PT1583525E - Utilização de uma combinação de substâncias da síntese de porfirina, salicilatos e anti-oxidantes na fototerapia de doenças da pele e/ou das articulações - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE UMA COMBINAÇÃO DE SUBSTANCIAS DA SÍNTESE DE PORFIRINA, SALICILATOS E ANTI-OXIDANTES NA FOTOTERAPIA DE DOENÇAS DA PELE E/OU DAS ARTICULAÇÕES" A invenção refere-se à utilização de substâncias da síntese de porfirina, em combinação com salicilatos e anti-oxidantes, quando se aplica a fototerapia para o tratamento da psoríase ou de processos inflamatórios, p. ex. na pele e/ou nas articulações de mamíferos e humanos. A invenção refere-se, além disso, à utilização de substâncias da síntese de porfirina, em combinação com salicilatos e anti-oxidantes, para a preparação de produtos farmacêuticos para a aplicação na fototerapia, no tratamento da psoríase ou de processos inflamatórios, p. ex. na pele e/ou nas articulações de mamíferos e humanos.
Por processos inflamatórios entende-se, no âmbito da invenção, em particular, a psoríase artropática e a poliartrite não psoriática. A psoríase artropática é, ao contrário da poliartrite não psoriática, como a artrite reumatóide e quadros clínicos semelhantes, uma conjugação de uma psoríase vulgar com alterações articulares mono ou poliartríticas que, a par de outras articulações, afectam, em particular, as articulações dos dedos, dos pés e dos dedos dos pés, bem como a coluna vertebral e a articulação da anca. Ao contrário da artrite reumatóide, os 1 testes serológicos reumatológicos em doentes com psoríase artropática dão normalmente um resultado negativo. Actualmente, para o tratamento da artrite psoriática, emprega-se predominantemente antiflogísticos não esteróides, mas também preparados de ouro, glucocorticosteróides, retinóides, bem como metotrexato e ciclosporinas. 0 sucesso destas medidas medicamentosas é contudo frequentemente insatisfatório e, em particular, associado a efeitos secundários, ou riscos de efeitos secundários, relativamente elevados. Os efeitos secundários indesejados observam-se, em particular, nas terapias a longo prazo necessárias na maioria dos casos. É objectivo da invenção evitar consideravelmente tais efeitos secundários, através da disponibilização e administração de substâncias activas, ou combinações de substâncias activas, com poucos efeitos secundários, associada a uma irradiação subsequente com uma luz visível e, simultaneamente, aumentar substancialmente a taxa de sucesso e a tolerância face aos métodos de tratamento, puramente medicamentosos, conhecidos.
As medidas fototerapêuticas em combinação com a aplicação de medicamentos são já conhecidas a partir de diferentes fontes: 0 documento DE-A 10063076 descreve assim a utilização de ácido aminolevulínico para a profilaxia da reestenose na terapia fotodinâmica, sob aplicação de doses de luz subletais.
Sabe-se já também que, no tratamento de doenças de pele, várias substâncias activas se tornam activas quando associadas a uma irradiação do corpo com luz UV ou VIS (Psoriasis, Medizin in der Praxis, 20/00, pág. 55-59). 2 A partir da Mund-Kiefer- und Gesichtschirurgie, volume 5 de resumos, 2a edição (2001) pág. 98-101, ISSN N°: 1432-9417, é também conhecida uma terapia fotodinâmica experimental induzida por ácido 5-aminolevulínico (ALA-PDT) para o tratamento de tumores sólidos. Como fonte de luz foi empregue luz laser com um comprimento de onda de 635 nm e uma potência de 0,75 Watt. O documento WO-A 96/06,602 revela uma preparação farmacêutica com estabilidade aumentada, que compreende ácido 5-aminolevulínco (5-ALA) ou equivalentes farmacêuticos do mesmo e um suporte farmaceuticamente aceitável. Pode estar eventualmente adicionalmente presente uma quantidade estabilizadora de um dador de protões orgânico fraco ou uma substância contendo um sacárido. O documento DE-A 10003620 revela ainda uma formulação de ácido 5-aminolevulínco (5-ALA) em solventes não aquosos, compreendendo 5-ALA, e/ou um derivado