílicos substituídos ou 4 não substituídos adequados, que possam formar um complexo estável com um catião metálico bivalente. É especialmente preferido, no processo de acordo com a invenção, utilizar ácido L-glutâmico ou ácido L-aspártico como ácido aminodicarboxílico. 0 metal (M) presente no hidro-halogeneto ou no complexo, que representa o catião central do complexo, pode ser, em princípio, qualquer catião metálico bivalente. De um modo preferido, o metal (M) é um metal alcalinoterroso, em especial magnésio, cálcio ou estrôncio, ou um metal pesado, em especial zinco, ferro, manganês, cobalto, cobre ou cádmio. No complexo obtido de acordo com a invenção, o catião metálico bivalente é complexado como ião central pelo ligando bidentado do ácido aminodicarboxílico, formando-se um complexo quelatado. Dependendo do ião central e do ligando do ácido aminodicarboxílico podem ligar-se quantidades variáveis de água, normalmente até cerca de 10 moléculas por catião metálico. O hidro-halogeneto forma-se por protonação do grupo amino do ligando do ácido aminodicarboxílico, ligando-se como contra-ião um ião halogeneto, como fluoreto, cloreto, brometo ou iodeto.

De acordo com uma forma de concretização preferida da presente invenção, na Fórmula (I) anterior, M é magnésio, cálcio ou ferro, η 1 ou 2, Hal cloro e m 0, 1, 2 ou 3. O composto de Fórmula (I) é, de acordo com uma forma de concretização especialmente preferida, um hidro-halogeneto de L-aspartato de metal alcalinoterroso ou um hidro-halogeneto de L-glutamato de metal alcalinoterroso, em especial cloridrato de L-aspartato de magnésio ou cloridrato de L-glutamato de magnésio, ou um hidrato destes. Em especial, utilizando cloridrato de L-aspartato de magnésio pode preparar-se, no âmbito do processo de acordo com a invenção, um produto extraordinariamente fácil de trabalhar, com 5 uma estrutura especificamente grosseira e uma estreita distribuição de tamanho de partícula.

No processo de acordo com a invenção, para se obter a estrutura grosseiro vantajosa do hidro-halogeneto do complexo, é essencial o controlo programado da temperatura de entrada de ar e da temperatura de saída de ar no passo de secagem por pulverização (b) , em combinação com uma pressão de pulverização adequada, para se obter um granulado com uma distribuição de tamanho de partícula especificamente estreita, boas propriedades de fluidez e de solubilidade e uma higroscopicidade reduzida. Verificou-se surpreendentemente que, a uma temperatura de entrada de ar numa gama de 300 a 350 °C e uma temperatura de saída de ar numa gama de 100 a 140 °C, se pode obter um produto granular estável com extraordinárias possibilidades de posterior tratamento, quando a solução aquosa é pulverizada ou atomizada a uma pressão de pulverização numa gama de cerca de 3 a cerca de 5 bar. A temperatura exacta dentro destas gamas depende do hidro-halogeneto a submeter à secagem por pulverização. O ajuste exacto dentro das gamas anteriores é contudo possível a qualquer especialista. Neste contexto é ainda surpreendente que, apesar da utilização de uma temperatura de entrada de ar comparativamente elevada, se obtenha um produto grosseiro. A solução aquosa no passo (a) pode ser pulverizada ou atomizada a partir de cima ou de baixo numa corrente de secagem por pulverização. O gás utilizado para a secagem, de um modo preferido ar, pode ser alimentado em co-corrente ou em contra-corrente à solução aquosa a pulverizar. É contudo preferido pulverizar a solução aquosa pulverizada, que é atomizada a finas gotículas, a partir de cima numa corrente de secagem por pulverização e alimentar o gás utilizado para a secagem em co- 6 corrente, isto é, de cima para baixo. A seguir à saída de sr pode estar previsto um ciclone e/ou um filtro para separar o material pulverulento. A pressão de pulverização no passo (b) do processo de acordo com a invenção situa-se numa gama de cerca de 3 a cerca de 5 bar. A pressão de pulverização corresponde à pré-pressão do liquido nas bocas. A distribuição da solução disponibilizada no passo (a) efectua-se normalmente através de uma boca única ou de uma boca de esferas perfuradas, que produz na saida da boca um cone de liquido do tipo esfera perfurada, que resulta em goticulas regulares com uma estreita distribuição de tamanho de goticula.