deste, como substância activa, dissolvida ou dispersa num líquido não aquoso com uma constante dieléctrica ε <80 (a 25 °C). Podem estar ainda contidas, como substâncias farmacológicas adicionais, substâncias que podem ser seleccionadas de anestésicos locais, antibióticos, prostaglandinas, anti-inflamatórios esteróides e não esteróides, hormonas de crescimento, citocinas tal como, por exemplo, TNF, hormonas sexuais ou vitaminas. É conhecido, além disso, o emprego de aspirina em conjunto com antif logísticos não esteróides, tal como, p. ex., ibuprofeno, para a terapia de artrites (Medications for Arthritis: www. orthop. Washington. edu/arthritis/medications/05) . 3
Para solucionar o objectivo da invenção, propõe-se disponibilizar, e utilizar, substâncias da síntese de porfirina, bem como os seus ésteres ou sais farmacologicamente utilizáveis, com ácidos ou bases farmacologicamente compatíveis, em combinação com salicilatos, de um modo preferido, ácido acetilsalicílico e anti-oxidantes compatíveis, de um modo preferido ácido ascórbico, na terapia de irradiação com luz de um comprimento de onda entre 400 e 700 nm, de um modo preferido entre 520 e 580 nm, em particular na gama em redor dos 545 nm, para o tratamento da psoríase e/ou alterações inflamatórias nas articulações, de humanos ou de mamíferos.
Os métodos do estado da técnica acima exposto não contribuem em nada para a solução do objectivo da invenção proposta e não abrem qualquer caminho ao especialista no sentido de combater com sucesso efectivo e de forma fiável a psoríase ou processos inflamatórios nas articulações excluindo simultaneamente de forma extensiva os efeitos secundários. É assim objecto da invenção, a utilização de substâncias da síntese de porfirina, em particular o ácido 5-aminolevulínico, em combinação com salicilatos e anti-oxidantes descrita mais detalhadamente nas reivindicações. A invenção refere-se portanto a uma combinação de, pelo menos, uma substância da síntese de porfirina, ou dos seus ésteres ou sais farmacologicamente compatíveis, pelo menos, um salicilato e, pelo menos, um anti-oxidante, quando se aplica uma fototerapia para o tratamento da artrite, psoríase vulgar, psoríase artropática, bem como de neuropatias, tal como a síndrome do canal cárpico ou a doença de Bechterew. 4
Na reivindicação 2 dependente é reivindicada uma forma de realização preferida de uma tal combinação. A invenção refere-se ainda à utilização de uma combinação de, pelo menos, uma substância da síntese de porfirina, ou dos seus ésteres ou sais farmacologicamente compatíveis, pelo menos, um salicilato e, pelo menos, um anti-oxidante para a preparação de um produto farmacêutico a administrar por via tópica ou sistémica, para a aplicação da fototerapia com uma luz do comprimento de onda entre 400 e 700 nm, para o tratamento da artrite, psoríase vulgar, psoríase artropática, bem como de neuropatias, tal como a síndrome do canal cárpico ou a doença de Bechterew, em mamíferos e humanos.
Nas reivindicações 4 a 7 dependentes estão reivindicadas formas de realização preferidas de tais utilizações.
As substâncias da síntese de porfirina (de um modo preferido ácido 5-aminolevulínico, abreviadamente: ALA), bem como os seus derivados ou sais farmacologicamente utilizáveis, são empregues em combinação com salicilatos (de um modo preferido ácido acetilsalicílico). São ainda adicionalmente combinadas com anti-oxidantes, de um modo preferido, com o ácido ascórbico.
As substâncias, de acordo com a invenção, podem ser administradas por via sistémica ou local, parentérica ou entérica, de um modo preferido por via oral ou tópica, na forma de preparações de produtos farmacêuticos habituais. O doente pode tomar as substâncias activas, ou a combinação das mesmas, respectivamente seleccionadas, de um modo particularmente simples por via perorai, por exemplo, dissolvidas ou suspendidas 5 em água ou em sumo de fruta. Podem estar previstas formas específicas para injecção, em particular para tratamentos locais.