De acordo com uma forma de concretização preferida do processo de acordo com a invenção as partículas acabadas de pulverizar, imediatamente a seguir ao passo de secagem por pulverização, atravessam um leito fluidizado, para diminuir por exemplo a humidade residual. Pelo encontro das partículas acabadas de pulverizar com as partículas no leito fluidizado forma-se um produto granular de acordo com a invenção com propriedades extraordinárias, que é em seguida descarregado da torre de pulverização, de um modo preferido por meio de um descarregador. Pode ainda estar previsto um passo subsequente de peneiração. É especialmente preferido prever uma torre de pulverização com um leito fluidizado integrado. A temperatura de entrada de ar no leito fluidizado situa-se de um modo preferido numa gama de 110 a 130 °C, ajustando-se a temperatura do produto no leito fluidizado de um modo preferido a cerca de 100 a 125 °C. A altura do leito fluidizado não tem, em princípio, quaisquer limitações especiais, ajustando-se contudo de um modo preferido a 15 a 30 cm. O ajuste do tempo de permanência do 7 produto no secador por pulverização cabe ao juízo do especialista e pode determinar sobretudo pelo ajuste da altura do descarregador e do caudal de material. 0 caudal de material no passo de secagem por pulverização situa-se numa gama de 50 kg a 200 kg por hora, sendo preferido um caudal de 70 kg a 130 kg por hora. O volume do secador por pulverização não tem quaisquer limitações especiais. Situa-se contudo de um modo preferido numa gama de cerca de 5 a 20 m3, sendo mais frequentemente utilizado um volume de cerca de 8 m3 por razões económicas.

No âmbito do processo da presente invenção para a preparação do hidro-halogeneto granular do composto complexo aqui em causa obtém-se um produto com um volume a granel muito conveniente. De um modo preferido, o volume a granel [volume do produto não comprimido (mL) / 100 g de produto] , situa-se numa gama de 150 a 180 mL/100 g, sendo especialmente preferido um volume a granel de cerca de 170 mL/100 g. A concentração da solução aquosa no passo (a) não tem, em princípio, quaisquer limitações especiais. É contudo preferido ajustar a concentração da solução aquosa no passo (a) a 0,5 a 3 mol/L, de um modo preferido a 1 mol/L a 2 mol/L, de um modo especialmente preferido a cerca de 1,3 mol/L a 1,5 mol/L.

Um outro objectivo da presente invenção refere-se ao granulado de um hidro-halogeneto de um composto complexo, constituído por um catião metálico bivalente como ião central e um ião de ácido aminodicarboxílico e, conforme o caso, água como ligandos, em que ^ 10% das partículas apresentam um tamanho de partícula < 50 ym e ã 10% das partículas apresentam um tamanho de partícula > 400 ym, obtido segundo o processo de acordo com a invenção acima descrito.

De um modo especialmente preferido, á 80% das partículas, de um modo preferido h 85% das partículas do granulado, apresentam um tamanho de partícula numa gama de cerca de 100 ym a cerca de 315 ym. É ainda especialmente preferido que h 50% das partículas, de um modo preferido á 55% das partículas do granulado apresentem um tamanho de partícula numa gama de cerca de 140 ym a cerca de 250 ym. Como já referido acima, o volume a granel [volume do produto não comprimido (mL) / 100 g de produto] de um tal granulado situa-se de um modo preferido numa gama de 150 a 180 mL /100 g, sendo especialmente preferido um volume a granel de cerca de 170 mL /100 g. O granulado de um hidro-halogeneto de um composto complexo contendo magnésio, preparado segundo o processo de acordo com a invenção, é adequado para a utilização na terapia com magnésio e como aditivo para rações para animais. Os granulados de tais hidro-halogenetos dos compostos complexos de magnésio aqui em causa, preparados de acordo com a invenção, são valiosos fármacos e aditivos para rações para animais. Assim, emprega-se por exemplo cloridrato de L-aspartato de magnésio para terapia específica com magnésio e também como aditivo para rações para animais e ainda como alimento complementar mineral para animais de consumo. Os compostos podem empregar-se na forma granular sólida ou em solução aquosa.

Os Exemplos seguintes são apresentados para ilustrar em maior detalhe a invenção, sem com isso a limitarem. 9

Exemplos

Exemplo 1

Preparação de cloridrato de L-aspartato de magnésio

Colocam-se 1753 L de água desmineralizada e misturam-se sob agitação com 863 kg de ácido L-aspártico. À dispersão resultante adicionam-se 130 kg de óxido de magnésio em pó e aquece-se a mistura, sob agitação, a 60 °C. Em seguida adicionam-se, sob agitação, 628 kg de cloreto de magnésio (MgCl2-6H20) e aquece-se a mistura, sob agitação, durante 2 h a 60 °C. Filtra-se em seguida a solução a 60 °C e seca-se por pulverização, a uma temperatura de entrada de ar de cerca de 32 0 °C e a uma temperatura de saida de ar de cerca de 120 °C, a uma pressão de pulverização de cerca de 4 bar, num secador por pulverização da firma Niro.

Como produto final obtém-se um cloridrato de L-aspartato de magnésio com a seguinte distribuição de tamanho de partícula: < 100 ym (6,19%), 100-140 ym (19,48%), 140-250 ym (57,84%), 250-315 ym (10,81%), 315-400 ym (4,78%) e 400-500 ym (0,90%). O volume a granel deste produto final foi de 170 mL/100 g.

Exemplo 2

Preparação de cloridrato de L-glutamato de magnésio

Aquecem-se a 60 °C 936 L de água desmineralizada, adicionando-se em seguida 484 kg de ácido L-glutâmico, sob agitação. À dispersão obtida adicionam-se a pouco e pouco 67 kg 10 de óxido de magnésio em pó, sob agitação constante. A temperatura sobe e a solução torna-se limpida após cerca de 1 h. A esta solução adiciona-se uma solução de 480 kg de hexa-hidrato de cloreto de magnésio e 384 L de água (solução a 35%). Utilizando água ajusta-se a concentração do complexo a 30%. Filtra-se a solução e seca-se em seguida por pulverização nas condições descritas no Exemplo 1.

Obtém-se assim cloridrato de L-glutamato de magnésio na forma de um pó branco com 100% de rendimento.

Exemplo 3

Preparação de cloridrato de L-aspartato de cálcio

Aquecem-se a 60 °C 1010 L de água desmineralizada, adicionando-se em seguida 509 kg de ácido L-aspártico, sob agitação. À dispersão obtida adicionam-se a pouco e pouco 142 kg de hidróxido de cálcio na forma de um pó, sob agitação constante. A temperatura continua a subir e a solução torna-se limpida após cerca de 1 h. A esta solução adiciona-se uma solução de 281 kg de di-hidrato de cloreto de cálcio em 325 L de água (solução a 35%). Utilizando água ajusta-se a concentração a 30% em relação ao complexo. Em seguida filtra-se e seca-se por pulverização nas condições descritas no Exemplo 1.