Para o tratamento local é vantajoso administrar as substâncias activas, ou a sua combinação, por via tópica, por infiltração percutânea no tecido das zonas do corpo afectadas, ou injectar as mesmas mais profundamente no tecido afectado. Consideram-se assim, por um lado, formas de aplicação percutânea, tais como unguentos, cremes ou loções e, por outro, soluções ou emulsões esterilizadas adequadas para a injecção parentérica. No caso de bases de unguentos, recomenda-se uma ligadura oclusiva colocada antes da irradiação, que retém as substâncias activas aplicadas, aumentando assim a eficácia, encurtando também o tempo de acção necessário.
Como preparações de produtos farmacêuticos típicas consideram-se consequentemente todas as formas farmacêuticas habituais que são adequadas para uma administração parentérica ou entérica, em particular oral ou eventualmente também tópica. São estas, p. ex., pós, comprimidos, drageias, cápsulas de gelatina mole ou dura, comprimidos efervescentes, emulsões, óleos, soluções ou liofilizados, bem como soluções esterilizadas para injecção ou emulsões com substâncias auxiliares e aditivas habituais.
Através da nova terapia de combinação, de acordo com a presente invenção, alcança-se surpreendentemente, pelo menos, uma redução parcial, frequentemente também uma redução total, de inflamações articulares, específicas ou não específicas, agudas ou crónicas, bem como a diminuição da restrição de movimentos, 6 uma extensiva libertação da dor e a regressão de inchaços até ao estado normal das regiões do corpo afectadas. A terapia proposta de acordo com a invenção é igualmente particularmente eficaz no tratamento da psoriase da pele nas suas diferentes formas clinicas. A nova combinação entre a toma de substâncias activas, com reduzidos efeitos secundários, e uma irradiação com luz de uma gama definida de comprimento de onda, entre 400 e 700 nm, de um modo preferido entre 520 e 580 nm, em particular na gama em redor dos 545 nm, é indicada, em particular, para o tratamento da psoriase artropática (artrite psoriática), de formas de artrite de outras patogéneses, de neuropatias (p. ex. do sindrome do canal cárpico), bem como da espondilartrite anquilopoiética (doença de Bechterew).
Por substâncias da síntese de porfirina entende-se, de acordo com a invenção, em particular o ácido 5-aminolevulínco (ALA) ou seus ésteres, tal como, p. ex., o éster metílico (MALA) ou seus sais, em particular os cloridratos.
De um modo geral, podem ser utilizadas todas as substâncias que, durante o tratamento, são metabolizadas à protoporfirina IX (PP IX), no tecido humano ou animal, pois a PP IX é o fotossensibilizador efectivo durante a irradiação; este é depois adicionalmente transformado no organismo em hemo.
Pelo termo ésteres entende-se, no âmbito da presente invenção, de um modo geral, os ésteres de grupos carboxilo das substâncias activas empregues, com álcoois Cl a C4 alifáticos ou C3 a C7 cicloalifáticos, lineares ou ramificados, saturados ou insaturados, ou outros compostos inócuos ou adjuvantes da terapia, que apresentem um grupo OH alcoólico. Inversamente, são 7 também naturalmente concebíveis ésteres com grupos OH alcoólicos, das substâncias activas, que sejam depois formados com ácidos farmacologicamente inócuos, tal como, p. ex., ácido acético ou ácido propiónico.
Os álcoois incluem, em particular, álcoois Cl a C4 alifáticos, tais como metanol, etanol, propanol e isopropanol.
Por componentes salinos, com grupos básicos ou ácidos das substâncias utilizadas, de acordo com a invenção, entende-se, no âmbito da invenção, sais com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos, farmacologicamente compatíveis.
Estes incluem, p. ex., cloridratos, bromidratos, bem como analogamente os sulfatos, fosfatos, nitratos, acetatos, propionatos, citratos, lactatos, mandelatos, sorbatos, ascorbatos ou os maleatos.
Com os grupos ácidos, em particular com os grupos carboxilo, das substâncias activas, obtém-se sais utilizáveis de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio ou zinco, bem como sais quaternários de amónio com amoníaco ou aminas alifáticas tais como, p. ex., metilamina ou etilamina. Subentende-se que se considera aqui, além disso, um grande número de outros componentes salinos já amplamente aplicados e conhecidos na área farmacêutica.