Obtém-se assim cloridrato de L-aspartato de cálcio na forma de um pó branco com 100% de rendimento. 11

Exemplo 4

Preparação de cloridrato de L-aspartato de zinco

Aquecem-se a 60 °C 1025 L de água desmineralizada, adicionando-se em seguida 464 kg de ácido L-aspártico, sob agitação. À dispersão obtida adicionam-se a pouco e pouco 142 kg de óxido de zinco na forma de um pó, sob agitação constante. A temperatura sobe um pouco mas a solução não se torna limpida. Por isso, sobe-se a temperatura a cerca de 90 °C, obtendo-se então uma solução limpida. Por adição de água ajusta-se a concentração a 30%. À solução obtida adiciona-se uma solução de 238 kg de cloreto de zinco em 441 L de água (solução a 35%) . A concentração, em relação ao complexo, é ajustada a 30% com água. Depois filtra-se e seca-se por pulverização nas condições descritas no Exemplo 1. Obtém-se assim cloridrato de L-aspartato de zinco na forma de um pó branco com 100% de rendimento.

Exemplo 5

Preparação de cloridrato de L-aspartato de magnésio

Dispersam-se, sob agitação, 541 kg de ácido L-aspártico em 1016 L de água desmineralizada, aquecendo-se a 60 °C. A esta dispersão adicionam-se 592 kg de uma solução de ácido clorídrico a 25% e, em seguida, 164 kg de óxido de magnésio em pó e agita-se. Após se obter uma solução límpida, filtra-se e seca-se por pulverização como descrito no Exemplo 1, obtendo-se cloridrato 12 de L-aspartato de magnésio na forma de um pó branco com 100% de rendimento.

Lisboa, 20 de Outubro de 2006 13

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um hidro-halogeneto granular de um composto complexo, constituído por um catião metálico bivalente como ião central e um ião de ácido aminodicarboxílico e, conforme o caso, água, como ligandos, que compreende os passos: (a) colocação do hidro-halogeneto do composto complexo em solução aquosa, (b) secagem por pulverização da solução aquosa obtida no passo (a), a uma temperatura de entrada de ar de 300 a 350 °C e a uma temperatura de saída de ar de 100 a 140 °C e a uma pressão de pulverização de 3 a 5 bar.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que as partículas acabadas de pulverizar no passo (b) são conduzidos, para diminuir a humidade residual, por um leito fluidizado e, conforme o caso, em seguida submetidas a um passo de peneiração.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o hidro-halogeneto do composto complexo se prepara por reacção de um ácido aminodicarboxílico com um hidróxido, óxido e/ou carbonato do metal (M) em solução aquosa e posterior reacção da solução ou suspensão aquosa resultante com um halogeneto do metal (M) e/ou com hidrácido halogenado.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o hidro-halogeneto do composto complexo é um composto representado pela Fórmula (I) seguinte: 1 Hal V \ 2* -CH Ç NHS 0 Formula (I) em que M significa um catião metálico bivalente, Hal um ião halogeneto, nlou2em0al0.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o ácido aminodicarboxilico é ácido L-glutâmico ou ácido L-aspártico.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o metal bivalente (M) é um metal alcalinoterroso ou um metal pesado.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o hidro-halogeneto do composto complexo é um hidro-halogeneto de L-aspartato de metal alcalinoterroso ou um hidro-halogeneto de L-glutamato de metal alcalinoterroso.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o hidro-halogeneto do composto complexo é cloridrato de L-aspartato de magnésio ou cloridrato de L-glutamato de magnésio. 2
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que a concentração da solução aquosa no passo (a) se ajusta a 0,5 mol/L a 3 mol/L.
10. Granulado de um hidro-halogeneto de um composto complexo, constituído por um catião metálico bivalente como ião central e um ião de ácido aminodicarboxilico e, conforme o caso, água, como ligandos, em que < 10% das partículas apresentam um tamanho de partícula < 50 ym, e ^ 10% das partículas apresentam um tamanho de partícula > 400 ym, obtido de acordo com o processo definido numa das reivindicações 1 a 9.
11. Granulado de acordo com a reivindicação 10, em que ^ 80% das partículas apresentam um tamanho de partícula numa gama de cerca de 100 ym a cerca de 315 ym.
12. Hidro-halogeneto granular de acordo com a reivindicação 10 ou 11, em que > 50% das partículas apresentam um tamanho de partícula numa gama de cerca de 140 ym a cerca de 250 ym. Lisboa, 20 de Outubro de 2006 3