Como salicilato pode ser empregue, em particular, o ácido acetilsalicílico com poucos efeitos secundários. A par deste, considera-se também o próprio ácido salicílico ou outros derivados do ácido salicílico eficazes, ou seus sais, tais como, p. ex., salicilato de sódio, salicilato de metilo ou salicilato de hidroxietilo.
Como anti-oxidantes podem ser empregues todos os compostos farmacologicamente inócuos, e eventualmente adjuvantes da terapia, com um potencial redox suficiente, em particular o ácido ascórbico. Incluem-se também, para o efeito, p. ex., as seguintes substâncias, ou seus sais ou derivados: ácido isoascórbico, tocoferol, ácido glucónico ou carotenóides.
Uma combinação do ácido 5-aminolevulínco com ácido acetilsalicílico e ácido ascórbico, na relação ponderai de aproximadamente 1:3:2, deu provas de ser eficaz. 0 decurso da terapia consiste na toma parentérica ou entérica, em particular oral ou tópica das preparações de acordo com a invenção seguida de um tempo de espera entre 60 e 180, de um modo preferido 150 minutos e de uma subsequente fototerapia com doses de irradiação eficazes, não citotóxicas, na gama de comprimentos de onda acima indicada. Para além da irradiação do corpo completo, pode também irradiar-se, de um modo particularmente eficaz, áreas parciais e articulações individuais. É igualmente possível levar a luz directamente ao tecido inflamado através de condutores de luz ou endoscópios.
Uma dose de irradiação eficaz na gama de aproximadamente 5 a 50 J/cm2 é considerada como sendo não citotóxica. Esta tem de ser seleccionada em função da sensibilidade do doente, de modo a evitar fenómenos concomitantes, tal como, p. ex. irritações da pele ou fenómenos inflamatórios reconhecíveis e indesejáveis nas regiões do corpo irradiadas. Dado que a terapia consiste, em regra, em várias, de um modo preferido, 6 a 15 irradiações, 9 torna-se fácil para o médico assistente chegar gradualmente à dose de irradiação óptima e evitar assim sobredosagens. Dado que se efectua a irradiação com a luz visível pouco agressiva, o tratamento não levanta problemas dentro de vastos limites, ao contrário do que acontece com a luz ultravioleta. A unidade de iluminação e de irradiação pode consistir em uma ou várias unidades de lâmpadas, através das quais a pele é irradiada total ou parcialmente com luz visível da gama de comprimentos de onda acima referida, de um modo muito preferido, com luz verde de um comprimento de onda entre 540 e 550 nm. A intensidade do tratamento é regulada consoante a constituição do doente e a duração e severidade da sua doença, por variação das substâncias activas, da intensidade da irradiação, do comprimento de onda, da distância das radiações, da duração da irradiação e, no caso de tratamentos repetidos, do intervalo entre irradiações. A dose de irradiação, ou a duração de irradiação, necessária pode ser determinada sem dificuldade pelo médico, com base nos critérios acima e da anamnésia específica.
De acordo com a invenção, é proposta uma dose de irradiação entre 5 e 50 J/cm2 para a irradiação do corpo completo. É preferida uma dose de irradiação de aproximadamente 15 J/cm2. No caso do tratamento local, recomenda-se uma dose de irradiação de 10-80 J/cm2. A duração de irradiação depende da distância entre a fonte de radiação da superfície do corpo a ser irradiada e da potência de radiação dos raios utilizados. No caso normal, na irradiação do corpo completo, as fontes de luz devem ter uma distância entre 10 e 50 cm. Para uma potência de radiação de 20 mW/cm2, o tempo de irradiação por tratamento perfaz aproximadamente 20 a 30 minutos. 10
No tratamento local, a distância entre um raio com uma potência de 40 mW/cm2 e a superfície da parte do corpo a tratar perfaz aproximadamente 10 a 15 cm. A duração de irradiação situa-se, neste caso, entre 10 e 20 minutos. Os parâmetros indicados são orientados para um caso normal e podem desviar-se completamente dos mesmos no âmbito do tolerado.
Resultados de estudos
No âmbito de um estudo piloto foram tratados 5 doentes com o diagnóstico de uma psoríase artropática severa.
Os resultados são resumidos como em seguida: Género 0 Idade 0 Duração Tratamento (anos) da doença (anos) antecedente m : 1 50, 4 16, 4 MTX, corticóides f : 4 antiflogísticos não esteróides
Resultados após três semanas de terapia (9 aplicações em intervalos iguais)
Muito bom: Bom : Moderado ou sem melhoras: 4 (sem sintomas) 1 (dores e restrições de movimentos reduzidas) 0
Exemplo
Um homem com 41 anos com um peso corporal de 80 kg sofria desde há 15 anos de psoríase eritemato-escamosa nos locais mais 11 comuns e desde há 5 anos de artrite psoriática na articulação interfalangeana das mãos e pés. Queixava-se de restrição de movimentos, rigidez matinal e dor à pressão. A terapia antecedente consistia na administração de antiflogísticos não esteróides e do antirreumático metotrexato, num doseamento de 15 mg/semana. 0 sucesso do tratamento era moderado.
Duas semanas após a interrupção da terapia antecedente administrou-se ao longo de um periodo de tempo de três semanas, três vezes por semana, por via oral, uma combinação de 160 mg (2 mg/kg de peso corporal) de ácido 5-aminolevulinico, 400 mg (5 mg/kg de peso corporal) de ácido acetilsalicilico e 240 mg (3 mg/kg de peso corporal) de ácido ascórbico. Após, respectivamente, 150 minutos de tempo de espera após a aplicação, efectuou-se uma irradiação do corpo completo com luz verde (comprimento de onda de 540-550 nm, dose: 15 J/cm2) . O resultado do tratamento foi bom. Tanto a rigidez matinal, como também as dores, diminuíram substancialmente. Face ao resultado do tratamento precedente, verificou-se um decréscimo nítido da sintomatologia subjectiva e objectiva sem efeitos secundários subjectivos. O índice da artrite (melhoria em %) situou-se em 56, o da rigidez matinal em 83%. Os valores laboratoriais (transaminases, hemograma, BSG) mantiveram-se inalterados.
Lisboa, 26 de Novembro de 2010 12

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Combinação de, pelo menos, uma substância da síntese de porfirina, ou dos seus ésteres ou sais farmacologicamente compatíveis, pelo menos, um salicilato e, pelo menos, um anti-oxidante, quando se aplica uma fototerapia para o tratamento da artrite, psoríase vulgar, psoríase artropática, bem como de neuropatias, tal como a sindrome do canal cárpico ou a doença de Bechterew.
  2. 2. Combinação de acordo com a reivindicação 1, onde a, pelo menos única, substância da síntese de porfirina é o ácido 5-aminolevulínico ou um dos seus ésteres ou seus sais.
  3. 3. Utilização de uma combinação de, pelo menos, uma substância da síntese de porfirina, ou dos seus ésteres ou sais farmacologicamente compatíveis, pelo menos, um salicilato e, pelo menos, um anti-oxidante para a preparação de um produto farmacêutico a administrar por via tópica ou sistémica, para a aplicação da fototerapia com uma luz do comprimento de onda entre 400 e 700 nm, para o tratamento da artrite, psoríase vulgar, psoríase artropática, bem como de neuropatias, tal como a sindrome do canal cárpico ou a doença de Bechterew, em mamíferos e humanos.
  4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 3, onde a, pelo menos única, substância da síntese de porfirina é o ácido 5-aminolevulínco ou um dos seus ésteres ou seus sais.
  5. 5. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou 4, onde o salicilato é o ácido acetilsalicílico. 1
  6. 6. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, onde o anti-oxidante é o ácido ascórbico ou um sal farmacologicamente compatível do mesmo.
  7. 7. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 6, onde o comprimento de onda da luz se situa em redor dos 545 nm. Lisboa, 26 de Novembro 2010 2
PT03815354T 2003-01-17 2003-12-23 Utilização de uma combinação de substâncias da síntese de porfirina, salicilatos e anti-oxidantes na fototerapia de doenças da pele e/ou das articulações PT1583525E (pt)

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